JPH0759577B2 - インドリルピペリジン化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

インドリルピペリジン化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物

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JPH0759577B2
JPH0759577B2 JP1007272A JP727289A JPH0759577B2 JP H0759577 B2 JPH0759577 B2 JP H0759577B2 JP 1007272 A JP1007272 A JP 1007272A JP 727289 A JP727289 A JP 727289A JP H0759577 B2 JPH0759577 B2 JP H0759577B2
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昌昭 松尾
孝司 真鍋
信次 重永
博 松田
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藤沢薬品工業株式会社
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、抗アレルギー作用を有する新規なインドリ
ルピペリジン化合物に関するものであり、医療の分野で
利用される。
［従来の技術］ これまで、抗アレルギー作用を有するある種のチアゾー
ル化合物として、特開昭63-225374号公報記載のものが
知られている。
また、抗アレルギー作用を有するある種のピペリジノ化
合物として、欧州特許公開第157420号公報記載のものが
知られている。
［問題点を解決するための手段］ この発明のインドリルピペリジン化合物は次の一般式
［Ｉ］で示される化合物およびその塩である。
［式中、R1はヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、
ハロゲンおよび低級アルコキシ基よりなる群から選択さ
れた置換基で置換されたアリール基、 Ａは低級アルキレン基、 Ｂは低級アルケニレン基をそれぞれ意味する］ 目的化合物［Ｉ］またはその塩は、例えば下記反応式で
説明される製造法によって製造することができる。
［式中、▲R1 a▼は保護されたヒドロキシ基で置換され
ているか、保護されたヒドロキシ基およびハロゲンで置
換されているか、または保護されたヒドロキシ基および
低級アルコキシ基で置換されたアリール基、▲R1 b▼は
ヒドロキシ基で置換されているか、ヒドロキシ基および
ハロゲンで置換されているか、またはヒドロキシ基およ
び低級アルコキシ基で置換されたアリール基、▲R1 c▼
はアシルオキシ基で置換されているか、アシルオキシ基
およびハロゲンで置換されているか、またはアシルオキ
シ基および低級アルコキシ基で置換されたアリール基を
それぞれ意味し、R1、ＡおよびＢはそれぞれ前と同じ意
味である］ この明細書で述べる種々の定義の詳細およびそれらの好
ましい例を以下に説明する。
この明細書で使用する「低級」とは、特に断りのない限
り、炭素原子１〜６個を有する基を意味するものとす
る。
好適な「アリール基」としてはフェニル基、ナフチル
基、例えばトリル、メシチル、クメニル、キシリル、ジ
エチルフェニル、ジイソプロピルフェニル、ジ第三級ブ
チルフェニル等の低級アルキル基で置換されたフェニル
基等が挙げられる。
好適な「保護されたヒドロキシ基」としては、例えばメ
トキシエトキシメトキシ等の低級アルコキシ（低級）ア
ルコキシ（低級）アルコキシ基のような置換された低級
アルコキシ基、例えばベンジルオキシ、ニトロベンジル
オキシ等の置換されたまたは非置換アル（低級）アルコ
キシ基、例えばホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロ
ピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキ
シ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイル
オキシ、ヘキサノイルオキシ、3,3−ジメチルブチリル
オキシ等の低級アルカノイルオキシ基、例えばメトキシ
カルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポ
キシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキ
シ、ブトキシカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニ
ルオキシ、第三級ブトキシカルボニルオキシ、ペンチル
オキシカルボニルオキシ、ヘキシルオキシカルボニルオ
キシ等の低級アルコキシカルボニルオキシ基、例えばメ
シルオキシ、トシルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ
等のスルホニルオキシ基、例えばベンジルオキシカルボ
ニルオキシ、ブロモベンジルオキシカルボニルオキシ等
の置換されたまたは非置換アル（低級）アルコキシカル
ボニルオキシ基等のようなアシルオキシ基、例えばトリ
メチルシリルオキシ等のトリ（低級）アルキルシリルオ
キシ基等が挙げられる。
好適な「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素および沃素で
ある。
好適な「アシルオキシ基」としては保護されたヒドロキ
シについて列挙した前記アシルオキシ基と同じものが挙
げられる。
好適な「低級アルコキシ基」としては、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ
トキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオ
キシ等の直鎖または分枝鎖アルコキシ基が挙げられ、そ
れらの中で好ましいものはC1〜C4アルコキシ基であり、
最も好ましいものはメトキシ基である。
「ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、ハロゲンお
よび低級アルコキシ基よりなる群から選択された置換基
で置換されたアリール基」の好ましい例としては、モノ
ー、またはジー、またはトリヒドロキシフェニル基；例
えばクロロフェニル、フルオロフェニル、ジクロロフェ
ニル、トリフルオロフェニル等のモノー、またはジー、
またはトリハロフェニル基；例えばトリル、メシチル、
クメニル、キシリル、エチルフェニル、ジエチルフェニ
ル、イソプロピルフェニル、ジイソプロピルフェニル、
ジ第三級ブチルフェニル等のモノー、またはジー、また
はトリ（低級）アルキルフェニル基；例えばメトキシフ
ェニル、エトキシフェニル、ジメトキシフェニル、トリ
メトキシフェニル、ジエトキシフェニル、ジイソプロポ
キシフェニル等のモノー、またはジー、またはトリ（低
級）アルコキシフェニル基；例えばメトキシ（ヒドロキ
シ）フェニル、エトキシ（ヒドロキシ）フェニル、イソ
プロポキシ（ヒドロキシ）フェニル、ジメトキシ（ヒド
ロキシ）フェニル、ジエトキシ（ヒドロキシ）フェニ
ル、ジイソプロポキシ（ヒドロキシ）フェニル、メトキ
シ（ジヒドロキシ）フェニル、メトキシ（エトキシ）ヒ
ドロキシフェニル等のモノー、またはジヒドロキシおよ
びモノー、またはジ（低級）アルコキシ置換フェニル
基；例えばメチル（ヒドロキシ）フェニル、エチル（ヒ
ドロキシ）フェニル、プロピル（ヒドロキシ）フェニ
ル、イソプロピル（ヒドロキシ）フェニル、ジメチル
（ヒドロキシ）フェニル、ジエチル（ヒドロキシ）フェ
ニル、ジイソプロピル（ヒドロキシ）フェニル、ジ第三
級ブチル（ヒドロキシ）フェニル、メチル（ジヒドロキ
シ）フェニル、メチル（エチル）ヒドロキシフェニル等
のモノー、またはジヒドロキシおよびモノー、またはジ
（低級）アルキル置換フェニル基；例えばクロロ（ヒド
ロキシ）フェニル、ジクロロ（ヒドロキシ）フェニル、
フルオロ（ヒドロキシ）フェニル、クロロ（ジヒドロキ
シ）フェニル等のモノー、またはジヒドロキシおよびモ
ノー、またはジハロ置換フェニル基；例えばモノー、ま
たはジー、またはトリ（メトキシエトキシメトキシ）フ
ェニル等のモノー、またはジー、またはトリ［低級アル
コキシ（低級）アルコキシ（低級）アルコキシ］フェニ
ル基、例えばホルミルオキシフェニル、アセチルオキシ
フェニル、プロピオニルオキシフェニル、ジアセチルオ
キシフェニル、ジプロピオニルオキシフェニル、トリア
セチルオキシフェニル等のモノー、またはジー、または
トリ（低級）アルカノイルオキシフェニル基、例えばメ
トキシカルボニルオキシフェニル、エトキシカルボニル
オキシフェニル、ジエトキシカルボニルオキシフェニ
ル、トリエトキシカルボニルオキシフェニル等のモノ
ー、またはジー、またはトリ（低級）アルコキシカルボ
ニルオキシフェニル基等のモノー、またはジー、または
トリアシルオキシフェニル基等のようなモノー、または
ジー、またはトリー保護されたヒドロキシ置換フェニル
基；例えばメトキシ（メトキシエトキシメトキシ）フェ
ニル、エトキシ（メトキシエトキシメトキシ）フェニ
ル、ジメトキシ（メトキシエトキシメトキシ）フェニ
ル、ジエトキシ（メトキシエトキシメトキシ）フェニ
ル、ジイソプロポキシ（メトキシエトキシメトキシ）フ
ェニル等のモノー、またはジ（低級）アルコキシおよび
モノー、またはジ［低級アルコキシ（低級）アルコキシ
（低級）アルコキシ］置換フェニル基、例えばアセチル
オキシ（メトキシ）フェニル、プロピオニルオキシ（メ
トキシ）フェニル、アセチルオキシ（エトキシ）フェニ
ル、アセチルオキシ（ジメトキシ）フェニル、プロピオ
ニルオキシ（ジメトキシ）フェニル、アセチルオキシ
（ジエトキシ）フェニル、アセチルオキシ（ジイソプロ
ポキシ）フェニル、ジアセチルオキシ（メトキシ）フェ
ニル等のモノー、またはジ（低級）アルカノイルオキシ
およびモノー、またはジ（低級）アルコキシ置換フェニ
ル基、例えばメトキシカルボニルオキシ（メトキシ）フ
ェニル、エトキシカルボニルオキシ（メトキシ）フェニ
ル、エトキシカルボニルオキシ（エトキシ）フェニル、
メトキシカルボニルオキシ（ジメトキシ）フェニル、エ
トキシカルボニルオキシ（ジメトキシ）フェニル、エト
キシカルボニルオキシ（ジエトキシ）フェニル、エトキ
シカルボニルオキシ（ジイソプロポキシ）フェニル等の
モノー、またはジ（低級）アルコキシカルボニルオキシ
およびモノー、またはジ（低級）アルコキシ置換フェニ
ル基等のモノー、またはジアシルオキシおよびモノー、
またはジ（低級）アルコキシ置換フェニル基等のような
モノー、またはジ（低級）アルコキシおよびモノー、ま
たはジー保護されたヒドロキシ置換フェニル基；例えば
メチル（メトキシエトキシメトキシ）フェニル、エチル
（メトキシエトキシメトキシ）フェニル、ジメチル（メ
トキシエトキシメトキシ）フェニル、ジエチル（メトキ
シエトキシメトキシ）フェニル、ジイソプロピル（メト
キシエトキシメトキシ）フェニル、ジ第三級ブチル（メ
トキシエトキシメトキシ）フェニル等のモノー、または
ジ（低級）アルキルおよびモノー、またはジ［低級アル
コキシ（低級）アルコキシ（低級）アルコキシ］置換フ
ェニル基、例えばアセチルオキシ（メチル）フェニル、
プロピオニルオキシ（メチル）フェニル、アセチルオキ
シ（エチル）フェニル、アセチルオキシ（ジメチル）フ
ェニル、プロピオニルオキシ（ジメチル）フェニル、ア
セチルオキシ（ジエチル）フェニル、アセチルオキシ
（ジイソプロピル）フェニル、ジアセチルオキシ（メチ
ル）フェニル等のモノー、またはジ（低級）アルカノイ
ルオキシおよびモノー、またはジ（低級）アルキル置換
フェニル基、例えばメトキシカルボニルオキシ（メチ
ル）フェニル、エトキシカルボニルオキシ（メチル）フ
ェニル、エトキシカルボニルオキシ（エチル）フェニ
ル、メトキシカルボニルオキシ（ジメチル）フェニル、
エトキシカルボニルオキシ（ジメチル）フェニル、エト
キシカルボニルオキシ（ジエチル）フェニル、エトキシ
カルボニルオキシ（ジイソプロピル）フェニル等のモノ
ー、またはジ（低級）アルコキシカルボニルオキシおよ
びモノー、またはジ（低級）アルキル置換フェニル基等
のモノー、またはジアシルオキシおよびモノー、または
ジ（低級）アルキル置換フェニル基等のようなモノー、
またはジ（低級）アルキルおよびモノー、またはジー保
護されたヒドロキシ置換フェニル基；ならびに、例えば
クロロ（メトキシエトキシメトキシ）フェニル、ジクロ
ロ（メトキシエトキシメトキシ）フェニル、フルオロ
（メトキシエトキシメトキシ）フェニル等のモノー、ま
たはジハロおよびモノー、またはジ［低級アルコキシ
（低級）アルコキシ（低級）アルコキシ］置換フェニル
基、例えばアセチルオキシ（クロロ）フェニル、プロピ
オニルオキシ（クロロ）フェニル、アセチルオキシ（ジ
クロロ）フェニル等のモノー、またはジ（低級）アルカ
ノイルオキシおよびモノー、またはジハロ置換フェニル
基、例えばメトキシカルボニルオキシ（クロロ）フェニ
ル、エトキシカルボニルオキシ（クロロ）フェニル、エ
トキシカルボニルオキシ（ジクロロ）フェニル等のモノ
ー、またはジ（低級）アルコキシカルボニルオキシおよ
びモノー、またはジハロ置換フェニル基等のモノー、ま
たはジアシルオキシおよびモノー、またはジハロ置換フ
ェニル基等のようなモノー、またはジハロおよびモノ
ー、またはジー保護されたヒドロキシ置換フェニル基が
挙げられる。
「保護されたヒドロキシ基で置換されているか、保護さ
れたヒドロキシ基およびハロゲンで置換されているか、
または保護されたヒドロキシ基および低級アルコキシ基
で置換されているアリール基」の好ましい例としては、
上記と同じものであるモノー、またはジー、またはトリ
ー保護されたヒドロキシ置換フェニル基；モノー、また
はジハロおよびモノー、またはジー保護されたヒドロキ
シ置換フェニル基；モノー、またはジ（低級）アルコキ
シおよびモノー、またはジー保護されたヒドロキシ置換
フェニル基；ならびにモノー、またはジ（低級）アルキ
ルおよびモノー、またはジー保護されたヒドロキシ置換
フェニル基が挙げられる。
「ヒドロキシ基で置換されているか、ヒドロキシ基およ
びハロゲンで置換されているか、またはヒドロキシ基お
よび低級アルコキシ基で置換されているアリール基」の
好ましい例としては、上記と同じものであるモノー、ま
たはジー、またはトリヒドロキシフェニル基； モノー、またはジヒドロキシおよびモノー、まはたジハ
ロ置換フェニル基； モノー、またはジヒドロキシおよびモノー、またはジ
（低級）アルコキシ置換フェニル基；ならびにモノー、
またはジヒドロキシおよびモノー、またはジ（低級）ア
ルキル置換フェニル基が挙げられる。
「アシルオキシ基で置換されているか、アシルオキシ基
およびハロゲンで置換されているか、またはアシルオキ
シ基および低級アルコキシ基で置換されているアリール
基」の好ましい例としては、上記と同じものであるモノ
ー、またはジー、またはトリアシルオキシフェニル基；
モノー、またはジアシルオキシおよびモノー、またはジ
