JPH0759582B2 - ７−置換二環系ピラゾリジノン類 - Google Patents

７−置換二環系ピラゾリジノン類

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JPH0759582B2
JPH0759582B2 JP61100817A JP10081786A JPH0759582B2 JP H0759582 B2 JPH0759582 B2 JP H0759582B2 JP 61100817 A JP61100817 A JP 61100817A JP 10081786 A JP10081786 A JP 10081786A JP H0759582 B2 JPH0759582 B2 JP H0759582B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗菌活性を有する新規二環式ピラゾリジノン
類、その製造、その抗菌剤としての使用、およびこの新
規最終生成物の製造に有用な中間体に関する。
発明の目的および構成 本発明は、式： で示される化合物を包含するものである。
式（Ｉ）で示される化合物の環系は、1,5−ジアザビシ
クロ〔3.3.0.〕オクタ−２−エン環であり、後述におい
ては、しばしば“不飽和二環式ピラゾリジノン”または
さらに簡単に“二環式ピラゾリジノン”と称する。この
環系の数の付し方を式（Ｉ）に示す。
上記式中、環系の４位とR3およびR4、ならびに７位と窒
素原子を結ぶ波線は、４位および７位の立体配置が独立
してＲまたはＳ立体配置になりうることを示している。
さらに、この式は、ラセミ体を含む、多数のエナンチオ
マーおよびジアステレオマー混合物である本発明化合物
をも表す。
上記式（Ｉ）中、R1およびR2の一方は、水素、C1〜C6ア
ルキル、C1〜C6置換アルキル、パーフルオロC2〜C4アル
キル、C7〜C12アリールアルキル、C7〜C12置換アリール
アルキル、フェニル、置換フェニル、複素環、ニトロま
たはシアノ、式： −CX3 〔式中、Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードで
ある〕 で示される基、式： 〔式中、Ｚは０、１または２であり、R7はC1〜C6アルキ
ル、C1〜C6置換アルキル、フェニル、置換フェニル、C7
〜C12アリールアルキル、C7〜C12置換アリールアルキル
または複素環である〕 で示される基、式： −COR8 〔式中、R8は水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6置換アルキ
ル、パーフルオロC2〜C4アルキル、トリハロメチル、C7
〜C12アリールアルキル、C7〜C12置換アリールアルキ
ル、フェニル、置換フェニル、アミノ、（モノ置換）ア
ミノまたは（ジ置換）アミノである〕 で示される基、式： −COOR9 〔式中、R9は水素、有機あるいは無機カチオン、C1〜C6
アルキル、C1〜C6置換アルキル、C7〜C12アリールアル
キル、C7〜C12置換アリールアルキル、フェニル、置換
フェニル、カルボキシ保護基、または非毒性かつ代謝的
に不安定なエステルを形成する基である〕 で示される基、式： −PO3(R10)2 〔式中、R10は水素、有機あるいは無機カチオン、C1〜C
6アルキル、C1〜C6置換アルキル、C7〜C12アリールアル
キル、C7〜C12置換アリールアルキル、フェニルまたは
置換フェニルである〕で示される基、式： 〔式中、 は４級アンモニウム基である〕で示される基、または
式： −CH2−Ｓ−複素環 で示される基であり、そしてR1およびR2の他方は式： -COOR14 〔式中、R14は水素、有機あるいは無機カチオン、カル
ボキシ保護基、または非毒性かつ代謝的に不安定なエス
テルを形成する基である〕 で示される基であり、また、R3およびR4は、同一また異
なって、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6置換アルキル、
C7〜C12アリールアルキル、C7〜C12置換アリールアルキ
ル、フェニル、置換フェニル、または式： −COOR15 〔式中、R15はR9の定義に同じ〕 で示される基であり、R5およびR6は、 （ｉ） それぞれ水素、アミノ保護基、あるいはC1〜C
30カルボン酸由来のアシル基であるか（ただし、R5およ
びR6の少なくとも一方は水素でなければならない）、ま
たは （ii） いっしょになってフタールイミドを形成するも
のであるか、 または薬学的に許容しうるその塩である。
式（Ｉ）で示される保護アミノ、保護ヒドロキシおよび
／または保護カルボキシ化合物は、このような基が保護
されていない式（Ｉ）の化合物へ中間体である。この未
保護形の式（Ｉ）の化合物は有用な抗菌性を有する。本
発明の抗菌性化合物は、ヒトおよび動物に対して病理性
である細菌の増殖抑制に使用することができる。
その態様の１つにおいて、本発明は、式（Ｉ）の化合物
（ここでは、R1またはR2は、R9がカルボキシ保護基であ
る−COOR9ではなく、R14は水素、有機あるいは無機カチ
オン、または非毒性かつ代謝的に不安定なエステルを形
成する基であり、R5またはR6の一方は水素であり、他方
はC1〜C30カルボン酸由来のアシル基である）の治療有
効量を感染宿主に投与することからなる、グラム陽性ま
たはグラム陰性細菌感染の治療方法を提供するものであ
る。
本発明のさらに別の態様は、１またはそれ以上の薬学的
に許容しうる担体と共に、活性成分として式（Ｉ）の化
合物を含有する、医薬製剤を包含するものである。
上記式（Ｉ）中、“C1〜C6アルキル”なる語句は、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、アミル、ｔ−アミル、ヘ
キシル等の基を表す。好ましい“C1〜C6アルキル”基は
メチルである。
“C1〜C6置換アルキル”なる語句は、１または２個のハ
ロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アミノ、保護ア
ミノ、C1〜C7アシロキシ、ニトロ、カルボキシ、保護カ
ルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、シア
ノ、メチルスルホニルアミノまたはC1〜C4アルコキシ基
で置換された上記C1〜C6アルキル基を表す。この置換ア
ルキル基は、同一または異なる置換基で、一度または二
度置換されていてもよい。
上記置換アルキル基の例には、シアノメチル、ニトロメ
チル、ヒドロキシメチル、トリチルオキシメチル、プロ
ピオニルオキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチ
ル、アリルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカル
ボニルアミノメチル、カルバモイルオキシメチル、メト
キシエチル、エトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、ア
セトキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨード
メチル、６−ヒドロキシヘキシル、2,4−ジクロロ（ｎ
−ブチル）、２−アミノ（ｉ−プロピル）、２−カルバ
モイルオキシエチル等が含まれる。この“C1〜C6置換ア
ルキル”基の例中の好ましい基には、置換メチル基、す
なわち、“C1〜C6置換アルキル”基と同一の置換基で置
換されたメチル基が含まれる。この置換メチル基の例に
は、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル（たとえ
ばテトラヒドロピラニルオキシメチル）、アセトキシメ
チル、カルバモイルオキシメチル、クロロメチル、ブロ
モメチルおよびヨードメチル等の基が含まれる。
本明細書中で使用する“C1〜C4アルコキシ”なる語は、
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等の基を表わす。同様
に、“C1〜C7アシロキシ”なる語句は、本明細書中では
ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブ
チリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキ
シ、およびヘプタノイルオキシ等の基を表わす。
“パーフルオロC2〜C4アルキル”なる語句の例には、パ
ーフルオロエチル、パーフルオロｎ−プロピル、パーフ
ルオロｉ−プロピル、パーフルオロｎ−ブチルおよびパ
ーフルオロｓ−ブチル等が含まれる。
“置換フェニル”なる語句は、ハロゲン、ヒドロキシ、
保護ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1
〜C4アルコキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボ
キシメチル、保護カルボキシメチル、ヒドロキシメチ
ル、保護ヒドロキシメチル、アミノメチル、保護アミノ
メチル、トリフルオロメチルまたはＮ−（メチルスルホ
ニルアミノ）からなる群から選択される、１個または２
個の基で置換されたフェニル基を表す。
“置換フェニル”なる語句の例には、４−クロロフェニ
ル、2,6−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、
3,4−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブ
ロモフェニル、４−ブロモフェニル、3,4−ジブロモフ
ェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フル
オロフェニル等のモノまたはジ（ハロゲン化）フェニル
基、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニ
ル、2,4−ジヒドロキシフェニル、およびその保護ヒド
ロキシ誘導体等のモノまたはジ（ヒドロキシ）フェニル
基、３−または４−ニトロフェニル等のニトロフェニル
基、４−シアノフェニル等のシアノフェニル基、４−メ
チルフェニル、2,4−ジメチルフェニル、２−メチルフ
ェニル、４−（ｉ−プロピル）フェニル、４−エチルフ
ェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニル等のモノまたは
ジ（低級アルキル）フェニル基、2,6−ジメトキシフェ
ニル、４−メトキシフェニル、３−エトキシフェニル、
４−（ｉ−プロポキシ）フェニル、４−（ｔ−ブトキ
シ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニル等
のモノまたはジ（アルコキシ）フェニル基、３−または
４−トリフルオロメチルフェニル、４−カルボキシフェ
ニル、2,4−ジ（保護カルボキシ）フェニル等のモノま
たはジカルボキシフェニルまたは（保護カルボキシ）フ
ェニル基、３−（保護ヒドロキシメチル）フェニル、3,
4−ジ（ヒドロキシメチル）フェニル等のモノまたはジ
（ヒドロキシメチル）フェニルまたは（保護ヒドロキシ
メチル）フェニル、２−（アミノメチル）フェニル、2,
4−（保護アミノメチル）フェニル等のモノまたはジ
（アミノメチル）フェニルまたは（保護アミノメチル）
フェニル、または３−〔Ｎ−（メチルスルホニルアミ
ノ）〕フェニル等のモノまたはジ〔Ｎ−（メチルスルホ
ニルアミノ）〕フェニルが含まれる。また、“置換フェ
ニル”なる語句は、異なる置換基を有するジ置換フェニ
ル基、たとえば３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、
３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−
４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェ
ニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒド
ロキシ−４−クロロフェニル等をも表わす。好ましい置
換フェニル基には、２−および３−トリフルオロメチル
フェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−アミノメチル
フェニルおよび３−〔Ｎ−（メチルスルホニルアミ
ノ）〕フェニル基が含まれる。
“ハロ”および“ハロゲン”なる語句は、フルオロ、ク
ロロ、ブロモまたはヨード基を表わす。
“トリハロメチル”なる語句は、トリフルオロメチル、
トリクロロメチル、トリブロモメチルまたはトリヨード
メチルを表わす。
“C7〜C12アルールアルキル”なる語句は、フェニル環
でいずれかの位置を置換したC1〜C6アルキル基を表わ
す。このような基の例には、フェニルメチル（ベンジ
ル）、２−フェニルエチル、３−フェニル（ｎ−プロピ
ル）、４−フェニルヘキシル、３−フェニル−（ｎ−ア
ミル）、３−フェニル−（ｓ−ブチル）等が含まれる。
好ましい基はベンジル基である。
“C7〜C12置換アリールアルキル”なる語句は、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アミノ、保護アミ
ノ、C1〜C7アシロキシ、ニトロ、カルボキシ、保護カル
ボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、シアノ、
Ｎ−（メチルスルホニルアミノ）またはC1〜C4アルコキ
シから選択される１または２個の基でC1〜C6アルキルの
部分が置換されたC7〜C12置換アリールアルキル基を表
し、そして／または、フェニル基は、ハロゲン、ヒドロ
キシ、保護ヒドロキシ、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜
C4アルコキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボキ
シメチル、保護カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、
保護ヒドロキシメチル、アミノメチル、保護アミノメチ
ル、またはＮ−（メチルスルホニルアミノ）基から選ば
れる１個または２個の基で置換されてもよい。前記と同
様、C1〜C6アルキル部分あるいはフェニル部分のいずれ
か、または両方がジ置換されている時には、置換基は同
一または異なっていてもよい。
“C7〜C12置換アリールアルキル”の例には、２−フェ
ニル−１−クロロエチル、２−（４−メトキシフェニ
ル）エチル、2,6−ジヒドロキシ−４−フェニル（ｎ−
ヘキシル）、５−シアノ−３−メトキシ−２−フェニル
（ｎ−ペンチル）、３−（2,6−ジメチルフェニル）ｎ
−プロピル、４−クロロ−３−アミノベンジル、６−
（４−メトキシフェニル）−３−カルボキシ（ｎ−ヘキ
シル）、５−（４−アミノメチルフェニル）−３−（ア
ミノメチル）（ｎ−ペンチル）等の基が含まれる。
“（モノ置換）アミノ”なる語句は、フェニル、置換フ
ェニル、C1〜C6アルキル、およびC7〜C12アリールアル
キル（後者の３種の置換基については前記定義に同じ）
からなる群から選択される置換基を１個有するアミノ基
を表す。
“（ジ置換）アミノ”なる語句は、フェニル、置換フェ
ニル、C1〜C6アルキル、およびC7〜C12アリールアルキ
ル（後者の３種の置換基については前記定義に同じ）か
らなる群から選択される置換基を２個有するアミノ基を
表す。この置換基２個は同一または異なるものであって
もよい。
“有機または無機カチオン”なる語句は、カルボン酸塩
のカルボン酸アニオンの対イオンを表わす。この対イオ
ンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、バリウムおよ
びカルシウム等のアルカリおよびアルカリ土類金属カチ
オン、アンモニウムカチオン、ならびにジベンジルアン
モニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチ
ルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモ
ニウム、フェニルエチルベンジルアンモニウム、ジベン
ジルエチレンジアンモニウム等の有機カチオンから選ば
れる。上記の語句に含まれる他のカチオンには、プロカ
イン、キニンおよびＮ−メチルグルコースアミンのプロ
トン化物、ならびにグリシン、オルニチン、ヒスチジ
ン、フェニルグリシン、リジンおよびアルギン等の塩基
性アミノ酸のプロトン化物が含まれる。さらに、この語
句は、カルボン酸およびアミノ基によって形成される本
化合物の双性イオンの形をも称する物である。たとえ
ば、カルボン酸アニオンに対するカチオンは、R2または
R1が（４級アンモニウム）メチル基で置換されていると
きに存在する。カルボン酸アニオンに対する好ましいカ
チオンはナトリウムカチオンである。
“薬学的に許容しうる塩”なる語句は、カルボン酸アニ
オンとで形成するこのような塩類、および前記の有機お
よび無機カチオンとで形成される塩類を包含する。さら
にこの語句は、塩基性基（アミノ基等）と有機または無
機酸との通常の酸−塩基反応によって形成する塩類をも
包含する。このような酸には、塩酸、硫酸、リン酸、酢
酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル
酸、パルミチン酸、コール酸、パモイック酸、粘液酸、
Ｄ−グルタミン酸、ｄ−ショウノウ酸、グルタル酸、フ
タール酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチ
ル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビ
ン酸、ピクリン酸、安息香酸およびケイ皮酸等が含まれ
る。
式（Ｉ）の化合物は溶媒和物および水和物としても存在
することができる。従って、これらの化合物は、たとえ
ば水和水、または母液溶媒分子の１つ、多数あるいは分
数個と共に結晶化することもできる。このような化合物
の溶媒和物および水和物は本発明の範囲内に含まれる。
さらに、式（Ｉ）の化合物は、R1またはR2のいずれか一
方が（４級アンモニウム）メチル基であるとき、負の必
須対イオンを含有する。このような対イオンは、R1ある
いはR2にあるカルボン酸アニオン、二環式ピラゾリジノ
ン環の他の位置に結合したアニオン性基、またはハロゲ
ンあるいはアシロキシアニオン等の別個の外部対イオン
であってもよい。
本明細書中で使用する“カルボキシ保護基”なる語句
は、化合物の他の官能基上で反応を行っている間、カル
ボン酸基を保護し、防御するために通常用いられる、カ
ルボン酸基のエステル誘導体の１つを指す。このような
カルボン酸保護基の例は、４−ニトロベンジル、４−メ
トキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、2,4−ジメ
トキシベンジル、2,4,6−トリメトキシベンジル、2,4,6
−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、3,4−
メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、4,4′−
ジメトキシベンズヒドリル、2,2′,4,4′−テトラメト
キシベンズヒドリル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチ
ル、４−メトキシトリチル、4,4′−ジメトキシトリチ
ル、4,4′,4″−トリメトキシトリチル、２−フェニル
プロパ−２−イル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメ
チルシリル、フェナシル、2,2,2−トリクロロエチル、
β−（トリメチルシリル）エチル、β−（ジ（ｎ−ブチ
ル）メチルシリル）エチル、ｐ−トリエンスルホニルエ
チル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、
シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパ−
１−エン−３−イル等が含まれる。二環式ピラゾリジノ
ン分子の他の位置でその後に行う反応の条件に対してそ
のカルボン酸誘導体が安定であり、かつ分子の残りの部
分を破壊することなく適当な時期に除去することができ
るものである限り、使用されるカルボキシ保護基の種類
は限定されない。カルボキシを保護した二環式ピラゾリ
ジノン分子を、強力は求核塩基に、またはラニーニッケ
ル等の高活性金属触媒を使用する還元条件にさらさない
ことが特に重要である。このような過酷な除去条件は、
後記のアミノ保護基およびヒドロキシ保護基を除去する
時にも避けるべきである。好ましいカルボン酸保護基は
アリル基である。セファロスポリン、ペニシリンおよび
ペプチドの分野で使用される類似のカルボキシ保護基
も、二環式ピラゾリジノンのカルボキシ基を保護するた
めに使用することができる。これらの基のさらに多くの
例は、“有機化学における保護基（プロテクティブ・グ
ループス・イン・オーガニック・ケミストリー）”〔ハ
スラム（E.Haslam）、マクオミー編（J.G.W.Mcomie,E
d.）、プレナム・プレス（Plenum Press）、ニューヨー
ク（1973）、第５章〕および“有機合成における保護基
（プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・
シンセシス）”〔グリーン（T.W.Greene）、ジョン・ウ
ィリー・アンド・サンズ（John Wiley and Sons）、ニ
ューヨーク（1981）、第５章〕に記載されている。関連
語句には“保護カルボキシ”があり、これは、上記カル
ボキシ保護基の１つで置換されたカルボキシ基を指す。
“ヒドロキシ保護基”なる語句は、テトラヒドロピラニ
ル、２−メトキシプロパ−２−イル、１−エトキシエタ
−１−イル、メトキシメチル、β−メトキシエトキシメ
チル、エチルチオメチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、ト
リチル、４−メトキシトリチル、4,4″−ジメトキシト
リチル、4,4′,4″−トリメトキシトリチル、ベンジ
ル、アリル、トリメチルシリル、（ｔ−ブチル）ジメチ
ルシリルおよび2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル
基等、ヒドロキシル基に結合した、容易に切断しうる基
を指す。
誘導体化したヒドロキシル基が、その後の反応の条件に
対して安定であり、かつ二環式ピラゾリジノン分子の残
りの部分を破壊することなく適当な時期に除去すること
ができるものである限り、ヒドロキシ保護の種類は限定
されない。
ホドロキシ保護基のさらに多くの例は、“有機化学にお
ける保護基”〔リーズおよびハスラム（C.B.Reese and
E.Haslam）、マクオミー編、それぞれ第３章および第４
章〕、および“有機合成における保護基”〔前記、第２
章および第３章〕に記載されている。好ましいヒドロキ
シ保護基はトリチル基およびテトラヒドロピラニル基で
ある。関連の“保護ヒドロキシ”なる語句は、上記のヒ
ドロキシ保護基の１つに結合したヒドロキシ基を指す。
本明細書中で使用する“アミノ保護基”なる語句は、化
合物の他の官能基において反応を行っている間、アミノ
の官能性を保護し、防御するために通常用いられる、ア
ミノ基の置換基を指す。このようなアミノ保護基の例に
は、ホルミル基、トリチル基、フタールイミド基、トリ
クロロアセチル基、クロロアセチル、ブロモアセチルお
よびヨードアセチル基、ベンジルオキシカルボニル、４
−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベン
ジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４
−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジ
ルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボ
ニル、2,4−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−
ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジル
オキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、２−（４−
キシリル）ｉ−プロポキシカルボニル、1,1−ジフェニ
ルエタ−１−イルオキシカルボニル、1,1−ジフェニル
プロパ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロ
パ−２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）
プロパ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニル
オキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシ
カルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−
メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチル
シクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイ
ルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスル
ホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホス
フィノ）エトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキ
シカルボニル（“FMOC"）、２−（トリメチルシリル）
エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−
（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エニルオキシ
カルボニル、５−ベンズイソキサリルメトキシカルボニ
ル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、2,2,2
−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−
プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボ
ニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニ
ル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオ
キシカルボニル等のウレタン型の保護基、ベンゾイルメ
チルスルホニル基、２−（ニトロ）フェニルスルフェニ
ル基、ジフェニルホスフィンオキシド基、およびこれに
類似するアミノ保護基が含まれる。誘導体化したアミノ
基が、二環式ピラゾリジノン分子の他の位置でその後の
反応の条件に対して安定であり、かつ分子の残りの部分
を破壊することなく、適当な時期に除去しうるものであ
る限り、使用されるアミノ保護基の種類は限定されな
い。好ましいアミノ保護基はアリルオキシドカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびトリチル基である。
セファロスポリン、ペニシリンおよびペプチドの分野で
使用される類似のアミノ保護基も、上記の語句に含まれ
る。上記語句に関する基のさらに多くの例を、バートン
〔J.W.Barton、“有機化学における保護基”、前記、第
２章〕、およびグリーン〔T.W.Greens、“有機合成にお
ける保護基”、前記、第７章〕が記載している。関連の
“保護アミノ”なる語句は、上記のアミノ保護基で置換
されたアミノ基を指す。
“非毒性かつ代謝的に不安定なエステルを形成する基”
なる語句は、血中濃度を増加させ、対応する非エステル
形化合物の有効性を良くする、生物学的に活性なエステ
ルを形成する基を指す。このようなエステル基には、メ
トキシメチル、エトキシメチル、ｉ−プロポキシメチル
等の低級アルコキシメチル基、メトキシエチル、エトキ
シエチル、プロポキシエチル、ｉ−プロポキシエチル等
のα−（C1〜C4）アルコキシエチル基、５−メチル−２
−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−イルメチル、５−
フェニル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−イル
メチル等の２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−イル
メチル基、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ｉ−
プロピルチオメチル等のC1〜C3アルキルチオメチル基、
ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシメチル等のア
シロキシメチル基、エトキシカルボニル−１−メチル
基、α−アセトキシエチル等のα−アシロキシ−α−置
換メチル基、３−フタリジルまたは5,6−ジメチルフタ
リジル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エタ−１
−イル基等の１−（C1〜C4アルキルオキシカルボニルオ
キシ）エタ−１−イル基、および１−（メチルアミノカ
ルボニルオキシ）エタ−１−イル基等の１−（C1〜C4ア
ルキルオキシカルボニルオキシ）エタ−１−イル基が含
まれる。
上記式中、R1またはR2が式： で示される（４級アンモニウム）メチル基であるとき、
この４級アンモニウム基は、非環式、環式、あるいは両
者の混合体であってもよいし、また窒素、イオウおよび
酸素から選ばれる１またはそれ以上の異原子をさらに含
有していてもよい。非環式、環式および非環式／環式４
級アンモニウム基の例は、ナリタ等の米国特許No.4,48
6,586（Y.Narita et al.、1984年12月４日発行、“'586
特許”）の７、８、９、10および36〜52欄に記載されて
いる。記載欄の一部（10および36〜52）について、４級
アンモニウム基はプロパ−１−エン−１−イル基の３位
の置換基として例示されている（この基は後にセファロ
スポリン環の３位に結合する）。
好ましい４級アンモニウム基は、 （ａ） ピリジニウム環であって、以下に挙げる置換
基、すなわちC1〜C6アルキル、C1〜C6置換アルキル、C3
〜C7シクロアルキル、C3〜C7置換シクロアルキル、C3〜
C7シクロアルケニル、C5〜C7置換シクロアルケニル、ハ
ロゲン、シアノ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、C1〜C4
アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスル
ホキシド、C1〜C4アルキルスルホニル、フェニル、置換
フェニル、ホルミル、C2〜C4アルカノイル、ベンジル、
ベンゾイル、アミノ、保護アミノ、C1〜C4アルキルアミ
ノ、ジ（C1〜C4アルキル）アミノ、トリフルオロメチ
ル、カルボキシ、保護カルボキシ、C1〜C4アルコキシカ
ルボニル、アミノメチル、保護アミノメチル、カルボキ
シメチル、保護カルボキシメチル、カルバモイル（C1〜
C6アルキル基で１度または２度置換されていてもよ
い）、アミノスホニル基（C1〜C6アルキル基で１度また
は２度置換されていてもよい）、スルホン酸、または置
換あるいは非置換の環式C2〜C10アルキレンあるいはヘ
テロアルキレン基で１度または２度置換されていること
もあるピリジニウム環、 （ｂ） キノリニウム、イソキノリニウム、（１または
２）−ピラジジニウム、（１または３）−ピリミジニウ
ム、（１または４）−ピラジニウム、チアゾリニウム、
イソチアゾリニウム、オキサゾリニウム、イソオキサゾ
リニウム、（３または４）−1,3,4−チアジアゾリニウ
ム、（２または４）−1,2,4−チアジアゾリニウム、
（２または５）−1,2,5−チアゾアゾリニウム、（３ま
たは４）−1,3,4−オキサジアゾリニウム、（２または
４）−1,2,4−オキサジアゾリニウムあるいは（２また
は５）−1,2,5−オキサジアゾリニウム環、またはその
モノあるいはジ−置換誘導体であって、置換基が同一あ
るいは異なって（キノリニウムあるいはイソキノリウム
環である場合、１つあるいは両方の環において）、アミ
ノ、保護アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、ジ（C1〜C4ア
ルキル）アミノ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、C1〜C4
アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスル
ホキシド、C1〜C4アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲ
ン、C1〜C6アルキル、C1〜C6置換アルキル、トリフルオ
ロメチル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7置換シクロア
ルキル、C5〜C7シクロアルケニル、C5〜C7置換シクロア
ルケニル、スルホン酸、カルボキシ、保護カルボキシ、
C1〜C4アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−（C1〜C3ア
ルキル）、保護ヒドロキシ（C1〜C3アルキル）、ホルミ
ル、C2〜C4アルカノイル、アミノスルホニル基（C1〜C6
アルキル基で１度または２度置換されていてもよい）、
カルバモイル（C1〜C6アルキル基で１度または２度置換
されていてもよい）、アミノメチル、保護アミノメチ
ル、カルボキシメチル、（保護カルボキシ）メチル、フ
ェニル、置換フェニル、ベンゾイルあるいはベンジルで
ある置換誘導体、または （ｃ） 式： で示される基であって、式中Reは、それが結合した窒素
原子としっしょになって飽和あるいは一部不飽和の４〜
10員複素環を形成し、この環は、酸素、窒素あるいはイ
オウから選ばれる１あるいはそれ以上の異原子をさらに
含有していてもよく、またC1〜C6アルキル、C1〜C6置換
アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7置換シクロア
ルキル、C5〜C7シクロアルケニル、C5〜C7置換シクロア
ルケニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、保護ヒドロ
キシ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4
アルキルスルホキシド、C1〜C4アルキルスルホニル、フ
ェニル、置換フェニル、ホルミル、C2〜C4アルカノイ
ル、ベンジル、ベンゾイル、アミノ、保護アミノ、C1〜
C4アルキルアミノ、ジ（C1〜C4アルキル）アミノ、トリ
フルオロメチル、カルボキシ、保護カルボキシ、C1〜C4
アルコキシカルボニル、アミノメチル、保護アミノメチ
ル、カルボキシメチル、保護カルボキシメチル、カルバ
モイル（C1〜C6アルキル基で１度または２度置換されて
いてもよい）、アミノスルホニル基（C1〜C6アルキル基
で１度または２度置換されていてもよい）、あるいはス
ルホン酸、または置換あるいは非置換、飽和あるいは一
部不飽和の環式ベンゾ−縮合類似体で置換されているこ
ともある基、である。
上記した好ましい４級アンモニウム基の置換基を表す語
句の一部については既に定義した。すなわち、“C1〜C6
アルキル”、“C1〜C6置換アルキル”、“置換フェニ
ル”、“ハロゲン”、“C1〜C4アルコキシ”、“保護カ
ルボキシ”、“保護ヒドロキシ”および“保護アミノ”
については、前記式（Ｉ）の定義に同じである。
置換基“C3〜C7シクロアルキル”なる語句は、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルまたはシクロペンチル環を包含する。置換基“C3〜C7
置換シクロアルキル”なる語句は、ハロゲン、ヒドロキ
シ、保護ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキ
シ、カルボキシ、保護カルボキシ、アミノまたは保護ア
ミノで置換された上記のシクロアルキル環を表わす。置
換基“C5〜C7シクロアルケニル”なる語句は、１、２あ
るいは３−シクロペンテニル環、１、２、３、あるいは
４−シクロヘキセニル環または１、２、３、４あるいは
５−シクロヘプテニル環を表し、“C5〜C7シクロアルケ
ニル”なる語句は、C1〜C6アルキル基で置換された上記
のC5〜C7シクロアルケニル環を表わす。
置換基“C1〜C4アルキルアミノ”なる語句は、メチルア
ミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｎ−ブチル
アミノおよびｉ−プロピルアミノ等を指す。置換基“ジ
（C1〜C4アルキル）アミノ”なる語句は、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ（ｎ−ブ
チル）アミノおよびジ（ｎ−プロピル）アミノ等の基を
表す。“C2〜C4アルカノイル基”なる語句の例は、アセ
チル、ｎ−プロポオニルおよびｎ−ブチリル等である。
置換基“C1〜C4アルコキシカルボニル”なる語句は、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキ
シカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキ
シカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニル等の基を指
す。
置換基“C1〜C4アルキルチオ”なる語句は、メチルチ
オ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチ
オ、ｎ−ブチルチオおよびｔ−ブチルチオ等のスルフィ
ド基を指す。置換基“C1〜C4アルキルスルホキシド”な
る語句は、メチルスルホキシド、エチルスルホキシド、
ｎ−プロピルスルホキシド、ｉ−プロピルスルホキシ
ド、ｎ−ブチルスルホキシドおよびｓ−ブチルスルホキ
シド等のスルホキシド基を表わす。
“C1〜C4アルキルスルホニル”なる語句は、メチルスル
ホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、
ｉ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニルおよび
ｔ−ブチルスルホニル等の基を包含する。
“ヒドロキシ（C1〜C3アルキル）”なる語句は、ヒドロ
キシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエ
チル、３−ヒドロキシ（ｎ−プロピル）、２−ヒドロキ
シ（ｎ−プロピル）、１−ヒドロキシ（ｎ−プロピル）
および１−ヒドロキシ（ｉ−プロピル）等、ヒドロキシ
基でいずれかの位置を置換したC1〜C3アルキル基を指
す。同様に、“保護ヒドロキシ−（C1〜C3アルキル）”
なる語句は、保護ヒドロキシ基でいずれかの位置を置換
したC1〜C3アルキル基を指す。このような基の例は、上
記のヒドロキシ（C1〜C3アルキル）基において、“ヒド
ロキシ”なる語句を、“保護ヒドロキシ”と読み替えた
ときに示される。
置換基“置換または非置換の環式C2〜C10アルキレンま
たはヘテロアルキレン基”なる語句は、ピリジニウム環
のｂまたはｃ面に結合（縮合）した環式基を定義するも
のである。この環式基は飽和であっても、１個または２
個の二重結合を含むものであってもよい。さらに、この
環式基は１個または２個の酸素、窒素またはイオウ原子
で置換した１個または２個のアルキレン基を有していて
もよい。
この環式アルキレンまたはヘテロアルキレン基は、次に
挙げる基、すなわちヒドロキシ、保護ヒドロキシ、カル
ボキシ、保護カルボキシ、C1〜C4アルコキシカルボニ
ル、ホルミル、C2〜C4アルカノイル、C1〜C6アルキル、
カルバモイル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチ
オ、C1〜C4アルキルスルホキシド、C1〜C4アルキルスル
ホニル、ハロゲン、アミノ、保護アミノ、ヒドロキシメ
チルまたは保護ヒドロキシメチルからなる群から選ばれ
る置換基で１度または２度置換されていてもよい。
ピリジニウム基に縮合した環式アルキレンまたはヘテロ
アルキレン基は２〜10個の環メンバー（構成元素）を含
有しうるが、好ましくは３〜５個のメンバーを含有す
る。このような飽和の環式基の例は、ピリジニウム基が
シクロペンタノ、シクロヘキサノまたはシクロヘプタノ
環に縮合したときに生じる。環式基が不飽和であるとき
の例は、ピリジニウム環がシクロペンテノ、シクロヘキ
セノまたはシクロヘプテノ環に縮合したときに生じる。
それぞれが１個の酸素原子および１個または２個の二重
結合を含有する縮合環式基の例は、ピリジニウム環がフ
ロ、ピラノ、ジヒドロフロまたはジヒドロピラノ環に縮
合したときに生じ、それぞれが１個のイオウ原子および
１個または２個の二重結合を含有する環式基の例は、ピ
リジニウム環がチエノ、チオピラノ、ジヒドロチエノま
たはジヒドロチオピラノ環に縮合したときに生じる。イ
オウおよび窒素から選ばれる２個の異原子、および１個
または２個の二重結合を含有する環式基の例は、ピリジ
ニウム環がチアゾロ、イソチアゾロ、ジヒドロチアゾロ
またはジヒドロイソチアゾロ環に縮合したときに生じ
る。酸素および窒素から選ばれる２個の異原子、および
１個または２個の二重結合を含有する環式基の例は、ピ
リジニウム環がオキサゾロ、イソオキサゾロ、ジヒドロ
オキサゾロまたはジヒドロイソオキサゾロ環に縮合した
ときに生じる。２個の窒素異原子および１個または２個
の二重結合を含有する環式基の例は、ピリジニウム環が
ピラゾロ、イミダゾロ、ジヒドロピラゾロまたはジヒド
ロイミダゾロ環に縮合したときに生じる。
ピリジニウム基のｂまたはｃ面は、３個の環メンバーを
有する環式基に縮合させることができる。このような環
式基が１個の異原子のみを含有するときには、この異原
子の位置によりピリジニウム基との〔2,3〕、〔3,2〕ま
たは〔3,4〕縮合が生じる。３メンバーの環式基が２個
の異原子を含有するときには、この異原子の位置により
ピリジニウム基との〔4,5〕、〔5,4〕〔3,4〕または
〔4,3〕縮合が生じる。
同様に、ピリジニウム基のｂまたはｃ面は、４個の環メ
ンバーを有する環式基に縮合させることができる。１個
の異原子のみを含有するこのような環式基によりピリジ
ニウム基との〔3,2〕、〔2,3〕、〔3,4〕または〔4,3〕
縮合が生じる。２個の異原子を有する４メンバーの環式
基によっては、ピリジニウム基への〔4,5〕、〔5,4〕、
〔3,4〕、〔4,3〕、〔5,6〕または〔6,5〕縮合が生じ
る。
ピリジニウム環がC2〜C10アルキレンまたは置換アルキ
レン基で置換されているときに生じうる、二環式ピリジ
ニウムを含有する環系の例には、式： で示される基、ならびに5H−１−ピリジニウム、7H−１
−ピリジニウム、1H−２−ピリジニウム、5H−２−ピリ
ジニウム、チエノ〔3,2−ｂ〕ピリジニウム、チエノ
〔3,2−ｃ〕ピリジニウム、チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジニ
ウム、チエノ〔2,3−ｂ〕ピリジニウム、チエノ〔3,4−
ｃ〕ピリジニウム、フロ〔3,2−ｂ〕ピリジニウム、フ
ロ〔3,2−ｃ〕ピリジニウム、フロ〔2,3−ｂ〕ピリジニ
ウム、フロ〔3,4−ｃ〕ピリジニウム、フロ〔3,4−ｂ〕
ピリジニウム、オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジニウム、
オキサゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジニウム、オキサゾロ
〔４、５−ｃ〕ピリジニウム、オキサゾロ〔5,4−ｃ〕
ピリジニウム、チアゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジニウム、チ
アゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジニウム、チアゾロ〔4,5−ｃ〕
ピリジニウム、チアゾロ〔5,4−ｃ〕ピリジニウム、5,
6,7,8−テロラヒドロキノリニウム、5,6−ジヒドロキノ
リニウム、7,8−ジヒドロヒキノリニウム、5,6,7,8−テ
トラヒドロイソキノリニウム、5,6−ジヒドロイソキノ
リニウム、7,8−ジヒドロイソヒキノリニウム、1,5−ナ
フチリジニウム、1,6−ナフチリジニウム、1,7−ナフチ
リジニウム、1,8−ナフチリジニウム、2,6−ナフチリジ
ニウム、2,7−ナフチリジニウム、2H−ピラノ〔3,2−
ｃ〕ピリジニウム、5H−ピラノ〔4,3−ｂ〕ピリジニウ
ム、1H−ピラノ〔3,4−ｂ〕ピリジニウム、2H−ピラノ
〔2,3−ｂ〕ピリジニウム、1H−ピラノ〔4,3−ｃ〕ピリ
ジニウム、1H−ピラノ〔3,4−ｃ〕ピリジニウム、5H−
チオピラノ〔4,3−ｂ〕ピリジニウム、4H−チオピラノ
〔2,3−ｂ〕ピリジニウム、ピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジ
ン−５−イル、ピリド〔4,3−ｄ〕ピリミジン−６−イ
ル、ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン−７−イル、ピリド
〔2,3−ｄ〕ピリミジン−８−イル、ピリド〔2,3−ｂ〕
ピラジン−５−イル、ピリド〔3,4−ｂ〕ピラジン−６
−イル、ピリド「2,3−ｄ〕ピリダジン−１−イル、ピ
リド〔3,4−ｄ〕ピリダジン−６−イル、4H−ピリド
〔2,3−ｄ〕〔1,3〕オキサジン−８−イル、2H−ピリド
〔4,3−ｂ〕〔1,4〕オキサジン−６−イル、5H−ピリド
〔2,3−ｄ〕〔1,2〕オキサジン−１−イル、8H−ピリド
〔3,2−ｄ〕（1,2〕オキサジン−１−イル、1H−ピリド
〔2,3−ｂ〕〔1,4〕チアジン−５−イル、3H−ピリド
〔2,3−ｂ〕〔1,4〕チアジン−５−イル、2H−ピリド
〔4,3−ｂ〕〔1,4〕チアジン−６−イル、6,7−ジヒド
ロ−5H−１−ピリンジニウム、6,7−ジヒドロ−5H−２
−ピリンジニウム、2,3−ジヒドロ−フロ〔3,2−ｂ〕ピ
リジニウム、2,3−ジヒドロ−フロ〔2,3−ｂ〕ピリジニ
ウム、2,3−ジヒドロ−チエノ〔2,3−ｂ〕ピリジニウ
ム、2,3−ジヒドロ−チエノ〔3,2−ｂ〕ピリジニウム、
2,3−ジヒドロ−チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジニウムおよび
その置換誘導体等の基が含まれる。
好ましい４級アンモニウム基は、置換または非置換ピリ
ジニウム環である。
置換ピリジニウム環は、前記に挙げた置換基で１度また
は２度置換されていてもよい。環が２度置換されている
ときには、置換基は同一または異なっていてもよい。
ピリジニウム環のより好ましい置換基群の例は、３−メ
チル、４−メチル、３−エチル、２−エチル、４−エチ
ル、４−プロピル、３−（ｉ−プロピル）、２−メチ
ル、２−（ペンタ−３−イル）、４−（ｔ−ブチル）、
2,4−ジメチル、3,4−ジメチル、3,5−ジメチル、2,5−
ジメチル、３−エチル−４−メチル、３−メチル−４−
エチル、３−エチル−６−メチル、２−ベンジル、４−
ベンジル、４−フェニル、３−フェニル、２−（ヒドロ
キシメチル）、３−（ヒドロキシメチル）、４−（ヒド
ロキシメチル）、３−ヒドロキシ、２−（１−ヒドロキ
シエタ−１−イル）、３−（１−ヒドロキシエタ−１−
イル）、４−（１−ヒドロキシエタ−１−イル）、３−
（２−ヒドロキシプロパ−２−イル）、４−（２−ヒド
ロキシプロパ−２−イル）、３−（３−ヒドロキシプロ
パ−１−イル）、３−アセチル、４−アセチル、３−ベ
ンゾイル、４−ベンゾイル、３−メトキシ、４−メトキ
シ、４−エトキシ、３−エトキシ、４−メトキシメチ
ル、２−メチルチオ、４−メチルチオメチル、３−フル
オロ、４−（Ｎ−アセトアミド）、３−エトキシカルボ
ニル、４−エトキシカルボニル、３−メトキシカルボニ
ル、３−エトキシカルボニル、３−カルバモイル、４−
（Ｎ−エチルカルバモイル）、３−（N,N′−ジエチル
カルバモイル）、４−シアノ、４−（アミノスルホニ
ル）、４−（カリウムエタ−１−イル−２−スルホネー
ト）、４−シクロペンチル、４−（ｐ−クロロベンジ
ル）、３−アルキル、５−ヒドロキシ−２−メチル、３
−ヒドロキシ−４−メチル、４−（１−ヒドロキシプロ
ピル）、３−（１−ヒドロキシプロピル）、３−（２−
ヒドロキシ−２−メチルプロピル）、２−（ヒドロキシ
メチル）−４−メチル、２−（1,3−ジヒドロキシプロ
パ−２−イル）、４−（２−ヒドロキシプロピル）、４
−（３−ヒドロキシプロピル）、３−シクロヘキシル、
４−シクロヘキシル、３−シクロペンチル、４−（シク
ロヘキサ−１−エニル）、３−（シクロヘキサ−１−エ
ニル）、４−（シクロペンタ−１−エニル）、３−（シ
クロペンタ−１−エニル）、３−（シクロヘプタ−１−
エニル）、３−（４−メチルシクロヘキサ−１−エニ
ル）、３−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）、３−
（１−ヒドロキシシクロペンチル）、４−（１−ヒドロ
キシシクロヘキシル）、４−（１−ヒドロキシシクロペ
ンチル）、３−（１−ヒドロキシシクロヘプチル）、４
−メトキシ−３−メチル、３−メトキシ−４−メチル、
３−（ｉ−プロポキシ）、３−プロポキシ、２−（１−
メトキシエタ−２−イル）、４−（２−エトキシエタ−
１−イル）、２−（２−エトキシエタ−１−イル）、４
−（アセチルメチル）、４−（３−クロロプロピル）、
３−（３−クロロプロピル）、３−トリフルオロメチ
ル、３−ブロモ−４−メチル、３−（シアノメチル）、
４−（１−ヒドロキシ−１−（スルホン酸）メチル）、
４−（シクロペンタ−２−エニル）、４−（シクロプロ
ピル）、およびその種々保護ヒドロキシ類似体、ならび
に前記のC2〜C10アルキレン環で置換されたピリジニウ
ム環であって、以下に挙げる二環式の環の例、すなわち
5,6−ジヒドロ−5H−１−ピリンジニウム、5,6,7,8−テ
トラヒドロキノリニウム、5,6,7,8−テトラヒドロイソ
キノリニウム、３−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキ
ノリニウム、6,7−ジヒドロ−5H−２−ピリンジニウ
ム、７−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−5H−１−ピリン
ジニウム、5,6,8,9−テトラヒド−7H−シクロヘプタ
〔ｂ〕ピリジニウム、2,3−ジヒドロ−フロ〔2,3−ｂ〕
ピリジニウム、３−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−フロ
〔2,3−ｂ〕ピリジニウム、３−ケト−2,3−ジヒドロ−
フロ〔2,3−ｂ〕ピリジニウム、チエノ〔3,2−ｂ〕ピリ
ジニウム、チエノ〔3,2−ｃ〕ピリジニウム、フロ〔3,2
−ｃ〕ピリジニウム、２−メチルチアゾロ〔4,5−ｃ〕
ピリジニウムおよび２−メチルチアゾロ〔5,4−ｃ〕ピ
リジニウムを生じるピリジニウム環である。
置換ピリジニウム環の好ましい群は、４−カルバモイル
ピリジニウム、４−（エタ−２−イル−１−スルホン
酸）ピリジニウム、４−（ナトリウムエタ−２−イル−
１−スルホネート）ピリジニウム、5,6−ジヒドロ−5H
−１−ピリジニウム、チエノ〔3,2−ｂ〕ピリジニウ
ム、エチノ〔3,2−ｃ〕ピリジニウム、フロ〔3,2−ｃ〕
ピリジニウム、２−メチルチエノ〔4,5−ｃ〕ピリジニ
ウムおよび２−メチルチエノ〔5,4−ｃ〕ピリジニウム
である。
ピリジニウム環のさらに好ましい群は、ピリジニウム、
４−カルバモイルピリジニウム、４−（ナトリウムエタ
−１−イル−２−スルホネート）ピリジニウム、5,6−
ジヒドロ−5H−１−ピリジニウム、２−メチルチアゾロ
〔4,5−ｃ〕ピリジニウムおよび２−メチルチアゾロ
〔5,4−ｃ〕ピリジニウムである。
別の好ましい４級アンモニウム基は、置換または非置換
のキノリニウム基である。このキノリニウム基は、同一
または異なる置換基で、ＡあるいはＢ環または両方の環
が置換されていてもよい。置換キノリニウム基について
のいくつかの例および記述が、米国特許No.4,396,620
〔ルン（W.H.W.Lunn）、1983年８月２日発行〕に記載さ
れている。この'20特許の中の３、４、13、14、15、1
6、17、18、19および20欄は、この点について特に有用
である。
キノリニウム基の中の好ましい基は、キノリニウム、５
−アミノキノリニウム、３−アミノキノリニウム、２−
アミノキノリニウム、７−アミノキノリニウム、５−ヒ
ドロキシキノリニウム、６−ヒドロキシキノリニウムお
よび７−ヒドロキシキノリニウム基である。
別の好ましい４級アンモニウム基は、置換または非置換
のイソキノリニウム基である。このキノリニウム環は、
同一または異なる置換基で、ＡあるいはＢ環または両方
の環が置換されていてもよい。
置換キノリニウム基の例および記述については、米国特
許No.4,396,619〔ルン（W.H.W.Lunn）、1983年８月２日
発行〕に記載されている。この'619特許の中の３、４、
13、14、15、16、17、18、19、20、21および22欄はこの
点について特に有用である。
イソキノリニウム置換基の中の好ましい基は、イソキノ
リニウム、５−ヒドロキシイソキノリニウムあるいは４
−ヒドロキシイソキノリニウム等のヒドロキシ置換イソ
キノリニウム基、または４−アミノイソキノリニウム、
５−アミノイソキノリニウムあるいは６−アミノイソキ
ノリニウム等のアミノ置換イソキノリニウム基である。
イソキノリニウム基の中のより好ましい基は、イソキノ
リニウム、５−アミノイソキノリニウム、および８−ヒ
ドロキシイソキノリニウム基である。
別の好ましい４級アンモニウム基は、１−ピリダジニウ
ムあるいは２−ピリダジニウム基、またはそのモノある
いはジ置換（置換基は同一または異なっていてもよい）
類似体である。
ピリダジニウム置換基の中の好ましい基には、ピリダジ
ニウム（非置換）、3,6−ジクロロピリダジニウム、３
−メチルピリダジニウム、3,6−ジ（ヒドロキシ）ピリ
ダジニウム、３−クロロ−６−メトキシピリダジニウ
ム、3,5−ジ（ヒドロキシ）ピリダジニウム、４−メチ
ルピリダジニウム、３−メトキシピリダジニウム、４−
メトキシピリダジニウム、3,6−ジメチルピリダジニウ
ム、３−（メチルチオ）ピリダジニウム、４−（メチル
チオ）ピリダジニウム、３−アミノピリダジニウム、４
−アミノピリダジニウム、３−アミノ−６−メチルピリ
ダジニウム、3,6−ジ（メトキシ）ピリダジニウム、６
−アミノピリダジニウム、６−（メチルアミノ）ピリダ
ジニウム、６−クロロ−３−メトキシピリダジニウム、
５−メチルピリダジニウムおよび５−エチルピリダジニ
ウムが含まれる。
より好ましいピリダジニウム基は非置換ピリダジニウム
である。
別の好ましい４級アンモニウム基は、１−ピリミジニウ
ムあるいは３−ピリミジニウム基、またはそのモノある
いはジ置換（置換基は同一または異なっていてもよい）
類似体である。
ピリミジニウム置換基の中の好ましい基には、4,5−ジ
アミノピリミジニウム、4,6−ジアミノピリミジニウ
ム、その（保護アミノ）ピリミジニウム類似体、４−フ
ェニルピリミジニウム、4,6−ジクロロピリミジニウ
ム、2,4−ジクロロピリミジニウム、4,6−ジ（メチル）
ピリミジニウムおよび非置換ピリミジニウム基である。
より好ましいピリミジニウム基は、非置換ピリミジニウ
ムである。
別の好ましい４級アンモニウム基は、１−ピラジニウム
あるいは４−ピラジニウム基、またはそのモノあるいは
ジ置換（置換基は同一または異なていてもよい）類似体
である。
ピラジニウム置換基の好ましい基には、３−メチルピラ
ジニウム、3,5−ジ（メチル）ピラジニウム、３−アミ
ノピラジニウム、３−保護アミノピラジニウム、３−エ
チルピラジニウム、３−（ジ−エチルアミノ）ピラジニ
ウム、３−（エチルアミノ）ピラジニウム、3,5−ジエ
チルピラジニウム、３−（ジメチルアミノ）ピラジニウ
ム、2,6−ジメチルピラジニウム、２−クロロピラジニ
ウム、３−クロロピラジニウム、２−アミノピラジニウ
ム、２−カルボキシ−３−アミノピラジニウム、2,6−
ジクロロピラジニウム、2,3−ジメチルピラジニウム、
2,5−ジメチルピラジニウム、２−メチルピラジニウ
ム、２−カルバモイルピラジニウム、２−カルボキシピ
ラジニウム、2,3−ジカルバモイルピラジニウム、2,3−
ジカルボキシピラジニウム、２−メチルピラジニウム、
２−エチルピジニウム、２−エチル−３−メチルピラジ
ニウム、２−エチル−５−メチルピラジニウム、２−エ
チル−６−メチルピラジニウム、2,5−ジエチルピラジ
ニウム、３−（ｉ−プロピル）−２−エトキシピラジニ
ウム、３−（ｓ−ブチル）−２−メトキシピラジニウム
および３−（ｉ−ブチル）−２−メトキシピラジニウム
が含まれる。ピラジニウム置換のより好ましい基は、非
置換ピラジニウムおよび２−（ジメチルアミノ）ピラジ
ニウム−１−イル基でる。
好ましい４級アンモニウム置換基の別の基は、置換ある
いは非置換のチアゾリニウム、イソチアゾリニウム、オ
キサゾリニウム、イソオキサゾリニウム、1,3,4−チア
ジアゾリニウム、1,2,4−チアジアゾリニウム、1,2,5−
チアジアゾリニウム、1,3,4−オキサジアゾリニウム、
1,2,4−オキサジアゾリイウムまたは1,2,5−オキサジア
ゾリニウム基であり、そのそれぞれは同一または異なる
置換基で１度または２度置換されていてもよい。環に２
個の窒素原子を含有する基は、環窒素のいずれで４級化
されていてもよい。
この群の中の好ましい環系は、置換または非置換チアゾ
リウム基である。好ましいチアゾリウム基は４−メチル
−５−（１−ヒドロキシエタ−２−イル）−チアゾリウ
ム環である。
また、好ましい４級アンモニウム基は、式： で示される４級アンモニウム置換基群である。この４級
アンモニウム基の中の好ましい化合物は、Reが結合した
窒素原子といっしょになって、種々のReが、飽和または
モノ不飽和の５−、６−、７−または８−員の複素環
（所望により、窒素または酸素異原子をさらに含有す
る）を表すときに生じる。この複素環はモノ置換であっ
てもよいし、またベンゼン環と縮合していてもよい。
この４級アンモニウム基の中の好ましい置換基は、式： で示される構造を有する。この型の４級アンモニウム基
についてのさらに多くの例および記述が、米国特許No.
4,168,309〔アイレス（P.E.Ayres）、1979年９月18日発
行〕に記載されている。
“複素環”なる語句は、酸素、イオウおよび／または窒
素等、１〜４個の異原子、特に窒素（単独またはイオウ
あるいは酸素環原子と同時に）を有する、置換されてい
ることもある５員環または６員環を表す。これらの５員
環または６員環は完全に不飽和または部分的に不飽和で
あってもよいが、完全に不飽和である環が好ましい。
さらに、上記の置換されていることもある５員環または
６員環は、所望により、芳香族５員環または６員環系に
縮合していてもよい。たとえば、所望によりこの環は、
ピリジンまたはトリアゾール系等の芳香族５員環または
６員環系に、好ましくはベンゼン環に縮合していてもよ
い。
“複素環”なる語句で示される複素環式基（置換であろ
うと非置換であろうと）の例は、次に挙げる環系、すな
わち、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、
オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、
オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニ
ル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル、トリア
ジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジ
アニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、テトラジ
ニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチア
ジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テ
トラヒドロピリミジル、テトラゾロ〔1,5−ｂ〕ピリダ
ジニルおよびプリニル、ならびにベンゾオキサゾリル、
ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびインドリ
ル等のベンゾ縮合誘導体類である。
R1またはR2が複素環式チオメチル基または単に複素環式
基のいずれかであるとき、上記複素環の例の中の好まし
い基は、１個のイオウあるいは酸素原子および１〜３個
の窒素原子を含有する５員環である。このような好まし
い基の例には、特にチアゾル−２−イルおよびチアゾル
−２−イルＮ−オキシドであるチアゾリル、特に1,3、
４−チアジアゾル−５−イルおよび1,2,4−チアジアゾ
ル−５−イルであるチアジアゾリル、好ましくはオキサ
ゾル−２−イルであるオキサゾリル、ならびに1,3,4−
オキサジアゾル−５−イルおよび1,2,4−オキサジアゾ
ル−５−イル等のオキサジアゾリルが含まれる。２〜４
個の窒素原子を有する５員環系のさらに好ましい例の基
には、好ましくはイミダゾル−２−イルであるイミダゾ
リル、好ましくは1,3,4−トリアゾル−５−イル、1,2,3
−トリアゾル−５−イル、1,2,4−トリアゾル−５−イ
ルであるトリアゾリル、ならびに好ましくは1H−テロラ
ゾル−５−イルであるテトラゾリルが含まれる。ベンゾ
−縮合誘導体類の中の好ましい基は、特に、ベンゾオキ
サゾル−２−イル、ベンゾチアゾル−２−イルおよびベ
ンゾイミダゾル−２−イルである。
上記の複素環系の中でさらに特定にした例は、１〜３個
の窒素原子を含有する６員環系である。このような例に
は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルおよびピ
リジン−４−イル等のピリジン、好ましくはピリミジン
−２−イルおよびピリミジン−４−イルであるピリミジ
ル、好ましくは1,3,4−トリアジン−２−イルおよび1,
3,5−トリアジン−４−イルであるトリアジニル、特に
ピリダジン−３−イルであるピリダジニル、ならびにピ
ラジニルが含まれる。ピリジンＮ−オキシド類およびピ
リダジンＮ−オキシド類、ならびにピリジル、ピリミジ
ン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリダジニルお
よび1,3,4−トリアジン−２−イル基が好ましい基であ
る。
所望により置換される複素環系のための置換基、ならび
に上記の５および６員環系のさらに多くの例は、米国特
許No.4,278,793〔デュルクハイマー等（W.Durckheimer
et al.）、1981年６月14日発行〕の９〜21欄および33〜
188欄に記載されている（33〜188欄において、“複素
環”なる語句の例は、見出し“A"で挙げられてる複素環
式チオメチル基に含まれている）。
環が複素環式メチル基の一部または２−あるいは３−置
換であるとき、“複素環”なる語句の例の中で特に好ま
しい基は、1,3−チアゾル−２−イル、４−（カルボキ
シメチル）−５−メチル−1,3−チアゾル−２−イル、
４−（カルボキシメチル）−５−メチル−1,3−チアゾ
ル−２−イルナトリウム塩、1,2,4−チアジアゾル−５
−イル、３−メチル−1,2,4−チアジアゾル−５−イ
ル、1,3,4−トリアゾル−５−イル、２−メチル−1,3,4
−トリアゾル−５−イル、２−ヒドロキシ−1,3,4−ト
リアゾル−５−イル、２−カルボキシ−４−メチル−1,
3,4−トリアゾル−５−イルナトリウム塩、２−カルボ
キシ−４−メチル−1,3,4−トリアゾル−５−イル、1,3
−オキサゾル−２−イル、1,3,4−オキサジアゾル−５
−イル、２−メチル−1,3,4−オキサジアゾル−５−イ
ル、２−（ヒドロキシメチル）−1,3,4−オキサジアゾ
ル−５−イル、1,2,4−オキサジアゾル−５−イル、1,
3,4−チアジアゾル−５−イル、２−メチル−1,3,4−チ
アジアゾル−５−イル、２−チオール−1,3,4−チアジ
アゾル−５−イル、２−（メチルチオ）−1,3,4−チア
ジアゾル−５−イル、２−アミノ−1,3,4−チアジアゾ
ル−５−イル、1H−テトラゾル−５−イル、１−メチル
−1H−テトラゾル−５−イル、１−（１−（ジメチルア
ミノ）エタ−２−イル）−1H−テトラゾル−５−イル、
１−（カルボキシメチル）−1H−テトラゾル−５−イ
ル、１−（カルボキシメチル）−1H−テトラゾル−５−
イルナトリウム塩、１−（メチルスルホン酸）−1H−テ
トラゾル−５−イル、１−（メチルスルホン酸）−1H−
テトラゾル−５−イルナトリウム塩、２−メチル−1H−
テトラゾル−５−イル、1,2,3−トリアゾル−５−イ
ル、１−メチル−1,2,3−トリアゾル−５−イル、２−
メチル−1,2,3−トリアゾル−５−イル、４−メチル−
1,2,3−トリアゾル−５−イル、ピリジル−２−イルＮ
−オキシド、６−メトキシ−２−（Ｎ−オキシド）−ピ
リダジン−３−イル、６−ヒドロキシピリダジン−３−
イル、１−メチルピリジン−２−イル、１−メチルピリ
ジン−４−イル、２−ヒドロキシピリミジン−４−イ
ル、1,4、5,6−テトラヒドロ−5,6−ジオキソ−４−メ
チル−as−トリアジン−３−イル、1,4,5,6−テトラヒ
ドロ−４−（ホルミルメチル）−5,6−ジオキソ−as−
トリアジン−３−イル、2,5−ジヒドロ−５−オキソ−
６−ヒドロキシ−as−トリアジン−３−イル、2,5−ジ
ヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−as−トリアジン
−３−イルナトリウム塩、2,5−ジヒドロ−５−オキソ
−６−ヒドロキシ−２−メチル−as−トリアジン−３−
イルナトリウム塩、2,5−ジヒドロ−５−オキソ−６−
ヒドロキシ−２−メチル−as−トリアジン−３−イル、
2,5−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メ
チル−as−トリアジン−３−イル、2,5−ジヒドロ−５
−オキソ−as−トリアジン−３−イル、2,5−ジヒドロ
−５−オキソ−２−メチル−as−トリアジン−３−イ
ル、2,5−ジヒドロ−５−オキソ−2,6−ジメチル−as−
トリアジン−３−イル、テトラゾロ〔1,5−ｂ〕ピリダ
ジン−６−イルおよび８−アミノテトラゾロ〔1,5−
ｂ〕ピリダジン−６−イルである。
“複素環”なる語句の例の中で最も好ましい基は、４−
（カルボキシメチル）−５−メチル−1,3−チアゾル−
２−イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−1,
3−チアゾル−２−イルナトリウム塩、1,3,4−トリアゾ
ル−５−イル、２−メチル−1,3,4−トリアゾル−５−
イル、1H−テトラゾル−５−イル、１−メチル−1H−テ
トラゾル−５−イル、１−（１−（ジメチルアミノ）エ
タ−２−イル）−1H−テトラゾル−５−イル、１−（カ
ルボキシメチル）−1H−テトラゾル−５−イル、１−
（カルボキシメチル）−1H−テトラゾル−５−イルナト
リウム塩、１−（メチルスルホン酸）−1H−テトラゾル
−５−イル、１−（メチルスルホン酸）−1H−テトラゾ
ル−５−イルナトリウム塩、1,2,3−トリアゾル−５−
イル、1,4,5,6−テトラヒドロ−5,6−ジオキソ−４−メ
チル−as−トリアジン−３−イル、1,4,5,6−テトラヒ
ドロ−４−（２−ホルミルメチル）−5,6−ジオキソ−a
s−トリアジン−３−イル、2,5−ジヒドロ−５−オキソ
−６−ヒドロキシ−２−メチル−as−トリアジン−３−
イルナトリウム塩、2,5−ジヒドロ−５−オキソ−６−
ヒドロキシ−２−メチル−as−トリアジン−３−イル、
テトラゾロ〔1,5−ｂ〕ピリダジン−６−イルおよび８
−アミノテトラゾロ〔1,5−ｂ〕ピリダジン−６−イル
である。
“複素環”なる語句は、“C1〜C30カルボン酸由来のア
シル基”なる語句と組み合わせて用いるときには、米国
特許No.4,278,793〔デュルクハイマー等（W.Durckheime
r et al.）〕に記載の環を指す。個々の例は、テトラゾ
リル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、フ
リル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、
ピリジル、４−ピリドニルピリミジル、ベンズチエニ
ル、ベンズフリルまたはインドリル等の置換または非置
換の環である。もちろん、これらの例はデュルクハイマ
ー等の'793特許に記載の置換基で置換することができ
る。
上記の“……アシル基”なる語句と組み合わせて用いる
複素環の中で特に好ましい群には、１−テトラゾリル、
４−ピリドニル、3,5−ジクロロ−４−ピリドニル、２
−アミノチアゾル−４−イル、５−アミノ−1,2,4−チ
アジアゾル−３−イル、３−ヒドロキシ−４−カルボキ
シイソチアゾル−５−イル、２−アミノ−４−フェニル
チアゾル−５−イル、３−フェニル−５−メチルイソオ
キサゾル−４−イル、３−（２−クロロフェニル）−５
−メチルイソオキサゾル−４−イル、３−（2,5−ジク
ロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾル−４−イ
ル、３（２−フルオロ−５−クロロフェニル）−５−メ
チルイソオキサゾル−４−イル、２−チエニル、２−フ
リル、４−ピラジニル、Ｎ−メチルピリジン−４−イ
ル、２−アミノピリジン−６−イル、２−アミノピリジ
ン−５−イル、２−アミノピリジン−４−イル、４−ア
ミノピリジン−２−イル、４−アミノピリミジン−２−
イル、２−アミノピリミジン−４−イル、２−ベンゾチ
エニル、３−ベンゾチエニル、２−ベンゾフラニル。３
−ベンゾフラニル、２−インドリルおよび３−インドリ
ルが含まれる R5またはR6のどちらかで表される“C1〜C30カルボン酸
由来のアシル基”なる語句は、ペニシリンのＣ−６アミ
ノ基、セファロスポリン、１−オキサデチアセファロス
ポリンあるいは１−カルバセファロスポリンのＣ−７ア
ミノ基、および単環式のβ−ラクタム（アズスレオナム
系列等）のＣ−３アミノ基に結合したアシル基を指す。
この“C1〜C30”カルボン酸由来のアシル基は、所望に
より異原子が割り込んでいてもよい。このようなアシル
基の例は、“セファロスポリンおよびペニシリン、化学
および生物学”〔フリン（Ed win W.Flynn）編、アカデ
ミック・プレス（Academic Press）、ニューヨーク（19
72）および“β−ラクタムこのような抗生物質の化学お
よび生物学”〔モーリンおよびゴーマン（Robert B.Mor
in and Marvin Gorman）編、１、２および第３巻、アカ
デミック・プレス、ニューヨーク（1982）〕等の参照文
献に記載されている。
また、R5またはR6位のアシル基の例は、米国特許No.4,4
78,997「ヨシオカ等（M.Yoshioka et al.）、1984年10
月23日発行〕、米国特許No.4,172,199〔ベラウ等（B.R.