ハロ置換フェニル基； モノー、またはジアシルオキシおよびモノー、またはジ
（低級）アルコキシ置換フェニル基；ならびに モノー、またはジアシルオキシおよびモノー、またはジ
（低級）アルキル置換フェニル基が挙げられる。
好適な「低級アルキレン基」としては、メチレン、エチ
レン、トリメチレン、テトラメチレン、エチルエチレ
ン、プロピレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等の
ような直鎖状または分枝鎖状のものが挙げられる。
好適な「低級アルケニレン基」としては、ビニレン、プ
ロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ブタジエニレ
ン、ペンタジエニレン等が挙げられる。
目的化合物［Ｉ］の好適な医薬として許容される塩類は
常用の無毒性塩類であり、例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネ
シウム塩等のアルカリ土類金属塩等の金属塩、例えばギ
酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒
石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
トルエンスルホン酸塩等の有機酸付加塩、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸付加塩、
例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸
との塩等が挙げられる。
この点に関し、製造法２および３における化合物［I
a］、［Ib］および［Ic］は、化合物［Ｉ］の範囲に包
含されるので、これらの化合物の好適な塩類としては前
記目的化合物［Ｉ］で例示したものを挙げることができ
る。
目的化合物［Ｉ］の製造法を以下詳細に説明する。
製造法１ 目的化合物［Ｉ］またはその塩は、化合物［II］もしく
はアミノ基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩
を、化合物［III］もしくはカルボキシ基におけるその
反応性誘導体またはそれらの塩と反応させることにより
製造することができる。
化合物［II］のアミノ基における好適な反応性誘導体と
しては、化合物［II］とアルデヒド、ケトン等のような
カルボニル化合物との反応によって生成するシッフの塩
基型イミノ基またはそのエナミン型互変異性体；化合物
［II］とビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ
（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（トリメチル
シリル）尿素等のようなシリル化合物との反応によって
生成するシリル誘導体；化合物［II］と三塩化燐、ホス
ゲンとの反応によって生成する誘導体等が挙げられる。
化合物［II］およびその反応性誘導体の好適な塩類は、
化合物［Ｉ］について例示したような酸付加塩を参照す
ればよい。
化合物［III］のカルボキシ基における好適な反応性誘
導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミ
ド、活性化エステル等が挙げられる。それらの反応性誘
導体の好適な例としては酸塩化物；酸アジド；例えば酢
酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、ペン
タン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ
酢酸等の脂肪族カルボン酸または例えば安息香酸等の芳
香族カルボン酸のような酸との混合酸無水物；対称酸無
水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチル
ピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性
化アミド；または例えばシアノメチルエステル、メトキ
シメチルエステル、トリクロロフェニルエステル等の活
性化エステル、または例えばＮ−ヒドロキシスクシンイ
ミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−
1H−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物との
エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体は使用
すべき化合物［III］の種類によってそれらの中から任
意に選択することができる。
化合物［III］およびその反応性誘導体の好適な塩類と
しては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩、アルモニウム塩、例えばトリメチルア
ミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N′−ジベンジルエ
チレンジアミン塩等の有機塩基塩等のような塩基塩が挙
げられる。
反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、ク
ロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒド
ロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、
ピリジンのような常用の溶媒中で行われるが、反応に悪
影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる有機溶
媒中でも反応を行うことができる。これらの常用の溶媒
は水との混合物として使用してもよい。
この反応において化合物［III］を遊離酸の形またはそ
の塩の形で使用する場合には、N,N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド;N−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド;N,N′−カルボニルビス
−（２−メチルイミダゾール）；亜燐酸トリアルキル；
ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐
（塩化ホスホリル）；三塩化燐；ジフェニルアジ化ホス
ホリル；ジフェニルホスフィン酸クロリド；塩化チオニ
ル；塩化オキザリル；例えばクロロギ酸エチル、クロロ
ギ酸イソプロピル等のハロギ酸低級アルキル；トリフェ
ニルホスフィン;1−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオ
キシ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール;N,N−ジ
メチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロ
ギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐等との反応によっ
て調製したいわゆるビルスマイヤー試薬等のような慣用
の縮合剤の存在下に反応を行うのが好ましい。
反応はまた、アルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級）ア
ルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホ
リン、N,N−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等のよ
うな無機塩基または有機塩基の存在下に行ってもよい。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。
製造法２ 目的化合物［Ib］またはその塩は、化合物［Ia］または
その塩をヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことにより
製造することができる。
この反応は加水分解、還元等のような常法に従って行わ
れる。
加水分解は塩基またはルイス酸を含めた酸の存在下に行
うのが好ましい。
好適な塩基としては、例えばナトリウム、カリウム等の
アルカリ金属、例えばマグネシウム、カルシウム等のア
ルカリ土類金属、それらの金属の水酸化物または炭酸塩
または炭酸水素塩、ヒドラジン、例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピコリ
ン、1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナー５−エン、1,
4−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン、1,8−ジアザビ
シクロ［5.4.0］ウンデカ−７−エン等のような無機塩
基および有機塩基が挙げられる。
好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸および例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素、フ
ッ化水素等の無機酸が挙げられる。
例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のトリハロ
酢酸等のようなルイス酸を使用する脱離は、例えばアニ
ソール、フェノール等の陽イオン捕捉剤の存在下に行う
のが好ましい。
反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロ
メタン、テトラヒドロフランのような溶媒、またはそれ
らの混合物中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない
溶媒であればその他のいかなる溶媒中でも反応を行うこ
とができる。液状の塩基または酸も溶媒として使用する
ことができる。
反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし加熱下に
反応が行われる。
脱離反応に適用されうる還元法としては、化学的還元お
よび接触還元が挙げられる。
化学的還元に使用される好適な還元剤は、例えばスズ、
亜鉛、鉄等の金属または例えば塩化クロム、酢酸クロム
等の金属化合物と、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭
化水素酸等の有機酸または無機酸との組合わせである。
接触還元に使用される好適な触媒は、例えば白金板等の
白金触媒、例えばパラジウム黒、パラジウム−炭素等の
パラジウム触媒等のような常用のものである。
還元は通常、水、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、N,N−ジメチルホルムアミドのような反応に悪影響
を及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行わ
れる。さらに、化学的還元に使用される上記酸が液体で
ある場合には、それらを溶媒として使用することもでき
る。さらにまた、接触還元に使用される好適な溶媒とし
ては、上記溶媒およびジエチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等のようなその他の慣用の溶媒、ま
たはそれらの混合物が挙げられる。
この還元の反応温度は特に限定されず、通常冷却下ない
し加熱下に反応が行われる。
製造法３ 目的化合物［Ic］またはその塩は、化合物［Ib］または
その塩をアシル化剤と反応させることにより製造するこ
とができる。
好適なアシル化剤としては、式、 R2‐OH ［式中、R2はアシル基を意味する］ で示されるカルボン酸またはスルホン酸化合物およびそ
れらの反応性誘導体である。
好適な「アシル」としては前に例示した「アシルオキシ
基」におけるアシル部分と同じものが挙げられる。
上述の好適な反応性誘導体としては、前記の化合物［II
I］のカルボキシ基における反応性誘導体の例示を参照
することができる。これらの反応性誘導体は導入される
アシル基の種類に応じて適宜選択することができる。
反応は通常、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、
トルエン、ピリジン、ジエチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、酢酸
エチル、N,N−ジメチルホルムアミドなどの他、反応に
悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行われる。更に使用
するアシル化剤が液体の場合には、それらを溶媒を兼ね
て使用することができる。
アシル化剤として使用するカルボン酸またはスルホン酸
化合物を遊離の酸もしくはその塩の形で反応させる場合
には、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの
慣用の縮合剤の存在下に反応を行うのが好ましい。
反応温度は特に限定されず、冷却下、室温ないし加熱下
で反応を行うことができる。
この反応は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等のアルカリ金属水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩等のような無機
塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメ
チルアニリン等の第三級アミン類のような有機塩基の存
在下に反応を行うこともできる。
原料化合物［II］および［III］中、それらの中のある
種のものは新規化合物であり、下記反応式で示される製
造法により製造することができる。
［式中、R3は保護されたアミノ基、R4は保護されたカル
ボキシ基、Ｂ′は低級アルキレン基または低級アルケニ
レン基、Ｘは脱離基をそれぞれ意味し、R1およびＡはそ
れぞれ前と同じ意味である］ 好適な「保護されたアミノ基」としては、例えばホルミ
ルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、トリ
フルオロアセチルアミノ等の置換されたまたは非置換低
級アルカノイルアミノ基、フタロイルイミノ基、例えば
第三級ブトキシカルボニルアミノ、第三級アミルオキシ
カルボニルアミノ等の低級アルコキシカルボニルアミノ
基、例えばベンジルオキシカルボニルアミノ、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノ等の置換されたまた
は非置換アラルコキシカルボニルアミノ基、例えばベン
ゼンスルホニルアミノ、トシルアミノ等の置換されたま
たは非置換アレーンスルホニルアミノ基、ニトロフェニ
ルスルフェニルアミノ基等のアシルアミノ基、例えばト
リチルアミノ、ベンジルアミノ等のアラルキルアミノ基
等が挙げられる。