Belleau et al.）、1979年10月23日発行〕、米国特許N
o.4,472,300〔カミヤ等（T.Kamiya et al.）、1984年９
月18日発行〕（特に25〜36欄）にも記載されている。
“C1〜C30カルボン酸由来のアシル基”の例は、さらに
米国特許No.4,478,749〔コスター等（Koster et al.）1
984年10月23日発行〕にも記載されている。
このようなアシル基の特定の例のいくつかは、R5または
R6のいずれか一方が水素でありR5またはR6の他方が式： −COR16 で示されるアシル基であるときであって、この式中、R
16が （Ａ） C1〜C6アルキル、C1〜C6置換アルキル、C1〜C4
アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、または式： F3C-S-CH2-、 あるいは で示される基、またはその保護アミノおよび／または保
護カルボキシ誘導体、 （Ｂ） 式： あるいは 〔式中、R18、R19、R20のそれぞれは独立して水素、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、ニトロ、アミ
ノ、保護アミノ、アミン塩、シアノ、トリフルオロメチ
ル、アミノメチル、保護アミノメチル、Ｎ−（メチルま
たはエチルスルホニル）アミノ、C1〜C6アルキルまたは
C1〜C4アルコキシであり、R17はヒドロキシ、保護ヒド
ロキシ、ホルミルオキシ、アミノ、保護アミノ、アミン
塩、カルボキシ、カルボン酸塩、保護カルボキシ、フェ
ニルカルボキシレート、（５−インダニル）カルボキシ
レート、スルホン酸、スルホン酸塩、アジド、ハロゲン
またはC1〜C4アルキルであり、R21はC1〜C4アルコキシ
であり、Ｚは酸素またはイオウであり、ｎは０、１、２
または３であり、ｍは０または１である〕 で示される基、 （Ｃ） 式 R22-(CH2)n-、 あるいは 〔式中、R22は上記定義の複素環に同じであり、R23はヒ
ドロキシ、保護ヒドロキシ、ホルミルオキシ、アミノ、
保護アミノ、アミン塩、カルボキシ、カルボン酸塩、保
護カルボキシ、フェニルカルボキシレート、（５−イン
ダニル）カルボキシレート、スルホン酸、スルホン酸
塩、アジド、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルであり、ｎ
は０、１、２または３であり、Ｚは酸素またはイオウで
ある〕で示される基、 （Ｄ） 式： 〔式中、R24は、 （ａ） 式： （式中、R18、R19およびR20は前記定義に同じ）で示さ
れる芳香族基、または （ｂ） R22（前記定義に同じ）、 であり、R25はC1〜C6アルキルまたはC1〜C6置換アルキ
ルである〕 で示される基、 （Ｅ） 式： 〔式中、R24は前記定義に同じであり、R26は水素、C1〜
C6アルキル、C1〜C6置換アルキル、C3〜C7シクロアルキ
ル、C3〜C7置換シクロアルキル、C7〜C12アリールアル
キル、C7〜C12置換アリールアルキル、フェニルまたは
置換フェニルである〕 で示される基、 （Ｆ） 式： 〔式中、R24は前記定義に同じであり、R27はアミノ、ア
リルアミノ、アミド、または式： （式中、R18、R19およびR20は前記定義に同じであり、
ｎは１、２または３である） で示される基である〕 で示される基、またはその保護ヒドロキシ、保護アミノ
あるいはアミン塩誘導体、 （Ｇ） 式： 〔式中、R24は前記定義に同じであり、R28は水素、C1〜
C4アルキルスルホニル、式： −Ｎ＝CH−R24 （式中、R24は前記定義に同じ） で示される基、式： −COR29 （式中、R29は水素、R24、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6
置換アルキルである） で示される基である〕 で示される基、または （Ｈ） 式： 〔式中、R30はフェニル、フリル、チエニル、オキサゾ
リル、イソオキサゾリル、（アミノ）イソオキサゾリ
ル、（保護アミノ）イソオキサゾリル、チアゾリル、ア
ミノチアゾリル、（保護アミノ）チアゾリル、チアジア
ゾリル、または（保護アミノ）チアジアゾリルであり、
R31はC1〜C3アルキルであり、R32は水素、カルボキシ保
護基、有機あるいは無機カチオン、または非毒性かつ代
謝的に不安定なエステルを形成する基である〕 で示される基、であるとき、 （Ｉ） R5とR6がいっしょになって、式： 〔式中、R33は水素、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロア
ルキル、ナフチル、ベンジル、チエン−２−イル、チエ
ン−３−イル、フェニルまたはｐ−ヒドロキシフェニル
であり、R34はC1〜C6アルキル、である〕 で示される基を形成するときに生じる。
上記した一群の“C1〜C30カルボン酸由来のアシル基”
なる語句の例は、既に本明細書中で定義した多数の語句
を含有している。“C1〜C4アルキルチオ”、“C1〜C4ア
ルキルスルホニル”“C3〜C7シクロアルキル”および
“C3〜C7置換シクロアルキル”なる語句は“アシル基”
なる語句と共に用いたとき、それらが上記“４級アンモ
ニウム基”なる語句との組み合わせにおいてそうである
と同一の定義を有する。“アシン塩”、“カルボン酸
塩”および“スルホン酸塩”なる語句については、“薬
学的に許容しうる塩”なる語句として既述した。この後
者の語句中、カルボン酸アニオンに対する対イオンは、
スルホン酸アニオンに対する対イオンとしても使用しう
るであろう。
R16が前述のＢ群から選択されるときのそのアシル基の
実例を以下に示す：フェニルアセチル、フェノキシアセ
チル、２−（アミノメチル）フェニルアセチル、２−フ
ェニル−２−ヒドロキシアセチル、２−フェニル−２−
（ナトリウムスルホナト）アセチル、２−フェニル−２
−カルボキシアセチル、２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−カルボキシアセチル、２−フェニル−２−ア
ミノアセチル、２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−
アミノアセチル、２−（３−（Ｎ−（メチルスルホニル
アミノ））−フェニル）−２−アミノアセチル、２−フ
ェニル−２−（５−インダニルカルボキシレート）アセ
チル、２−フェニル−２−（フェニルカルボキシレー
ト）アセチル、２−フェニル−２−アジドアセチル、２
−フェノキシプロピニル、2,5−ジメトキシベンゾイ
ル、２−（ホルミルオキシ）−２−フェニルアセチル、
２−（２−エトキシナフタレン−１−イル）アセチル、
２−（ナフタレン−１−イル）−２−アミノアセチル、
２−（ナフタレン−２−イル）−２−アミノアセチル、
２−（2,5−ジクロロフェニルチオ）アセチル、２−
（3,4−ジクロロフェニルチオ）アセチルなど。
R16がＢ群から選択されるときの好ましいアシル基は
式： で表わされる。
上述の好ましい基の内で、より好ましい基は、R18、R19
およびR20が各々ハロゲンであり、Ｚが硫黄の場合の基
である。R16が2,5−ジクロロフェニルチオメチル基の場
合はさらにより好ましい基となる。
R16が前述のＣ群から選択されるときのそのアシル基の
実例を以下に示す:2−（１−テトラゾリル）アセチル、
２−（Ｎ−（3,5−ジクロロピリドキシル（４）アセチ
ル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセチ
ル、２−（２−チエニル）アセチル、２−（４−ピリジ
ルチオ）アセチル、２−（Ｎ−メチル−４−ピリジニウ
ムチオ）アセチル、２−（２−アミノ−４−フェニルチ
アゾール−５−イル）アセチル、２−（３−ヒドロキシ
−４−カルボキシイソチアゾール−５−イルチオ）アセ
チル、３−フェニル−５−メチルイソキサゾリル−３−
ホルミル、３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイ
ソキサゾリル−３−ホルミル、３−（2,5−ジクロロフ
ェニル）−５−メチルイソキサゾリル−３−ホルミル、
２−（２−フルオロ−５−クロロフェニル）−５−メチ
ルイソキサゾリル−３−ホルミル、２−（２−チエニ
ル）−２−アミノアセチル、２−（２−チエニル）−２
−（ナトリウムカルボキシレート）アセチル、２−（Ｎ
−（４−ピリドニウム））アセチル、２−（２−ベンゾ
チエニル）アセチル、２−（３−ベンゾチエニル）アセ
チル、２−（２−ベンゾフリル）アセチル、２−（３−
ベンゾフリル）アセチルなど。
前述のＣ群における好ましい基は、R16が式： R22-(CH2)n- で示される基である場合である。
前述のＣ群におけるさらに好ましい基は、R16が（２−
チエニル）メチルの場合である。
R16が前述のＤ群から選択されるときの、そのアシル基
の実例には、次の分子式： 〔式中、Ｘは水素またはヒドロキシ〕 で示される基がある。
R16が前述のＥ群から選択されるときの、そのアシル基
の実例を以下に示す： ２−フェニル−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセチル、 ２−（４−（Ｏ−ホモセリン）フェニル）−２−（Ｚ）
−メトキシイミノアセチル、 ２−（２−チエニル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノア
セチル、 ２−（２−フリル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセ
チル、 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−メトキシイミノアセチル、２−（５−アミノ−1,2,4
−チアジアゾール−３−イル）−２−（Ｚ）−メトキシ
イミノアセチル、 ２−（４−アミノピリジン−２−イル）−２−（Ｚ）−
メトキシイミノアセチル、 ２−（２−アミノピリジン−６−イル）−２−（Ｚ）−
メトキシイミノアセチル、 ２−（２−アミノピリジン−５−イル）−２−（Ｚ）−
メトキシイミノアセチル、 ２−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（Ｚ）−
メトキシイミノアセチル、 ２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（Ｚ）
−メトキシイミノアセチル、 ２−（４−アミノピリミジン−２−イル）−２−（Ｚ）
−メトキシイミノアセチル、 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−ヒドロキシイミノアセチル、 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−エトキシイミノアセチル、 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−プロポキシイミノアセチル、 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−ベンゾキシイミノアセチル、 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−（2,5−ジクロロベンジル）オキシイミノアセチル、 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシイミノ
アセチル、 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−カルボキシメトキシイミノアセチル、 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−シクロプロポキシイミノアセチル、 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−シクロブトキシイミノアセチル、 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−シクロペントキシイミノアセチル、 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−フェノキシイミノアセチル、 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−（４−フルオロフェノキシ）イミノアセチル、 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−（４−クロロフェノキシ）イミノアセチル、 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）イミノアセチ
ル、 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−（３−エトキシカルボニルフェノキシ）イミノアセチ
ル、 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−（２−メチルフェノキシ）イミノアセチル、 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−（４−メチルフェノキシ）イミノアセチル、 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−（3,4−ジクロロフェノキシ）イミノアセチル、 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−（2,4−ジクロロフェノキシ）イミノアセチル、 ２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（Ｚ）−（２−カルボキシプロパン−２−イ
ルオキシ）イミノアセチル、 ２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（Ｚ）−カルボキシメトキシイミノアセチ
ル、 ２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（Ｚ）−エトキシイミノアセチル、 ２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（Ｚ）−プロポキシイミノアセチル、 ２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（Ｚ）−シクロプロポキシイミノアセチル、 ２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（Ｚ）−シクロブトキシイミノアセチル、 ２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（Ｚ）−シクロペントキシイミノアセチル、 ２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（Ｚ）−ベンジルオキシイミノアセチル、 ２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（Ｚ）−フェノキシイミノアセチル、 ２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（Ｚ）−（４−フルオロフェノキシ）イミノ
アセチル、 ２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（Ｚ）−（４−クロロフェノキシ）イミノア
セチル、 ２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（Ｚ）−（３−トリフルオロメチルフェノキ
シ）イミノアセチル、 ２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（Ｚ）−（３−（エトキシカルボニル）フェ
ノキシ）イミノアセチル、 ２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（Ｚ）−（２−メチルフェノキシ）イミノア
セチル、 ２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（Ｚ）−（４−メチルフェノキシ）イミノア
セチル、 ２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（Ｚ）−（3,4−ジクロロフェノキシ）イミ
ノアセチル、 ２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（Ｚ）−（2,4−ジクロロフェノキシ）イミ
ノアセチル、 およびこれらの保護されたアミノ基、保護されたカルボ
キシ基を持つ化合物、アミン塩、およびカルボン酸塩誘
導体。
R16がＥ群から選択されるときの前述の例の内で、好ま
しいアシル基には以下に示す基がある： ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−メトキシイミノアセチル、 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−カルボキシメトキシイミノアセチル、 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−（２−カルボキシプロパン−２−イルオキシ）イミノ
アセチル、 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−（2,5−ジクロロベンジル）オキシイミノアセチル、 ２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセチル、 ２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（Ｚ）−カルボキシメトキシイミノアセチ
ル、 ２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（Ｚ）−（２−カルボキシプロパン−２−イ
ルオキシ）イミノアセチル、 ２−（２−フリル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセ
チル、 ２−（２−フリル）−２−（Ｚ）−カルボキシメトキシ
イミノアセチル、 ２−（２−フリル）−２−（Ｚ）−カルボキシプロパン
−２−イルオキシ）イミノアセチル、 およびそれらの保護されたアミノ基、保護されたカルボ
キシ基を持つ化合物、アミン塩およびカルボン酸塩誘導
体。
前述の好ましい基の内で、より好ましいアシル基には以
下に示す基がある： ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−メトキシイミノアセチル、 ２−（２−（アリルオキシカルボニルアミノ）チアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセチ
ル、 ２−（２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセチ
ル、 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−メトキシイミノアセチル塩酸塩、 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−（2,5−ジクロロベンジル）オキシイミノアセチル、 ２−（２−（アリルオキシカルボニルアミノ）チアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−（2,5−ジクロロベンジ
ル）オキシイミノアセチル、 ２−（２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−（2,5−ジクロロベンジ
ル）オキシイミノアセチル、 ２−（２−（トリチルアミノ）チアゾール−４−イル）
−２−（Ｚ）−（2,5−ジクロロベンジル）オキシイミ
ノアセチル、 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシイミノ
アセチル、 ２−（２−（アリルオキシカルボニルアミノ）チアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−（２−アリルカルボキシ
レート）プロパン−２−イル）オキシイミノアセチル、 ２−（２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−（２−（ｔ−ブチルカル
ボキシレート）プロパン−２−イル）オキシイミノアセ
チル、および ２−（２−（トリチルアミノ）チアゾール−４−イル）
−２−（Ｚ）−（２−ｔ−ブチルカルボキシレート）プ
ロパン−２−イル）オキシイミノアセチル。
前述のＥ群中の上述のより好ましいアシル基の内で、さ
らにより好ましい基には以下に示す基がある： ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−メトキシイミノアセチル、２−（２−（アリルオキシ
カルボニルアミノ）−チアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセチル、２−（２−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−チアゾール−４−イル）−
２−（Ｚ）−メトキシイミノアセチル、２−（２−（ブ
チルアミノ）−チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
（2,5−ジクロロベンジル）オキシイミノアセチル、２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
（2,5−ジクロロベンジル）オキシイミノアセチル、２
−（２−（トリチルアミノ）−チアゾール−４−イル）
−２−（Ｚ）−（２−（ｔ−ブチルカルボキシレート）
プロパン−２−イル）オキシイミノアセチル、および２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシイミノア
セチル基。
R16がＦ群であるときの、前述の例の内で好ましいアシ
ル基には以下に示す基がある： １） R24がフェニル、R27が次式： で示される基である。
２） R24が４−ヒドロキシフェニル、R27が次式： で示される基である。
３） R24が２−チエニル、R27はアミノ基である。
R16が前述のＧ群から選ばれるときのそのアシル基の例
には、１）R24がフェニル、R28が水素またはメチルスル
ホニルであるもの、２）R24が４−ヒドロキシフェニ
ル、R28が次式： で示される基であるものが含まれる。
R16が前述のＨ群から選択されるときの、そのアシル基
の実例を以下に示す： ２−フェニル−４−（カルボン酸）ブテノイル（２）、 ２−フェニル−５−（アリルカルボキシレート）−ペン
テノイル（２）、 ２−フェニル−６−（カリウムカルボキシレート）−
（ｎ−ヘキセノイル（２））、 ２−（フラン−２−イル）−５−（カルボン酸）−ペン
テノイル（２）、 ２−（フラン−３−イル）−６−（アセトキシエタン−
１−イルカルボキシレート）−（ｎ−ヘキセノイル
（２））、 ２−（フラン−２−イル）−４−（ナトリウムカルボキ
シレート）−ブテノイル（２）、 ２−（チオフェン−２−イル）−６−（カルボン酸）−
（ｎ−ヘキセノイル（２））、 ２−（チオフェン−３−イル）−４−（ベンズヒドリル
カルボキシレート）−ブテノイル（２）、 ２−（オキザゾール−４−イル）−４−（カルボン酸）
−ブテノイル（２）、 ２−（オキザゾール−２−イル）−５−（リチウムカル
ボキシレート）−ペンテノイル（２）、 ２−（イソキサゾール−３−イル）−６−（カルボン
酸）−（ｎ−ヘキセノイル（２））、 ２−（イソキサゾール−５−イル）−４−（ｐ−ニトロ
ベンジルカルボキシレート）−ブテノイル（２）、 ２−（３−アミノイソキサゾール−５−イル）−４−
（カルボン酸）−ブテノイル（２）、 ２−（３−（Ｎ−（ｔ−ブチルカルバマト））イソキサ
ゾール−５−イル）−５−（ｔ−ブチルカルボキシレー
ト）−ペンテノイル（２）、 ２−（チアゾール−４−イル）−６−（カルボン酸）−
（ｎ−ヘキセノイル（２））、 ２−（チアゾール−２−イル）−４−（ピバロイルオキ
シメチルカルボキシレート）−ブテノイル（２）、 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−（カル
ボン酸）−ブテノイル（２）、 ２−（２−（Ｎ−（アリルオキシカルボニルアミノ））
チアゾール−４−イル）−５−（アリルカルボキシレー
ト）−ペンテノイル（２）、 ２−（チアジアゾール−３−イル）−６−（カルボン
酸）−（ｎ−ヘキセノイル（２））、 ２−（チアジアゾール−５−イル）−４−（ナトリウム
カルボキシレート）−ブテノイル（２）、 ２−（５−アミノチアジアゾール−３−イル）−４−
（カルボン酸）−ブテノイル（２）、 ２−（５−アミノチアジアゾール−３−イル）−４−
（カルボン酸）−ブテノイル（２）塩酸塩、 ２−（５−（トリチルアミノ））チアジアゾール−３−
イル）−５−（ｐ−メトキシベンゾイルカルボキシレー
ト）−ペンテノイル（２）など。
このような基の実例は、ハマシタら（Hamashita et a
l.）のヨーロッパ特許出願明細書第136721号（1985年10
月４日公開）に記載されている。
Ｈ群のアシル基の中で好ましいアシル基は、R30が２−
（保護されたアミノ）チアゾール−４−イルまたは２−
アミノチアゾール−４−イルであり、R31がメチレン基
であり、R32が水素またはカルボキシ保護基である７−
（２−（（所望により保護されているアミノ）チアゾー
ル−４−イル）−４−（所望により保護されているカル
ボキシ）−ブテノイル（２）（「ブタン−２−エノイ
ル」または「ブテノイル（２）」）化合物である。
R16が前述のＩ群から選択されるときのそのアシル基の
例には、R33がフェニルまたは４−ヒドロキシであり、R
34がメチルであるときの基がある。
前述のアシル基中、さらに好ましい基は、R16がＢ、
Ｃ、およびＥ群から選択されるときの基である。それら
の選択される３つの群の内では、Ｅ群が最も好ましい群
である。
前述の式Ｉ中、R1またはR2が分子式： 〔式中、R7は異項環基である。〕 で示されるときのそのような基の実例を以下に示す:1,3
−チアゾール−２−イルチオ、４−（カルボキシメチ
ル）−５−メチル−1,3−チアゾール−２−イルチオ、
４−（カルボキシメチル）−５−メチル−1,3−チアゾ
ール−２−イルチオ・ナトリウム塩、1,2,4−チアジア
ゾール−５−イルチオ、３−メチル−1,2,4−チアジア
ゾール−５−イルチオ、1,3,4−トリアゾール−５−イ
ルチオ、２−メチル−1,3,4−トリアゾール−５−イル
チオ、２−ヒドロキシ−1,3,4−トリアゾール−５−イ
ルチオ、２−（カルボキシ）−４−メチル−1,3,4−ト
リアゾール−５−イルチオ・ナトリウム塩、２−（カル
ボキシ）−４−メチル−1,3,4−トリアゾール−５−イ
ルチオ、1,3−オキサゾール−２−イルチオ、1,3,4−オ
キサジアゾール−５−イルチオ、２−メチル−1,3,4−
オキサジアゾール−５−イルチオ、２−（ヒドロキシメ
チル）−1,3,4−オキサジアゾール−５−イルチオ、1,
2,4−オキサジアゾール−５−イルチオ、1,2,4−オキサ
ジアゾール−５−イルチオ、1,3,4−チアジアゾール−
５−イルチオ、２−メチル−1,3,4−チアジアゾール−
５−イルチオ、２−チオール−1,3,4−チアジアゾール
−５−イルチオ、２−（メチルチオ）−1,3,4−チアジ
アゾール−５−イルチオ、２−アミノ−1,3,4−チアジ
アゾール−５−イルチオ、1H−テトラゾール−５−イル
チオ、１−メチル−1H−テトラゾール−５−イルチオ、
１−（１−（ジメチルアミノ）エタン−２−イルチオ）
−1H−テトラゾール−５−イルチオ、１−（カルボキシ
メチル）−1H−テトラゾール−５−イルチオ、１−（カ
ルボキシメチル）−1H−テトラゾール−５−イルチオ・
ナトリウム塩、１−（メチルスルホン酸）−1H−テトラ
ゾール−５−イルチオ、１−（メチルスルホン酸）−1H
−テトラゾール−５−イルチオ・ナトリウム塩、２−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イルチオ、1,2,3−トリ
アゾール−５−イルチオ、１−メチル−1,2,3−トリア
ゾール−５−イルチオ、２−メチル−1,2,3−トリアゾ
ール−５−イルチオ、４−メチル−1,2,3−トリアゾー
ル−５−イルチオ、ピリジン−２−イルチオ・Ｎ−オキ
シド、６−メトキシ−２−（Ｎ−オキシド）−ピリダジ
ン−３−イルチオ、６−ヒドロキシピリダジン−３−イ
ルチオ、１−メトキシピリジン−２−イルチオ、１−メ
トキシピリジン−４−イルチオ、２−ヒドロキシピリミ
ジン−４−イルチオ、1,4,5,6−テトラヒドロ−5,6−ジ
オキソ−４−メチル−as−トリアジン−３−イルチオ、
1,4,5,6−テトラヒドロ−４−（２−ホルミルメチル）
−5,6−ジオキソ−as−トリアジン−３−イルチオ、2,5
−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−as−トリア
ジン−３−イルチオ、2,5−ジヒドロ−５−オキソ−６
−ヒドロキシ−as−トリアジン−３−イルチオ・ナトリ
ウム塩、2,5−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ
−２−メチル−as−トリアジン−３−イルチオ・ナトリ
ウム塩、2,5−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ
−２−メチル−as−トリアジン−３−イルチオ、2,5−
ジヒドロ−５−オキソ−６−メトキシ−２−メチル−as
−トリアジン−３−イルチオ、2,5−ジヒドロ−５−オ
キソ−as−トリアジン−３−イルチオ、2,5−ジヒドロ
−５−オキソ−２−メチル−as−トリアジン−３−イル
チオ、2,5−ジヒドロ−５−オキソ−2,6−ジメチル−as
−トリアジン−３−イルチオ、2,5−ジヒドロ−５−オ
キソ−2,6−ジメチル−as−トリアジン−３−イルチ
オ、テトラゾロ〔1,5−ｂ〕ピリダジン−６−イルチオ
および８−アミノテトラゾロ〔1,5−ｂ〕ピリダジン−
６−イルチオ、並びに上記の異項環チオ基の対応するス
ルホキシド類およびスルホン類など。
R7が異項環基以外であるときの前述の基の実例としては
以下の基がある： C1〜C6アルキルチオ基（例：メチルチオ、エチルチオ、
（sec−ブチル）チオ、（ｔ−アミル）チオおよび（ｎ
−ヘキシル）チオ）、C7〜C12フェニルアルキルチオ基
（例:2−フェニルプロピルチオ、ベンジルチオ、１−フ
ェニル（ｎ−アミル）チオおよび４−フェニル（ｎ−ブ
チル）チオ）、C1〜C6置換アルキルチオ基（例：シアノ
メチルチオ、２−ヒドロキシエチルチオ、２−ニトロプ
ロピルチオ、２−カルバモイル（sec−ブチル）チオ、
５−クロロアミルチオ、４−カルボキシアミルチオ、６
−カルバモイルオキシヘキシルチオ、２−メトキシエチ
ルチオ、イソプロポキシ（ｔ−ブチル）チオ、２−アミ
ノエチルチオ、2,5−ジヒドロキシアミルチオ、3,3−ジ
ブロモ（ｎ−ブチル）チオ、３−クロロ−２−ヨードプ
ロピルチオ、４−アセトキシ６−フルオロヘキシルチ
オ）、C7〜C12置換フェニルアルキルチオ基（例:3−
（3,4−ジヨードフェニル）プロピルチオ、１−（３−
クロロ−４−フルオロフェニル）エチルチオ、６−（４
−シアノフェニル）ヘキシルチオ、３−フェニル−１−
クロロ（sec−ブチル）チオ、２−フェニル−２−ヒド
ロキシエチルチオ、５−フェニル−２−ヒドロキシアミ
ルチオ、２−（３−ニトロフェニル）−３−エトキシプ
ロピルチオ、5,5−ジヒドロキシ−２−（４−エチル−
２−ヒドロキシフェニル）ヘキシルチオおよび５−カル
バモイル−３−ニトロ−２−（2,4−ジメトキシフェニ
ル）アミルチオ、フェニルチオ、（置換されたフェニ
ル）チオ基、およびその対応するスルホキシドとスルホ
ン類似体。
R7によって表わされる（置換されたフェニル）チオ基の
例としては、以下に示すような基がある:4−クロロフェ
ニルチオ、2,6−ジクロロフェニルチオ、2,5−ジクロロ
フェニルチオ、3,4−ジクロロフェニルチオ、３−クロ
ロフェニルチオ、３−ブロモフェニルチオ、４−ブロモ
フェニルチオ、3,4−ジブロモフェニルチオ、３−クロ
ロ−４−フルオロフェニルチオ、２−フルオロフェニル
チオ、４−ヒドロキシフェニルチオ、３−ヒドロキシフ
ェニルチオ、2,4−ジヒドロキシフェニルチオ、３−ま
たは４−ニトロフェニルチオ、４−シアノフェニルチ
オ、４−メチルフェニルチオ、2,4−ジメチルフェニル
チオ、２−メチルフェニルチオ、４−（イソ−プロピ
ル）フェニルチオ、４−エチルフェニルチオ、３−（ｎ
−プロピル）フェニルチオ、2,6−ジメトキシフェニル
チオ、４−メトキシフェニルチオ、３−エトキシフェニ