好適な「保護されたカルボキシ基」としては、例えばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、第二級ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボ
ニル、第三級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカル
ボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキ
シカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、任意に
置換されていてもよいアル（低級）アルコキシカルボニ
ル基、その例として、例えばベンジルオキシカルボニ
ル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、ベンズヒド
リルオキシカルボニル、トリチルオキシカルボニル等の
ニトロ基で置換されていてもよいモノーまたはジーまた
はトリフェニル（低級）アルコキシカルボニル基等のよ
うな、常用の保護基によって保護されたカルボキシ基が
挙げられる。
好適な「脱離基」の例としては、塩素、臭素、ふっ素、
沃素のようなハロゲン原子、フェニルスルホニルオキ
シ、トシルオキシ、メシルオキシなどのスルホニルオキ
シ基等の酸残基が挙げられる。
原料化合物の前記製造法を以下詳細に説明する。
製造法Ａ 工程１ 化合物［VI］またはその塩は、化合物［IV］またはその
塩を化合物［Ｖ］またはその塩と反応させることにより
製造することができる。
化合物［IV］、［Ｖ］および［VI］の好適な塩類の例と
しては、化合物［Ｉ］について例示したものと同じ塩類
が挙げられる。
この反応は、通常、水、メタノール、エタノール、イソ
プロピルアルコール等のアルコール、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素等、その他この反応
に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行われる。
反応温度は特に限定されることなく室温ないし加温下ま
たは加熱下で行われる。
この反応は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等のアルカリ金属水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩等のような無機
塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメ
チルアニリン等の第三級アミン類のような有機塩基の存
在下に反応を行うこともできる。
この反応はまた、沃化ナトリウム、沃化カリウム等のア
ルカリ金属ハロゲン化物の存在下に行うこともできる。
工程２ 化合物［II］またはその塩は化合物［VI］またはその塩
をアミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造するこ
とができる。
この脱離反応は慣用の方法で行うことができ、従ってこ
の反応の例えば加水分解、還元等の反応方式および例え
ば塩基、酸、還元剤、触媒、溶媒、反応温度等の反応条
件については、慣用のアミノ保護基の脱離反応のものを
参照すればよい。
製造法Ｂ 工程１ 化合物［IX］またはその塩は、化合物［VII］またはそ
の塩を化合物［VIII］と反応させることにより製造する
ことができる。
化合物［VII］および［IX］の好適な塩類の例として
は、化合物［III］について例示したものと同じ塩類が
挙げられる。
この反応は、いわゆるビッティッヒ（Wittig）反応であ
り、反応方式および反応条件については、慣用のビッテ
ィッヒ反応におけるそれらを参照すればよい。
工程２ 化合物［IIIa］またはその塩は、化合物［IX］またはそ
の塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことにより製
造することができる。
この脱離反応は慣用の方法で行うことができ、従ってこ
の反応の例えば加水分解、還元等の反応方式および例え
ば塩基、酸、還元剤、触媒、溶媒、反応温度等の反応条
件については、慣用のカルボキシ保護基の脱離反応のも
のを参照すればよい。
上記の製造法１、２、３、ＡおよびＢにより製造される
化合物およびそれらの塩類は、再結晶、カラムクロマト
グラフィー、再沈殿等の常法により、単離、精製するこ
とができる。
目的化合物［Ｉ］および原料化合物は、分子内の不斉炭
素による一以上の光学異性体および／または炭素−炭素
二重結合による一以上の構造異性体（すなわちＺ−異性
体およびＥ−異性体）を含む場合があり、そのような異
性体およびそれらの混合物は、すべてこの発明の範囲に
包含される。
この発明のインドリルピペリジン化合物［Ｉ］およびそ
の塩は、経口、非経口または外用適用に適した慣用の有
機もしくは無機担体もしくは賦形剤と混合して固体状、
半固体状または液状の慣用の医薬製剤の形で使用するこ
とができる。有効成分は、例えば錠剤、ペレット、カプ
セル、パッチ、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、お
よび使用に適したその他のあらゆる形状のための通常の
無毒性の、医薬として許容される担体と混合すればよ
い。使用される担体は特に限定されることなく、慣用の
水、ぶどう糖、乳糖、アラビアゴム、ゼラチン、マンニ
トール、スターチ・ペースト、マグネシウムトリシリケ
ート、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイドシ
リカ、ポテト・スターチ、尿素およびその他の固体状、
半固体状または液状の製剤の製造に適した担体を使用で
き、さらに助剤、安定剤、濃厚化剤および着色剤ならび
に芳香剤を添加してもよい。
この発明の目的化合物［Ｉ］の投与量または治療有効量
は、治療すべき各個々の患者の年齢および症状によって
変化するが、一般的には有効成分約0.1〜100mg/kg更に
好ましくは0.1〜10mg/kgが１日当りの投与量として患者
の治療のために投与される。
［発明の効果］ この発明のインドリルピペリジン化合物［Ｉ］およびそ
の塩類は、人または動物のアレルギー症の治療と予防の
ための抗アレルギー剤として有用である。
目的化合物［Ｉ］の有用性を示すために、その薬理試験
結果を以下に説明する。
試験化合物 化合物A:1−［４−｛５−（４−ヒドロキシ−３−メト
キシフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイルア
ミノ｝ブチル］−４−（３−インドリル）ピペリジン 化合物B:1−［２−｛５−（４−ヒドロキシ−３−メト
キシフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイルア
ミノ｝エチル］−４−（３−インドリル）ピペリジン 化合物C:1−［２−｛５−（４−ヒドロキシ−3,5−ジメ
トキシフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイル
アミノ｝エチル］−４−（３−インドリル）ピペリジン 化合物D:1−［２−｛５−（４−アセトキシ−３−メト
キシフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイルア
ミノ｝エチル］−４−（３−インドリル）ピペリジン 化合物E:1−［２−｛５−（４−アセトキシ−3,5−ジメ
トキシフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイル
アミノ｝エチル］−４−（３−インドリル）ピペリジン 化合物F:1−［２−｛５−（3,5−ジクロロ−４−ヒドロ
キシフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイルア
ミノ｝エチル］−４−（３−インドリル）ピペリジン 試験１ モルモットのアナフィラキシー性喘息に対する拮抗作用 体重305〜400gの雄ハートレイ系モルモットを用い、こ
れらの動物を、卵白アルブミンに対する家兎抗血清（PC
A抗体価4000）0.5ml/動物を静脈注射することにより感
作した。24時間後、動物を5.3l容のプラスチック室に個
々に入れた。市販噴霧器を用いて、室内に５％卵白アル
ブミン溶液のエーロゾルを、0.16ml/分の割合で２分間
噴霧した。卵白アルブミン溶液の噴霧30分前に、試験化
合物を各種の濃度で経口投与した。各投与群は１群５匹
を用いた。アナフィラキシーの予防効果は、試験化合物
の各種濃度投与下での抗原噴霧後２時間以上生存するモ
ルモットの頭数からED50値を求め下記の表に表わした。
試験２ 抗SRS-A作用 腹腔浸出細胞をグリコーゲン注入SDラットから得て、タ
イロード液で１×107個/mlに調整した。細胞浮遊液1ml
をインドメタシン（10μg/ml）および各種濃度の試験化
合物と共に10分間培養し、さらに10分間▲C++ a▼−イオ
ノフォア（A23187、１μg/ml）と培養した。上清を遠心
分離して集め、SRS-A（アナフィラキシーの遅反応物
質）活性を、メピラミン、アトロピンおよびメチセルギ
ドの存在下での摘出モルモット回腸の収縮活性として測
定した。
結果は腹腔浸出細胞からのSRS-A合成または遊離の50％
抑制濃度として表わした。
上記試験結果から明らかなように、この発明のインドリ
ルピペリジン化合物［Ｉ］は抗アレルギー作用を有し、
とくにある種のものは抗アナフィラキシー作用とSRS-A
の抑制作用の両方を有しており、各種のアレルギー性疾
患、例えばアレルギー喘息、アレルギー性鼻炎、アレル
ギー性結膜炎、慢性じん麻疹等の治療および予防に有用
である。
［実施例］ 以下製造例および実施例に従ってこの発明をさらに詳細
に説明する。
製造例１ ４−（３−インドリル）ピペリジン（7.88g）、Ｎ−
（２−ブロモエチル）フタルイミド（10.0g）および炭
酸水素ナトリウム（3.64g）の乾燥N,N−ジメチルホルム
アミド（93ml）中混合物を68-74℃で４時間加熱する。
冷後、反応混合物を氷水（1000ml）中に注ぐ。生成する
沈殿を濾取し、メタノールで洗浄して、１−（２−フタ
ルイミドエチル）−４−（３−インドリル）ピペリジン
（5.53g）を得る。
NMR（DMSO-d6，δ）:1.3-3.4（11H,m）,3.77（2H,t,J＝
6.0Hz）,6.8-7.8（5H,m）,7.89（4H,m）,10.73（1H,s） MASS:373（M+）,213 製造例２ ４−（３−インドリル）ピペリジン（7.47g）、Ｎ−
（３−ブロモプロピル）フタルイミド（10.0g）および
炭酸水素ナトリウム（3.45g）の乾燥N,N−ジメチルホル
ムアミド（88ml）中混合物を70℃で２時間加熱する。冷
後、反応混合物を水（880ml）中に注ぎ、クロロホルム
とメタノールとの混合物（10:1、v/v）で抽出する。有
機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
（290g）を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルムとメタノールとの混液（20:1、v/v）で溶
出する。目的化合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮す
る。残渣をジエチルエーテルで粉砕して、１−（３−フ
タルイミドプロピル）−４−（３−インドリル）ピペリ
ジン（5.83g）を淡黄色結晶として得る。
IR（ヌジョール）:3360,1770,1704,1040,735,712cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.0-3.1（13H,m）,3.67（2H,t,J＝
6.0Hz）,6.8-7.6（5H,m）,7.6-8.0（4H,m）,10.63（1H,
s） 製造例３ 製造例２と同様にして、１−（４−フタルイミドブチ
ル）−４−（３−インドリル）ピペリジンを得る。
IR（ヌジョール）:3400-3300（broad）,1770,1700（bro
ad）cm-1 製造例４ １−（２−フタルイミドエチル）−４−（３−インドリ
ル）ピペリジン（6.3g）およびヒドラジン・一水化物
（2.2g）のエタノール（250ml）中混合物を70分間還流
する。冷後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮す
る。残渣を５％水酸化ナトリウム水溶液（300ml）で処
理し、酢酸エチル（300ml）で抽出する。有機層を塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去して、１−（２−アミノエチル）−
４−（３−インドリル）ピペリジン（3.74g）を得る。
IR（ヌジョール）:3350,1596,953,733cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.5-3.4（15H,m）,6.8-7.8（5H,m）,
8.5（1H,br s） MASS:243（M+）,213 製造例５ 製造例４と同様にして下記化合物を得る。
（１） １−（３−アミノプロピル）−４−（３−イン
ドリル）ピペリジン。
IR（ヌジョール）:3360,3150,1377,1225cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.3-3.2（17H,m）,6.7-7.7（5H,
m）,10.67（1H,s） （２） １−（４−アミノブチル）−４−（３−インド
リル）ピペリジン。
IR（ヌジョール）:3390,3150,1110,897,736cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.0-3.2（19H,m）,6.7-7.6（5H,
m）,10.67（1H,s） 製造例６ ４−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンズアルデヒド（5
g）、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（6.9ml）、
（２−メトキシエトキシ）メチルクロリド（4.26ml）お
よび1,2−ジクロロエタン（65ml）の混合物を５時間還
流する。反応混合物を水洗して硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルを使用するカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチ
ルとの混液（8:2、v/v）で溶出する。目的化合物を含む
画分を合わせ、減圧濃縮して、４−［（２−メトキシエ
トキシ）メトキシ］−3,5−ジメチルベンズアルデヒド
（6.54g）を得る。
IR（neat）:2900,1690,1600,1130,1100,960,740cm-1 NMR（CDCl3，δ）:2.30（6H,s）,3.32（3H,s）,3.75,4.
0（each 2H,m）,5.19（2H,m）,7.60（2H,s）,9.93（1H,
s） 製造例７ 製造例６と同様にして下記化合物を得る。
（１） 3,5−ジイソプロピル−４−［（２−メトキシ
エトキシ）メトキシ］ベンズアルデヒド。
IR（ヌジョール）:2950,1690,1595,1585,955cm-1 （２） ４−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−
３−メチルベンズアルデヒド。
IR（neat）:2950,1690,1600,1590,980cm-1 NMR（CDCl3，δ）:2.31（3H,s）,3.38（3H,s）3.6,3.8
（each,2H,m）5.41（2H,s）,7.15-7.85（3H,m）,9.90
（1H,s） （３） ３−クロロ−４−［（２−メトキシエトキシ）
メトキシ］ベンズアルデヒド。
IR（neat）:1700,1595,1570,950cm-1 NMR（CDCl3，δ）:3.30（3H,m）,3.6,3.8（each 2H,
m）,5.53（2H,s）,7.2-7.9（3H,m）,9.88（1H,s） （４） 3,5−ジクロロ−４−［（２−メトキシエトキ
シ）メトキシ］ベンズアルデヒド。
IR（neat）:2900,1705,1590,1560,920,810cm-1 NMR（CDCl3，δ）:3.4（3H,s）,3.6,4.1（each 2H,m）,
5.38（2H,s）,7.82（2H,s）,9.85（1H,s） （５） ３−メトキシ−２−［（２−メトキシエトキ
シ）メトキシ］ベンズアルデヒド。
IR（neat）:1690,1585,950,850,785,750cm-1 NMR（CDCl3，δ）:3.40（3H,s）,3.6,3.9（each 2H,
m）,3.95（3H,s）,5.38（2H,s）,7.2-7.6（3H,m）,10.5
3（1H,s） MASS（m/e）:240（M+）,89,59 （６） 3,5−ジ第三級ブチル−４−［（２−メトキシ
エトキシ）メトキシ］ベンズアルデヒド。
IR（neat）:1695,1595,945cm-1 製造例８ 60％水素化ナトリウム（1.01g）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（60ml）中懸濁液を攪拌しながらこれに、80％４−
ホスホノクロトン酸トリエチル（6.57g）を不活性ガス
雰囲気中10℃以下の温度で滴下する。30分間攪拌後、こ
れに４−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−3,5
−ジメチルベンズアルデヒド（5.0g）の乾燥テトラヒド
ロフラン（50ml）溶液を10℃以下の温度で加える。２時
間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチ
ル（100ml）に溶解し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗
浄して硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して残
渣をシリカゲル（130g）を使用するカラムクロマトグラ
フィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混液（7:
3、v/v）で溶出する。目的化合物を含む画分を合わせ、
減圧濃縮して、５−［４−｛（２−メトキシエトキシ）
メトキシ｝−3,5−ジメチルフェニル］−（2E,4E）−2,
4−ペンタジエン酸エチル（5.28g）をシロップ状物とし
て得る。
IR（neat）:2950,1710,1620,1600,970,865cm-1 製造例９ 製造例８と同様にして下記化合物を得る。
（１） ５−［3,5−ジイソプロピル−４−｛（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ｝フェニル］−（2E,4E）−
2,4−ペンタジエン酸エチル。
IR（ヌジョール）:1710,1625,1595,965,870cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.25（12H,d,J＝8Hz）,1.31（3H,t,J
＝8Hz）,3.45（2H,sextet,J＝8Hz）,3.43（3H,s）,3.7,
4.0（each 2H,m）,4.25（2H,q,J＝8Hz）,5.03（2H,s）,
6.0（1H,d,J＝15Hz）,6.8-7.7（5H,m） MASS（m/e）:362（M+）,89.59（base） （２） ５−［４−｛（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ｝−３−メチルフェニル］−（2E,4E）−2,4−ペンタ
ジエン酸エチル。
NMR（CDCl3，δ）:1.31（3H,t,J＝8Hz）,2.25（3H,s）,
3.35（3H,s）,3.7,3.9（each 2H,m）,4.25（2H,q,J＝8H
z）,5.31（2H,s）,5.95（1H,d,J＝15Hz）,6.7-7.7（6H,
m） MASS（m/e）:320（M+）,276,89,59 （３） ５−［３−クロロ−４−｛（２−メトキシエト
キシ）メトキシ｝フェニル］−（2E,4E）−2,4−ペンタ
ジエン酸エチル。
IR（neat）:2900,1710,1630,1600,1055,980cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.31（3H,t,J＝8Hz）,3.35（3H,s）,
3.7,3.9（each 2H,m）,4.28（2H,q,J＝8Hz）,5.33（2H,
s）,5.97（1H,d,J＝15Hz）,6.7-7.7（6H,m） （４） ５−［3,5−ジクロロ−４−｛（２−メトキシ
エトキシ）メトキシ｝フェニル］−（2E,4E）−2,4−ペ
ンタジエン酸エチル。
mp:67-69℃（トルエンと酢酸エチルとの混合物（8:1）
から再結晶） IR（ヌジョール）:1710,1630,1545,1000,925,860,800cm
-1 NMR（CDCl3，δ）:1.30（3H,t,J＝8Hz）,3.38（3H,s）,
3.6,4.1（each 2H,m）,4.23（2H,q,J＝8Hz）,5.29（2H,
s）,6.03（1H,d,J＝15Hz）,6.6-7.7（5H,m） MASS（m/e）:376（Ｍ＋２）,375（Ｍ＋１）,374（M+）,
89（base） （５） ５−［３−メトキシ−２−｛（２−メトキシエ
トキシ）メトキシ｝フェニル］−（2E,4E）−2,4−ペン
タジエン酸エチル。
mp:48-49℃（ｎ−ヘキサンとジイソプロピルエーテルと
の混合物から再結晶） IR（ヌジョール）:1720,1623,1000,945,850cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.35（3H,t,J＝7Hz）,3.4（3H,s）,
3.6,3.9（each 2H,m）,3.86（3H,s）,4.27（2H,q,J＝7H
z）,5.25（2H,s）,6.03（1H,d,J＝15Hz）,6.6-7.7（6H,
m） （６） ５−［４−メトキシ−３−｛（２−メトキシエ
トキシ）メトキシ｝フェニル］−（2E,4E）−2,4−ペン
タジエン酸エチル。
IR（neat）:1710,1625,1600,1000cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.36（3H,t,J＝7Hz）,3.4（3H,s）,
3.6,3.9（each 2H,m）,3.90（3H,s）,4.25（2H,q,J＝7H
z）,5.31（2H,s）,5.98（1H,d,J＝15Hz）,6.6-7.8（6H,
m） （７） ５−［3,5−ジ第三級ブチル−４−｛（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ｝フェニル−（2E,4E）−2,4
−ペンタジエン酸エチル。
IR（neat）:1710,1625cm-1 製造例10 ５−［４−｛（２−メトキシエトキシ）メトキシ｝−3,
5−ジメチルフェニル］−（2E,4E）−2,4−ペンタジエ
ン酸エチル（5.28g）のメタノール（55ml）溶液を攪拌
しながらこれに、水酸化ナトリウム（6.32g）の水（18m
l）溶液を20℃以下の温度で加える。１時間攪拌後、反
応混合物を減圧濃縮する。残渣を水（200ml）に溶解
し、10％塩酸でpH4に調整する。生成する沈殿を濾取、
水洗して、５−［４−｛（２−メトキシエトキシ）メト
キシ｝−3,5−ジメチルフェニル］−（2E,4E）−2,4−
ペンタジエン酸（4.13g）を黄色粉末として得る。
mp:88-91℃ IR（ヌジョール）:2650,1675,1615,1595,1000,970,860c
m-1 NMR（CDCl3，δ）:2.30（6H,s）,3.43（3H,s）,3.7,4.0
（each 2H,m）,5.05（2H,s）,5.95（1H,d,J＝15Hz）,6.
75-7.8（5H,m）,10.25（1H,m） MASS（m/e）:306（M+）,89（base） 製造例11 製造例10と同様にして下記化合物を得る。
（１） ５−［3,5−ジイソプロピル−４−｛（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ｝フェニル］−（2E,4E）−
2,4−ペンタジエン酸。
mp:96-113℃ IR（ヌジョール）:2600,1685,1615,1595,1100,1080,970
cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.25（12H,d,J＝8Hz）,3.45（2H,sex
t,J＝8Hz）,3.43（3H,s）,3.7 4.0（each 2H,m）,5.03
（2H,s）,6.0（1H,d,J＝15Hz）,6.8-7.8（5H,m）,10.13
（1H,m） MASS（m/e）:362（M+）,89,59（base） （２） ５−［４−｛（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ｝−３−メチルフェニル］−（2E,4E）−2,4−ペンタ
ジエン酸。
mp:117-119℃ IR（ヌジョール）:2600,1670,1600,1000,930cm-1 NMR（CDCl3，δ）:2.26（3H,s）,3.30（3H,s）,3.6,3.9
（each,2H,m）,5.32（2H,s）,5.98（1H,d,J＝15Hz）,6.
7-7.8（6H,m）,8.7（1H,m） （３） ５−［３−クロロ−４−｛（２−メトキシエト
キシ）メトキシ｝フェニル］−（2E,4E）−2,4−ペンタ
ジエン酸。
mp:130-135℃ IR（ヌジョール）:2600,1680,1615,1590,1050,995cm-1 NMR（CDCl3，δ）:3.30（3H,s）,3.6,3.9（each 2H,
m）,5.38（2H,s）,6.01（1H,d,J＝15Hz）,6.7-7.7（6H,
m）,9.7（1H,m） （４） ５−［3,5−ジクロロ−４−｛（２−メトキシ
エトキシ）メトキシ｝フェニル］−（2E,4E）−2,4−ペ
ンタジエン酸。
mp:116-120℃ IR（ヌジョール）:2600,1690,1630,990,905,805cm-1 NMR（CDCl3，δ）:3.40（3H,s）,3.6,4.1（each 2H,
m）,5.29（2H,s）,6.05（1H,d,J＝15Hz）,6.7-7.7（5H,
m）,9.65（1H,br） MASS（m/e）:348（Ｍ＋２）,346（M+）,89,59（base） （５） ５−［３−メトキシ−２−｛（２−メトキシエ
トキシ）メトキシ｝フェニル］−（2E,4E）−2,4−ペン
タジエン酸。
mp:140-144℃ IR（ヌジョール）:2600,1690,1610,1050,955cm-1 NMR（CDCl3，δ）:3.33（3H,s）,3.5,3.8（each 2H,
m）,3.80（3H,s）,5.15（2H,s）,5.93（1H,d,J＝15H
z）,6.7-7.7（6H,m）,9.5（1H,br） （６） ５−［４−メトキシ−３−｛（２−メトキシエ
トキシ）メトキシ｝フェニル］−（2E,4E）−2,4−ペン
タジエン酸。
mp:121-125℃ IR（ヌジョール）:2600,1670,1620,1590cm-1 NMR（CDCl3，δ）:3.35（3H,s）,3.55,3.90（each 2H,
m）,3.86（3H,s）,5.30（2H,s）,5.92（1H,d,J＝15H
z）,6.7-7.7（6H,m）,10.2（1H,br） （７） ５−［3,5−ジ−第三級ブチル−４−｛（２−
メトキシエトキシ）メトキシ｝フェニル］−（2E,4E）
−2,4−ペンタジエン酸。
IR（ヌジョール）:2650,1680,1620,970cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.46（18H,s）,3.42（3H,s）,3.66,
3.96（each 2H,m）,5.0（2H,s）,5.97（1H,d,J＝15.5H
z）,6.6-7.7（5H,m）,9.2（1H,br） 実施例１ ３−［３−メトキシ−４−｛（２−メトキシエトキシ）
メトキシ｝フェニル］−（Ｅ）−プロペン酸（1.75g）
およびトリエチルアミン（1.81ml）の乾燥N,N−ジメチ
ルホルムアミド（10ml）中混合物を攪拌しながらこれ
に、塩化ジフェニルホスフィン酸（1.47g）を不活性ガ
ス雰囲気中−10℃ないし−15℃で徐々に加える。30分間
攪拌後、１−（２−アミノエチル）−４−（３−インド
リル）ピペリジン（1.5g）の乾燥N,N−ジメチルホルム
アミド（10ml）溶液を−10℃で反応混合物に徐々に加え
る。室温で１時間攪拌後、反応混合物を氷水（200ml）
中に注ぎ、クロロホルム（100ml）で抽出する。抽出液
を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を留去して残渣をシリカゲル（47
g）を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルムとメタノールとの混液（10:1）で溶出する。目
的化合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮して、１−［２
−［３−［３−メトキシ−４−｛（２−メトキシエトキ
シ）メトキシ｝フェニル］−（Ｅ）−プロペノイルアミ
ノ］エチル］−４−（３−インドリル）ピペリジン（2.