ルチオ、４−（イソ−プロポキシ）フェニルチオ、４−
（ｔ−ブトキシ）−フェニルチオ、３−エトキシ−４−
メトキシフェニルチオ、３−または４−（トリフルオロ
メチル）フェニルチオ、４−カルボキシフェニルチオ、
2,4−ジ（保護されたカルボキシ）フェニルチオ、３−
（保護されたヒドロキシメチル）フェニルチオ、3,4−
ジ（ヒドロキシメチル）フェニルチオ、２−（アミノメ
チル）フェニルチオ、2,4−ジ（保護されたアミノメチ
ル）フェニルチオ、３−（Ｎ−（メチルスルホニルアミ
ノ））フェニルチオ、３−メチル−４−ヒドロキシフェ
ニルチオ、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニルチオ、
２−メトキシ−４−ブロモフェニルチオ、４−エチル−
２−ヒドロキシフェニルチオ、３−ヒドロキシ−４−ニ
トロフェニルチオ、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニ
ルチオ、および、その対応するスルホキシドおよびスル
ホン類似体。
式： で示される基の内、好ましい基には以下に示す基があ
る:4−（カルボキシメチル）−５−メチル−1,3−チア
ゾール−２−イルチオ、４−（カルボキシメチル）−５
−メチル−1,3−チアゾール−２−イルチオ・ナトリウ
ム塩、1,3,4−トリアゾール−５−イルチオ、２−メチ
ル−1,3,4−トリアゾール−５−イルチオ、1H−テトラ
ゾール−５−イルチオ、１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イルチオ、１−（１−（ジメチルアミノ））エタ
ン−２−イルチオ）−1H−テトラゾール−５−イルチ
オ、１−（カルボキシメチル）−1H−テトラゾール−５
−イルチオ・ナトリウム塩、１−（メチルスルホン酸）
−1H−テトラゾール−５−イルチオ、１−（メチルスル
ホン酸）−1H−テトラゾール−５−イルチオ・ナトリウ
ム塩、1,2,3−トリアゾール−５−イルチオ、1,4,5,6−
テトラヒドロ−5,6−ジオキソ−４−メチル−as−トリ
アジン−３−イルチオ、1,4,5,6−テトラヒドロ−４−
（ホルミルメチル）−5,6−ジオキソ−as−トリアジン
−３−イルチオ、2,5−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒ
ドロキシ−２−メチル−as−トリアジン−３−イルチオ
・ナトリウム塩、2,5−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒ
ドロキシ−２−メチル−as−トリアジン−３−イルチ
オ、テトラゾロ〔1,5−ｂ〕ピリダジン−６−イルチ
オ、８−アミノテトラゾロ〔１、５−ｂ〕ピリダジン−
６−イルチオ、メチルチオ、フェニルチオ、フェニルス
ルホニル、メチルスルホニル、メチルスルホキシドおよ
びフェニルスルホキシド。
前述の式Ｉにおいて、R1またはR2は式： −COR8 で示されるアシル基であってもよい。このような基の例
には、R8が以下に示す基である例がある： 水素（ホルミル基）、C1〜C6アルキル（例：アセチル、
プロピオニル、sec−ブチルカルボニル、ｔ−アミルカ
ルボニルなど）、C1〜C6置換アルキル（例：モノフルオ
ロアセチル、（３−シアノプロピル）カルボニル、4,5
−ジクロロアミルカルボニル、２−カルボキシ−１−ニ
トロエチルカルボニルなど）、フェニル（ベンゾイル
基）、置換フェニル（例:4−メトキシベンゾイル、2,4
−ジメチルベンゾイル、３−ニトロベンゾイル、４−ト
リフルロオロメチルベンゾイル、2,4−ジ（アルキルオ
キシカルボニル）ベンゾイル、２−（アミノメチル）ベ
ンゾイル、３−ヒドロキシ−４−ニトロベンゾイル、な
ど）、C7〜C12アリールアルキル（例：フェニルメチル
カルボニル、２−フェニルエチルカルボニル、フェニル
（ｔ−ブチル）カルボニル、３−フェニルアミルカルボ
ニルなど）、トリハロメチル（例：トリフルオロアセチ
ル、トリクロロアセチル、トリブロモアセチルまたはト
リヨードアセチル）、C7〜C12置換アリールアルキル
（例:3−（3,4−ジヨードフェニル）プロピルカルボニ
ル、１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル
カルボニル、６−（４−シアノフェニル）ヘキシルカル
ボニル、３−フェニル−１−クロロ（sec−ブチル）−
カルボニル、２−フェニル−２−ヒドロキシエチルカル
ボニル、５−フェニル−２−ヒドロキシアミルカルボニ
ル、２−（３−ニトロフェニル）−３−エトキシプロピ
ルカルボニル、5,6−ジヒドロキシ−２−（４−エチル
−２−ヒドロキシフェニル）−ヘキシルカルボニル、５
−カルバモイル−３−ニトロ−２−（2,4−ジメトキシ
フェニル）アシルカルボニルなど）およびパーフルオロ
C2〜C4アルキル（例：パーフルオロプロピオニル、パー
フルオロブチリル、パーフルオロペンタノイルなど）、
アミノ（第一級アミド基）、（モノ置換）アミノ（例:N
−メチルアミド、Ｎ−エチルアミド、Ｎ−（イソ−プロ
ピル）アミド、Ｎ−（ｎ−ヘキシル）−アミド、Ｎ−フ
ェニルアミド、Ｎ−（４−クロロフェニル）アミド、Ｎ
−（２−ヒドロキシ−４−ブロモフェニル）アミド、Ｎ
−ベンジルアミド、Ｎ−（２−フェニル（ｎ−プロピ
ル））アミドなど）、および（二置換）アミノ（例:N,N
−ジメチルアミド、N,N−メチルフェニルアミド、N,N−
（フェニル）（フェネチル）アミド、N,N−エチル（４
−シアノフェニル）アミド、N,N−ジベンジルアミド、
N,N−メチルエチルアミド、N,N−メチルベンジルアミ
ド、など） R8で形成されるアシル基の内、好ましい基は以下に示す
基である：アセチル、モノフルオロアセチル、プロピオ
ニル、ベンゾイル、Ｎ−メチルアミド、Ｎ−フェニルア
ミド、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、ト
リブロモアセチルおよびトリヨードアセチル基。
前述の式Ｉ中のR1またはR2が、式： −COOR9 で示されるカルボキシル基であるときのその例として
は、R9が以下に示す基であるものが挙げられる：C1〜C6
アルキル（例：エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカ
ルボニル、sec−ブトキシカルボニル、ｔ−アミルオキ
シカルボニルなど）、C1〜C6置換アルキル（例：（３−
シアノプロピルオキシ）カルボニル、4,5−ジクロロア
ミルオキシカルボニル、２−カルボキシ−１−ニトロエ
トキシカルボニルなど）、フェニル（フェノキシカルボ
ニル基）、置換フェニル（例:4−メトキシフェノキシカ
ルボニル、2,4−ジメチルフェノキシカルボニル、３−
ニトロフェノキシカルボニル、４−トリフルオロメチル
フェノキシカルボニル、2,4−ジ（メトキシカルボニ
ル）フェノキシカルボニル、２−（アミノメチル）−フ
ェノキシカルボニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェ
ノキシカルボニルなど）、C7〜C12アリールアルキル
（例：ベンジルオキシカルボニル、２−フェニルエトキ
シカルボニル、フェニル（ｔ−ブトキシ）カルボニル、
３−フェニルアミルオキシカルボニルなど）、トリハロ
メチル（例：トリフルオロメトキシカルボニル、トリク
ロロメトキシカルボニル、トリブロモメトキシカルボニ
ルまたはトリヨードメトキシカルボニル）、C7〜C12置
換アリールアルキル（例:3−（3,4−ジヨードフェニ
ル）プロポキシカルボニル、１−（３−クロロ−４−フ
ルオロフェニル）エトキシカルボニル、６−（４−シア
ノフェニル）ヘキシルオキシカルボニル、３−フェニル
−１−クロロ（sec−ブトキシ）カルボニル、２−フェ
ニル−２−ヒドロキシエトキシカルボニル、５−フェニ
ル−２−ヒドロキシアミルオキシカルボニル、２−（３
−ニトロフェニル）−３−エトキシプロポキシカルボニ
ル、5,6−ジヒドロキシ−２−（４−エチル−２−ヒド
ロキシフェニル）ヘキシルオキシカルボニル、５−カル
バモイル−３−ニトロ−（2,4−ジメトキシフェニル）
アミルオキシカルボニルなど）。
前述の−COOR9基の例をさらに示すと、R9が以下のもの
がある：有機または無機カチオン（例：アンモニウム・
カルボキシレート、プロカイン・カルボキシレート、
（フェニルエチルベンジルアンモニウム）カルボキシレ
ート、フェニルグリシン・カルボキシレート、リジン・
カルボキシレート、リチウム・カルボキシレート、カリ
ウム・カルボキシレート、ナトリウム・カルボキシレー
トなど）、カルボキシル保護基（例：アリル・カルボキ
シレート、ｐ−メトキシベンジル・カルボキシレート、
ジ−（４−メトキシ）ベンズヒドリル・カルボキシレー
ト、ベンズヒドリル・カルボキシレート、2,2,2−トリ
クロロエチル・カルボキシレート、トリメチルシリル・
カルボキシレート、（ｔ−ブチル）ジメチルシリル・カ
ルボキシレート、β−（トリメチルシリル）エチル・カ
ルボキシレート、トリチル・カルボキシレート、4,4′,
4″−トリメトキシトリチル・カルボキシレート、ｐ−
トルエンスルホニルエチル・カルボキシレートなど）、
無毒の代謝されやすいエステル形成基（例：メトキシメ
チル・カルボキシレート、５−メチル−２−オキソ−1,
3−ジオキソレン−４−イルメチル・カルボキシレー
ト、エチルチオメチル・カルボキシレート、ピバロイル
オキシメチル・カルボキシレート、３−フタリジル・カ
ルボキシレート、１−（エトキシカルボニルオキシ）エ
チル・カルボキシレート、１−（メチルアミノカルボニ
ルオキシ）エチル・カルボキシレートなど）。
カルボキシル基・−COOR9の内でより望ましい基は、R9
が以下のものである：C1〜C6アルキル基、カルボキシル
保護基、水素、有機のまたは無機のカチオン。前述のカ
ルボキシル基の例の内で特に望ましい基は、R9が以下の
ものである：メチル、エチル、ｎ−プロピル、ベンジ
ル、水素、アリル、ｔ−ブチル、４−ニトロベンジル、
ナトリウム。
基−COOR15の例は、カルボキシル基：−COOR9と共に、
上に挙げた通りである。
基：−COOR15の例に於いて、好ましい基は、R15がC1〜C
6アルキル基の場合である。上記の式の中で、特に好ま
しいカルボキシル基はエチル・カルボキシレートであ
る。
前述の式Ｉ中、R1とR2は式： −COOR14 で示されるカルボキシル基であってもよい。この基の例
としては式中のR14が以下に示すものが挙げられる：水
素（カルボン酸）、有機または無機カチオン（例：アン
モニウム・カルボキシレート、プロカイン・カルボキシ
レート、フェニルエチルベンジルアンモニウム・カルボ
キシレート、フェニルグリシン・カルボキシレート、リ
ジン・カルボキシレート、リチウム・カルボキシレー
ト、カリウム・カルボキシレート、ナトリウム・カルボ
キシレートなど）、カルボキシル保護基（例：メチル・
カルボキシレート、アリル・カルボキシレート、４−メ
トキシベンジル・カルボキシレート、ジ−（４−メトキ
シ）ベンズヒドリル・カルボキシレート、ベンズヒドリ
ル・カルボキシレート、2,2,2−トリクロロエチル・カ
ルボキシレート、トリメチルシリル・カルボキシレー
ト、（ｔ−ブチル）ジメチルシリル・カルボキシレー
ト、β−（トリメチルシリル）エチル・カルボキシレー
ト、トリチル・カルボキシレート、4,4′,4″−トリメ
トキシトリチル・カルボキシレート、４−トルエンスル
ホニルエチル・カルボキシレートなど）、無毒性の代謝
されやすいエステル形成基（例：メトキシメチル・カル
ボキシレート、５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキ
ソレン−４−イルメチル・カルボキシレート、エチルチ
オメチル・カルボキシレート、ピバロイルオキシメチル
・カルボキシレート、３−フタリジル・カルボキシレー
ト、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル・カルボ
キシレート、１−（メチルアミノカルボニルオキシ）エ
チル・カルボキシレートなど）。
カルボキシル基：−COOR14の例の内で好ましい基は、R
14が水素、アリル、ｔ−ブチル、４−ニトロベンジル、
またはナトリウムの場合である。
ホスホナト基：−PO3(R10)2の例には、式中のR10が以下
に示すものである例がある：水素（ホスホン酸部分）、
有機または無機カチオン（例：ジナトリウム・ホスホナ
ト、ジカリウム・ホスホナト、ジアンモニウム・ホスホ
ナトなど）、式中、各々のR10がC1〜C6アルキル基であ
る基（例：ジメチルホスホナト、ジエチルホスホナト、
メチルエチルホスホナト、メチル（イソ−プロピル）ホ
スホナト、アミルヘキシルホスホナト、ジヘキシルホス
ホナトなど）、式中、各々のR10がC1〜C6置換アルキル
基である基（例：ジ（２−ニトロエチル）ホスホナト、
（４−クロロブチル）（２−カルボキシエチル）ホスホ
ナト、（３−アミノアミル）（アミノメチル）−ホスホ
ナト、（２−ヒドロキシエチル）（２−カルバモイルエ
チル）ホスホナト、（３−カルバモイルオキシプロピ
ル）（２−カルバモイルオキシプロピル）ホスホナト、
（３−クロロブチル）（２−ブロモブチル）ホスホナト
など）、式中、R10がフェニルである基（ジフェニルホ
スホナト基）、式中、各々のR10が置換フェニル基であ
る基（例：ジ（４−メトキシフェニル）ホスホナト、
（４−メトキシフェニル）（２−メトキシフェニル）ホ
スホナト、（３−シアノフェニル）（３−ニトロフェニ
ル）ホスホナト、（３−クロロフェニル）（2,4−ジメ
チルフェニル）ホスホナト、（３−アミノフェニル）
（2,4−ジアミノフェニル）ホスホナト、ジ（2,4−ジメ
トキシフェニルホスホナト、（2,4−メチルフェニル）
（2,4−メトキシフェニル）ホスホナト、（3,5−ジニト
ロフェニル）（2,4−アミノフェニル）ホスホナトな
ど）、式中、各々のR10がC7〜C12アリールアルキル基で
ある基（例：ジ（ベンジル）ホスホナト、ジ（２−フェ
ニルエチル）ホスホナト、ベンジル（２−フェニルエチ
ル）ホスホナト、３−フェニルヘキシル（フェニルｔ−
ブチル）ホスホナトなど）、式中、各々のR10がC7〜C12
置換アリールアルキル基である基（例：ジ（４−メトキ
シフェニルメチル）ホスホナト、ジ（３−フェニル−２
−ヒドロキシプロピル）ホスホナト、ジ（３−（４−メ
チルフェニル）−４−アミノブチル）ホスホナト、（５
−（４−シアノフェニル）アミル）（２−フェニル−２
−カルバモイルエチル）ホスホナト、（２−（3,5−ジ
ニトロフェニル）エチル）（２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）エチル）ホスホナト、（４−フェニル−３−アミ
ノブチル）（４−フェニル−２−ヨードブチル）ホスホ
ントなど）。
さらに、上述のホスホナト基中の２つのR10は、その各
々が異なる置換基であり得る。例としては、一個のR10
がC1〜C6アルキル基でもう一個のR10が水素、有機また
は無機カチオン、C1〜C6置換アルキル、フェニル、置換
フェニル、C7〜C12アリールアルキル、またはC7〜C12置
換アリールアルキル基であるものが挙げられる。同様
に、一個のR10がC1〜C6置換アルキル置換基であり、も
う一個のR10が水素、有機または無機カチオン、C1〜C6
アルキル、フェニル、置換フェニル、C7〜C12アリール
アルキル、またはC7〜C12置換アリールアルキル基であ
ってもよい。
ホスホナト基の内で好ましい基は、ホスホン酸、ジナト
リウム・ホスホナト、ジカリウム・ホスホナト、ジメチ
ルホスホナト、モノメチルホスホナト、ジエチルホスホ
ナトおよびジフェニルホスホナト基である。
式Ｉで示される化合物の中で、好ましい化合物群を、本
明細書中では「核中間体」化合物と呼称し、それはR5と
R6が ａ） 各々が水素であるか、 ｂ） 一緒になってフタルイミド基を形成するか、 ｃ） R5とR6の内のどちらか一個が水素、もう一個がア
ミノ保護基、 である化合物またはその医薬上許容されうる塩である。
好ましい核中間体化合物群は、R1またはR2のどちらか一
個が、式： −COOR14 で示される基であり、もう一個の基が、以下の式Ａ）〜
Ｊ）で示される基である化合物群である： Ｂ） −PO3(R10)2 Ｃ） 水素 Ｄ） −COR8 Ｅ） −CX3 Ｆ） −COOR9 Ｇ） C1〜C6置換アルキル Ｈ） フェニルまたは置換フェニル Ｉ） 異項環または Ｊ） シアノ。
より好ましい核中間体化合物群は、R3とR4が水素である
化合物群であり、本明細書中、それを「4,4−非置換核
中間体」化合物と呼称する。好ましい4,4−非置換核中
間体化合物群は、R1が式： −COOR14 で示される基であり、R2が以下の式Ａ）〜Ｊ）で示され
る基である化合物群である： Ｂ） −PO3(R10)2 Ｃ） 水素 Ｄ） −COR8 Ｅ） −CX3 Ｆ） −COOR9 Ｇ） 置換メチル Ｉ） 異項環または Ｊ） シアノ。
より好ましい4,4−非置換核中間体化合物群において
は、R2は以下の式Ａ）〜Ｉ）で示される基である： Ａ）水素 〔式中、R7はC1〜C6アルキルまたはフェニル〕 Ｃ） −PO3(R10)2 〔式中、R10はC1〜C6アルキルまたはフェニル〕 Ｄ） −CX3 〔式中、Ｘはフッ素または塩素〕 Ｅ） −COR8 〔式中、R8はC1〜C6アルキル、C1〜C6置換アルキル、フ
ェニル、置換フェニル、または（モノ置換）アミノ〕 Ｆ） −COOR9 〔式中、R9は水素、有機または無機カチオン、カルボキ
シル保護基、無毒の代謝されやすいエステル形成基、C1
〜C6アルキル、C1〜C6置換アルキル〕 Ｇ） 置換メチル（置換基はヒドロキシ、保護ヒドロキ
シまたはアセトキシ） Ｈ） チエニルまたは Ｉ） シアノ。
より好ましい4,4−非置換核中間体化合物群は、R1がカ
ルボキシ、ナトリウム、カリウム、ｐ−ニトロベンジ
ル、ｔ−ブチルまたはアリル・カルボキシレートであ
り、R2がメチルスルホニル、フェニルスルホニル、フェ
ニルチオ、メチルチオ、ジメチルホスホナト、ジエチル
ホスホナト、水素、アセチル、プロピオニル、モノフル
オロアセチル、Ｎ−メチルアミド、Ｎ−フェニルアミ
ド、ベンゾイル、トリフルオロメチル、メチル・カルボ
キシレート、エチル・カルボキシレート、ｎ−プロピル
・カルボキシレート、ベンジル・カルボキシレート、カ
ルボキシ、ナトリウム、カリウム、ｔ−ブチルまたはア
リル・カルボキシレート、ヒドロキシメチル、アセトキ
シメチル、２−チエニル、またはシアノであり、R5とR6
が水素、またはこれらのトリフルオロアセテートあるい
は塩酸塩であるか、または、R5またはR6のどちらか一個
が水素、もう一個がトリメチルシリル、ｔ−ブトキシカ
ルボニル、またはアリルオキシカルボニルである化合物
群である。
前述の最も好ましい4,4−非置換核中間体化合物を以下
の表１に示す。
表１の化合物に関連して前述した好ましい4,4−非置換
核中間体化合物群には、その化合物中のR14が水素、ナ
トリウム、カリウム、ｐ−ニトロベンジル、ｔ−ブチ
ル、アリルであり、R2がアセチル、メチル・カルボキシ
レート、ヒドロキシメチル、アセトキシメチル、シアノ
である化合物群が含まれる。
第２番目に好ましい核中間体化合物群は、R2が式： −COOR14 で示される基であり、R1が以下の式ａ）〜ｅ）で示され
る基である化合物群である： ｂ） −COR8 ｃ） −COOR9 〔式中、R9はC1〜C6アルキル、C1〜C6置換アルキル、C7
〜C12アリールアルキル、C7〜C12置換アリールアルキ
ル、フェニル、置換フェニル〕 ｄ） フェニルまたは置換フェニルまたは ｅ） C1〜C6置換アルキル。
この第２番目の核中間体化合物群中、好ましい化合物群
は、R1が以下の基であり： ｂ） −COR8 〔式中、R8はフェニル、置換フェニルまたは（モノ置
換）アミノ〕 ｃ） −COOR9 〔式中、R9はC1〜C6アルキル、C1〜C6置換アルキル〕 ｄ） フェニルまたは置換フェニル、 ｅ） 置換メチル 〔置換基はヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、C1〜C7
アシルオキシ〕、 R2が式： −COOR14 〔式中、R14は水素、有機または無機イオンまたはアル
ボキシル保護基〕で示される基である4,4−非置換化合
物（即ちR3とR4が水素）である。
上記の4,4−非置換類似体中、好ましい化合物群は、R1
がフェニルチオ、ベンゾイル、メトキシカルボニル、フ
ェニル、Ｎ−メチルアミド、Ｎ−フェニルアミド、アセ
トキシメチル、ヒドロキシメチルであり、 R2がカルボキシ、ナトリウム、カリウム、ｔ−ブチル、
メチル、またはアリル・カルボキシレートであり、 R5とR6が１）両方とも水素（または、その化合物のトリ
フルオロ酢酸塩か塩酸塩）であるか、２）R5またはR6の
どちらか一個が水素、もう一個がトリメチルシリル、ｔ
−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、であ
る化合物群である。
上記の4,4−非置換核中間体化合物中、特に好ましい化
合物群は、R1がメチル・カルボキシレート、アセトキシ
メチルまたはヒドロキシメチルである化合物群である。
上記の中間体化合物群中、別の好まし群は、R3とR4が各
々メチルである化合物群であり、本明細書中ではその化
合物を「4,4−ジメチル核中間体化合物」と呼称する。
これらの4,4−ジメチル化合物中、好ましい化合物群
は、R1とR2が同じであるかまたは異なって、R1またはR2
のどちらか一個が式： −COOR14 で示される基であり、もう一個が式： −COOR9 で示される基である化合物群である。
さらに好ましい4,4−ジメチル核中間体化合物群は、R1
とR2が以下に示すＡ）またはＢ）の条件を備えている化
合物群である： Ａ） R1とR2が同じであり、カルボキシル、ナトリウ
ム、カリウム、ｔ−ブチル、またはアリル・カルボキシ
レート、または Ｂ） R1とR2が異なっており、どちらか一個がカルボキ
シル、ナトリウム、カリウム、ｔ−ブチル、またはアリ
ル・カルボキシレートであり、もう一個がメトキシカル
ボニル。
上記のさらに好ましい4,4−ジメチル核中間体化合物群
中には、よりさらに好ましい２つの化合物群がある。ま
ず一つの化合物群は、R1がカルボキシ、ナトリウム、カ
リウム、ｔ−ブチル、またはアリル・カルボキシレート
であり、R2がカルボキシ、ナトリウム、カリウム、ｔ−
ブチル、アリル、またはメチル・カルボキシレートであ
り、そして、１）R5とR6が各々水素（またはその化合物
のトリフルオロ酢酸塩）であるかまたは、２）R5または
R6のどちらか一個が水素、もう一個がｔ−ブトキシカル
ボニル、トリメチルシリル、アリルオキシカルボニルで
ある化合物群である。
もう一つの、さらに好ましい4,4−ジメチル核中間体化
合物群は、R1がメチル・カルボキシレートであり、R2が
カルボキシ、ナトリウム、カリウム、ｔ−ブチル、また
はアリル・カルボキシレートであり、そして、１）R5と
R6が各々水素（またはその化合物のトリフルオロ酢酸
塩）であるか、または、２）R5またはR6のどちらか一個
が水素、もう一個がトリメチルシリル、ｔ−ブトキシカ
ルボニル、またはアリルオキシカルボニルである化合物
群である。
式Ｉで示される化合物中で、また別の好ましい化合物群
は、R5またはR6のどちらか一個が水素で、もう一個が
式：−COR16で示される基である化合物群である。
このような化合物は「７−アシルアミノ」化合物と呼ば
れる。７−アシルアミノ化合物中の、１つの好ましい化
合物群は、オキシイミノ アシルアミノ化合物であり、
R16が式： で示される基である化合物群である。
オキシイミノ７−アシルアミノ化合物の好ましい化合物
群は、R3およびR4が水素である4,4−非置換オキシイミ
ノ７−アシルアミノ化合物群である。4,4−非置換オキ
シミノ７−アシルアミノ化合物の例としては、その化合
物中、 Ｉ） R1またはR2が、式： −COOR14 で示される基であり、R1とR2の内の別の一個が以下の式
Ａ）〜Ｊ）で示される基である化合物がある： Ｂ） −PO3(R10)2 Ｃ） 水素 Ｄ） −COR8 Ｅ） −CX3 Ｆ） 式：−COOR9で示される基 Ｇ） C1〜C6置換アルキル Ｈ） フェニル Ｉ） 異項環または Ｊ） シアノ 4,4−非置換オキシイミノ７−アシルアミノ化合物の具
体的な基には、その化合物中、R24がフェニル、ｐ−
（Ｏ−（ホモセリン））フェニル、チオフェン−２−イ
ル（またはチエニル（２））、フラン−２−イル（また
はフリル（２））、２−アミノチアゾール−４−イル、
２−（保護されたアミノ）チアゾール−４−イル、５−
アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル、５−（保
護されたアミノ）−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル、４−アミノピリジン−２−イル、４−（保護された
アミノ）ピリジン−２−イル、２−アミノピリジン−６
−イル、２−（保護されたアミノ）ピリジン−６−イ
ル、２−アミノピリジン−５−イル、２−（保護された
アミノ）ピリジン−５−イル、２−アミノピリジン−４
−イル、２−（保護されたアミノ）ピリジン−４−イ
ル、２−アミノピリミジン−４−イル、２−（保護され
たアミノ）ピリミジン−４−イル、４−アミノピリミジ
ン−２−イル、４−（保護されたアミノ）ピリミジン−
２−イルであり、R26が水素、メチル、エチル、プロピ
ル、２−カルボキシイソプロピル、２−（保護されたカ
ルボキシ）イソプロピル、カルボキシメチル、（保護さ
れたカルボキシ）メチル、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、ベンジル、2,5−ジクロロベンジ
ル、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェ
ニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（エ
トキシカルボニル）フェニル、２−メチルフェニル、４
−メチルフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,4−ジク
ロロフェニルである化合物またはその医薬上許容される
塩。
上記の個々の4,4−非置換オキシミノ７−アシルアミノ
化合物群中には好ましい化合物群があり、その化合物に
おいては、R1は式： −COOR14 で示される基であり、 R2は以下の式Ａ）〜Ｊ）で示される基である： Ｂ） −PO3(R10)2 Ｃ） 水素 Ｄ） −COR8 Ｅ） −CX3 Ｆ） 式：−COOR9 Ｇ） C1〜C6置換アルキル Ｈ） フェニル Ｉ） 異項環 Ｊ） シアノ。
上記の好ましい化合物群中、より好ましい化合物は、R2
が以下の式Ａ）〜Ｉ）で示す基である化合物群である： Ａ） 水素 〔式中、R7はC1〜C6アルキルまたはフェニル〕 Ｃ） −PO3(R10)2 〔式中、R10はC1〜C6アルキルまたはフェニル〕 Ｄ） −CX3 〔式中、Ｘはフッ素または塩素〕 Ｅ） −COR8 〔式中、R8はC1〜C6アルキル、C1〜C6置換アルキル、フ
ェニル、置換フェニルまたは（モノ置換アミノ）〕 Ｆ） −COOR9 〔式中、R9は水素、有機または無機カチオン、C1〜C6ア
ルキル、C1〜C6置換アルキル、カルボキシル保護基、ま
たは無毒の代謝されやすいエステル形成基〕 Ｇ） 置換メチル Ｈ） チエニル、あるいは Ｉ） シアノ。
上記の基を有するその他の好ましい化合物群は、R1がカ
ルボキシル、ナトリウム、カリウム、ｔ−ブチル、ｐ−
ニトロベンジル、またはアリル・カルボキシレートであ
り、R2がジメチルホスホナト、ジエチルホスホナト、メ
チルチオ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、水素、
アセチル、モノフルオロアセチル、プロピオニル、Ｎ−
メチルアミド、Ｎ−フェニルアミド、ベンゾイル、トリ
フルオロメチル、カルボキシ、ナトリウム、カリウム、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ベンジル、ｔ−ブチ
ル、アリル、カルボキシレート、ヒドロキシメチル、ア
セトキシメチル、２−チエニル、またはシアノである化
合物群である。さらに好ましい化合物群の例としては、
式中、R24が２−アミノチアゾール−４−イル、２−
（保護されたアミノ）−チアゾール−４−イル、５−ア
ミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル、５−（保護
されたアミノ）−1,2,4−チアジアゾール−３−イル、
２−フリルであり、R26がメチル、カルボキシメチル、
2,5−ジクロロベンジル、（保護されたカルボキシ）メ
チル、２−カルボキシプロパン−２−イル、２−（保護
されたカルボキシ）プロパン−２−イルである化合物か
または、その医薬上許容されうる塩でありそれらを以下
の表２に示す。
以上の代表例の表に具体的に記載した化合物群は、R2が
アセチル、メチルカルボキシレート、プロピオニルまた
はシアノのいずれかであり、R26がメチルであり、R24が
２−アミノチアゾール−４−イル、２−（アリルオキシ
カルボニルアミノ）チアゾール−４−イル、２−（ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イルまた
は２−アミノチアゾール−４−イル塩酸塩である場合に
生じる。また、この群に含まれる別の化合物群は、R2が
アセチルであり、R24が２−アミノチアゾール−４−イ
ル、２−（アリルオキシカルボニルアミノ）チアゾール
−４−イル、２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チ
アゾール−４−イルまたは２−アミノチアゾール−４−
イル塩酸塩であり、R26がａ）2,5−ジクロロベンジルま
たはｂ）２−（ｔ−ブチルカルボキシレート）プロパ−
２−イルあるいは２−（カルボキシ）プロパ−２−イ
ル、または後者の薬学的に許容し得る塩である場合に生
じる。
オキシイミノ７−アシルアミノ化合物の別の好ましい群
は、4,4−ジメチルオキシイミノ７−アシルアミノ化合
物群（式中、R3およびR4はメチルである）である。
4,4−ジメチルオキシイミノ７−アシルアミノ化合物群
の例には、R1およびR2が： Ａ） 同じものであって、カルボキシまたはナトリウ
ム、カリウム、ｔ−ブチルあるいはアリルのカルボキシ
レート；またはＢ）異なっていて、R1がカルボキシまた
はナトリウム、カリウム、ｔ−ブチルあるいはアリルの
カルボキシレートであり、R2がメチルカルボキシレート
（メトキシカルボニル）である化合物群がある。4,4−
ジメチルオキシイミノ７−アシルアミノ化合物の好まし
い群は、R24が２−アミノチアゾール−４−イル、２−
（アリルオキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イ
ル、２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール
−４−イルまたは２−アミノチアゾール−４−イル塩酸
塩であり、R26がメチルである場合に生じる。
式Ｉで示される７−アシルアミノ化合物の他の好ましい
群は、R3とR4が水素であり、R16が式： で示される基であるアリル７−アシルアミノ化合物群で
ある。
アリル７−アシルアミノ化合物の好ましい群は、R1がカ
ルボキシまたはナトリウム、アリルあるいはＰ−ニトロ
ベンジルのカルボキシレートであり、R2がフェニルスル
ホニル、ジメチルホスホナト、アセチルまたはメチルカ
ルボキシレート（メトキシカルボニル）である場合であ
り、とりわけ、R16が式： で示される基である場合である。
式Ｉで示される７−アシルアミノ化合物の他の好ましい
群は、R16が式： R22-(CH2)n- で示される基である、ヘテロアリル７−アシルアミノ化
合物群である。このヘテロアリル７−アシルアミノ化合
物群の例には、R3およびR4が水素である4,4−非置換化
合物群がある。
4,4−非置換ヘテロアリル７−アシルアミノ化合物の好
ましい群は、R1がカルボキシまたはナトリウムあるいは
アルリのカルボキシレートであり、R2がカルボキシまた
はナトリウム、アリルあるいはメチルのカルボキシレー
トである場合に生じる。
4,4−非置換化合物の、より好ましい群は、式： R22-(CH2)n- 〔式中、R22はチエン−２−イルであり、ｎは１であ
る〕 で示される基のR16を有している。
4,4−非置換ヘテロアリル７−アシルアミノ化合物の、
次に好ましい群は、R1がフェニルであり、R2がカルボキ
シ、ナトリウムカルボキシレートまたはアリルカルボキ
シレートである場合、とりわけ、R22が２−チエニルで
あり、ｎが１である場合（i.e.,R16が２−チエニルメチ
ル基である場合）に生じる。
その他の群のこのヘテロアリル７−アシルの例は、4,4
−ジメチルヘテロアリル７−アシルアミノ化合物群（i.
e.,R3およびR4は各々メチルである）である。これらの
4,4−ジメチル化合物の好ましい群は、R1とR2が同じで
あって、カルボキシ、ナトリウムカルボキシレートまた
はアリルカルボキシレーオである場合に生じる。とりわ
け好ましい群は、R22が２−チエニルであり、ｎが１で
ある場合（i.e.,R16が２−チエニルメチル基である場
合）に生じる。
中でも、式Ｉで定義される化合物群の内、好ましい群の
化合物は、７−（Ｓ）−配置、即ち、式： で示される化合物群である。
７−（Ｓ）２環式ピラゾリジノン化合物の好ましい群
は、７−（Ｓ）環式化合物群であり、１）R5とR6が水素
であるか；または２）R5とR6のいずれかが水素であり、
他方がアミノ保護基であるか；または得られる化合物群
の薬学的に許容し得る塩である。７−（Ｓ）環式化合物
のより好ましい群は、R1が式： −COOR14 で示される基であり、R2がシアノ、式： −COR8 で示される基；または式： −COOR9 で示される基のいずれかであり、R3とR4が水素である。
この、より好ましい化合物群を、4,4−非置換７−
（Ｓ）環式化合物群とも言う。
4,4−非置換７−（Ｓ）環式化合物の好ましい群は、R8
とR9が各々メチルであり、とりわけR14が水素、ナトリ
ウムまたはアリルである場合に生じる。
4,4−非置換７−（Ｓ）環式化合物の最も好ましい群
は、R2がシアノ基である（“３−シアノ”化合物群）。
最も興味深い３−シアノ−4,4−非置換７−（Ｓ）環式
化合物は、R14がアリル基であり、 ａ） R5とR6は各々水素、またはその塩酸塩あるいはト
リフルオロ酢酸塩であるか；または ｂ） R5とR6のいずれかが水素であり、他方がｔ−ブト
キシカルボニルである。
７−（Ｓ）２環式ピラゾリジノン化合物の、次に好まし
い群は、R5とR6のいずれかが水素であり、他方が式： −COR16 で示されるアシル基である７−（Ｓ）アシル化合物群で
ある。
７−（Ｓ）アシル化合物の好ましい群は、R16が式： で示される基である７−（Ｓ）オキシイミノアシル化合
物群である。
７−（Ｓ）オキシイミノアシル化合物の好ましい群は、
R1が式： −COOR14 で示される基であり、R2がシアノ、式： −COR8 で示される基；または式： −COOR4 で示される基であり、R3とR4が水素である化合物、また
その薬学的に許容し得る塩である。核化合物群を、4,4
−非置換７−（Ｓ）オキシイミノアシル化合物とも言
い、これらの群の内には以下の好ましい群がある： R24がフェニル、Ｐ−（Ｏ−ホモセリン））フェニル、
チオフォン−２−イル、フラン−２−イル、２−アミノ
チアゾール−４−イル、２−（保護アミノ）−チアゾー
ル−４−イル、５−アミノ−1,2,4−チアゾアゾール−
３−イル、５−（保護アミノ）−1,2,4−チアジアゾー
ル−３−イル、４−アミノピリジン−２−イル、４−
（保護アミノ）ピリジン−２−イル、２−アミノピリジ
ン−６−イル、２−（保護アミノ）ピリジン−６−イ
ル、２−アミノピリジン−５−イル、２−（保護アミ
ノ）ピリジン−５−イル、２−アミノピリジン−４−イ
ル、２−（保護アミノ）ピジリン−４−イル、２−アミ
ノピリミジン−４−イル、２−（保護アミノ）ピリミジ
ン−４−イル、４−アミノピリミジン−２−イルまたは
４−（保護アミノ）ピリミジン−２−イルであり、R26
が水素、メチル、エチル、プロピル、２−カルボキシイ
ソプロピル、２−（保護カルボキシ）イソプロピル、カ
ルボキシメチル、（保護カルボキシ）メチル、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、2,5−ジクロ
ロベンジル、ベンジル、フェニル、４−フルオロフェニ
ル、４−クロロフェニル、３−（トリフルオロメチル）
フェニル、３−（エトキシカルボニル）フェニル、２−
メチルフェニル、４−メチルフェニル、3,4−ジクロロ
フェニル、または2,4−ジクロロフェニル；またはその
薬学的に許容し得る塩。
4,4−非置換７−（Ｓ）オキシイミノアシル化合物のよ
り好ましい群は、R8とR9が共にメチルであり、更にオキ
シイミノ作用基が式： のＺ異性体である。該７−（Ｓ）（Ｚ）−オキシイミノ
アシル化合物群の好ましい群は、R24が２−アミノチア
ゾール−４−イルまたは２−（保護アミノ）チアゾール
−４−イルであり、R26がメチルである。
最後に、この７−（Ｓ）（Ｚ）−オキシイミノアシル化
合物の好ましい群には３つの好ましいサブグループの化
合物がある。これらの３つのサブグループは、各々、R2
がシアノ、アセチルまたはメチルカルボキシレート（メ
トキシカルボニル）のいずれかである場合に生じる。こ
れらのサブグループは各々、R14が水素、ナトリウムま
たはアリルであり、R24が２−アミノチアゾール−４−
イル、２−（アリルオキシカルボニルアミノ）チアゾー
ル−４−イルまたは２−アミノチアゾール−４−イル塩
酸塩である非常に好ましい化合物群を含んでいる。
また、本クレーム、とりわけ医薬組成物および方法に関
するクレームに使用した用語の定義を明細書の、以下の
部分に示した。
II.式Ｉで示される化合物および必要な出発物質の合成 式Ｉで示される２環式ピラゾリジノン類は、４つの異な
る方法で製造することができる。これらの内２方法は、
1,3−二極性環付加反応である。第１の方法では、置換
アセチレン部分を1,3−二極性物質（“イリド”）と反
応させて、2,3−不飽和２環式ピラゾリジノン環系を製
造する。第２の方法は、置換エチレン部分とイリドを反
応させて、2,3−飽和ピラゾリジノン環系を製造する反
応を含む。次いで、この2,3−飽和系を非求核性塩基と
反応させて、2,3−不飽和系を製造する。
第１のタイプの環付加反応（i.e.,イリドと置換アセチ
レンの反応）を、以下の反応式１に示す。
上の反応式１では、簡潔にするために、反応によって起
こり得る2,3−レジオアイソマー生成物の一方のみを式
Ｉで示す。反応式１で表わされる反応によって、対応す
る2,3−レジオアイソマーおよびレジオアイソマーの混
合物をも生成する。
上の反応式においてR1、R2、R3およびR4は、前記式Ｉと
同意義であり、R5とR6の他方はアミノ保護基であり、R5
とR6のいずれかはアミノ保護基であり、R5とR6の他方は
水素である。反応を行う場合、R1、R2、R3またはR4で表
わされる酸性の基を保護基で保護するのが好ましい。こ
の様な酸性基の例は、カルボン酸基およびヒドロキシイ
ミノ基である。カルボン酸基を全て保護するのがとりわ
け好ましい。
反応は、非プロトン性溶媒中で行わなければならない。
このような溶媒の例は、塩素化炭化水素、芳香族炭化水
素およびアルキルあるいは芳香族のシアン化物溶媒であ
る。この反応に好ましい溶媒は、ジクロロメタン、アセ
トニトリルおよび1,2−ジクロロエタンである。
反応温度は重要ではない。略室温〜略還流温度の溶媒温
度で反応を行うのが好ましい。R3とR4が水素である場
合、より好ましい温度は溶媒の略還流温度である。R3と
R4が他の組み合わせである場合は全て、より好ましい温
度は略室温である。
反応には通常、約１〜約168時間の時間がかかる。至適
反応時間は、クロマトグラフィー法（薄層クロマトグラ
フィー、高性能液体クロマトグラフィーまたはカラムク
ロマトグラフィー）あるいは分光学的方法（赤外分光検
査法、核磁気共鳴分析、および質料分析等）、または２
つの方法の組み合わせ等の常法で反応の進行をモニター
することによって求めることができる。
反応のための通常の化学量は、1:1比のイリドとアセチ
レン試薬である。もちろん、いずれの試薬の過剰量もさ
しつかえない。アセチレン試薬が過剰に存在することが
好ましく、とりわけ、アセチレンが2:1の過剰量で存在
するのが好ましい。また、いずれの試薬の添加の順序も
重要ではない。
反応式１における環付加の部分特異性（regiospecifici
ty）は、予測することができない。イリドとアセチレン
の立体化学的および電子的特性、および種々の反応条件
は、反応の部分特異性においてはっきり認められる動向
をもたらさなかった。通常、反応によって、2,3−レジ
オアイソマー生成物の広範な混合物が生成する。
反応式Ｉで示される反応の立体特異性は、イリド出発物
質のC4における立体化学によって決められる。従って、
４−（Ｓ）イリドは、７−（Ｓ）環付加物（式Ｉ）を生
成する。
２環式ピラゾリジノン化合物への第２の合成方法は、２
階段の順序を含んでいる。第１段階で、1,3−二極性物
質（イリド）を２−（アルキルまたはアリールスルホニ
ル）−１−（置換または非置換）カルボキシエチレン部
分と反応させる。第２段階で、非求核性塩基を使用して
2,3−ジヒドロ（“飽和系”）２環式ピラゾリジノン環
式から（アルキルまたはアリル）スルフィン酸の元素を
脱離させ、対応する2,3−不飽和系を製造する。従っ
て、式： 〔式中、Q1またはQ2は式：−SO2Yで示される基であり、
他方は水素である〕 で示される化合物を非求核性塩基で処理して、式（Ｉ）
の化合物を製造することができる。例えば、第２の環付
加反応は、以下の反応式２で表わすことができる。
〔式中、Ｒ′はR1またはR2であり、生成物のレジオケミ
ストリーによって決まる〕 図式２において、R5およびR6は図式Ｉと同意義である。
R3およびR4は、R3またはR4の内、いずれか一方が水素で
無ければならないことを除き、図式１の場合と同意義で
ある。R1およびR2は、それらがホスホナート（Phosphon
ate）基、（４級アンモニウム）メチル基、または式 で示される基ではないことを除き、図式１の場合と同意
義である。可変性Ｗは、式： で示される基である。上記の部分的な式において、可変
性ＹはC1〜C6アルキル、C1〜C6置換アルキル、フエニ
ル、置換フエニル、C7〜C12アリールアルキルまたはC7
〜C12置換アリールアルキルを表わす。上記の図式２の
反応を行うには、R1、R2、R3、R4またはＹの酸性基に保
護基を導くことが好ましい。
図式２工程１に示した環付加反応のレジオ（rgio）特異
性に基づき、主な生成物は３−（アルキル−またはアル
キルスルホニル）レジオ異性体である。（環付加に関す
る選択的な例として、（Ｅ）−ビニルスルホン親二極性
基は、３−（スルホニル）付加物の収率を高める）。従
って、第２の環付加反応における方法は、二環性のピラ
ゾリジノン環の３位にあるエチレンのスルホニル−置換
炭素に置換結合を配するという点で有用である。この反
応形態は、R2に置換されたメチル基を有する化合物を得
る経路として、特に有用である。その様な置換されたメ
チル基は、式： −CH2X ［式中、Ｘはハロ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキ
シ、C1〜C7アシルオキシ、カルバモイルオキシ、−Ｓ−
異項環または、式： −Ｓ−R7 （式中R7は上記で定義した異項環以外の基である。） で示される基を表わす］ により、示される。
R2にハロメチルまたはアシルオキシメチルによる置換を
有する二環性ピラゾリジノン環は、対応する（４級アン
モニウム）メチルまたは（異項環チオ）メチル同族体の
合成における卓越した中間体である。中間体のメチル基
のアシルオキシまたはハロ置換体は、４級アンモニウム
基または異項環チオ基のチオールによって置換される。
これらの置換反応の条件は周知であり、セファロスポリ
ンに関する技術文献中に、３−（ハロメチルまたはアセ
トキシメチル）セファロスポリン類における類似の置換
が記載されている。
図式２の環付加反応（第１工程）は、中性（好ましくは
極性の）溶媒中で行われる。その様な溶媒の例として、
塩素化された炭化水素、芳香性炭化水素、並びにアルキ
ルシアノまたは芳香族シアノ化合物の溶媒を挙げること
ができる。上記の環付加反応にとって好ましい溶媒は、
1,2−ジクロロエタンである。
環付加の温度は臨界的ではない。略室温から溶媒の還流
温度程度の温度が好ましい。溶媒の還流温度程度の温度
がより好適である。
通常、環付加反応は約１〜約168時間を要する。反応の
至適時間は、反応経過を、クロマトグラフ的手段（薄層
クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、あ
るいはカラムクロマトグラフィー）、分光学的手段（赤
外線スペクトル法、核磁気共鳴スペクトル法およびマス
スペクトル法）、またはこれら２手段の組合わせ等の常
法によって監視することにより、決定することができ
る。
上記の式２における環付加は通常、化学量論的に、イリ
ド：エチレン反応剤の比を1:1として行う。勿論、いず
れか一方の反応剤が過剰に存在しても良い。反応剤を加
える手段は重要でない。
飽和系のC2およびC3の、反応における立体特異性は予知
し得ない。通常、反応によってこれらの位置での立体異
性体の混合物が生成する。付加物のC7位における環付加
の立体特異性は、イリドのC4位における立体化学に基づ
いて決定される。従って、４−（Ｓ）−イリドを出発物
質とする場合、環付加物は７−（Ｓ）立体化学を有する
ことになる。
脱離反応（上記の図式２において「工程２」と表示した
場合）にとって好ましい溶媒は、ジクロロメタンであ
る。この脱離反応は、約−78℃から略室温程度で行われ
る。非−求核性塩基、例えば、1,8−ジアザビシクロ
［5.4.0］ウンデカン−７−エン（「DBU」）、1,5−ジ
アザビシクロ［4.3.0］ノナン−５−エン（「DBN」）、
トリエチルアミン、またはＮ−メチルホルホリン等を、
（アルキルまたはアリール）スルフィン酸要素の脱離に
用いる。「飽和系」との関係において、過剰量の非−求
核性塩基の使用も普通に行なわれている。図式２におけ
る飽和環状付加物または不飽和系（式Ｉ）のＣ−７位を
ラセミ化しないので、Ｎ−メチルモルホリンが好ましい
塩基である。
図式２に示した反応および2,3−ジヒドロ二環ピラゾリ
ジノン化合物は、L.N.ジャンハイム（Junheim）および
S.K.シグムンド（S.K.Sigmund）の米国特許出願No.728,
732（1985年４月30日出願）の一部継続出願に対応する
同日出願の特許願（２）にL.N.ジャンハイム（L.N.Junh
eim）、S.K.シグムンド（S.K.Sigmund）、C.J.バーネッ
ト（C.J.Barnett）、およびR.E.ホルムス（R.E.Holme
s）により記載されている。
７−置換二環系ピラゾリジノン類の第３の合成経路は、
ホスホラン反応剤による、1,2−（二置換）シアゾリジ
ノンの閉環反応を中心としている。第３番目の合成方法
を以下の図式３に図示化して示す。
上記の図式中、RpはC1〜C6アルキルまたはフエニルを表
わす。可変のR2は式Ｉの場合と同様である。ただし、上
記の図式中、R2は式： −COR8 （式中、R8はトリフルオロメチルを表わす）で示される
基、あるいは、式： で示される基以外の基を表わす。上記の図式中、可変の
R14はカルボキシ−保護基または、非−毒性の代謝に不
安定なエステルを形成する基である。上記の図式中、可
変のR5およびR6は、 ａ） 一緒になってフタルイミドを形成するか、 ｂ） R5またはR6のいずれかが水素であって、他がアミ
ノ保護基であるか、または、 ｃ） R5またはR6のいずれかが水素であって、他がC1〜
C30アシル基（ここに、アシル基のカルボキシ、アミノ
およびヒドロキシ官能基は、保護基によって置換されて
いる）である。この反応において、R3およびR4は水素で
あることが好ましい。上記の反応図式中の二環ピラゾリ
ジノン生成物（式Ｉ）のC7位の立体特異性は、ジアゾリ
ジノン出発物質のC4立体化学によって決定される。従っ
て、４−（Ｓ）−ジアゾリジノン化合物７−（Ｓ）−二
環ピラゾリジノン（式Ｉ）が生成される。反応剤を加え
る順序は重要ではない。
上記の図式３における反応の第１工程（反応１）は、ビ
ニルホスホネート反応剤によるジアゾロジノン環のC1窒
素のアルキル化である。アルキル化における２反応剤の
比率は、量子論的に1:1（モル比）であるが、どちらか
の反応剤を過剰に用いても良い。アルキル化の溶媒は、
メタノール、エタノールまたはイソプロパノール等のア
ルコール性溶媒である。メタノールが好ましい溶媒であ
る。
アルキル化反応は通常、約０℃〜約室温で行われる。反
応は非常に迅速に進み、わずか１時間程度であるが、時
には、反応完了まで48時間を要することもある。
次いで、アルキル化反応（反応１）で得たビニルホスホ
ネート付加物を、ジ（イソプロピル）エチルアミノで脱
プロトン化した後、オキザル酸エスエルの酸クロライド
を用い、２位の窒素位でアシル化する。このアシル化反
応により、対応する1,2−二置換ジアゾリジノンが得ら
れる。アシル化反応において、アミン塩基約１モル当量
と１モル当量またはそれ以下の量のオキザレート反応剤
とを、当量の付加反応剤と混合する。これら３反応剤の
混合順序は任意である。通常、付加物とオキザレート反
応剤とを混合した後、アミン塩基を加える。
ビニルホスホネート付加物のアシル化は、塩素化された
炭化水素またはエーテル溶媒のいずれを用いても行うこ
とができる。好ましい溶媒は塩化メチレンである。
アシル化反応は、しばしばわずか１時間で完了する。し
かしながら、反応を完了するためには、適当な温度下で
約12時間撹拌する必要がるかもしれない。
３反応剤の混合時におけるアシル化混合物の温度は、約
−78℃〜約−50℃に維持しなければならない。反応混合
物をこの温度において約１時間撹拌した後、撹拌下、室
温にまで上昇させることが多い。
次に、反応２で得られた1,2−二置換ジアゾリジノンを
閉環させ、反応３に示されている如く、二環ピラゾリジ
ノン中間体Ｉを得る。
この閉環反応においては、当量のジアゾリジノン反応剤
に対し、等モルまたはそれ以上の量の水素化ナトリウム
塩素を用いる。閉環反応には、エーテル類、とりわけテ
トラヒドロフランが好ましい溶媒である。反応剤を混合
し、通常、０℃において約15分〜約１時間撹拌する。反
応混合物を室温で24時間撹拌する。
上記の図式３における反応式の好ましい手順は、ビニル
ホスホネート付加物をアシル化した後、生成物1,2−二
置換ジアゾリジノンを単離せずに、該生成物を閉環させ
ることである。この好適な合併反応においては、ビニル
ホスホネート付加物とアシル化剤とを、任意の順番で、
また、既述のアシル化反応の化学量論に従って混合す
る。この合併反応に用いる溶媒はアシル化単独の場合と
同様であり、塩化メチレンが好ましい溶媒であることも
同様である。この合併反応においては、アシル化とその
後の閉環の両反応が有効に進行するために、ジ（イソプ
ロピル）エチルアミン塩基が、当量の付加出発物質と、
より当量関係にあることが必要とされる（少なくとも2:
少なくとも１）。この合併反応混合物を、約０℃〜約室
温で約15分〜約18時間撹拌する。
図式３における反応1,2および３の進行を、クロマトグ
ラフ的常法（薄層クロマトグラフィーまたは分析規模で
の高速液体クロマトグラフィー）または分光学的手法
（赤外線スペクトル法または核磁気共鳴スペクトル法）
により監視することができる。反応の進行度を監視する
ために、分光学的手法とクロマトグラフ的手法とを組合
わせても良い。採用した監視手段により、実質上、反応
完了したことが示されたら、上記の反応混合物から生成
物を常法通り、単離する。
式Ｉの化合物を合成するための第４番目の方法はカーベ
ン（carbene）挿入環の閉環を中心としており、以下の
図式４によって示される。
上記の反応式４中、R2はC1〜C6アルキル、C1〜C6置換ア
ルキル、パーフルオロC2〜C4アルキル、C7〜C12アリー
ルアルキル、C7〜C12置換アリールアルキル、フエニ
ル、置換フエニル、複素環、式： −CX3 で示される基、または式： ［式中、ｚは０である］ で示される基である。R14、R5およびR6は、前記の反応
式３に対する物と同じである。Rpは、好ましい基である
エチルを有する。C1〜C6アルキルまたはフエニルであ
る。
反応式４の最初の反応は、R2置換基を有するアセチルフ
ラグメントによる、ジアゾリジノンの１−窒素のアルキ
ル化でる。このアルキル化の第１の工程は、水素化ナト
リウム、ｔ−ブトキシドカリウム等から選択される塩基
による、ジアゾリジノンの脱プロトン化である。ジアゾ
リジノンと塩基は1:1モル比で混合するのが好ましい
が、ジアゾリジノン過剰でもよい。
この脱プロトン化工程、ならびに次に行うなうアルキル
化工程は、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホ
ルアミド、ジメチルスルホキシドまたはジメチルアセト
アミド等の極性かつ非プロトン性溶媒中で行なう。ジメ
チルホルムアミドが好ましい溶媒である。水素化ナトリ
ウムが塩基であるときには、反応物を１〜約1.5時間撹
拌し（分解させる）、次いでアルキル化試薬を加える。
他の塩基で行うときには塩基を加えた後、数分以内にア
ルキル化試薬を加えるのが好ましい。この脱プロトン化
反応混合物を、０℃〜約室温で撹拌するが、好ましい温
度は０℃である。
この脱プロトン化ジアゾリジノンとブロモアセチルアル
キル化試薬を約1:1モル比で混合するが、どちらかの試
薬が過剰であってもよい。このアルキル化工程の溶媒は
脱プロトン化工程のものと同じであり、ここでもジメチ
ルホルムアミドが好ましい溶媒である。このアルキル化
は通常約３〜約24時間後に完結し、約０℃〜約室温で撹
拌する。
反応４で得られた１−アルキル化ジアゾリジノンをアシ
ル化して、1,2−ジ置換ジアゾリジノンを得る。このア
シル化反応を前記反応中の反応５で示している。反応５
の最初の工程は脱プロトン化反応であり。２番目の工程
は得られたアニオンのアシル化である。この脱プロトン
化工程は、１−アルキル化ジアゾリジノン反応物質の等
モル量存在するジ（イソプロピル）エチルアミンで行な
うのが好ましいが、どちらかの反応物質が過剰に存在し
ていてもよい。この脱プロトン化反応物質をいずれかの
塩素化炭化水素溶媒中で混合するが、塩化メチレンが好
ましい。この混合物を、約０℃〜約25℃で撹拌するが、
約０℃〜約10℃の範囲が好ましい。
塩基を加えた後、数分以内にオキサレートエステル酸ク
ロリドアシル化試薬をこの混合物に加える（このときも
通常等モル量）。若干過剰のオキサレート反応物質を使
用してもよい。通常このオキサレートの反応物質を約20
分かけて滴下する。このアシル化工程の溶媒は、脱プロ
トン化工程の溶媒と同じである。このアシル化工程の温
度は脱プロトン化工程のそれと同じであり、約10℃が好
ましい。このアシル化反応は、約６〜約48時間後に完結
するが、通常の時間は約24時間である。
反応式４の最後の反応（反応６）において、1,2−ジ置
換ジアゾリジノンを式Ｉの二環式ピラゾリジノンに環化
する。５〜10モル当量過剰のホスファイト試薬を、クロ
ロホルム、1,2−ジクロロエチレンまたは芳香族炭化水
素のいずれかの溶媒中で、ジアゾリジノン反応物質と混
合する。クロロホルムが好ましい溶媒である。この環化
反応混合物を、約12〜約72時間、約50〜約120℃の範囲
に加熱する。通常の反応時間は24時間である。
反応式４の反応４、５および６の進行を、通常のクロマ
トグラフィ法（薄層クロマトグラフィまたは分析スケー
ルの高圧液体クロマトグラフィー等）、またはスペクト
ル法（赤外線スペクトルまたは核磁気共鳴スペクトル）
によってモニターする。スペクトル法およびクロマトグ
ラフィー法を組み合わせて、反応の進行をモニターして
もよい。このモニター法により、反応の実質的完結が示
されたなら、上記反応の生成物を常法により単離する。
反応式４の一連の反応中の、二環式ピラゾリジノン生成
物（式Ｉ）のC7位の立体化学は、ジアゾリジノン出発物
質のC4位の立体化学によって決まる。従って、４−
（Ｓ）ジアゾリジノンは７−（Ｓ）二環式ピラゾリジノ
ン生成物を生じる。
上記の反応式１、２、３および４における反応で製造さ
れる2,3−不飽和化合物は、式Ｉの７−（保護アミノ）
化合物である。すなわち、R5またはR6のいずれか一方が
アミノ保護基であるときに、他方は水素である）。この
７−保護アミノ化合物のアミノ保護基を、C1〜C30カル
ボン酸の由来のアシル基で置換して、これを式Ｉの抗菌
性最終生成物に変換する。前記のように、通常使用され
るアシル基は、ペニシリンの６−アミノ基またはセファ
ロスポリンの７−アミノ基に結合したときに同一の目的
を達成するために用いられる基である。
７−（保護アミノ）二環式ピラゾリジノン化合物（“７
−保護アミノ核”）のアシル化の最初の工程は、アミノ
保護基の除去である。これらの基を除去するための条件
は、セファロスポリンおよびペニシリンの分野ではよく
知られている。たとえば、トリメチルシリル保護基は簡
単な加水分解で除去され、ｔ−ブトキシカルボニル基
は、酸性加水分解（トリフルオロ酢酸による）またはア
シドリシス（氷酢酸中の塩酸）のいずれかによって除去
され、そして、アリルオキシカルボニル基はパラジウム
錯体として除去される。
酸に不安定なアミノ保護基の除去は、通常７−アミノ核
を塩として生じる。この核の塩を、アシル化の前に常法
によって中和する。たとえば、ｔ−ブトキシカルボニル
基をトリフルオロ酢酸で除去すると、得られた７−アミ
ノ核のトリフルオロ酢酸塩が生じる。この塩をテトラヒ
ドロフランに溶解し、ビス（トリメチルシリル）トリフ
ルオロアセトアミドを加えて対応する（中和した）７−
アミノ化合物を得る。この中和化合物を、単離した後に
アシル化、またはそのままの状態でアシル化することが
できる。
中和した７−アミノ二環式ピラゾリジノンをシル側鎖で
アシル化する方法は、６−アミノペニシラン酸、７−ア
ミノデスアセトキシセファロスポラン酸および７−アミ
ノセファロスポラン酸のアシル化法と同様である。方法
の１つは、酸スカベンジャーの存在下で、単に７−アミ
ノ核を酸クロライドまたは酸ブロマイドと混合するもの
である。この酸クロライドまたは酸ブロマイドをその場
で生成させてもよい（たとえば、実験の部の実施例４お
よび19を参照）。別の方法は、７−アミノ核を、側鎖の
遊離カルボン酸形（またはその酸の塩）および縮合剤と
混合するものである。適当な縮合剤には、N,N′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、N,N′−ジエチルカルボ
ジイミド、N,N′−ジ（ｎ−プロピル）カルボジイミ
ド、N,N′−ジ−（ｉ−プロピル）カルボジイミド、N,
N′−ジアリルカルボジイミド、N,N′−ビス−（ｐ−ジ
メチルアミノフエニル）カルボジイミド、Ｎ−エチル−
Ｎ′−（４″−エチルモルホリニル）カルボジイミド等
のN,N″−ジ置換カルボジイミド類が含まれる。他の適
当なカルボジイミド類を、シーハン［Sheehan、米国特
許No.2,938,892］およびホフマン等［Hoffmann et a
l.、米国特許No.3,065,224］が開示している。N,N′−
カルボニルジイミダゾールおよびN,N′−チオニルジイ
ミダゾール等のアゾリド類を、縮合剤として用いてもよ
い。
オキシ塩化リン、アルコキシアセチレンおよび２−ハロ
ゲノピリジニウム塩（２−クロロピリジニウムメチルア
イオダイド、２−フルオロピリジニウムメチルアイオダ
イド等）等の脱水剤を用いて、遊離酸またはその酸の塩
を７−アミノ核と結合させてもよい。
別のアシル化法は、始めに、アシル側鎖の遊離カルボン
酸形（またはその対応する塩）を活性エステル誘導体
（これを用いて次に核をアシル化する）に変換すること
を必要とするものである。この活性エステル誘導体は、
ｐ−ニトロフェノール、2,4−ジニトロフェノール、ト
リクロロフェノール、ペンタクロロフェノール、２−ク
ロロ−4,6−ジメトキシトリアゼン、Ｎ−クロロスクシ
ンイミド、Ｎ−クロロマレイン酸イミド、Ｎ−クロロフ
タルイミド、１−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール
または１−ヒドロキシ−６−クロロ−1H−ベンゾトリア
ゾール等の基で、遊離酸形をエステル化して得られる。
この活性エステル誘導体は、メトキシカルボニル、エト
キシカネボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、トリクロロ
メチルカルボニルおよびｉ−ブタ−２−イルカルボニル
等の基と、アシル側鎖のカルボン酸とで形成される。混
合酸無水物であってもよい。この混合酸無水物は、アシ
ル側鎖のカルボン酸のアシル化によって製造される。
別法では、アシル側鎖のＮ−エトキシカルボニル−２−
エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン（EEDQ）誘導体で、
７−アミノ核がアシル化されてもよい。通常、アシル側
鎖の遊離酸形とEEDQを、不活性かつ極性の有機溶媒（例
えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中で反
応させる。得られたEEDQ誘導体をそのまま使用して７−
アミノ核をアシル化する。
従って、一般的に言えばこのアシル化は、式:R″CO2H
（ここで、Ｒ″はR5またはR6である。）の酸の活性形
と、式： で示される核を反応させ、次いで所望により、分子中の
アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシ保護基を除去する
ことを包含するものである。
C1〜C30カルボン酸由来の適当なアシル基でアシル化し
た二環式ピラゾリジノン類の抗菌活性は、分子上の残存
アミノ、ヒドロキシおよび／またはアルボキシ保護基の
すべてを除去して、さらに高められる。前記のように、
このような除去法は、セファロスポリン、ペニシリンお
よびペプチドの分野ではよく知られている。カルボキシ
基が脱保護化されたときには、非毒性かつ代謝的に不安
定なエステルを形成する基（“経口用エステル”基）
が、R1、R2、R3およびR4の所望のカルボキシ基上に置換
されてもよい。この経口用エステル誘導体を製造する方
法は、セファロスポリンおよびペニシリンの分野ではよ
く知られている。
反応式１、２、３および４中の反応のための出発物質で
ある。ピラゾリジニウムイリドのC4−ラセミ性混合物
は、以下の反応式５に示す方法によって製造される。
上記の反応式は、４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）イリド出発物質の製造を表す。別のアミノ保護基を
有するイリド出発物質は、保護セリン誘導体上に別の保
護基を有する出発物質から得られる。
上記反応式中の反応７で示される、イリド出発物質の製
造における最初の工程は、保護セリン誘導体のヒドロキ
シ基のトシル化である。このトシル化を、触媒量の４−
ジメチルアミノピリジンおよび１当量以上のピリジンの
存在下、塩化メチレン中、ｐ−トルエンスルホニルクロ
ライドで行なう。この反応混合物を室温で一晩撹拌す
る。
得られたトシル化セリンを環化してジアゾリジノンを得
る。反応８で示されるこの環化を、窒素雰囲気下、塩化
メチレン中の97％ヒドラジン溶液にトシル化セリンを加
えることによって行なう。次いで、この混合物を室温で
５時間撹拌する。
ピラゾリジニウムイリド出発物質のC4−ラセミ性混合物
の製造における最後の反応は、ケトンまたはアルデヒド
とジアゾリジノンを縮合することからなる。有用な別法
として、ケトンのケタールを、酸の存在下でジアゾリジ
ノンと縮合させてもよい。たとえば、ジアゾリジノン試
薬をメタノール中でアセトンジメチルアセタールと混合
し、次いでこの溶液をｄ−10−ショウノウスルホン酸で
処理する。この混合物を1.5時間還流してジメチルイリ
ド（すなわち、R3およびR4がメチルである）を得る。非
置換イリド（R3およびR4が水素であるとき）は、メタノ
ール中でジアゾリジノン試薬および37％ホルムアルデヒ
ド水溶液を混合し、この混合物を室温で20分間撹拌する
ことによって製造する。R3およびR4が異なるときには、
この最後の反応によってＥおよびＺ異性体の混合物がえ
られるであろうことは、当業者の認める所であろう。
ピラゾリジニウムイリド出発物質の立体特異的な製造
を、以下の反応式６に示す。
上記の反応式は、キラル性４−（Ｓ）−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）イリド化合物の製造を示す。４−
（Ｒ）立体配置を有するイリド化合物は、上記に示した
Ｌ−異性体のかわりに保護Ｄ−セリンアシルヒドラジド
を出発物質とすることによって製造する。ｔ−ブトキシ
カルボニル以外のアミノ保護基を有する４−（Ｒ）また
は４−（Ｓ）の両化合物は、ｔ−ブトキシカルボニル以
外のアミノ保護基で置換された、対応するセリンのエナ
ンチオマーから製造する。
反応式６中の保護セリンアシルヒドラジド前駆体は、イ
セリンおよびシュビッツァー［B.Iselin and R.Schwyze
r、、ヘルベチカ・キミカ・アクタ（Helv.Chim.Act
a）、44、169頁（1961）］に類似の方法で製造する。次
いでこの前駆体を、反応式中の反応10のように、トリフ
ロオロアセチル基でアシル化する。すなわち、ヒドラジ
ド前駆体を、エタノール中、過剰のエチルチオトリフル
オロチオアセテート（“ET-TFA"）でアシル化する。こ
の反応混合物を室温で65時間攪拌する。
反応10で得られたＮ−（トリフルオロアセチル）アシル
ヒドラジドを、上記の反応11で示したように、トルフェ
ニルホスフィン（“TPP"）およびジエチルアゾジカルボ
キシレート（“DEAD"）で環化する。
化学量論的には、反応11の環化は、Ｎ−（トリフロオロ
アセチル）アシルヒドラジド、ホスフィンおよびジエチ
ルアゾジカルボキシレート試薬の比が少なくとも約1:1:
1モル比である。この反応は、反応物質のいずれかが上
記比の過剰モル存在していても進行する。
この環化を、最初に溶媒、Ｎ−（トリフロオロアセチ
ル）アシルヒドラジドおよびホスフィンを混合し（順序
はいずれでもよい）、２番目にアゾジカルボキシレート
試薬を加えることによって開始する。
反応11の温度は限定的なパラメーターではない。この環