8g）をシロップ状物として得る。
NMR（CDCl3，δ）:1.6-3.3（11H,m）,3.37（3H,s）,3.5
5（4H,m）,3.85（2H,m）,3.89（3H,s）,5.32（2H,s）,
6.35（1H,d,J＝15.0Hz）,6.52（1H,br s）,6.9-7.8（8
H,m）,7.57（1H,d,J＝15.0Hz）,8.25（1H,br s） 実施例２ 実施例１と同様にして下記化合物を得る。
（１） １−［２−［５−［３−メトキシ−４−｛（２
−メトキシエトキシ）メトキシ｝フェニル］−（2E,4
E）−2,4−ペンタジエノイルアミノ］エチル］−４−
（３−インドリル）ピペリジン。
IR（ヌジョール）:3300,1660,1260,1092,990,744cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.6-3.3（11H,m）,3.35（3H,s）,3.5
4（4H,m）,3.84（2H,m）,3.86（3H,s）,5.30（2H,s）,
6.07（1H,d,15.0Hz）,6.70-7.80（12H,m）,9.30（1H,
s） MASS:533（M+）,213 （２） １−［３−［５−［３−メトキシ−４−｛（２
−メトキシエトキシ）メトキシ｝フェニル］−（2E,4
E）−ペンタジエノイルアミノ］プロピル］−４−（３
−インドリル）ピペリジン。
NMR（CDCl3，δ）:1.5-3.6（15H,m）,3.36（3H,s）3.6
（2H,m）,3.87（3H,s）,3.90（2H,m）,5.35（2H,s）,6.
02（1H,d,J＝14.4Hz）,6.6-7.9（12H,m）,8.55（1H,s） MASS:547（M+） （３） １−［４−［５−［３−メトキシ−４−｛（２
−メトキシエトキシ）メトキシ｝フェニル］−（2E,4
E）−2,4−ペンタジエノイルアミノ］ブチル］−４−
（３−インドリル）ピペリジン。
IR（ヌジョール）:3400,3200（broad）,1650,1377,1260
cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.3-3.4（17H,m）,3.33（3H,s）,3.5
5（2H,m）3.80（5H,br s）,5.27（2H,s）,6.11（1H,d,J
＝15.0Hz）,6.5-8.0（12H,m）,9.23（1H,s） MASS:561（M+） （４） １−［２−｛５−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイルアミノ｝エチ
ル］−４−（３−インドリル）ピペリジン。
mp:196-198℃（エタノールから再結晶） IR（ヌジョール）:3280,1640,1610,1590,1550,1510cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.4-3.5（13H,m）,3.78（3H,s）,
3.81（3H,s）,6.15（1H,d,J＝15.0Hz）,6.8-7.6（11H,
m）,7.99（1H,br t）,10.75（1H,br s） MASS:459（M+）,213 元素分析：C28H33N3O3として、 計算値:C73.18,H7.24,N9.14 実測値:C73.84,H7.42,N8.72 （５） １−［２−｛５−（3,4,5−トリメトキシフェ
ニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイルアミノ｝エ
チル］−４−（３−インドリル）ピペリジン。
mp:86-100℃ IR（ヌジョール）:3250,1650,1610,1580cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.4-3.6（13H,m）,3.70（3H,s）,
3.83（6H,s）,6.19（1H,d,J＝15.0Hz）,6.7-7.7（10H,
m）,8.02（1H,br t）,10.74（1H,br s） MASS:489（M+）289,213 元素分析：C29H35N3O4・3/4H2Oとして、 計算値:C69.23,H7.31,N8.35 実測値:C69.38,H7.08,N8.40 （６） １−［２−｛３−（４−ヒドロキシ−３−メト
キシフェニル）−（Ｅ）−プロペノイルアミノ｝エチ
ル］−４−（３−インドリル）ピペリジン。
mp:115-135℃ IR（ヌジョール）:3300（broad）,1655,1588,1512cm-1 （７） １−［２−｛５−（４−ヒドロキシ−３−メト
キシフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイルア
ミノ｝エチル］−４−（３−インドリル）ピペリジン。
mp:115-131℃ IR（ヌジョール）:3330（broad）,1660,1377cm-1 （８） １−［３−｛５−（４−ヒドロキシ−３−メト
キシフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイルア
ミノ｝プロピル］−４−（３−インドリル）ピペリジ
ン。
mp:150-170℃ IR（ヌジョール）:3400,3200（broad）,1638,1580cm-1 （９） １−［４−｛５−（４−ヒドロキシ−３−メト
キシフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペジタジエノイルア
ミノ｝ブチル］−４−（３−インドリル）ピペリジン。
mp:150-170℃ IR（ヌジョール）:3200（broad）,1640,1580,1270,735c
m-1 （10） １−［２−［５−［3,4−ビス｛（２−メトキ
シエトキシ）メトキシ｝フェニル］−（2E,4E）−2,4−
ペンタジエノイルアミノ］エチル］−４−（３−インド
リル）ピペリジン。
この化合物は精製せずに実施例７−（４）の原料化合物
として使用。
（11） １−［２−［５−［3,5−ジメトキシ−４−
｛（２−メトキシエトキシ）メトキシ｝フェニル］−
（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイルアミノ］エチル］−
４−（３−インドリル）ピペリジン。
IR（ヌジョール）:3300,1650,1610,1580,1125,990,960,
845,745cm-1 （12） １−［３−［５−［3,5−ジメトキシ−４−
｛（２−メトキシエトキシ）メトキシ｝フェニル］−
（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイルアミノ］プロピル］
−４−（３−インドリル）ピペリジン。
IR（neat）:3300,3000,2990,1650,1615,1580,1130,990,
960,850cm-1 （13） １−［４−［５−［3,5−ジメトキシ−４−
｛（２−メトキシエトキシ）メトキシ｝フェニル］−
（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイルアミノ］ブチル］−
４−（３−インドリル）ピペリジン。
IR（neat）:2900,1650,1610,1580,1550,1120,960,850,7
40cm-1 （14） １−［２−［５−［４−｛（２−メトキシエト
キシ）メトキシ｝−3,5−ジメチルフェニル］−（2E,4
E）−2,4−ペンタジエノイルアミノ］エチル］−４−
（３−インドリル）ピペリジン。
mp:163-164℃（酢酸エチルから再結晶） IR（ヌジョール）:3450,3300,1645,1615,990,970cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.5-2.3（6H,m）,2.34（6H,s）,2.
5-3.1（7H,m）,3.25（3H,s）3.5,3.8（each 2H,m）,5.0
5（2H,s）,6.15（1H,d,J＝15Hz）,6.8-7.7（10H,m）,8.
03（1H,m）,10.7（1H,m） MASS（m/e）:531（M+）,213（base） （15） １−［２−［５−［3,5−ジイソプロピル−４
−｛（２−メトキシエトキシ）メトキシ｝フェニル］−
（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイルアミノ］エチル］−
４−（３−インドリル）ピペリジン。
IR（neat）:1660,1650,1615,970cm-1 （16） １−［２−［５−［４−｛（２−メトキシエト
キシ）メトキシ｝−３−メチルフェニル］−（2E,4E）
−2,4−ペンタジエノイルアミノ］エチル］−４−（３
−インドリル）ピペリジン。
mp:140-144℃ IR（ヌジョール）:3470,3280,1640,1610,1595,1000,980
cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.6-3.2（13H,m）,2.25（3H,s）,3.3
8（3H,s）,3.6,3.8（each,2H,m）,5.32（2H,s）,5.96
（1H,d,J＝15Hz）,6.2-7.8（11H,m）,8.25（1H,m） MASS（m/e）:517（M+）,213（base） （17） １−［２−［５−［３−クロロ−４−｛（２−
メトキシエトキシ）メトキシ｝フェニル］−（2E,4E）
−2,4−ペンタジエノイルアミノ］エチル］−４−（３
−インドリル）ピペリジン。
IR（ヌジョール）:3450,3300,1645,1610,1050,990cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.5-2.5（6H,m）,2.8-3.2（7H,
m）,3.65（3H,s）,3.6,3.8（each 2H,m）,5.39（2H,
s）,6.10（1H,d,J＝15Hz）,6.8-7.9（11H,m）,8.05（1
H,m）,10.75（1H,m） MASS（m/e）:537,213（base） （18） １−［２−｛５−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイルアミノ｝エチ
ル］−４−（３−インドリル）ピペリジン。
IR（ヌジョール）:3400,3350,1650,1585,1520cm-1 MASS（m/e）:431（M+）,213（base） （19） １−［２−｛５−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ
メトキシフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイ
ルアミノ｝エチル］−４−（３−インドリル）ピペリジ
ン。
IR（ヌジョール）:3420,1665,1650,1620,1590,1530,151
5,1120cm-1 MASS（m/e）:475（M+）,213 （20） １−［４−｛５−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ
メトキシフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイ
ルアミノ｝ブチル］−４−（３−インドリル）ピペリジ
ン。
IR（ヌジョール）:3250,1640,1600,1540,1510,1130,111
0,810cm-1 （21） １−［３−｛５−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ
メトキシフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイ
ルアミノ｝プロピル］−４−（３−インドリル）ピペリ
ジン。
IR（ヌジョール）:3420,1658,1610,1575,1550,1510,112
0cm-1 MASS（m/e）:489（M+）,239,233,213（base）,197 （22） １−［２−｛５−（４−アセトキシ−３−メト
キシフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイルア
ミノ｝エチル］−４−（３−インドリル）ピペリジン。
IR（ヌジョール）:3440,3250,1760,1655,1620,1560,150
5cm-1 MASS（m/e）:487（M+）,213（base） （23） １−［２−｛５−（３−メトキシ−４−プロピ
オニルオキシフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエ
ノイルアミノ｝エチル］−４−（３−インドリル）ピペ
リジン。
IR（ヌジョール）:3430,3250,3060,1750,1655,1620,156
0cm-1 MASS（m/e）:501（M+）,213（base） （24） １−［２−｛５−（４−エトキシカルボニルオ
キシ−3,5−ジメトキシフェニル）−（2E,4E）−2,4−
ペンタジエノイルアミノ｝エチル］−４−（３−インド
リル）ピペリジン。
IR（ヌジョール）:3360,3300,1750,1640,1590,1130,100
0,735cm-1 MASS（m/e）:547（M+）,228,213（base） （25） １−［４−｛５−（４−エトキシカルボニルオ
キシ−3,5−ジメトキシフェニル）−（2E,4E）−2,4−