化を、溶媒の凝固点近辺から還流温度近辺までの温度を
行なうことができる。好ましい温度は室温付近である。
反応11の反応時間は、約５分から約24時間とすることが
できる。この環化の進行を常法（たとえば薄層クロマト
グラフィー、高速液体クロマトグラフィー等）によって
モニターすることができる。このモニター法が反応の実
質的完結を示したときに、反応操作を停止する。
この環化用の溶媒は、ベンゼン、トルエンまたはキシレ
ン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフランまたは1,4−ジオキサン等のエーテル類、塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタ
ンまたはクロロベンゼン等の塩素化炭化水素類、ジメチ
ルホルムアミドおよびメチルアセトアミド等のアミド
類、ならびにヘキサメチルホスホルアミド等のその他の
溶媒類である。テトラヒドロフランが好ましい溶媒であ
る。本工程に使用する前に、溶媒を乾燥および脱酸素化
することが望ましいが必須ではない。
上記の反応式中の反応11はジエチルアゾジカルボキシレ
ートを使用するものであるが、ジルメチルおよびジ（ｉ
−プロピル）アゾジカルボキシレート類似体もこの反応
に使用することができる。反応11で得られるキラル性１
−（トリフルオロアセチル）ジアゾリジンを、水酸化ナ
トリウム希釈溶液で脱アシル化する。この脱アシル化
は、反応式中の反応12で示される。通常この脱アシル化
は、キラル性１−（トリフルオロアセチル）ジアゾリジ
ンを水に懸濁させ、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリ
ウムの希釈水溶液を少なくとも２当量加えることを必要
とする。たとえば、２倍過剰の1M水酸化ナトリウム溶液
を使用することができる。この溶液の最初のpHは、約11
〜約12であることが好ましい。得られたこの溶液を約10
〜約25℃の温度で、約10分〜約３時間攪拌することがで
きる。反応が実質的に完結したときに、1N塩酸等の希釈
酸を加えてこの反応溶液を中和する。
脱アシル化の最適反応時間は、通常のクロマトグラフィ
ー法（薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラ
フィーまたはカラムクロマトグラフィー）、またはスペ
クトル法（赤外スペクトル、核磁気共鳴スペクトルおよ
び質量スペクトル等）、または両方法の組み合わせによ
って、反応の進行をモニターして決めることができる。
好ましい反応時間は、約30分〜約1.5時間である。
キラル性ジアゾリジンをキラル性ピラゾリジニウムイリ
ドに変換する、反応式６の最後の反応は、反応式５中の
類似の反応（反応式９）について記載した条件を用いて
行なう。
上記のジアゾリジンおよびピラゾリジニウムイリド出発
物質の製造については、さらに、ジャンクハイムおよび
ホルムズ（L.N.Jungheim and R.E.Holmes）が、同日出
願の特許願（３）および（４）に記載している［これら
の出願は、ジャンクハイム、米国特許出願Nos.728,734
および728,733（1985年４月30日出願）それぞれのCIP出
願に対応］。
反応式１、２、３および４中の、アセチレン、エチレ
ン、ビニルホスホネート、およびブロモアセチル出発物
質のそれぞれは、当分野で既知の方法で製造され、そし
て／または市販品を利用できる。これらの出発物質のい
くつかについての製造をも、後記の実験の部に記載す
る。
III.7−置換二環式ピラゾリジノン類の抗菌性の説明 式Ｉで示される抗菌化合物は、ヒトおよび動物に対して
病原性である、ある種の微生物の増殖を抑制する。式Ｉ
の抗菌化合物は、種々のアミノ、ヒドロキシおよび／ま
たはカルボキシ保護基が除去され、R5またはR6の一方が
C1〜C30カルボン酸由来のアシル基である化合物であ
る。抗菌活性は、通常のチューブ希釈法を使用してイン
ビトロで測定することができる。このインビトロ試験
は、一般的に７−（Ｓ）異性体の方が、対応する７−
（Ｒ）異性体または２つの異性体の混合物のいずれより
も抗菌活性が高いことを示す。式Ｉの抗菌化合物に感受
性である代表的な病原菌には、スタフィロコッカス・ア
ウレウス（Staphylococcus aureus）X1.1、ストレプト
コッカス・プヨゲネス（Streptooccus pyogenes）C20
3、ストレプトコッカス・プネウモニアエ（Streptooccu
s pneumoniae）Park、ホモフィルス・インフルエンザエ
（Hemophilus infuenzae）76（アンピシリン耐性）、エ
シエリヒア・コリ（Escherichia coli）N10、エシエリ
ヒア・コリ（Escherichia coli）EC14、エシエリヒア・
コリ（Escherichia coli）TEM（ｂ−ラクタマーゼ生産
株）、クリブシエラ・プネウモニアエ（Klebsiella pne
umonias）X26、クリブシエラ・プネウモニアエ（Klebsi
ella pneumonias）KAE（β−ラクタマーゼ生産株）、ク
リブシエラ・プネウモニアエ（Klebsiella pneumonia
s）X68、エンテロバクテル・アエロゲネス（Enterobact
er aerogenes）C32、エンテロバクテル・アエロゲネス
（Enterobacter aerogenes）EB17、エンテロバクテル・
クロアカエ（Enterobacter cloacae）EB5（β−ラクタ
マーゼ非生産株）、サルモネラ・ティフィ（Salmonella
typhi）X514、サルモネラ・ティフィ（Salmonella typ
hi）B35、セラッチァ・マルセスセンス（Serratia marc
escens）X99、セラッチァ・マルセスセンス（Serratia
marcescens）SE3、（プロテウス・モルガニ（Proteus m
organii）PR15、プロテウス・インコンスタンス（Prote
us inconstans）PR33、プロテウス・レットゲリ（Prote
us rettgeri）C22、シトロバクテル・フレウンディ（Ci
trobacter freundii）CF17等が含まれる。
本発明の抗菌化合物は、グラム陽性、グラム陰性および
抗菌性菌によって引き起こされる、混血動物の感染の治
療または予防に有用である。
この抗菌化合物は、経口的に、非経口的に（たとえば、
静脈内、筋肉内または皮下）、または局所用軟膏あるい
は溶液として、混血動物の細菌感染の治療において投与
することができる。
本発明の別の態様は、式Ｉの抗菌化合物の医薬組成物で
ある。特に、これらの医薬組成物は、グラム陽性および
グラム陰性細菌感染の制御に有用であり、適当なビヒク
ルおよび治療学的有効量の式Ｉの抗菌化合物を含有する
ものである。
経口投与（たとえば錠剤およびカプセル）用の組成物に
ついては、“適当なビヒクル”なる語句は、シロップ、
アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポ
リビニルピロリジン（ポピドン）、メチルセルロース、
エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、サッカロースおよび
デンプン等の結合剤、コーン・スチーチ、ゼラチン、ラ
クトース、サッカロース、微結晶セルロース、カオリ
ン、マンニトール、ジカルシウムホスフェート、塩化ナ
トリウムおよびアルギン酸等の充填剤および担体、クロ
スカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、コーン
・スターチ、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギ
ン酸等の崩壊剤およびナトリウムラウリルスルフェート
等のミュータブル湿潤剤、ならびにステアリン酸マグネ
シウムおよび他の金属ステアレート、ステアリン酸、シ
リコン流動体、タルク、ワックス状オイルおよびコロイ
ド状シリカ等の潤滑剤などの通常の賦形剤を意味する。
ペパーミント、ウィンターグリーン・オイルまたはチェ
リー・フレバー等の香料も使用することができる。着色
剤を加えて、外見上のより美的な感覚を投与剤形に与え
るか、または製造品の識別を容易にすることが望まし
い。当分野でよく知られた方法により、錠剤をコーティ
ングしてもよい。
本発明の医薬組成物は、経口用液体調製物の剤形であっ
てもよく、この調製物は、（ａ）水性または油性の懸濁
液、溶液、乳濁液あるいはシロップ、または（ｂ）使用
前に水または他の適当なビヒクルで再調整する乾燥粉体
であってもよい。
このような経口用液体調製物に関して使用するとき、
“適当なビヒクル”なる語句は、懸濁剤（たとえば、ソ
ルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコース
・シュガーシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸ア
ルミニウムゲル）または水素化食用油（たとえばアーモ
ンドオイル、分溜ココナッツオイル、油状エステル、プ
ロピレングリコールまたはエチルアルコール）等の通常
の添加物ならびにメチルあるいはプロピルｐ−ヒドロキ
シ安息香酸またはソルビン酸等の防腐剤を意味する。
この医薬組成物は静脈内（IV）用であってもよい。特
に、水溶性の抗菌化合物を、通常使用される静脈内用液
体の１つに溶解し、注射投与することができる。IV用の
組成物に関して使用するとき、“適当なビヒクル”なる
語句は、生理食塩水、リンガー溶液または５％デキハト
ロース溶液等の液体を意味する。抗菌化合物の適当な塩
の形（たとえば、塩酸塩またはナトリウム塩）の滅菌製
剤を、筋肉内用の調製物用に、“適当なビヒクル”と共
に製剤化することができる。このような滅菌製剤の例
は、薬学的希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水、５
％グルコース）に溶解するか、または水性ベースあるい
は薬学的に許容しうる油性ベース（たとえば、オレイン
酸エチル等の長鎖脂肪酸のエステル）に懸濁させた、適
当な塩の形である。
局所用組成物は、疎水性または親水性ベース等の“適当
なビヒクル”で製剤化することができる。このようなベ
ースには、軟膏、クリームまたはローションが含まれ
る。
抗菌化合物の獣医薬組成物は、家畜の飼料または飲料水
に混ぜて投与することができる。別法では、この化合物
を、長時間放出または直ちに放出するベース等の“適当
なビヒクル”とともに乳腺内調製物として製剤化するこ
とができる。
式Ｉで示される抗菌化合物は、滅菌バイアル、隔壁を持
ったポートを有する滅菌プラスチック袋または滅菌密封
アンプル中に、単位用量形で製剤化することもできる。
この抗菌化合物（または対応する薬学的に許容し得る
塩）は、乾燥粉末または結晶形態あるいは凍結乾燥物の
形態であってもよい。単位用量当たりの抗菌化合物の量
は、約250mg〜約10gに渡っていてもよい。
式Ｉで示される抗菌化合物の“治療上有効な量”は、体
重1kg当たり、約2.5mg〜約50mgの化合物量である。この
ような量は通常、成人１日当たり、合計約1g〜約12gと
なる。
また本発明は、混血動物においてグラム−陽性菌および
グラム陰性菌によって引き起こされる感染性の疾病を治
療またはコントロールするための方法を提供するもので
ある。この方法とは、動物に該抗菌化合物の治療上有効
な量を投与することである。本方法における成人に対す
る通常の１日当たり用量は、約0.5g〜約12gである。
本方法を行なう場合、この抗生物質を、１日当たり用量
を１回で、または１日当たり用量を何回かに分けて投与
してもよい。治療養生法には、たとえば、数日または２
〜３週間に及ぶ期間の投与が必要なことがある。用量当
たり投与される量または投与される合計量は、感染の性
質および重篤度、患者の年令および普段の健康状態、お
よび感染に係る患者および微生物あるいは微生物類両方
の式Ｉの抗菌化合物に対する耐性のような因子によって
決まる。
以下の例は、本発明を更に詳しく説明するものである。
以下の製造例または実施例のいずれによっても本発明の
範囲を制限するものではない。
以下の製造例および実施例において、融点、核磁気共鳴
スペクトル、電子衝撃マススペクトル（eletron impact
mass spectra）、フィールドデソープションマススペ
クトル（fild desorption mass spectra）、迅速原子衝
撃マススペクトル（fast atom bombardment mass spect
ra）、赤外スペクトル、紫外スペクトル、元素分析、比
施光度、高性能液体クロマトグラフィーおよび薄層クロ
マトグラフィーという用語を、それぞれm.p.,n.m.r.,m.
s.,f.d.m.s.,f.a.d.m.s.,i.r.,u.v.,anal.,o.r.,HPLCお
よびTLCと略す。また、i.r.スペクトルに挙げた吸収最
大値は、関係ある最大値のみであって、観察される最大
値全てではない。
THF、DMF、TFAおよびBSTFAという省略形は、それぞれテ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トリフルオ
ロアセテートおよびN,O−ビス（トリメチルシリル）ト
リフルオロアセトアミドである。
n.m.r.スペクトルにおいては、以下の省略形を使用す
る：各々“s"は一重線、“d"二重線、“dd"は二重線が
２つ、“t"は三重線、“q"は四重線、“m"は多重線、
“dm"は多重線が２つ、“br.s"、“br.d"および“br.t"
はブロードな一重線、二重線、三重線である。“J"はヘ
ルツ単位でのカップリング定数を表わす。“DMSO-d6″
は、プロトンが全て重水素で置き換えられているジメチ
ルスルホキシドである。
尚、本明細書に於いて、化合物の基名を表す場合、例え
ば「プロパ−２−イル」は「プロパン−２−イル」また
は「プロピル（２）」と同義であり、また例えば、「ピ
リジン−２−イル」は「ピリジニル（２）」と同義であ
る。
実験の部 製造例１ メチル ３−（ｐ−トルエンスルホネート）
−２−（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロ
ピオネート メチル（３−ヒドロキシ）−２−（Ｓ）−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）プロピオネート（58g,196ミリモ
ル）、乾燥した塩化メチレン（150ml）、ｐ−トルエン
スルホニルクロライド（43.35g,227.4ミリモル）、４−
（ジメチルアミノ）ピリジン（2.4g,19.6ミリモル）お
よびピリジン（30ml,371ミリモル）を混合し室温におい
て一晩攪拌する。反応溶液を減圧下濃縮して淡黄色の油
を得た。その油を一晩減圧下で保存し、次に形成した白
色固体を分離して、粗生成物を75.33g得た。その粗生成
物を石油エーテル（約200ml）でこねて（トリチュレー
トし）、メチル ３−（ｐ−トルエンスルホネート）−
２−（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピ
オネートを製造した。n.m.r:（CDCl3,90MHz）：δ7.72,
7.31（2x dd,4,アロマテック プロトン）、5.26（m.1,
窒素のプロトン）、4.48（m,1,C−２ プロトン）、4.3
2（m,2,C−３ プロトン）、3.68（s,3,メチルエステル
のメチルプロトン）、2.44（s,3,トルエン部分のメチル
プロトン）、1.40（s,9,t−ブチル部分のプロトン）;i.
r.（CHCl3）:3435,3019,1753,1711,1502,1369,1351,125
0,1215,1190,1177cm-1;m.s.;279,210,172,91,41; 元素分析値：（C16H23NO7Sとして） 理論値:C,51.19;H,6.71;N,3.73;S,8.54 実測値:C,51.05;H,6.50;N,3.63;S,8.13 製造例２ ４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−３−オキソ−1,2−ジアゾリジン 窒素雰囲気下、乾燥した塩化メチレン（50ml）を氷浴中
で冷却し、無水ヒドラジン（97％,11.0g,333ミリモル）
を加えた。氷浴槽を取りはずし、生成した溶液を室温に
温まるまで攪拌した。この時点で乾燥した塩化メチレン
（50ml）に溶解したメチル ３−（ｐ−トルエンスルホ
ネート）−２−（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）プロピオネート（20.0g,53.6ミリモル）の溶液を徐
々に加えた。反応溶液を窒素雰囲気下室温において５時
間攪拌した。次にこの溶液を減圧下濃縮し、得た濃縮物
を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に取った。生じた水溶
液を塩化メチレン（700ml）を用いて、連続して14時間
抽出した。塩化メチレンを硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し、減圧下濃縮して、約5.15g、48％の４−（R,S）
−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソ−1,
2−ジアゾリジンを製造した。n.m.r:（CDCl3,90MHz）：
δ7.04（m,1）、5.12（m,1）、4.28（m,1,C−４ プロ
トン）、3.94（m,1,C−５ プロトン）、3.20（m,1,C−
５ プロトン）、1.45（s,9,t−ブチル プロトン）:i.
r.（CHCI3）:3430,3250,3019,2983,1702,1545,1503,137
0,1297,1241,1215,1165cm-1;f.d.m.s.;M+＝201; 元素分析値：（C8H15N3O3として） 理論値:C,47.75;H,7.51;N,20.88 実測値:C,47.80;H,7.56;N,20.61 製造例３ ４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−３−オキソ−1,2−ジアゾリジンｐ−トルエン
スルホン酸塩 ４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３
−オキソ−1,2−ジアゾリジン（1.7g,8.45ミリモル）を
塩化メチレン（50ml）を用いてスラリーにした。ｐ−ト
ルエンスルホン酸水和物（1.6g,8.45ミリモル）をスラ
リーに加えた。20分後、生成した固体を集め、次に約48
時間減圧下乾燥し、４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−３−オキソ−1,2−ジアゾリジンｐ−
トルエンスルホン塩（無色、2.95g）を製造した。n.m.
r.（90 MHz,DMSO-d6）：δ7.5（d,2,J＝８）、7.1（d,
2,J＝８）、4.32（m,1）、3.9（m,1）、3.4（m,1）、2.
3（s,3）、1.4（s,9）:i.r.（KBr）:1742,1703,1537cm
-1。
製造例４ １−（ｐ−トルエンスルホニル）−２−（ア
リル カルボキシレート）−（Ｅ）−エチレン ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム水和物（2.03g,1
0.3ミリモル）を水（15ml）に溶解した。氷酢酸（0.57m
l,10ミリモル）および酢酸ナトリウム（0.82g,10ミリモ
ル）をこの溶液に加えたアリル 2,3−ジブロモプロピ
オネート（2.72g,10.0ミリモル）をジオキサン（15ml）
に溶解した溶液をこの反応溶液に加えた。生成したエマ
ルジョンを室温において48時間攪拌した。エマルジョン
を塩化メチレンおよび、２相を形成させるのに充分な水
を用いて希釈した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液および食塩水を用いて、洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して2.53g、95％
の無色の油を製造した。その油を一晩、減圧下で保存
し、次に最少量のエタノールで溶解し、濾過した。その
濾液を減圧濃縮して、１−（１−ｐ−トルエンスルホニ
ル）−２−（アリルカルボキシレート）−（Ｅ）−エチ
レンを製造した。得た生成物は精製せずに使用した。n.
m.r:（90MHz,CDCl3）；δ7.76（d,2,J＝９ フロマテイ
ツク プロトン）、7.34（d,2,J＝９ アロマテイツク
プロトン）、7.32（d,1,J＝16 オレフィン性プロト
ン）、6.78（d,1,J＝16 オレフィン性プロトン）、6.1
2-5.68（m,1,アリルプロトン）、5.42-5.17（m,2,アリ
ル プロトン）、4.66（d,2,J＝６ アリル プロト
ン）、2.43（s,3,メチル プロトン） 製造例５ （メチルチオ）（ｐ−トルエンスルホニル）
メタン ジメチルエルホキシド（9.25g,118ミリモル）と無水酢
酸（15.6g,153ミリモル）とを80℃で24時間加熱した。
この溶液を室温にまで冷却し、次に氷酢酸（90ml）、酢
酸ナトリウム（9.7g,118ミリモル）およびｐ−トルエン
スルフィン酸ナトリウム（31.6g,178ミリモル、減圧下P
2O5を用い、50℃において一晩乾燥した。この混合物を1
00℃で24時間加熱した。塩水（150ml）を加え反応溶液
を塩化メチレン（5X,100ml）で抽出した。得た有機抽出
物を合わせて塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、減圧下濃縮した粘着性の固体を得た。その
固体を95％エタノール（3B）から再結晶し、8.68gの白
色結晶として（メチルチオ）（ｐ−トルエンスルホニ
ル）メタン（m,p,81-83℃）を得た。
製造例６ ｔ−ブチル ３−（R,S）−３−（メチルチ
オ）−３−（ｐ−トルエンスルホニル）プロピオネート （メチルチオ）（ｐ−トルエンスルホニル）メタン（3.
72g,17.2ミリモル）をTHF（70ml）に溶解し、その溶液
を−78℃まで冷却した。ヘキサンに溶かしたｎ−ブチル
リチウム（11.5ml,17.2ミリモル）を加え、その溶液を
−78℃において30分間攪拌した。−78℃において攪拌中
のｔ−ブチル２−ブロモアセテート（5.5ml,3.44ミリモ
ル）のTHF（30ml）溶液中に該反応溶液をカニューレを
経て移した。生成した溶液を室温になるまで放置し、ジ
エチルエーテルで希釈し、1Nの塩酸および塩水を用いて
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下
濃縮して油を得た。得た油をトルエンで希釈し、減圧下
濃縮した。生じた濃縮物を少量のエーテルを含むヘキサ
ンから最結晶し、ｔ−ブチル３−（R,S）−３−（メチ
ルチオ）−３−（ｐ−トルエンスルホニル）プロピオネ
ート（白色粉末、3.33g）を製造した。n.m.r:（90MHz,C
DCl3）：δ7.8（d,2,J＝８）,7.32（d,2,J＝８）、4.18
（dd,1,J＝4,11）、3.12（dd,1,J＝4,16）、2.46（dd,
1,J＝11,16）、2.48（s,3）、2.26（s,3）、1.44（s,
9）;i.r.（CHCl3）:1728cm-1;m.s.:M+＝330; 元素分析値：（C15H22O4S2として） 理論値:C,54.52;H,6.71;S,19.41 実測値:C,54.78;H,6.88;S,19.68 製造例７ ｔ−ブチル ３−（R,S）−３−クロロ−３
−メチルチオ−３−（ｐ−トルエンスルホニル）プロピ
オネート ｔ−ブチル ３−（R,S）−（３−メチルチオ）−３−
（ｐ−トルエンスルホニル）プロピオネート（4.36g,1
3.12ミリモル）、塩化スルフリル（1.1ml、13.5ミリモ
ル）および四塩化炭素（50ml）を混合し、室温において
16時間攪拌した。この反応混合物を塩化メチレンで希釈
し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し真空下濃縮
して、ｔ−ブチル ３−（R,S）−３−クロロ−３−メ
チルチオ−３−（ｐ−トルエンスルホニル）プロピオネ
ート（黄色油、4.16g）を製造した。n.m.r.（90MHz,CDC
l3）：δ7.8（m,2）、7.3（m,2）、3.14（s,3）、2.5
（ABq,2,J＝17）、2.5（s.3）、1.48（s,9）。
製造例８ ｔ−ブチル ３−メチルチオ−３−（ｐ−ト
ルエンスルホニル）−アクリレート ｔ−ブチル ３−（R,S）−３−クロロ−３−メチルチ
オ−３−（ｐ−トルエンスルホニル）プロピオネート
（370mg,1ミリモル）を塩化メチレン（5ml）に溶解し、
その溶液を−78℃にまで冷却した。1,8−ジアザビシク
ロ［5.4.0］ウンデカン−７−エン（0.15ml,1ミリモ
ル）を加え、その溶液を−78℃において、15分間攪拌し
た。溶液を室温にまで温め、次にジエチルエーテルで希
釈し、1Nの塩酸と飽和塩化ナトリウム水溶液とを用いて
洗浄し、硫酸マグネシウム塩上で乾燥し、減圧下濃縮し
て黄色の油（330mg）を得た。得た油をシリカゲル予備
スケールのTLCプレート上で、溶出液（4:1 ヘキサン：
酢酸エチル）を用いてクロマトグラフィーを行い、ｔ−
ブチル ３−メチルチオ−３−（ｐ−トルエンスルホニ
ルアクリレート（黄色油,230g,70％）を製造した。n.m.
r:（CDCl3,90MHz）：δ7.8（d,2,J＝８）、7.3（d,2,J
＝８）、7.18（s,1）、2.47（s,3）、2.40（s,3）、1.5
0（s,9）;i.r.（CHCl3）:1716,1148cm-1;m.s.M+＝328; 元素分析値：（C15H20O4S2として） 理論値:C,54.85;H,6.14 実測値:C,54.70;H,6.30 製造例９ ４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−３−オキソ−１−（ジメチルメチレン）−1,2
−ピラゾリジニウム イリド ４−（R,S）−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−３−オキソ−1,2−ジアゾ
リジン（2.01g,10ミリモル）をメタノール（20ml）に溶
解した。この溶液にアセトン ジメチル アセタール
（10ミリモル）およびｄ−10−しょうのうスルホン酸
（約5mg）を加えた。この混合物を1.5時間還流し、次に
減圧下濃縮した。生じた濃縮物をジクロロメタン／イソ
プロピルエーテルから再結晶して、４−（R,S）−（ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソ−１−（ジ
エチルメチレン）−1,2−ピラゾリジニウム イリド
（2.01g）を製造した。n.m.r.（270MHz,DMSO-d6）：δ
7.2（d,1,J＝６）、4.54（t,1,J＝10）、4.28（m,1）、
3.85（m,1）、2.25（s,3）、2.18（s,3）、1.4（s,9）:
i.r.（KBr）:3232,1692,1671,1608cm-1;m.s.:M+＝241。
製造例10 ４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−３−オキソ−１−（メチレン）−1,2−ピラゾ
リジニウム イリド ４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３
−オキソ−1,2−ジアゾリジン（4.02g,20ミリモル）を
乾燥したメタノール（50ml）中に溶解した。37％ホルム
アルデヒド水（1.62g,20ミリモル）を加え、これらの混
合物を室温において20分間攪拌し、次に40℃において減
圧下でメタノールと共に共沸蒸留を数回行なった。生じ
た残留物を減圧下40℃において、一晩乾燥し、４−（R,
S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソ
−１−（メチレン）−1,2−ピラゾリジニウム イリド
を製造した。n.m.r.（90MHz,CDCl3）：δ6.1-5.3（m,
1）、4.9-4.2（m,3）、4.0-3.6（m,1）、3.5-3.1（m,
1）、1.4（s,9）;i.r.（KBr）:3379,2980,2930,1705,15
24,1519,1504,1455,1393,1368,1297,1252,1166cm-1:f.
d.m.s.:M+＝213。
実施例１ 2,3,−ジ（アリル カルボキシレート）−７
−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−
オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタン−２−
エン 上述の製造例10から得た４−（R,S）−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−３−オキソ−１−（メチレン）−
1,2−ピラゾリジニウム イリドを乾燥したアセトニト
リル（50ml）に溶解し、ジアリル ブチンジオエート
（3.88g,20ミリモル）を加えた。この混合物を加熱して
３時間還流し、次に減圧下濃縮した。得た固体をシリカ
ゲル上で2:1 ヘキサン：酢酸エチルを用いて溶離するH
PLCによてクロマトグラフィーを行い、2,3−ジ（アリル
カルボキシレート）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシク
ロ［3.3.0］オクタン−２−エン（2.67g,収率32.8％）
を得た。n.m.r.（90MHz,CDCl3）：δ6.20-5.70（m,2,ア
リル基上の不飽和プロトン）、5.52-5.0（m,5,C−７プ
ロトンおよびアリル基の不飽和プロトン）、4.82（dm,
2,J＝6,C−２カルボキシレート上のアリル基の飽和した
プロトン）、4.64（dm,2,J＝6,C−３カルボキシレート
基のアリル基上の飽和プロトン）、4.38（d,1,J＝13,C
−４プロトン）、4.04（t,1,J＝8,C−６プロトン）、3.
92（d,1,J＝13,C−４プロトン）、2.88（dd,1,J＝8,12,
C−６プロトン）、1.45（s,9,t−ブチル基のプロト
ン）;u.v.（メタノール）；λmax＝345（ε＝8500）;o.
r.αD589＝−0.6（メタノール）;i.r.（CDCl3）:3019,1
750,1736,1709,1384,1370,1278,1234,1215,1162cm-1； 元素分析値：（C19H25O7N3）として、 理論値:C,56.01;H,6.19;N,10.31 実測値:C.56.24;H,6.35;N,10.10 実施例２ 2,3−ジ（アリル カルボキシレート）−７
−（R,S）−［２−チエニル（２）−アセトアミド］−
８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタン−
２−エン A.アミノ保護基の除去およびTFA塩の生成 2,3−ジ（アリル カルボキシレート）−７−（R,S）−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−オキソ−1,5
−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタン−２−エン（407m
g,1ミリモル）をトリフルオロ酢酸（2ml）に溶解し、そ
の溶液を５分間攪拌し、次に減圧下濃縮した。
B.TFA塩の中和 ステップＡで得た残渣をTFH（5ml）に溶解し、この混合
物を０℃にまで冷却しながら、BSTFAを加えた。
C.核のアシル化 ２−チエニル（２）塩化アセチル（176mg,1.1ミリモ
ル）のTHF溶液（1ml）を、ステップＢで得た溶液に加
え、生成した混合溶液を０℃において20分間攪拌した。
反応混合溶液を次に酢酸エチルに注ぎ入み、生成した有
機混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、0.2Nの塩酸お
よび食塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過した。その濾液を減圧下濃縮して粗油状残渣を
700mg得た。この残渣をシリカゲルの予備スケールTLCプ
レート上で1:1 ヘキサン：酢酸エチル溶液を用いて溶
離するクロマトグラフィーにかけ、2,3−ジ（アリル
カルボキシレート）−７−（R,S）−［２−チエニル
（２）アセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシ
クロ−［3.3.0］オクタン−２−エン（270mg,収率62
％）を得た。n.m.r.（90MHz,CDCl3）：δ7.22（m,1、チ
エニル基のＣ−５プロトン）、6.96（m,2,チエニル基の
Ｃ−３およびＣ−４プロトン）、6.56（br,d,1,J＝６、
アミドプロトン）、6.20-5.60（m,2,C−２アリル基のプ
ロトン）、5.60-5.10（m,4,アリル基のＣ−３（不飽
和）プロトン）、5.0（m,1,C−７プロトン）、4.80（d
m,2,J＝6,C−２カルボキシレート基上のアリル基のＣ−
１プロトン）、4.64（dm,2,J＝6,C−３カルボキシレー
ト基上のアリル基のＣ−１プロトン）、4.36（d,1,J＝1
2,C−４プロトン）、4.08（t,1,J＝8,C−６プロト
ン）、3.92（d,1,J＝12,C−４プロトン）、3.80（s,2,
アセトアミド基のメチレンプロトン）、2.86（dd,1,J＝
8,12,C−６プロトン）;u.v.（メタノール）：λmax＝34
0（ε＝6850）、230（ε＝12,500）;m.s.:M+＝431;i.r.
（CHCl3）:1750,1705cm-1； 元素分析値：（C20H22N3O6S）として、 理論値:C,55.68;H,4.91;N,9.74;S,7.43 実測値:C,55.97;H,5.21;N,9.52;S,7.23 実施例３ 2,3−ジ（カルボン酸）−７−（R,S）−［２
−チエニル（２）アセトアミド］−８−オキソ−1,5−
ジアザビシクロ［3.3.0］オクタン−２−エン トリフェニルホスフィン（35mg,0.13ミリモル）を酢酸
パラジウム（II）（6mg,0.026ミリモル）のアセトン溶
液（3ml）に加えた。この混合溶液を白色沈殿が形成さ
れるまで攪拌した（10分）。2,3−ジ−（アリル カル
ボキシレート）−７−（Ｓ）−［２−チエニル（２）ア
セトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ−
［3.3.0］オクタン−２−エン（200mg,0.46ミリモル）
のアセトン溶液（3ml）を混合溶液に加えた。生成混合
溶液が均一化した後、０℃まで冷却し、水素化トリ（ｎ
−ブチル）錫（0.27ml,1ミリモル）を加えた。溶液を０
℃において30分間攪拌した。1Nの塩酸（1ml）を加え、
溶液をさらに10分間攪拌した。この溶液を濾過し、水
（30ml）で希釈し、次いでヘキサン（４×,50ml）を用
いて抽出した。水層を分離し、凍結乾燥して、黄色粉末
（170mg）を得た。この粉末を酢酸エチルを用いてこね
て、ソニケーションし、遠心して再び得た。固体を減圧
下乾燥して、2,3−ジ（カルボン酸）−７−（R,S）−
［２−チエニル（２）アセトアミド］−８−オキソ−1,
5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタン−２−エンを得
た。n.m.r.（90MHz,アセトン−d6）：δ7.20（m,1,チエ
ニル基のＣ−５プロトン）、6.94（m,2,チエニル基のＣ
−３およびＣ−４プロトン）、5.2-4.6（m,2,アセトア
ミドの窒素のプロトンおよびＣ−７プロトン、4.24（d,
1,J＝13,C−４プロトン）、4.0-3.8（m,2,側鎖メチレン
プロトン）、3.80（s,2,C−６プロトンおよびＣ−４プ
ロトン）、3.0（dd,1,J＝8,12,C−６プロトン）;u.v.
（メタノール）：λmax＝345（ε＝4000）,226（ε＝70
00）;f.d.m.s.:(M+1)+＝352;i.r.（KBr）:1730,1699,15
33,1438,1405,1377,1338,1246,1209,1188cm-1。
実施例４ 2.3−ジ（アリル カルボキシレート）−７
−（R,S）−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］
−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタン
−２−エン A.アミノ保護基の除去およびTFA塩の生成 2,3−ジ（アリル カルボキシレート）−７−（R,S）−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−オキソ−1,5
−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタン−２−エン（407m
g,1ミリモル）をきれいなトリフルオロ酢酸（3ml）に溶
解し、その溶液を５分間攪拌し、次に減圧下濃縮した。
B.TFA塩の中和 ステップＡで得た濃縮物をTHF（10ml）に溶解し、BSTFA
（1ml）を加えた。生成した混合溶液を０℃において30
分間攪拌した。
C.側鎖７の酸塩化物の生成 酢酸エチル（2ml）とジメチルホルムアミド（0.123ml,
1.6ミリモル）との溶液を−５℃にまで冷却した。ホス
ホリルクロライド（0.093ml,1ミリモル）を加え、溶液
を１時間攪拌した。２−（２−ホルムアミドチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸（220m
g,1ミリモル）を加え、溶液を０℃において90分間攪拌
した。
D.アシル化 ＢおよびＣで得た溶液を混合し、０℃において、1.5時
間攪拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭
酸ナトリウム水溶液および食塩水を用いて洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して泡状
物質を得た。この泡をシリカゲル予備スケールTLCプレ
ート上にて、88:10:2酢酸エチル：メタノール：トルエ
チルアミンを用いて溶離するクロマトグラフィーを行っ
た。クロマトグラフィーによって、2,3−ジ（アリル
カルボキシレート）−７−（R,S）−［２−（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）メトキシ
イミノアセトアミド）−８−オキソ−1,5−ジアザビシ
クロ［3.3.0］オクタン−２−エン（黄色粉末、135mg、
収率26％）を得た。n.m.r.（90MHz,CDCl3）：δ8.46
（s,1,ホルミルプロトン）、8.04（m,1,ホルムアミド窒
素上のプロトン）7.20（s,1,C−５チアゾール基のプロ
トン）、6.20-5.60（m,2,アリル基のＣ−２プロト
ン）、5.56-5.0（m,5,アリル基のＣ−７プロトンおよび
Ｃ−３（不飽和）プロトン）、4.80（d,2,J＝6,C−２カ
ルボキシレート基上のアリル基のＣ−１プロトン）、4.
62（d,2,J＝6,C−３カルボキシレート基のアリル基上の
Ｃ−１プロトン）、4.36（d,1,J＝12,C−４プロトンの
いずれか１つ）、4.2-3.6（m,2,C−４プロトンのいずれ
か１つおよびＣ−６プロトンのいずれか１つ）、3.86
（s,3,メトキシメチルプロトン）、3.16（dd,1,J＝12,C
−６プロトンのいずれか１つ）。
実施例５ 2,3−ジ（アリル カルボキシレート）−７
−（R,S）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−８
−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタン−２
−エン 2,3−ジ（アリル カルボキシレート）−７−（R,S）−
［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ
−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタン−２−エンを
上述の実施例４のように製造した。ただし、生成した泡
（600mg）を予備スケールの薄層クロマトグラフィーに
かけなかった。代わりに、泡をメタノールに溶解し、次
に濃塩酸（0.2ml）を加えた。この溶液を１時間攪拌
し、減圧下濃縮した。生成した濃縮物をクロロホルムに
溶解し、その溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩
水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、減圧下濃縮して2,3−ジ（アリル カルボキシレー
ト）−７−（R,S）−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オク
タン−２−エン（黄色の泡,400mg）を得た。n.m.r.（90
MHz,CDCl3）：δ6.9（s,1）、6.2-5.1（m,7）、4.8（d,
2,J＝６）、4.62（d,2,J＝６）、4.36（d,1,J＝12）、
3.9（s,3）と重なった4.2-3.6（m,2）、3.2（m,1）。
実施例６ 2,3−ジ（ナトリウム カルボキシレート）
−６−（R,S）−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタン−
２−エン テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム
（Ｏ）（35mg,0.03ミリモル）およびトリフェニルホス
フィン（8mg,0.03ミリモル）を酢酸エチル（5ml）に溶
解した。次に２−エチルヘキサン酸ナトリウム（332mg,
2ミリモル）の酢酸エチル溶液（5ml）を加えた。2,3−
ジ（アリル カルボキシレート）−７−（R,S）−［２
−２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−メトキ
シイミノアセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビ
シクロ［3.3.0］オクタン−２−エン（１ミリモル）の
酢酸エチル溶液（10ml）をこの混合溶液に加えた。生成
した混合溶液を窒素雰囲気下、室温において２時間攪拌
した。反応混合溶液から沈殿を遠心分離して集め、酢酸
エチルとジエチルエーテルとを用いて、こねて、次に減
圧下乾燥した。得られた粉末（380mg）を水に溶解し、
酢酸エチル，塩化メロチレンおよびジエチルエーテルを
用いて洗浄し、次に凍結乾燥して、2,3−ジ（ナトリウ
ムカルボキシレート）−７−（R,S）−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイ
ミノアセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシク
ロ［3.3.0］オクタン−２−エン（270mg）を得た。
n.m.r.（90MHz,D2O）：δ7.0（s,1）、5.12（m,1）、4.
08（d,1,J＝12）、3.88（s,3）、3.9-3.0（m,3）。
実施例７ 2,3−ジ（カルボン酸）−７−（R,S）−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジ
アザビシクロ［3.3.0］オクタン−２−エン 2,3−ジ（ナトリウム カルボキシレート）−７−（R,
S）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ
−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタン−２−エン
（約270mg）を水（30ml）に溶解し、0.1Nの塩酸を加え
て溶液のpHを２にした。この水溶液をジエチルエーテル
で抽出し、水層を凍結乾燥して2,3−ジ−（カルボン
酸）−７−（R,S）−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オク
タン−２−エン（黄色粉末、240mg）を得た。n.m.r.（2
70MHz,D2O）：δ7.24（s,1）、5.25（m,1）、4.32（d,
1,J＝13）、4.20（m,1）、4.0（m,1）、4.08（s,3）に
おいて重なったピークを伴う、3.30（m,1）;m.s.:303
（100％）、156（20％）;i.r.（KBr）:1721,1687,1681,
1634cm-1。
実施例８ 2,3−ジ（アリル カルボキシレート）−4,4
−ジメチル−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ−［3.3.
0］オクタン−２−エン ４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３
−オキソ−１−（ジメチルメチレン）−1,2−ピラゾリ
ジニウム イリド（1.68g,約７ミリモル）を塩化メチレ
ン（25ml）に溶解し、ジアリル ブチネジオエート（1.
35g,7ミリモル）をこの溶液に加えた。この混合溶液を
室温において３日間攪拌し、次に減圧下濃縮した。生じ
た固体をシリカゲルカラムおよび2:1 ヘキサン：酢酸
エチルグラジエント溶離液を用いたHPLCによってクロマ
トグラフィーにかけた。このクロマトグラフィーによっ
て、2,3−ジ（アリル カルボキシレート）−4,4−ジメ
チル−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オク
タン−２−エン（2.06g,収率67％）を得た。n.m.r.（27
0MHz,CDCl3）：δ5.90（m,2）、5.50-5.20（m,4）、5.1
0（m,1）、4.90-4.50（m,5）、3.74（m,1）、3.05（m,
1）、1.52（s,3）、1.46（s,9）、1.32（s,3）;m.s.:M+
＝435;u.v.（メタノール）：λmax＝350（ε＝7700）;
i.r.（CHCl3）:1749,1707,1436,1385,1370,1274,1231,1
215,1161cm-1。
実施例９ 2,3−ジ（アリル カルボキシレート）−4,4
−ジメチル−７−（R,S）−［２−チエニル（２）アセ
トアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ−［3.
3.0］オクタン−２−エン A.アミノ保護基の除去およびTFA塩の生成 2,3−ジ（アリル カルボキシレート）−4,4−ジメチル
−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタン−
２−エン（435mg,1ミリモル）をきれいなトリフルオロ
酢酸（（2ml）に溶解した。この溶液を５分間放置し、
次に減圧下濃縮し、半固型物を得た。この半固型物を1:
1アセトン：水の溶媒（6ml）に溶解し、重炭酸ナトリウ
ム水溶液を加えて生成した溶液のpHを７に調節した。
B.核のアシル化 ステップＡで得た溶液を０℃にまで冷却し、その溶液の
pHを炭酸ナトリウム水溶液を加えることにより6.5〜7.5
の間に保ちながら、２−チエニル（２）アセチルクロラ
イド（240mg,1.5ミリモル）を滴下して加えた。この反
応混合物を30分間攪拌し、クロロホルムで希釈し二層を
分離し、有機層を1Nの炭酸ナトリウムと食塩水とを用い
て洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して濾過し、減圧
下濃縮した。生成した濃縮物をシリカゲル予備的スケー
ルTLCプレート上で2:1のヘキサン：酢酸エチルを用いて
溶離するクロマトグラフィーにかけた。このクロマトグ
ラフィーにより2,3−ジ（アリル カルボキシレート）
−4,4−ジメチル−７−（R,S）−［２−チエニル（２）
アセトアミド］−８−オキソ−７−1,5−ジアザビシク
ロ［3.3.0］−オクタン−２−エン（黄色、290mg,収率6
3％）を得た。n.m.r.（90MHz,CDCl3）：δ7.16（m,1,C
−５チエニル基のＣ−５プロトン）、6.90（m,2,チエニ
ル基のＣ−３およびＣ−４プロトン）、6.47（d,1,J＝
6,アセトアミド基の窒素上のプロトン）、6.20-5.60
（m,2,アリル基のＣ−２プロトン）、5.50-5.00（m,4,
アリル基のＣ−３（不飽和）プロトン）、4.85（m,1,C
−７プロトン）、4.72（d,2,J＝6,C−２カルボキシレー
ト基上のアリル基のＣ−１プロトン）、4.58（d,2,J＝
6,C−３カルボキシレート上のアリル基のＣ−１プロト
ン）、3.76（s,2,アセトアミド基のメチレンプロト
ン）、3.68（m,1,C−６プロトンのいずれか）、2.98（d
d,1,J＝9,12,C−６プロトンのいずれか）、1.49（s,3,1
個のＣ−４メチル基上のプロトン）、1.32（s,3,1個の
Ｃ−４メチル基上のプロトン）、m.s.:M+＝4.59;u.v.
（メタノール）：λmax＝350（ε＝7900）;i.r.（CHC
l3）:1750,1729,1706,1438,1386,1375,1334cm-1。
実施例10 2,3−ジ（ナトリウム カルボキシレート）
−4,4−ジメチル−７−（R,S）−［２−チエニル（２）
アセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ−
［3.3.0］オクタン−２−エン 酢酸パラジウム（II）（5mg,0.022ミリモル）をアセト
ン（2ml）に溶解し、トリフエニルホスフィン（29mg,0.
11ミリモル）を加えた。約５分後に無色の沈殿物、テト
ラキス（トリフエニルホスフィン）パラシウム（Ｏ）が
形成された。この溶液に２−エチルヘキサン酸ナトリウ
ム（180mg,1.08ミリモル）のアセトン溶液（1ml）を加
え、さらに2,3−ジ（アリル −カルボキシレート）−
4,4−ジメチル−７−（R,S）−［２−チエニル（２）ア
セトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ−
［3.3.0］オクタン−２−エン（250mg,0.54ミリモル）
のアセトン溶液（3ml）を加えた。この混合溶液をまず
均一化するまで攪拌し、その後さらに４時間、室温にお
いて攪拌した。この反応溶液を減圧下濃縮して、不揮発
性油を1.2g得た。この油をジエチルエーテルでこねて、
遠心分離し、得た固体を減圧下乾燥した。この固体の一
部（生成した185mgの内の125mg）を水（40ml）中に取っ
た。この溶液を塩−化メチレンとジエチルエーテルとで
洗浄し、次に凍結乾燥して2,3−ジ（ナトリウム カル
ボキシレート）−4,4−ジメチル−７−（R,S）−［２−
チエニル（２）−アセトアミド］−８−オキソ−1,5−
ジアザビシクロ−［3.3.0］オクタン−２−エン（淡黄
色固体 110mg）を得た。n.m.r.（90MHz,D2O）:7.18
（m,1,チエニル基のＣ−２プロトン）、6.84（m,2,チエ
ニル基のＣ−３およびＣ−４プロトン）、4.82（dd,1,J
＝9,12,C−７プロトン）;3.73（s,2,アセトアミド基の
メチレンプロトン上のプロトン）、3.60-2.95（m,2,C−
６プロトン）、1.24（s,3,1個のＣ−４メチル基上のプ
ロトン）、1.20（s,3,1個のＣ−４メチル基上のプロト
ン）;i.r.（KBr）:1685,1610,1580,1374cm-1。
実施例11 2,3−ジ（アリル カルボキシレート）−4,4
−ジメチル−（R,S）−［２−（２−ホルムアミドチア
ゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセ
トアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.
0］オクタン−２−エン A.側鎖の酸塩化物の生成 酢酸エチル（2ml）とジメチルホルムアミド（0.123ml,
1.6ミリモル）とを混合し、−５℃にまで冷却し、さら
にホスホリルクロライド（0.093ml,1ミリモル）を加え
た。この溶液を０℃において75分間攪拌し、その後２−
（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸（220mg,1ミリモル）を加
えた。この混合溶液を０℃において80分間攪拌した。
B.アミノ保護基の除去 2,3−ジ（アリル カルボキシレート）−4,4−ジメチル
−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］−オクタン
−２−エン（435mg,1ミリモル）をきれいなトリフルオ
ロ酢酸（3ml）に溶解した。この溶液を室温において５
分間攪拌し、その後濃縮し、減圧下乾燥した。得た残渣
を50％アセトン水溶液（12ml）に溶解し、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液を加えてこの水溶液のpHを７に調節し
た。
C.アシル化 A.で得た混合溶液とB.で得た溶液とを混合した。生成し
た溶液の温度を０℃に保つと共に、重炭酸ナトリウム溶
液を加えてpHを７に保った。この反応溶液を30分間攪拌
した。溶液をクロロホルムに注ぎ込んで２層に分離し、
水層をクロロホルムで逆抽出した。クロロホルム抽出物
を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、減圧濃縮して2,3−ジ（アリル カルボキ
シレート）−4,4−ジメチル−７−（R,S）−［２−（２
−ホルムアミドチアゾール−５−イル）−２−（Ｚ）−
メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジ
アザビシクロ［3.3.0］オクタン−２−エン（540mg）を
得た。n.m.r.（90MHz,CDCl3）：δ8.45（s,1,ホルミル
基のプロトン）、8.19（m,1,ホルムアミド窒素のプロト
ン）、7.25（s,1,チアゾール基のＣ−５プロトン）、6.
20-5.60（m,2,アリル基のＣ−２プロトン）、5.58-4.90
（m,5,C−７プロトンおよびアリル基のＣ−３プロトン
（不飽和））、4.76（br.d,2,J＝6,C−２カルボキシレ
ート基上のアリル基のＣ−１（飽和した）プロトン）、
4.60（br.d,2,J＝6,C−３カルボキシレート基上のアリ
ル基のＣ−１（飽和した）プロトン、3.88（s,3,メトキ
シム官能基のメチル基上のプロトン）、3.68（t,1,J＝
8,C−６プロトンのいずれか）、3.30（m,1,C−６プロト
ンのいずれか）、1.55（s,3,C−４位の１個のメチル基
のプロトン）、1.41（s,3,C−４位の１個のメチル基上
のプロトン）。
実施例12 2,3−ジ（アリル カルボキシレート）−4,4
−ジメチル−７−（R,S）−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセト
アミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］
オクタン−３−エン 2,3−ジ（アリル カルボキシレート）−4,4−ジメチル
−７−（R,S）−［２−（２−ホルムアミド−チアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトア
ミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ−［3.3.0］
オクタン−２−エン（540mg）をメタノール（10ml）に
溶解し、濃塩酸（0.2ml）を加えた。この溶液を１時間
攪拌し、その減圧下濃縮した、生じた濃縮物をクロロホ
ルムで希釈し、生成した溶液を飽和重炭酸ナトリウム水
溶液と塩水とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、減圧下濃縮して、2,3−ジ（アリル カルボキ
シレート）−4,4−ジメチル−７−（R,S）−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキ
シイミノアセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビ
シクロ−［3.3.0］−オクタン−２−エン（黄色い泡,50
0mg）を得た。n.m.r.（90MHz,CDCl3）、δ8.4（br.d,1,
J＝７）、6.78（s,1）、6.1-5.0（m,7）、4.65（d,2,J
＝６）、4.58（d,2,J＝６）、3.88（s,3）、4.1-3.0
（m,3）、1.52（s,3）、1.38（s,3）。
実施例13 2,3−ジ（ナトリウム カルボキシレート）
−4,4−ジメチル−７−（R,S）−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノア
セトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.
3.0］オクタン−２−エン 酢酸パラジウム（II）（7mg,0.031ミリモル）をアセト
ン（4ml）に溶解し、トリフエニルホスフィン（0.156ミ
リモル,35mg）を加えた。その約５分後にテトラキス
（トリフエニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）の無色沈
殿が生成した。２−エチルヘキサン酸ナトリウム（332m
g,2ミリモル）をアラトン（2ml）に溶解したものをこの
混合溶液に加えた。2,3−ジ（アリル カルボキシレー
ト）−4,4−ジメチル−７−（R,S）−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミ
ノアセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ
［3.3.0］オクタン−２−エン（500mg）のアセトン溶液
（5ml）をその混合溶液に加えた。この反応混合物を室
温において３時間攪拌した。この混合物を遠心分離し、
溶媒をデカントした。アセトン（20ml）を加え、この混
合溶液をソニケーションにかけ、遠心分離し、アセトン
をデカントし、ソニケーション／遠心分離の操作の組み
合わせを再び繰り返した。アセトンを用いたソニケーシ
ョン／遠心分離と同様の方法で、この固体をジエチルエ
ーテル（20ml）で３回以上こねた（摩砕した）。つぎに
摩砕操作を酢酸エチル（20ml）を用いて２回行った。生
成した固体を減圧下乾燥し、2,3−ジ（ナトリウム カ
ルボキシレート）−4,4−ジメチル−７−（R,S）−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
メトキシイミノアセトアミド］−８−アキソ−1,5−ジ
アザビシクロ［3.3.0］オクタン−２−エン（335mg）を
得た。n.m.r.（90MHz,D2O）：δ6.96（s,1,チアゾリル
基上のＣ−５プロトン）、5.10（dd,1,J＝8,12,C−７プ
ロトン）、3.90（s,3,メトキシム官能基のメチル基のプ
ロトン）、3.80-2.96（m,2,C−６プロトン）、1.38（s,
3,C−４位の１個のメチル基のプロトン）、1.36（s,3,C
−４位の１個のメチル基のプロトン）;u.v.（メタノー
ル）：λmax＝350（ε＝4200）、295（ε＝6600）、230
（ε＝14,200）;i.r.（KBr）:1685,1662,1616,1576,153
6,1370cm-1。
実施例14 2,3−ジ（カルボン酸）−4,4−ジメチル−７
−（R,S）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−８
−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタン−２
−エン 2,3−ジ（ナトリウム カルボキシレート）−4,4−ジメ
チル−７−（R,S）−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ−［3.3.0］オ
クタン−２−エン（335mg）を、C18muボンド・パック逆
相カートリッジ上で、水、１％酢酸および０〜５％アセ
トニトリルグラジエントのコンビネーションを用いたHP
LCにによってクロマトグラフィーした。所望の生成物が
含まれるフランクションを凍結乾燥して、2,3−ジ（カ
ルボン酸）−4,4−ジメチル−７−（R,S）−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２（Ｚ）−メトキシ
イミノアセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシ
クロ［3.3.0］オクタン−２−エン（黄色粉末、140mg）
を得た。n.m.r.（90MHz,D2O）：δ7.08（s,1,チアゾリ
ル基上のＣ−５プロトン）、5.10（dd,1,J＝8,12,C−７
プロトン）、3.99（s,3,メトキシム官能基のメチル基の
プロトン）、3.68（t,1,J＝8,C−６プロトンのいずれ
か）、3.38（t,1,J＝12,C−６プロトンのいずれか）、
1.49（s,3,C−４位の１個のメチル基のプロトン）、1.3
6（s,3,C−４位の１個のメチル基のプロトン）;u.v.
（メタノール）：λmax＝348（ε＝5000）、296（ε＝7
100）、230（ε＝16,000）;i.r.（KBr）:1685,1670,158
2,1577,1542,1437,1410,1369,1311,1050cm-1。
実施例15 ２−（アリル カルボキシレート）−３−
（メチル カルボキシレート）−4,4−（ジメチル）−
７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８
−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタン−２
−エンおよびそれに対応する2,3−レジオアイソマー ４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３
−オキソ−1,2−ジアゾリジン（0.72g,3.00ミリモ
ル）、メチル アリル ブチンジオエート（0.504g,3.0
0ミリモル）および乾燥した塩化メチレン（10ml）をア
ルゴン雰囲気下で混合した。この混合物を室温において
一週間攪拌した後、シリカゲルカラム上に吸着させた。
このカラムをヘキサン中０〜50％酢酸エチルの傾斜溶媒
を用いて溶離した。生成物を含むフラクションを合わせ
て、２−（アリル カルボキシレート）−３−（メチル
カルボキシレート）−4,4−（ジメチル）−７−（R,
S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−オキソ
−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタン−２−エンと
対応する2,3−レジオアイソマーとの混合物を得た。n.
m.r.（90MHz,CDCl3）（両方のレジオアイソマー）δ6.1
5-5.62（m,1）、5.52-4.92（m,3）、4.88-4.52（m,
3）、3.86および3.69（2X s,3）、3.80-3.50（m,1）、
3.14-2.85（m,1）、1.49（s,3）、1.43（s,9）、1.34
（s,3）。
実施例16 ２−（アリル カルボキシレート）−３−
（メチル カルボキシレート）−4,4−（ジメチル）−
７−（R,S）−［２−（２−アリルオキシカルボニルア
ミノ）チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシ
イミノアセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシ
クロ−［3.3.0］オクタン−２−エンおよびその対応す
る2,3−レジオアイソマー A.側鎖の酸塩化物の生成 アルゴン雰囲気下で酢酸エチル（2ml）とホスホリルク
ロライド（0.079ml,0.85ミリモル）とを混合し、この溶
液を攪拌し、約０℃まで冷却した。DMF（0.096ml,1.24
ミリモル）を加え、この溶液を氷浴槽の温度において１
時間15分攪拌した。２−（２−（アリルオキシカルボニ
ルアミノ）チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メチ
トキシイミノ酢酸（0.242g,0.85ミリモル）を加え、こ
の溶液を０℃において２時間攪拌した。
B.アミノ保護基の除去およびTFA塩の生成 ２−（アリル カルボキシレート）−３−（メチル カ
ルボキシレート）−4,4−（ジメチル）−７−（R,S）−
（ｔ−ブトキカシカルボニルアミノ）−８−オキソ−1,
5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタン−２−エンとその
対応する2,3−レジオアイソマー（0.32g,0.78ミリモ
ル）とをトリフルオロ酢酸（4ml）に溶解し、約10分間
攪拌した。この溶液を減圧下濃縮し、生じた濃縮物を乾
燥した塩化メチレン中に取り、３回濃縮した。生成した
泡を減圧下室温において0.5時間乾燥した。
C.TFA塩の中和 ステップＢで得た泡をTHF（10ml）に溶解し、BSTFA（0.
8ml,3.0ミリモル）を加えた。この反応溶液を室温にお
いて、アルゴン雰囲気下で0.5時間攪拌した。
D.核のアシル化 ステップＣで得た溶液を約０℃まで冷却し、ステップＡ
で得た、酸塩化物溶液と混合した。この結果生じた反応
混合液をアルゴン雰囲気下、０℃において0.5時間攪拌
した。酢酸エチル（10ml）を加え、この溶液を1Nの塩酸
（45ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水を
用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
減圧下濃縮した。生成した濃縮物を減圧下48時間乾燥
し、粗生成物（0.43g,収率96％）を得た。この粗生成物
を塩化メチレン／イソプロピルエーテルから再結晶し、
室温において減圧下で一晩乾燥し、２−（アリル カル
ボキシレート）−３−（メチル カルボキシレート）−
4,4,−（ジメチル）−７−（R,S）−［２−（２−アリ
ルオキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル）２
−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ
−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタン−２−エンと
その対応する2,3−レジオアイソマー（0.278g、収率62
％）を得た。n.m.r.（90MHz,CDCl3）：δ8.11（d,1）、
7.12（s,1）、7.0-6.4（br.m.1）、6.20-5.64（m,2）、
5.60-5.12（m,4）、4.88-4.52（m,4）、4.10-3.60（m,
2）、3.93（s,3）、3.84および3.72（2x s,3）、3.40-
3.08（m,1）、1.54（s,3）、1.39（s,3）;i.r.（CHC
l3）:1753,1726,1702,1562,1555,1449,1430,1275,1235,
1215cm-1;u.v.（エタノール）λmax＝352（ε＝863
3）、λmax＝263（ε＝12,764）、λmax＝220（ε＝21,
768）;f.d.m.s.:M+＝577（0.21）、Ｍ＝576（1.0）;m.
p.193-195℃。
元素分析値：（C24H28N6O9Sとして） 理論値:C,50.00;H,4.90;N,14.58;S,5.56 実測値:C,50.23;H,4.83;N,14.57;S,5.33。
実施例17 ２−（カルボン酸）−３−（メチル カルボ
キシレート）−4,4−（ジメチル）−７−（R,S）−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジ
アザビシクロ［3.3.0］−オクタン−２−エンおよびそ
の対応する2,3−レジオアイソマー テトラキス［トリフエニルホスフィン］パラジウム
（Ｏ）（30mg,0.026ミリモル）をトリフエニルホスフィ
ン（6.8mg,0.026ミリモル）のアセトン溶液（3ml）に加
えた。２−（アリル カルボキシレート）−３−（メチ
ル カルボキシレート）−4,4−ジメチル−７−（R,S）
−［２−（２−アリルオキシカルボニルアミノ）チアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセト
アミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］
オクタン−２−エンとその対応する2,3−レジオアイソ
マー（250mg,0.43ミリモル）のアセトン溶液（12ml）を
加えた。この溶液を０℃にまで冷却し、水素化トリ（ｎ
−ブチル）錫（0.23ml,0.86ミリモル）を滴下して加え
た。この結果生じた溶液を０℃において30分間攪拌した
後、1M塩酸（0.86ml）を加え、この溶液を10分攪拌し
た。水（20ml）を加え、生成した溶液をヘキサン（3x,4
0ml）を用いて抽出した。分離した層の内、水層をアセ
トニトリルとの共沸蒸留により減圧下濃縮した。この蒸
留によって240mgの残留物を得た。この残留物をメタノ
ール（4ml）中に取り、ソニケーションをしながらジエ
チルエーテルを加えた。析出した沈殿物を遠心分離して
集め、減圧下乾燥し、タイトルの生成物（黄色固体、15
0g）を得た。この黄色固体をＣ−18逆相カラム（11×30
0mmカラム）上でのHPLCによってクロマトグラフィーし
た。カラムを10％アセトニトリル:2％酢酸水中混合溶液
（500ml）を用いて溶離した後、15％アセトニトリル:2
％酢酸の混合水溶液を用いて溶離した。このクロマトグ
ラフィーによって２−（カルボン酸）−３−（メチル
カルボキシレート）レジオアイソマー（黄色粉末、約80
mg）および２−（メチル・カルボキシレート）−３−
（カルボン酸）レジオアイソマー（約30mg）を得た。
２−（カルボン酸）−３−（メチル カルボキシレー
ト）レジオアイソマー:n.m.r.（90MHz,D2O）：δ7.04
（s,1）、5.05（dd,1,J＝8.11）、3.96（br.s,3）、3.6
3（s,3）、4.8-4.2（m,2）、1.42および1.30（2x s,
6）:i.r.（KBr）:1698,1634,1534cm-1;m.s.:（M+-CO2）
＝408;u.v.（エタノール）：λmax＝335（ε＝10,50
0）;2−（メチルカルボキシレート）−３−（カルボン
酸）、レジオアイソマー:n.m.r.（90MHz,D2O）：δ5.10
（m,1）、4.2-3.1（m,2）、3.8（s,6）、1.36（s,6）;
i.r.（KBr）:1738,1700,1675,1625,1592cm-1;m.s.:M+＝
452;u.v.（エタノール）λmax＝302（ε＝9700）。
実施例18 ２−（アリル カルボキシレート）−３−
（メチル カルボキシレート）−７−（R,S）−（ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−（ジ
アザビシクロ−［3.3.0］オクタン−２−エンおよびそ
の対応する2,3−レジオアイソマー ４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３
−オキソ−１−（メチレン）−1,2−ピラゾリジニウム
イリド（32.6g,153ミリモル）、1,2−ジクロロエタン
（150ml）およびアリル・メチル・ブチンジオエート（2
3.46g,139.5ミリモル）を混合し、アルゴン雰囲気下で
４時間還流した。この反応溶液をシリカゲルカラム上に
吸着させ、ヘキサン〜1:1 ヘキサン：酢酸エチルのグ
ジエントを用いて溶離した。このクロマトグラフィーに
よって２−（メチル カルボキシレート）−３−（アリ
ル カルボキシレート）レジオアイソマー（3.69g）を
得た。非分離のカラムクロマトグラフィーの生成物を予
備的スケールのHPLC上でさらに精製し、２−（アリル
カルボキシレート）−３−（メチル カルボキシレー
ト）レジオアイソマー（3.41g）を得た。２−（アリル
カルボキシレート）−３−（メチル カルボキシレー
ト）レジオアイソマー:n.m.r.（90MHz,CDCl3）:6.2-5.6
（m,1）、5.50-5.04（m,3）、4.78（dm,2,J＝5,アリル
基のＣ−１プロトン（飽和した））、4.60（br.m,1）、
4.40-3.70（m,3,C−４プロトンおよびＣ−６プロトンの
いずれか）、3.66（s,3,メチルエステルのメチル基のプ
ロトン）、2.83（dd,1,J＝8,12、Ｃ−６プロトンのいず
れか）、1.36（s,9,t−ブトキシ基のメチルプロトン）;
m.s.:M+＝381;u.v.（メタノール）：λmax＝345（ε＝7
300）;i.r.（CHCl3）:1750,1737,1710,1417,1370,1285,
1234cm-1； 元素分析値：（C17H23O7N3として） 理論値:C,53.54;H,6.08;N,11.02 実測値:C,53.69;H,6.05;N,10.73。
２−メチル カルボキシレート）−３−（アリルカルボ
キシレート）レジオアイソマー:n.m.r.（90MHz,CDC
l3）：δ6.10-5.60（m,1）、5.50-5.04（m,3）、4.70
（br.m,1）、4.56（dm,2,J＝5,アリル基のＣ−１（飽和
した）プロトン）、4.40-3.56（m,3,C−４プロトンおよ
びＣ−６プロトンのいずれか）、3.84（s,3,メチルエス
テルのメチルプロトン）、2.84（dd,1,J＝9,12,C−６プ
ロトンのいずれか）、1.36（s,9,t−ブトキシ基のメチ
ルプロトン）;m.s.:M+＝3.81;u.v.（メタノール）：λm
ax＝345（ε＝7950）;i.r.（CHCl3）:1753,1709,1438,1
377,1371,1280,1234,1215,1163cm-1； 元素分析値：（C17H23O7N3として） 理論値:C,53.54;H,6.08;N,11.02 実測値:C,53.54;H,6.08;N,10.87。
実施例19 ２−（アリル カルボキシレート）−３−
（メチル カルボキシレート）−７−（R,S）−［２−
（2,5−ジクロロフエニルチオ）アセトアミド］−８−
オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタン−２−
エン A.アミノ保護基の除去およびTFA塩の生成 ２−（アリル カルボキシレート）−３−（メチル カ
ルボキシレート）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ−
［3.3.0］オクタン−２−エン（195mg,0.5ミリモル）を
トリフルオロ酢酸（2ml）に溶解し、その溶液を５分間
放置した。この溶液を減圧下濃縮し、得た濃縮物に塩化
メチレンを加えた。生じた溶液を減圧下濃縮し、その後
減圧下乾燥した。
B.TFA塩の中和 ステップＢで得た固体をTHF（3ml）に溶解し、この溶液
を０℃にまで冷却した。BSTFA（0.5ml）を加え、その溶
液を０℃において20分間攪拌した。
C.側鎖の酸塩化物の生成 ２−（2,5−ジクロロフエニルチオ）酢酸（142mg,0.6ミ
リモル）をTHF（20ml）に溶解し、この溶液を０℃にま
で冷却した。冷却した溶液にトリエチルアミン（84l,0.