ペンタジエノイルアミノ｝ブチル］−４−（３−インド
リル）ピペリジン。
IR（ヌジョール）:3380,3250,1750,1655,1620,1595,155
5,1130,1050,1000,735cm-1 MASS（m/e）:575（M+）,531,503,285,233,213（base） （26） １−［２−｛５−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ
メチルフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイル
アミノ｝エチル］−４−（３−インドリル）ピペリジ
ン。
IR（ヌジョール）:3300,1640,1590,1545,990,860cm-1 MASS（m/e）:443（M+）,213（base） （27） １−［２−｛５−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ
イソプロピルフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエ
ノイルアミノ｝エチル］−４−（３−インドリル）ピペ
リジン。
IR（ヌジョール）:3400,3300,1650,1630,1585,995,870c
m-1 MASS（m/e）:499（M+）,226,213（base） （28） １−［２−｛５−（４−ヒドロキシ−３−メチ
ルフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイルアミ
ノ｝エチル］−４−（３−インドリル）ピペリジン。
IR（ヌジョール）:3200,1640,1575,1550,1000cm-1 MASS（m/e）:429（M+）,213（base） （29） １−［２−｛５−（３−クロロ−４−ヒドロキ
シフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイルアミ
ノ｝エチル］−４−（３−インドリル）ピペリジン。
IR（ヌジョール）:3420,1650,1590,1000cm-1 MASS（m/e）:449（M+）,213（base） （30） １−［２−｛５−（４−アセトキシ−3,5−ジ
メトキシフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイ
ルアミノ｝エチル］−４−（３−インドリル）ピペリジ
ン。
IR（ヌジョール）:3380,3320,1755,1650,1620,1595,99
0,745cm-1 MASS（m/e）:517（M+）,213（base） （31） １−［２−［５−［3,5−ジクロロ−４−
｛（２−メトキシエトキシ）メトキシ｝フェニル］−
（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイルアミノ］エチル］−
４−（３−インドリル）ピペリジン。
IR（neat）:1655,1610,995cm-1 （32） １−［２−［５−［３−エトキシ−２−｛（２
−メトキシエトキシ）メトキシ｝フェニル］−（2E,4
E）−2,4−ペンタジエノイルアミノ］エチル］−４−
（３−インドリル）ピペリジン。
IR（neat）:1650,1610,1000,960cm-1 （33） １−［２−［５−［４−メトキシ−３−｛（２
−メトキシエトキシ）メトキシ｝フェニル］−（2E,4
E）−2,4−ペンタジエノイルアミノ］エチル］−４−
（３−インドリル）ピペリジン。
mp:135-136℃（酢酸エチルから再結晶） IR（ヌジョール）:3260,1640,1615,1595,1550,1510cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:3.75（3H,s）,5.23（2H,s）,6.11
（1H,d,J＝15Hz）,6.7-7.6（11H,m）,7.96（1H,t lik
e）,10.7（1H,br） MASS（m/e）:533,445,333,213（base） （34） １−［２−［５−［3,5−ジ第三級ブチル−２
−｛（２−メトキシエトキシ）メトキシ｝フェニル］−
（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイルアミノ］エチル］−
４−（３−インドリル）ピペリジン。
mp:98-103℃（エタノールから再結晶） IR（ヌジョール）:3300,1650,1600,970cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.42（18H,s）,1.6-2.3（6H,m）,2.5
3（2H,t,J＝7Hz）,2.8（3H,m）,3.35（3H,s）,3.5（2H,
m）,3.66,3.96（each 2H,m）,4.93（2H,s）,5.95（1H,
d,J＝15.5Hz）,6.17（1H,t,like）,6.6-7.7（10H,m）,
8.2（1H,s） （35） １−［２−｛５−（3,5−ジ第三級ブチル−４
−ヒドロキシフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエ
ノイルアミノ｝エチル］−４−（３−インドリル）ピペ
リジン。
IR（ヌジョール）:3550,3300,3230,1650,1610,1590,100
0cm-1 MASS（m/e）:527（M+）,226,213 （36） １−［２−｛５−（3,5−ジクロロ−４−ヒド
ロキシフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイル
アミノ｝エチル］−４−（３−インドリル）ピペリジ
ン。
MASS（m/e）:485（Ｍ＋２）,483（M+）,213（base） （37） １−［２−｛５−（２−ヒドロキシ−３−メト
キシフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイルア
ミノ｝エチル］−４−（３−インドリル）ピペリジン。
IR（ヌジョール）:3400,3240,1650,1605,1600,1530,109
0,1005cm-1 MASS（m/e）:445（M+）,226,213（base） （38） １−［２−｛５−（３−ヒドロキシ−４−メト
キシフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイルア
ミノ｝エチル］−４−（３−インドリル）ピペリジン。
IR（ヌジョール）:3350,1650,1615,1590cm-1 MASS（m/e）:445（M+）,213（base） （39） １−［２−［５−｛3,4−ビス（エトキシカル
ボニルオキシ）フェニル｝−（2E,4E）−2,4−ペンタジ
エノイルアミノ］エチル］−４−（３−インドリル）ピ
ペリジン。
IR（ヌジョール）:3500,3350,1775,1650,1620,1000cm-1 MASS（m/e）:529（M+−46）,457,285（base）,213 実施例３ １−［２−［５−［3,5−ジ第三級ブチル−４−｛（２
−メトキシエトキシ）メトキシ｝フェニル］−（2E,4
E）−2,4−ペンタジエノイルアミノ］エチル］−４−
（３−インドリル）ピペリジン（0.5g）のメタノール
（5ml）溶液に、メタンスルホン酸（0.26ml）を18-25℃
で滴下する。２時間後、反応混合物を2N水酸化ナトリウ
ムでpH7.5に調整し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液（50ml）中に注ぐ。生成する沈殿を濾取、水洗す
る。沈殿をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルムとメタノールとの混液（20:
1、v/v）で溶出する。目的化合物を含む画分を合わせ、
減圧濃縮する。残渣を1,4−ジオキサンから再結晶し
て、１−［２−｛５−（3,5−ジ第三級ブチル−４−ヒ
ドロキシフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイ
ルアミノ｝エチル］−４−（３−インドリル）ピペリジ
ン（0.28g）を白色結晶として得る。
mp:108-115℃ IR（ヌジョール）:3550,3300,3230,1650,1610,1590,100
0cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.43（18H,s）,1.6-2.3（6H,m）,2.5
3（2H,t,J＝7Hz）,2.7-3.2（3H,m）,3.45（2H,m）,5.33
（1H,s）.5.93（1H,d,J＝15.5Hz）,6.15（1H,t,like）,
6.65-7.7（10H,m）,8.16（1H,s） MASS（m/e）:527（M+）,226,213 実施例４ １−［２−［５−［3,5−ジメトキシ−４−｛（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ｝フェニル］−（2E,4E）−
2,4−ペンタジエノイルアミノ］エチル］−４−（３−
インドリル）ピペリジン（10.0g）のメタノール（100m
l）溶液を攪拌しながらこれに、メタンスルホン酸（2.3
ml）を常温で徐々に加える。２時間攪拌後、反応混合物
を2N水酸化ナトリウム水溶液でpH7.2に調整し、炭酸水
素ナトリウム（4.5g）の水（500ml）溶液中に注ぐ。30
分間攪拌後、生成する沈殿を濾取、水（100ml）洗す
る。残渣をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルムとメタノールとの混液で溶出
する。目的化合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮する。
残渣をエタノールから再結晶して、１−［２−｛５−
（４−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル）−（2E,
4E）−2,4−ペンタジエノイルアミノ｝エチル］−４−
（３−インドリル）ピペリジン（6.69g）を得る。
mp:199-202℃（分解） IR（ヌジョール）:3420,1665,1650,1620,1590,1530,151
5,1120cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.5-2.4（7H,m）,2.7-3.5（6H,
m）,3.81（6H,s）,6.15（1H,d,J＝14Hz）,6.8-7.8（10
H,m）,8.0（1H,t like）,8.68（1H,m）,10.75（1H,s） MASS（m/e）:475（M+）,213 元素分析：C28H33N3O4として、 計算値:C70.71,H6.99,N8.83 実測値:C70.34,H6.56,N8.65 実施例５ １−［３−［５−［3,5−ジメトキシ−４−｛（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ｝フェニル］−（2E,4E）−
2,4−ペンタジエノイルアミノ］プロピル］−４−（３
−インドリル）ピペリジン（1.67g）およびｐ−トルエ
ンスルホン酸・一水化物（0.64g）のメタノール（33m
l）中混合物を不活性ガス雰囲気中30分間還流する。常
温に冷却して、混合物を炭酸ナトリウム水溶液に滴下す
る。生成する粉末をシリカゲルを使用するカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルムとメタノールとの混
液（10:1、v/v）で溶出する。目的化合物を含む画分を
合わせ、減圧濃縮する。得られる残渣をエタノールと水
との混合物（7:3、v/v）から再結晶して、１−［３−
｛５−（４−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル）
−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイルアミノ｝プロピ
ル］−４−（３−インドリル）ピペリジン（0.51g）を
得る。
mp:176-179℃（エタノール−水（8:2、v/v）から再結
晶） IR（ヌジョール）:3420,1658,1610,1575,1550,1510,112
0cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.4-2.5（9H,m）,2.6-3.5（6H,
m）,3.79（6H,s）,6.10（1H,d,J＝15Hz）,6.7-7.7（10
H,m）,8.05（1H,t like）,8.7（1H,m）,10.72（1H,s） MASS（m/e）:489（M+）,239,233,213（base）,197 元素分析：C29H35N3O4として、 計算値:C71.14,H7.20,N8.58 実測値:C70.79,H7.12,N8.57 実施例６ １−［２−［３−［３−メトキシ−４−｛（２−メトキ
シエトキシ）メトキシ｝フェニル］−（Ｅ）−プロペノ
イルアミノ］エチル］−４−（３−インドリル）ピペリ
ジン（2g）およびｐ−トルエンスルホン酸・一水化物
（1.05g）のメタノール（40ml）中混合物を不活性ガス
雰囲気中30分間還流する。溶媒を減圧下に留去後、残渣
を水（100ml）で処理し、炭酸ナトリウム水溶液でpH10.
0に調整し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を塩化ナト
リウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去後、残渣をシリカゲル（31g）を使用す
るカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメ
タノールとの混液（8:1、v/v）で溶出する。目的化合物
を含む画分を合わせ、減圧濃縮して、１−［２−｛３−
（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−（Ｅ）−
プロペノイルアミノ｝エチル］−４−（３−インドリ
ル）ピペリジン（0.89g）を得る。
mp 115-135℃ IR（ヌジョール）:3300（broad）,1655,1588,1512cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.5-3.6（14H,m）,3.83（3H,s）,
6.50（1H,d,J＝15.0Hz）,6.7-7.7（9H,m）,7.83（1H,br
t）,10.70（1H,s） MASS:419（M+）,213 元素分析：C25H29N3O3・1/2H2Oとして、 計算値:C70.00,H7.06,N9.80 実測値:C70.18,H6.92,N9.85 実施例７ 実施例３〜６と同様にして下記化合物を得る。
（１） １−［２−｛５−（４−ヒドロキシ−３−メト
キシフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイルア
ミノ｝エチル］−４−（３−インドリル）ピペリジン。
mp:115-131℃ IR（ヌジョール）:3330（broad）,1660,1377cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.5-3.6（13H,m）,3.82（3H,s）,
6.07（1H,d,J＝15.0Hz）,6.6-7.6（8H,m）,7.90（1H,br
t）,9.20（1H,s）,10.68（1H,s） MASS:445（M+）,213 元素分析：C27H31N3O3・1/2H2Oとして、 計算値:C71.34,H7.10,N9.24 実測値:C71.15,H6.87,N9.19 （２） １−［３−｛５−（４−ヒドロキシ−３−メト
キシフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイルア
ミノ｝プロピル］−４−（３−インドリル）ピペリジ
ン。
mp:150-170℃ IR（ヌジョール）:3400,3200（broad）,1638,1580cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.5-3.8（15H,m）,3.86（3H,s）,
4.20（1H,broad）,6.15（1H,d,J＝14.0Hz）,6.6-7.8（1
1H,m）,8.26（1H,br s）,10.82（1H,s） MASS:459（M+）,213 元素分析：C28H33N3O3・1/2CHCl3・1/2C2H5OC2H5とし
て、 計算値:C65.85,H6.97,N7.55 実測値:C65.67,H7.18,N7.87 （３） １−［４−｛５−（４−ヒドロキシ−３−メト
キシフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイルア
ミノ｝ブチル］−４−（３−インドリル）ピペリジン。
mp:150-170℃ IR（ヌジョール）:3200（broad）,1640,1580,1270,735c
m-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.2-3.7（17H,m）,3.80（3H,s）,
6.07（1H,d,J＝15.0Hz）,6.6-7.8（11H,m）,8.10（1H,
s）,9.25（1H,s）,10.82（1H,s） MASS:473（M+）,213 元素分析：C29H35N3O3・1/2CHCl3・1/2C2H5OC2H5とし
て、 計算値:C66.33,H7.16,N7.37 実測値:C66.02,H7.47,N7.33 （４） １−［２−｛５−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイルアミノ｝エチ
ル］−４−（３−インドリル）ピペリジン。
mp:138-158℃（分解）（エタノール−水（8:2、v/vより
再結晶） IR（ヌジョール）:3400,3350,1650,1585,1520cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.5-3.6（13H,m）,6.13（1H,d,J＝
15Hz）,6.63-7.70（11H,m）,7.93（1H,m）,10.73（1H,b
r） MASS（m/e）:431（M+）,213（base） 元素分析：C26H29N3O3・6/5C2H5OHとして、 計算値:C70.07,H7.49,N8.63 実測値:C69.77,H7.39,N8.67 （５） １−［４−｛５−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ
メトキシフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイ
ルアミノ｝ブチル］−４−（３−インドリル）ピペリジ
ン。
IR（ヌジョール）:3250,1640,1600,1540,1510,1130,111
0,810cm-1 （６） １−［２−｛５−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ
メチルフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイル
アミノ｝エチル］−４−（３−インドリル）ピペリジ
ン。
mp:125-135℃（エタノール−水（8:2、v/v）から再結
晶） IR（ヌジョール）:3300,1640,1590,1545,990,860cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.4-2.4（6H,m）,2.19（6H,s）,2.
6-3.2（7H,m）,6.11（1H,d,J＝15Hz）,6.7-7.6（10H,
m）,7.95（1H,m）,10.82（1H,m） MASS（m/e）:443（M+）,213（base） 元素分析：C28H33N3O2・4/3H2Oとして、 計算値:C71.92,H7.69,N8.99 実測値:C72.00,H7.69,N8.88 （７） １−［２−｛５−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ
イソプロピルフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエ
ノイルアミノ｝エチル］−４−（３−インドリル）ピペ
リジン。
mp:110-120℃（エタノール−水（8:2、v/vより再結晶） IR（ヌジョール）:3400,3300,1650,1630,1585,995,870c
m-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.28（12H,d,J＝8Hz）,1.5-2.4（6
H,m）,2.7-3.6（9H,m）,6.13（1H,d,J＝15Hz）,6.8-7.6
（10H,m）,7.95（1H,m）,8.4（1H,m）,10.73（1H,m） MASS（m/e）:499（M+）,226,213（base） 元素分析：C32H41N3O2・H2Oとして、 計算値:C74.24,H8.37,N8.11 実測値:C73.84,H8.42,N7.97 （８） １−［２−｛５−（４−ヒドロキシ−３−メチ
ルフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイルアミ
ノ｝エチル］−４−（３−インドリル）ピペリジン。
mp:138-141℃（エタノール−水（8:2、v/v）より再結
晶） IR（ヌジョール）:3200,1640,1575,1550,1000cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.5-3.6（13H,m）,2.20（3H,s）,
6.10（1H,d,J＝15Hz）,6.7-7.7（11H,m）,7.93（1H,
m）,9.65（1H,m）,10.73（1H,m） MASS（m/e）:429（M+）,213（base） 元素分析：C27H31N3O2・5/4H2Oとして、 計算値:C71.73,H7.47,N9.29 実測値:C71.78,H7.73,N9.28 （９） １−［２−｛５−（３−クロロ−４−ヒドロキ
シフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイルアミ
ノ｝エチル］−４−（３−インドリル）ピペリジン。
mp:139-155℃（エタノール−水より再結晶） IR（ヌジョール）:3420,1650,1590,1000cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.5-3.5（13H,m）,6.12（1H,d,J＝
15Hz）,6.7-7.7（11H,m）,7.98（1H,m）,10.7（1H,m） MASS（m/e）:449（M+）,213（base） 元素分析：C26H28ClN3O2・1.5H2Oとして、 計算値:C65.47,H6.55,N8.81 実測値:C65.88,H6.44,N8.78 （10） １−［２−｛５−（3,5−ジクロロ−４−ヒド
ロキシフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイル
アミノ｝エチル］−４−（３−インドリル）ピペリジ
ン。
mp:165-175℃（N,N−ジメチルホルムアミドより再結
晶） NMR（DMSO-d6，δ）:1.5-3.6（13H,m）,5.3（1H,m）,6.
08（1H,d,J＝15Hz）,6.6-7.6（10H,m）,8.09（1H,m）,1
0.75（1H,s） MASS（m/e）:485（Ｍ＋２）,483（M+）,213（base） （11） １−［２−｛５−（２−ヒドロキシ−３−メト
キシフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイルア
ミノ｝エチル］−４−（３−インドリル）ピペリジン。
mp:184-186℃（エタノールより再結晶） IR（ヌジョール）:3400,3240,1650,1605,1600,1530,109
0,1005cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.4-3.6（13H,m）,3.78（3H,s）,
6.11（1H,d,J＝15Hz）,6.6-7.65（11H,m）,7.90（1H,t
like）,8.95（1H,br）,10.75（1H,s） MASS（m/e）:445（M+）,226,213（base） （12） １−［２−｛５−（３−ヒドロキシ−４−メト
キシフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイルア
ミノ｝エチル］−４−（３−インドリル）ピペリジン。
mp:135-140℃（エタノールより再結晶） IR（ヌジョール）:3350,1650,1615,1590cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.4-3.5（13H,m）,3.75（3H,s）,
6.11（1H,d,J＝15Hz）,6.6-7.7（11H,m）,7.91（1H,t l
ike）,9.0（1H,br）,10.7（1H,s） MASS（m/e）:445（M+）,213（base） 実施例８ １−［２−｛５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェ
ニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイルアミノ｝エ
チル］−４−（３−インドリル）ピペリジン（0.89
g）、乾燥Ｎ−メチルモルホリン（1.0g）および乾燥N,N
−ジメチルホルムアミド（10ml）の混合物に、塩化アセ
チル（0.26g）を５℃〜10℃で徐々に加える。１時間攪
拌後、反応混合物を水（50ml）中に注いで１時間攪拌す
る。生成する沈殿を濾取、水洗し、次いでエタノールと
水との混合物（7:3、v/v）から再結晶して、１−［２−
｛５−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）−
（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイルアミノ｝エチル］−
４−（３−インドリル）ピペリジン（0.22g）を得る。
mp:101-105℃（エタノール−水（8:2、v/v）より再結
晶） IR（ヌジョール）:3440,3250,1760,1655,1620,1560,150
5cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.5-2.4（6H,m）,2.24（3H,s）,2.
6-3.5（7H,m）,3.81（3H,s）,6.20（1H,d,J＝15Hz）,6.
8-7.7（11H,m）,8.04（1H,m）,10.73（1H,s） MASS（m/e）:487（M+）,213（base） 元素分析：C29H33N3O4・H2Oとして、 計算値:C68.89,H6.98,N8.31 実測値:C68.91,H6.95,N8.32 実施例９ 実施例８と同様にして、１−［２−｛５−（３−メトキ
シ−４−プロピオニルオキシフェニル）−（2E,4E）−
2,4−ペンタジエノイルアミノ｝エチル］−４−（３−
インドリル）ピペリジンを得る。
mp:157-158℃（エタノールより再結晶） IR（ヌジョール）:3430,3250,3060,1750,1655,1560cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.15（3H,t,J＝8Hz）,1.5-2.4（6
H,m）,2.62（2H,q,J＝8Hz）,2.4-3.2（5H,m）,3.33（2
H,m）,3.82（3H,s）,6.22（1H,d,J＝15Hz）,6.8-7.7（1
1H,m）,8.05（1H,m）,10.75（1H,s） MASS（m/e）:501（M+）,213（base） 元素分析：C30H35N3O4・H2Oとして、 計算値:C69.34,H7.18,N8.09 実測値:C69.14,H7.09,N8.06 実施例10 １−［２−｛５−（４−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシ
フェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイルアミ
ノ｝エチル］−４−（３−インドリル）ピペリジン（1
g）およびピリジン（10ml）の混合物に、塩化アセチル
（0.48ml）を５℃ないし10℃で徐々に加える。１時間
後、反応混合物を氷水中に注いで酢酸エチルで抽出す
る。
抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルムとメタノールとの混液（10:1、v/v）で溶出する。
目的化合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮する。残渣を
フマル酸（83mg）とメタノール（8ml）との混合物で処
理し、減圧濃縮して白色結晶を得る。この結晶をエタノ
ールから再結晶して、１−［２−｛５−（４−アセトキ
シ−3,5−ジメトキシフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペ
ンタジエノイルアミノ｝エチル］−４−（３−インドリ
ル）ピペリジン・1/2フマル酸塩（0.25g）を得る。
mp:202-209℃ IR（ヌジョール）:3400,1750,1680,1615,1595,1565cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.6-2.15（5H,m）,2.32（3H,s）,
2.2-3.6（8H,m）,4.82（6H,s）,6.22（1H,d,J＝14Hz）,
6.64（1H,s）,6.7-7.7（10H,m）,8.29（1H,m）,10.75
（1H,s） MASS（m/e）:517（M+）,213（base） 元素分析：C30H35N3O5・1/2フマル酸・3/2H2Oとして、 計算値:C63.77,H6.68,N6.97 実測値:C63.57,H6.44,N6.95 実施例11 実施例10と同様にして、１−［２−｛５−（3,5−ジメ
トキシ−４−プロピオニルオキシフェニル）−（2E,4
E）−2,4−ペンタジエノイルアミノ｝エチル］−４−
（３−インドリル）ピペリジン・1/2フマル酸塩を得
る。
mp:188-192℃（エタノールから再結晶） IR（ヌジョール）:3400,1745,1680,1615,1595,1565cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.13（3H,t,J＝7Hz）,1.6-2.2（3
H,m）,2.2-3.7（12H,m）,3.81（6H,s）,6.21（1H,d,J＝
15Hz）,6.62（1H,s）,6.8-7.6（10H,m）,8.3（1H,m）,1
0.78（1H,s） MASS（m/e）:531（M+）,213（base） 元素分析：C31H37N3O5・1/2フマル酸・3/2H2Oとして、 計算値:C64.27,H6.86,N6.81 実測値:C64.17,H6.78,N6.78 実施例12 １−［２−｛５−（４−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシ
フェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイルアミ
ノ｝エチル］−４−（３−インドリル）ピペリジン（1.
19g）、トリエチルアミン（1.74ml）および乾燥N,N−ジ
メチルホルムアミド（12ml）の混合物に、クロロギ酸エ
チル（0.33g）および塩化メチレン（0.5ml）の混合物を
０℃ないし５℃で徐々に加える。以下同様に操作して、
１−［２−｛５−（４−エトキシカルボニルオキシ−3,
5−ジメトキシフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジ
エノイルアミノ｝エチル］−４−（３−インドリル）ピ
ペリジン（0.74g）を得る。
mp:90-98℃（エタノール−水（8:2、v/v）から再結晶） IR（ヌジョール）:3360,3300,1750,1640,1590,1130,100
0,735cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.28（3H,t,J＝8Hz）,1.5-3.6（13
H,m）,3.81（6H,s）,4.23（2H,q,J＝8Hz）,6.21（1H,d,
J＝15Hz）,6.8-7.7（10H,m）,8.05（1H,m）,10.71（1H,
s） MASS（m/e）:547（M+）,228,213（base） 元素分析：C31H37N3O6・2.5H2Oとして、 計算値:C62.82,H7.14,N7.09 実測値:C62.74,H6.93,N7.05 実施例13 実施例12と同様にして下記化合物を得る。
（１） １−［４−｛５−（４−エトキシカルボニルオ
キシ−3,5−ジメトキシフェニル）−（2E,4E）−2,4−
ペンタジエノイルアミノ｝ブチル］−４−（３−インド
リル）ピペリジン。
mp:90-98℃（エタノール−水（8:2、v/v）から再結晶） IR（ヌジョール）:3380,3250,1750,1655,1620,1595,155
5,1130,1050,1000,735cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.27（3H,t,J＝8Hz）,1.4-3.7（17
H,m）,3.72（6H,s）,4,23（2H,q,J＝8Hz）,6.20（1H,d,
J＝15Hz）,6.8-7.75（10H,m）,8.10（1H,m）,10.76（1
H,s） MASS（m/e）:575（M+）,531,503,285,233,213（base） 元素分析：C33H41N3O6・3/2C2H5OHとして、 計算値:C67.01,H7.81,N6.52 実測値:C66.39,H7.74,N6.52 （２） １−［４−｛５−（3,5−ジメトキシ−４−プ
ロピオニルオキシフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタ
ジエノイルアミノ｝ブチル］−４−（３−インドリル）
ピペリジン・塩酸塩。
mp:215-220℃（アセトニトリルから再結晶） IR（ヌジョール）:3250,2650,2500,1760,1650,1595,113
0,1010,850,750cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.29（3H,t,J＝8Hz）,2.65（2H,q,J
＝8Hz）,1.5-3.7（17H,m）,3.80（6H,s）,6.35（1H,d,J
＝15Hz）,6.6-7.7（10H,m）,7.9（1H,m）,9.05（1H,
m）,11.3（1H,m） MASS（m/e）:559（M+）,503,233,213（base） （３） １−［２−［５−｛3,4−ビス（エトキシカル
ボニルオキシ）フェニル｝−（2E,4E）−2,4−ペンタジ
エノイルアミノ］エチル］−４−（３−インドリル）ピ
ペリジン。
mp:135-137℃（水とエタノールとの混合物から再結晶） IR（ヌジョール）:3500,3350,1775,1650,1620,1000cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.30（6H,t,J＝8Hz）,1.3-3.5（13
H,m）,4.30（4H,q,J＝8Hz）,6.25（1H,d,J＝15Hz）,6.6
-7.7（11H,m）,8.08（1H,m）,10.73（1H,s） MASS（m/e）:529（M+−46）,457,285（base）,213 実施例14 １−［２−｛５−（４−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシ
フェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイルアミ
ノ｝エチル］−４−（３−インドリル）ピペリジン（2.
0g）、トリエチルアミン（2.9ml）および乾燥N,N−ジメ
チルホルムアミド（20ml）の混合物に、塩化アセチル
（0.5g）の塩化メチレン（1,0ml）溶液を０℃ないし５
℃で徐々に加える。１時間後、反応混合物を水（200m
l）中に注ぎ、１時間攪拌する。生成する沈殿を濾取、
水洗して常温で風乾する。沈殿をシリカゲル（60g）を
使用するカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ムとメタノールとの混液（20:1、v/v）で溶出する。目
的化合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮する。残渣を酢
酸エチルから再結晶して、１−［２−｛５−（４−アセ
トキシ−3,5−ジメトキシフェニル）−（2E,4E）−2,4
−ペンタジエノイルアミノ｝エチル］−４−（３−イン
ドリル）ピペリジン（1.35g）を淡黄色結晶として得
る。
mp:169-172℃ IR（ヌジョール）:3380,3320,1755,1650,1620,1595,99
0,745cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.5-3.6（13H,m）,2.32（3H,s）,3.8
2（6H,s）,6.0（1H,d,J＝15Hz）,6.34（1H,m）,6.7-7.7
（10H,m）,8.32（1H,m） MASS（m/e）:517（M+）,213（base） 元素分析：C30H35N3O5として、 計算値:C69.61,H6.82,N8.12 実測値:C69.35,H6.82,N8.02 実施例15 ５−［3,5−ジメトキシ−４−｛（２−メトキシエトキ
シ）メトキシ｝フェニル］−（2E,4E）−2,4−ペンタジ
エン酸（1.35g）およびトリエチルアミン（1.17ml）の
乾燥N,N−ジメチルホルムアミド（8ml）中混合物を攪拌
しながらこれに、塩化ジフェニルホスフィン酸（0.97
g）を不活性ガス雰囲気中−10℃ないし15℃で徐々に加
える。１時間攪拌後、１−（２−アミノエチル）−４−
（３−インドリル）ピペリジン（0.97g）の乾燥N,N−ジ
メチルホルムアミド（8ml）溶液を同温で反応混合物に
徐々に加える。同温で40分間攪拌後、反応混合物を氷水
（160ml）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を留去して１−［２−［５−［3,5−
ジメトキシ−４−｛（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ｝フェニル］−（2E,4E）−2,4−ペンタジエノイルア
ミノ］エチル］−４−（３−インドリル）ピペリジン
（1.97g）をシロップ状物として得る。
IR（ヌジョール）:3300,1650,1610,1580,1125,990,960,
845,745cm-1 実施例16 クエン酸水和物（2.65g）の水とエタノールとの混液
（4:6,v/v,50ml）の加温溶液に１−［２−｛５−（４−
ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル）−（2E,4E）−
2,4−ペンタジエノイルアミノ｝エチル］−４−（３−
インドリル）ピペリジン（6.0g）を加え、更に水とエタ
ノールとの混液（4:6,v/v,50ml）を加える。常温で６時
間攪拌後、生成する沈殿物を濾取し、水とエタノールと
の混液で洗浄し、乾燥して、１−［２−｛５−（４−ヒ
ドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル）−（2E,4E）−2,
4−ペンタジエノイルアミノ｝エチル］−４−（３−イ
ンドリル）ピペリジンのクエン酸塩（7.2g）を得る。
mp:140-142℃ IR（ヌジョール）:3600,3370,3300,1745,1645cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.78-2.10（4H,m）,2.8-3.2（5H,
m）,3.33-3.62（4H,m）,3.80（6H,s）,6.11（1H,d,J＝1
4.8Hz）,6.8-7.25（8H,m）,7.36（1H,d,J＝7.9Hz）,7.6
1（1H,d,J＝7.5Hz）,8.35（1H,br）,10.86（1H,br s）

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式： ［式中、R1はヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、
    ハロゲンおよび低級アルコキシ基よりなる群から選択さ
    れた置換基で置換されたアリール基、 Ａは低級アルキレン基、 Ｂは低級アルケニレン基をそれぞれ意味する］ で示されるインドリルピペリジン化合物およびその塩
    類。
  2. 【請求項２】R1が低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級
    アルコキシ（低級）アルコキシ（低級）アルコキシ基、
    アシルオキシ基、ハロゲンおよび低級アルコキシ基より
    なる群から選択された置換基で置換されたフェニル基で
    ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1が低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級
    アルカノイルオキシ基、低級アルコキシカルボニルオキ
    シ基、ハロゲンおよび低級アルコキシ基よりなる群から
    選択された置換基で置換されたフェニル基である特許請
    求の範囲第２項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R1がモノー、またはジヒドロキシ基および
    モノー、またはジ（低級）アルコキシ基で置換されたフ
    ェニル基である特許請求の範囲第３項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】１−［２−｛５−（４−ヒドロキシ−3,5
    −ジメトキシフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエ
    ノイルアミノ｝エチル］−４−（３−インドリル）ピペ
    リジンである特許請求の範囲第４項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】R1がモノー、またはジ（低級）アルカノイ
    ルオキシ基およびモノー、またはジ（低級）アルコキシ
    基で置換されたフェニル基であるか、またはモノー、ま
    たはジ（低級）アルコキシカルボニルオキシ基およびモ
    ノー、またはジ（低級）アルコキシ基で置換されたフェ
    ニル基である特許請求の範囲第３項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】１−［２−｛５−（４−アセトキシ−3,5
    −ジメトキシフェニル）−（2E,4E）−2,4−ペンタジエ
    ノイルアミノ｝エチル］−４−（３−インドリル）ピペ
    リジンである特許請求の範囲第６項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】１−［２−｛５−（４−エトキシカルボニ
    ルオキシ−3,5−ジメトキシフェニル）−（2E,4E）−2,
    4−ペンタジエノイルアミノ｝エチル］−４−（３−イ
    ンドリル）ピペリジンである特許請求の範囲第６項に記
    載の化合物。
  9. 【請求項９】式： ［式中、Ａは低級アルキレン基を意味する］ で示される化合物もしくはアミノ基におけるその反応性
    誘導体またはそれらの塩を、式： R1−Ｂ−COOH ［式中、R1はヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、
    ハロゲンおよび低級アルコキシ基よりなる群から選択さ
    れた置換基で置換されたアリール基、 Ｂは低級アルケニレン基を意味する］ で示される化合物もしくはカルボキシ基におけるその反
    応性誘導体またはそれらの塩と反応させて、式： ［式中、R1、ＡおよびＢはそれぞれ前と同じ意味］で示
    される化合物またはその塩を得ることを特徴とするイン
    ドリルピペリジン化合物またはその塩類の製造法。
  10. 【請求項１０】式： ［式中、▲R1 a▼は保護されたヒドロキシ基で置換され
    ているか、保護されたヒドロキシ基およびハロゲンで置
    換されているか、または保護されたヒドロキシ基および
    低級アルコキシ基で置換されたアリール基、 Ａは低級アルキレン基、および、 Ｂは低級アルケニレン基を意味する］ で示される化合物またはその塩をヒドロキシ保護基の脱
    離反応に付して、式： ［式中、▲R1 b▼はヒドロキシ基で置換されているか、
    ヒドロキシ基およびハロゲンで置換されているか、また
    はヒドロキシ基および低級アルコキシ基で置換されたア
    リール基を意味し、ＡおよびＢはそれぞれ前と同じ意
    味］ で示される化合物またはその塩を得ることを特徴とする
    インドリルピペリジン化合物またはその塩類の製造法。
  11. 【請求項１１】式： ［式中、▲R1 b▼はヒドロキシ基で置換されているか、
    ヒドロキシ基およびハロゲンで置換されているか、また
    はヒドロキシ基および低級アルコキシ基で置換されたア
    リール基、 Ａは低級アルキレン基、および、 Ｂは低級アルケニレン基をそれぞれ意味する］ で示される化合物またはその塩をアシル化して、式： ［式中、▲R1 c▼はアシルオキシ基で置換されている
    か、アシルオキシ基およびハロゲンで置換されている
    か、またはアシルオキシ基および低級アルコキシ基で置
    換されたアリール基を意味し、 ＡおよびＢはそれぞれ前と同じ意味］ で示される化合物またはその塩を得ることを特徴とする
    インドリルピペリジン化合物またはその塩類の製造法。
  12. 【請求項１２】特許請求の範囲第１項に記載の化合物ま
    たは医薬として許容されるその塩類を有効成分として含
    有する抗アレルギー剤。
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