6ミリモル）を加え、さらにオキザリルクロライド（53
l,0.6ミリモル）を加えた。この反応溶液を20分間攪拌
した。
D.アシル化 ステップＣで得た溶液をフィルターを通して、ステップ
Ｂで得た溶液に加えた。生成した溶液を45分間攪拌し
た。この溶液を酢酸エチルで希釈し、0.5N塩酸、飽和重
炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた濃縮物
を予備的スケールのTLCプレート上で1:1 ヘキサン：酢
酸エチルを用いて溶離するクロマトグラフィーにかけ
た。２回、溶離を行なうことによって、２−（アリル
カルボキシレート）−３−（メチル カルボキシレー
ト）−７−（R,S）−［２−（2,5−ジクロロフエニルチ
オ）アセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシク
ロ−［3.3.0］オクタン−２−エン（60mg,24％収率）を
含む黄色い帯Rf＝0.5を得た。n.m.r.（90MHz,CDCl3）:
7.6-7.2（m,3）、6.4-5.9（m,1）、5.7-5.38（m,2）、
5.18（m,1）、5.0（dm,2,J＝７）、4.5（d,1,J＝13）、
4.20（t,1,J＝７）、4.08（d,1,J＝13）、3.88（s,
3）、3.85（s,2）、3.02（dd,1,J＝7,13）。
実施例20 ２−（ナトリウム カルボキシレート）−３
−（メチル カルボキシレート）−７−（R,S）−［２
−（2,5−ジクロロフエニルチオ）アセトアミド］−８
−オキソ−1,5−ジアザビシクロ−［3.3.0］オクタン−
２−エン テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム
（Ｏ）（10mg,0.008ミリモル）とトリフエニルホスフィ
ン（2mg,0.007ミリモル）とをテトラヒドロフラン（2m
l）に溶解した。その溶液に２−エチルヘキサン酸ナト
リウム（20mg,0.12ミリモル）を加え、さらに２−（ア
リル カルボキシレート）−３−（メチル カルボキシ
レート）−７−（R,S）−［２−（2,5−ジクロロフエニ
ルチオ）アセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビ
シクロ−［3.3.0］オクタン−２−エン（60mg,0.12ミリ
モル）のTFH（3ml）溶液を加えた。この反応混合溶液を
室温において30分間攪拌した後、一晩放置した。少量
（約2ml）のTHFを蒸発させ、ジエチルエーテル（5ml）
を加え、沈殿物を得た。この沈殿物を遠心分離によって
集め、ジエチルエーテルを用いて数回ねり、その後減圧
下乾燥して２−（ナトリウム カルボキシレート）−３
−（メチル カルボキシレート）−７−（R,S）−［２
−（2,5−ジクロロフエニルチオ）アセトアミド］−８
−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタン−２
−エン（40mg）を得た。n.m.r.（90MHz,D2O）：δ7.3
（m,3,アロマテック プロトン）、4.90（dd,1,J＝8,1
2,C−７プロトン）、4.16（d,1,J＝12,C−４プロトンの
いずれか）、3.8-3.3（m,2,C−４プロトンのいずれかお
よびＣ−６プロトンのいずれか）、3.66（s,3,メチルエ
ステル基のメチルプロトン）、3.72（s,2,アセトアミド
基のメチレンプロトン）、2.94（dd,1,J＝9,12,C−６プ
ロトンのいずれか）。
実施例21 ２−（アリル カルボキシレート）−３−
（メチル カルボキシレート）−７−（R,S）−［２−
チエニル（２）アセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジ
アザビシクロ−［3.3.0］オクタン−２−エン A.アミノ保護基の除去およびTFA塩の生成 ２−（アリル カルボキシレート）−３−（メチル カ
ルボキシレート）−７−（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.
3.0］オクタン−２−エン（110mg,0.28ミリモル）をき
れいなトリフルオロ酢酸（2ml）に溶解し、その溶液を
５分間放置し、減圧下濃縮した。
B.TFA塩の中和 ステップＡで得た濃縮物をTHF（3ml）に取り、BSTFA
（0.4ml）を加えた。この溶液を０℃において15分間攪
拌した C.アシル化 ２−チエニル（２）アセチルクロライド（56mg,0.35ミ
リモル）をステップＢで得た溶液に加えた。生成した溶
液を０℃において45分間攪拌した。その溶液を酢酸エチ
ルに注ぎ込み、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、0.2Nの塩
酸および食塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。その濃縮物をシリカゲ
ルの予備的スケールのTLCプレート上で、1:1 ヘキサ
ン：酢酸エチルを用いて溶離するクロマトグラフィーに
かけた。このクロマトグラフィー系で２回溶離すること
により、２−（アリル カルボキシレート）−３−（メ
チル カルボキシレート）−７−（R,S）−［２−チエ
ニル（２）アセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザ
ビシクロ−［3.3.0］オクタン−２−エン（30mg）を得
た。n.m.r.（90MHz,CDCl3）：δ7.17（m,1,チエニル基
のＣ−５プロトン）、6.90（m,2,チエニル基のＣ−３お
よびＣ−４プロトン）、6.52（br.m,1,アミド基の窒素
上のプロトン）、6.20-5.68（m,1,アリル基のＣ−２プ
ロトン）5.50-5.10（m,2,sp2アリル基のメチレンプロト
ン）、4.92（m,1）、4.76（d,2,J＝6,アリル基のＣ−１
プロトン）、4.30（d,1,J＝12,C−４プロトンのいずれ
か）、4.23（t,1,J＝8,C−６プロトンのいずれか）、3.
98（d,1,J＝12,C−４プロトンのいずれか）、3.74（s,
2,アセトアミド基のメチレンプロトン）、3.67（s,3,メ
チルエステルのメチル基のプロトン）、2.80（dd,1,J＝
8,12,C−６プロトンのいずれか）。
実施例22 ２−（ナトリウム カルボキシレート）−３
−（メチル カルボキシレート）−７−（R,S）−［２
−チエニル（２）アセトアミド］−８−オキソ−1,5−
ジアザビシクロ−［3.3.0］オクタン−２−エン テトラキス［トリフエニルホスフィン］パラジウム
（Ｏ）（10mg,0.008ミリモル）を酢酸エチル（2ml）で
スラリーにした。トリフエニルホスフィン（10mg、0.00
8ミリモル）と２−エチルヘキサン酸ナトリウム（11mg,
0.066ミリモル）とをこのスラリーに加えた。２−（ア
リル カルボキシレート）−３−（メチル カルボキシ
レート）−７−（R,S）−［２−チエニル（２）アセト
アミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］
オクタン−２−エン（25mg,0.06ミリモル）をそのスラ
リーに加え、５分間攪拌して溶液を反応させた。そのス
ラリーを室温において、さらに２時間攪拌した。生成し
た沈殿を遠心分離によって集めた。その沈殿を酢酸エチ
ルとジエチルエーテルを用いてこねた後、減圧乾燥し
て、２−（ナトリウム カルボキシレート）−３−（メ
チル カルボキシレート）−７−（R,S）−［２−チエ
ニル（２）アセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザ
ビシクロ［3.3.0］オクタン−２−エン得た。n.m.r.（9
0MHz,D2O）：δ7.28（m,1,チエニル基のＣ−５プロト
ン）、6.94（m,2,チエニル基のＣ−３およびＣ−４プロ
トン）、4.96（dd,1,J＝8,11,C−７プロトン）、4.19
（d,1,J＝11,C−４プロトンの内のひとつ）、4.00-3.60
（m,3）、3.80（s,2,アセトアミド基のメチレンプロト
ン）、3.66（s,3,メチルエステルのメチル基のプロト
ン）、3.06（dd,1,J＝8,11,C−６プロトンの内のひと
つ）;i.r.（KBr）:1726,1689,1635,1416,1271,cm-1。
実施例23 ２−（アリル カルボキシレート）−３−
（メチル カルボキシレート）−７−（R,S）−［２−
（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル］−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド）−８−オキソ−
1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタン−２−エン A.アミノ保護基の除去およびTFA塩の生成 ２−（アリル カルボキシレート）−３−（メチル カ
ルボキシレート）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ
［3.3.0］オクタン−２−エン（350mg,0.92ミリモル）
をトリフルオロ酢酸（3ml）に溶解した。その溶液を５
分間攪拌し、次に減圧濃縮した。塩化メチレン（200m
l）を生成した濃縮物に加え、この溶液を濃縮し、減圧
乾燥した。
B.TFA塩の中和 ステップＡで得た残渣をTHF（3ml）に溶解し、その溶液
を０℃に冷却した。BSTFA（1ml）を加え、この溶液を０
℃において30分間攪拌した。
C.側鎖の酸塩化物の生成 DMF（0.123ml,1.6ミリモル）を酢酸エチル（2ml）に溶
解し、その溶液を０℃に冷却した。ホスホリルクロライ
ド（0.093ml,1ミリモル）を加え、その溶液を１時間攪
拌した。２−（２−ホルミルアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸（229mg,1ミリ
モル）を加え、その溶液を０℃において、さらに90分間
攪拌した。
D.アシル化 ステップＢおよびＣで得た溶液を混合し、この溶液を０
℃において30分間攪拌した。この溶液を酢酸エチルで希
釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と塩水で数回洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次に減圧下
濃縮した。この濃縮物を、シリカゲル上でヘキサン対酢
酸エチルのグラジエントを用いて溶離するクロマトグラ
フィーにかけ、２−（アリル カルボキシレート）−３
−（メチル カルボキシレート）−７−（R,S）−［２
−（２−ホルムアミドチオアゾール−４−イル］−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド）−８−オキソ−
1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタン−２−エン（17
0mg）を得た。n.m.r.（90MHz,CDCl3）：δ8.52（s,1,ホ
ルミルプロトン）、8.02（m,1,ホルムアミド窒素のプロ
トン）、7.28（s,1,チアゾール基のＣ−５プロトン）、
6.28-5.76（m,1,アリル基のＣ−２プロトン）、5.60-5.
10（m,3,C−７プロトンおよびアリル基のＣ−３（不飽
和）メチレンプロトン）、4.84（dm,2,J＝6,アリル基の
Ｃ−１プロトン）、4.52-3.60（m,3,C−４プロトンおよ
びＣ−６プロトンのいずれか）、3.92（s,3,メトキシム
基上のメチルプロトン）、3.74（s,3,メチルエステルの
メチルプロトン）、3.14（dd,1,J＝7.5,11,C−６プロト
ンのいずれか）;m.s.:M+＝492;u.v.（メタノール）：λ
max＝345（ε＝6400）,272（ε＝8500）;i.r.（KBr）:1
751,1697,1674,1559,1425,1380,1280,1254,1208cm-1。
実施例24 ２−（ナトリウム カルボキシレート）−３
−（メチル カルボキシレート）−７−（R,S）−［２
−（２−ホルムアミドチオアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ−
1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタン−２−エン テトラキス［トルフエニルホスフイン］パラジウム
（Ｏ）（10mg）、トリフエニルホスフィン（2mg）およ
び２−エチルヘキサン酸ナトリウム（58mg,0.34ミリモ
ル）を酢酸エチル（5ml）に溶解した。２−（アリル
カルボキシレート）−３−（メチル カルボキシレー
ト）−７−（R,S）−［２−（２−ホルムアミドチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセト
アミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］
オクタン−２−エン（170mg,0.34ミリモル）を酢酸エチ
ル（15ml）でこねて生成したスラリーを、この溶液に加
えた。この反応溶液を室温において一晩攪拌した。生成
した沈殿を遠心分離して集めた。その沈殿を酢酸エチル
（20ml）でこね、次に遠心分離し、溶媒をデカントし
た。酢酸エチルとジエチルエーテルを用いて、トリチュ
レート／遠心分離の操作を繰り返した。得られた固体を
減圧下乾燥し、２−（ナトリウム カルボキシレート）
−３−（メチル カルボキシレート）−７−（R,S）−
［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ
−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタン−２−エン
（137mg,収率85％）を得た。n.m.r.（90MHz,D2O）：δ
8.52（br.d,1,ホルミルプロトン）、7.50（br.d,1,チア
ゾリル基のＣ−５プロトン）、5.16（m,2）、4.40-3.80
（m,3,C−４プロトンおよびＣ−６プロトンのいずれ
か）、3.92（s,3）、3.67（s,3）、3.20（t,1,J＝10,C
−６プロトンのいずれか）;i.r.（KBr）:1725,1684,163
6,1632,1554,1417,1413cm-1。
実施例25 ２−（カルボン酸）−３−（メチル カルボ
キシレート）−７−（R,S）−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセ
トアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.
0］オクタン−２−エン ２−（ナトリウム カルボキシレート）−３−（メチル
カルボキシレート）−７−（R,S）−［２−（２−ホ
ルムアミドチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メト
キシイミノアセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザ
ビシクロ［3.3.0］オクタン−２−エン（414mg）をメタ
ノール（10ml）に溶解した。濃塩酸（0.25ml）を加え、
得られた溶液を室温において30分間攪拌した。この溶液
を減圧下濃縮し、生じた残渣を水に溶解した。この溶液
を塩化メチレン、酢酸エチルおよびジエチルエーテルを
用いて抽出した。水層を凍結乾燥し黄色粉末（330mg）
を得た。HP-20樹脂の50ml容積のカラムを用い、水（100
ml）から始まり、次いで１％、２％、３％、４％、５
％、そして６％のアセトニトリル／水（各々100ml）か
らなる一連の溶出液によるクロマトグラフィーをその粉
末について行った。このクロマトグラフィーによって２
−（カルボン酸）−３−（メチル カルボキシレート）
−７−（R,S）−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ−［3.3.0］オクタン
−２−エン（120mg）を得た。n.m.r.（270MHz,D2O）：
δ7.08（s,1,チアゾリル基のＣ−５プロトン）、5.25
（m,1,C−７プロトン）、4.30（d,1,J＝11,C−４プロト
ンのいずれか）、4.20-3.60（m,2,C−４プロトンのいず
れかおよびＣ−６プロトンのいずれか）、4.02（s,3,メ
トキシ官能基のメチルプロトン）、3.78（s,3,メチルエ
ステルのメチルプロトン）、3.28（t,1,J＝8,C−６プロ
トンのいずれか）;m.s.:M+＝424;i.r.（KBr）:1731,169
3,1686,1680,1675,1634,1630cm-1。
実施例26 ２−（アリル カルボキシル）−３−（メチ
ル カルボキシレート）−７−（R,S）−［２−（２−
アリルオキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−８
−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］−オクタン−
２−エン A.側鎖の酸塩化物の生成 アルゴン雰囲気下、酢酸エチル（20ml）と塩化ホスホリ
ル（0.91ml,9.86ミリモル）とを混合し、その溶液を氷
浴中で冷却した。DMF（1.11ml,14.3ミリモル）を加え、
この混合物をアルゴン雰囲気下０℃において、50分間攪
拌した。２−［２−（アリルオキシカルボニルアミノ）
チアゾール−４−イル］−２−（Ｚ）−メトキシイミノ
酢酸（2.78g,9.74ミリモル）をこの混合物に加えると、
約５分後に澄明な黄色の溶液になった。その溶液をさら
に90分間攪拌した。
B.アミノ保護基の除去およびTFA塩の生成 ２−（アリル カルボキシレート）−３−（メチル カ
ルボキシレート）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ
［3.3.0］オクタン−２−エン（3.41g,8.93ミリモル）
をトリフルオロ酢酸（20ml）に溶解し、その溶液を約５
分間攪拌した。その溶液を減圧下濃縮し、塩化メチレン
中にとり、次に減圧下数回濃縮した。生じた泡を塩化メ
チレンとエーテルとの混合液中に再びとり、得られた溶
液を濃縮した。残渣の泡／シロップを減圧下で保存し
た。
C.TFA塩の中和 上述のステップＢで得た泡／シロップを、乾燥THF（120
ml）に溶解し、次にBSTFA（8ml）で処理した。その溶液
をアルゴ雰囲気下室温において30分間攪拌し、その後０
℃まで冷却した。
D.アシル化 ステップＣから得られる中和された化合物の溶液にステ
ップＡから得た酸塩化物の溶液を加えた。その混合溶液
を０℃において20分間攪拌した。その混合溶液に酢酸エ
チル（150ml）を加え、得られた溶液を1Mの塩酸（2x,12
5ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（125ml）および食
塩水（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、減圧下濃縮した。乾燥した残渣を塩化メチ
レン／イソプロピルエーテルから再結晶し、２−（アリ
ル カルボキシレート）−３−（メチル カルボキシレ
ート）−７−（R,S）−［２−（アリルオキシカルボニ
ルアミノ）チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メト
キシイミノアセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザ
ビシクロ［3.3.0］オクタン−２−エン（1.6g,33％）を
得た。n.m.r.（90MHz,CDCl3）：δ8.16（br.d,1,J＝
７）、7.10（s,1）、6.20-5.70（m,2）、5.48-5.18（m,
4）、4.90-4.65（m,4）、4.38（d,1,J＝11）、4.2-3.9
（m,3）、3.92（s,3）、3.73（s,3）、3.10（dd,1,J＝
8,11）;i.r.（KBr）:1753,1733,1704,1676,1563,1422,1
287,1282,1252,1232cm-1;u.v.（エタノール）：λmax＝
343（ε＝7500）、262（ε＝13,000）、225（シヨルダ
ーε＝20,000）;f.d.m.s.:549（0.76）、548（1.0）、5
47（0.20）； 元素分析値：（C22H24O9N6Sとして） 理論値:C,48.17;H,4.41;N,15.32;S,5.85 実測値:C,47.95;H,4.22;N,15.11;S,5.83。
実施例27 ２−（カルボン酸）−３−（メチルカルボキ
シレート）−７−（R,S）−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセト
アミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］
オクタ−２−エン アルゴン雰囲気下で、酢酸パラジウム（II）（0.114g、
0.508ミリモル）とアセトン（30ml）を合した。溶液を
攪拌してトリフェニルホスフィン（0.472g、1.80ミリモ
ル）を加え、アセトン（10ml）を加えてすすぎ入れた。
混合物をアルゴン雰囲気下、室温で20分間攪拌した。ア
セトン（300ml）に溶解した２−（アリルカルボキシレ
ート）−３−（メチルカルボキシレート）−７−（R,
S）−［２−２−（アリルオキシカルボキニルアミノ）
チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ
アセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ
［3.3.0］オクタ−２−エン（3.48g、6.34ミリモル）を
加えた。混合物を室温で35分間攪拌した後、０℃に冷却
し、トリ（ｎ−ブチル）チン（錫）ハイドライド（3.41
ml、12.7ミリモル）を滴下した。得られた溶液を０℃で
25分間攪拌し、次いで、冷浴をはずし、室温で更に45分
間溶液を攪拌した。再び冷浴に入れ、1Mの塩酸（12.7m
l）を加えた。得られた溶液を氷浴温度で約10分間、次
ぎに室温で約５分間攪拌した。溶液を濾過し、濾液に水
（400ml）を加えると、沈澱が生成した。濾過して沈澱
を集め、濁った濾液をヘキサン（４×、25ml）で洗浄し
た。次いで、この水性混合物をセライトを通して濾過
し、濾液を減圧濃縮するとオレンジ色のゴム状沈澱が生
成した。濾過して沈澱を除去した。黄色の水性濾液をエ
ーテル（150ml）で１回洗浄し、溶解しているエーテル
を減圧留去し、溶液を濾過した後、一夜凍結乾燥した。
凍結乾燥によって、２−（カルボン酸）−３−（メチル
カルボキシレート）−７−（R,S）−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミ
ノアセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ
［3.3.0］オクタ−２−エン2.50g、93％を得た。
実施例28 ２−（メチルカルボキシレート）−３−（ア
リルカルボキシレート）−７−（R,S）−［２−（２−
チエン−２−イル）アセトアミド］−８−オキソ−1,5
−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エン A.アミノ保護基の除去およびTFA塩の製造 ２−（メチルカルボキシレート）−３−（アリルカルボ
キシレート）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.
0］オクタ−２−エン（および対応する2,3−レジオアイ
ソマー）（120mg、0.31ミリモル）を純粋なトリフルオ
ロ酢酸（2ml）に溶解した。溶液を５分間放置した後、
減圧濃縮した。
B.TFA塩の中和 Ａ工程からの濃縮物をTHF（3ml）に取り、BSTFA（0.4m
l）を加えた。溶液を０℃で15分間攪拌した。
C.アシル化 Ｂ工程からの溶液に、２−（チオフェン−２−イル）ア
セチルクロリド（64mg、0.4ミリモル）を加えた。反応
溶液を０℃で45分間攪拌し、次いで、酢酸エチルに入
れ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、0.2N塩酸溶液および食
塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減
圧濃縮した。得られた濃縮物で、1:1のヘキサン：酢酸
エチルで溶離するプレパラティブ−スケールのTLCプレ
ートクロマトグラフィーを行なった。クロマトグラフィ
ーによって、2,3−レジオアイソマーの3:2混合物50mgを
得た:2−（メチルカルボキシレート）−３−（アリルカ
ルボキシレート）−７−（R,S）−（２−（２−チオフ
ェン−２−イル）アセトアミド）−８−オキソ−1,5−
ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エン:n.m.r.（90
MHz,CDCl3）：δ7.17（m,1,チエニル基のＣ−５プロト
ン）,6.90（m,1,チエニル基のＣ−３およびＣ−４プロ
トン）,6.60（br.m,1,アミド基の窒素上のプロトン）,
6.20-5.60）m,1,アリル基のＣ−２プロトン）,5.50-5.1
0（m,2,アリル基のＣ−３（不飽和）プロトン,4.95（m,
1,C−７プロトン）,4.28（d,1,J＝13,C−４プロトンの
１個）,4.16-3.6（m,2）,3.82（s,3,メチルエステルの
メチル基のプロトン）,3.72（s,2,アセトアミド基のメ
チレンプロトン）,2.81（dd,1,J＝8,12）。
実施例29 ２−（メチルカルボキシレート）−３−（ナ
トリウムカルボキシレート）−７−（R,S）−［２−
（チオフェン−２−イル）アセトアミド］−８−オキソ
−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エン テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム
（Ｏ）（10mg、0.008ミリモル）を酢酸エチルに溶解し
た。この溶液に、トリフェニルホスフィン（2mg、0.008
ミリモル）、次いで、ナトリウム２−エチルヘキサノエ
ート（20mg、0.12ミリモル）を加え、次ぎに、実施例28
の生成物、即ち、２−（メチルカルボキシレート）−３
−（アリルカルボキシレート）−７−（R,S）−（２−
（チオフェン−２−イル）アセトアミド）−８−オキソ
−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エン（お
よび対応する2,3−レジオアイソマー）（50mg）の酢酸
エチル溶液（2ml）を加えた。反応溶液を室温で３時間
攪拌した。溶液を遠心して固形の生成物を集め、酢酸エ
チルとジエチルエーテルの中で砕いた後、真空乾燥し
て、2,3−レジオアイソマーの4:1混合物である黄色粉末
を得た。［２−（メチルカルボキシレート）−３−（ナ
トリウムカルボキシレート）レジオアイソマーが混合物
の主成分であった。］２−（メチルカルボキシレート）
−３−（ナトリウムカルボキシレート）−７−（R,S）
−［２−（チオフェン−２−イル）アセトアミド）−８
−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−
エン:n.m.r.（90MHz,D2O）：δ7.26（m,1）,6.96（m,
2）,4.96（dd,1,J＝8,12）,4.20（d,1,J＝11）,4.04-3.
60（m,3）,3.80（s,5,3.60吸収に重なっている）,3.08
（m,1）。
実施例30 ２−（メチルカルボキシレート）−３−（ア
リルカルボキシレート）−７−（R,S）−［２−（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メ
トキシイミノアセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジア
ザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エン A.側鎖酸クロリドの製造 酢酸エチル（2ml）とDMF（0.123ml、1.6ミリモル）を混
合して、０℃に冷却した。塩化ホスホリル（93μｌ、１
ミリモル）を加え、得られた溶液を45分間攪拌した。こ
の溶液に、２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸（229mg、１ミ
リモル）を加え、次いで、溶液を０℃で80分間攪拌し
た。
B.アミノ保護基の除去およびTFA塩の製造２−（メチル
カルボキシレート）−３−（アリルカルボキシレート）
−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２
−エン（360mg、0.94ミリモル）を、純粋なトリフルオ
ロ酢酸（3ml）に溶解した。溶液を５分間放置した後、
減圧濃縮した。
C.TFA塩の中和 Ｂ工程からの濃縮物をTHF（5ml）に取り、溶液を０℃に
冷却した。BSTFA（1ml）を加え、溶液を０℃で30分間攪
拌した。
D.アシル化 工程ＡおよびＣからの溶液を混合し、この反応溶液を０
℃で1.5時間攪拌した。酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液で溶液を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した後、濾過して減圧濃縮し、黄色ロウ状固形物400m
gを得た。固形物を、100％ヘキサン〜100％酢酸エチル
のグラジエントで溶出するシリカゲル（4g）クロマトグ
ラフィーにかけた。クロマトグラフィーによって、２−
（メチルカルボシキレート）−３−（アリルカルボキシ
レート）−７−（R,S）−［２−（２−ホルムアミドチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノア
セトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.
3.0］オクタ−２−エンの黄色粉末190mg、41％収率を得
た:n.m.r.（90MHz,CDCl3）：δ8.52（s,1,ホルムアミド
基のプロトン）、7.96（m,1,ホルムアミド基の窒素上の
プロトン）,7.24（s,1,チアゾリル基のＣ−５プロト
ン）,6.10-5.60（m,1,アリル基のＣ−２プロトン）,5.5
2-5.12（m,3,アリル基のSP2メチレンプロトンおよびＣ
−７プロトン）,4.65（dm,2,J＝6,アリル基のＣ−１
（飽和）プロトン）,4.52-3.60（m,3,C−４プロトンお
よびＣ−６プロトンの１個）,3.97（s,3）,3.92（s,
3）,3.10（dd,1,J＝7.5,11,C−６プロトンの１個）;u.
v.（メタノール）：λmax＝350（ε＝5600）,270（ε＝
10,200）;i.r.（CHCl3）:1738,1702,1558,1438,1429,13
74cm-1。
実施例31 ２−（メチルカルボシキレート）−３−（ナ
トリウムカルボキシレート）−７−（R,S）−［２−
（ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジ
アザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エン テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム
（Ｏ）（10mg）、トリフェニルホスフィン（2mg）およ
びナトリウム２−エチルヘキサノエート（64mg、0.38ミ
リモル）を酢酸エチル（5ml）に溶解した。この溶液
に、２−（メチルカルボシキレート）−３−（アリルカ
ルボキシレート）−７−（R,S）−［２−（ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミ
ノアセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ
［3.3.0］オクタ−２−エン（190mg、0.38ミリモル）の
THF懸濁液を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し
た。混合物を遠心し、溶媒をデカントした。酢酸エチル
（20ml）を加えて懸濁液を超音波処理し、次いで、遠心
した後、溶媒を再びデカントした。酢酸エチルとジエチ
ルエーテルを用いてこの工程を繰り返し、集めた固形物
を真空乾燥して、２−（メチルカルボシキレート）−３
−（ナトリウムカルボキシレート）−７−（R,S）−
［２−（ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ−
1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エン160m
g、88％収率を得た:n.m.r.（90MHz,D2O）：δ8.52（d,
1,J＝5,ホルムアミド基のプロトン）,7.50（d,1,J＝4,
チアゾリル基のＣ−５プロトン）,5.20（m,1,C−７プロ
トン）,4.2-3.50（m,3,C−４プロトンおよびＣ−６プロ
トンの１個）,3.92（s,3）,3.82（s,3）,3.22（t,1,J＝
9,C−６プロトンの１個）;m.s.:M+＝474;i.r.（KBr）:1
679,1598,1559,1441,1371,1331cm-1。
元素分析（C16H15O8N6Sとして） 理論値:C,40.51;H,3.19;N,17.46 実測値:C,40.26;H,3.33;N,17.46 実施例32 ２−（メチルカルボシキレート）−３−（カ
ルボン酸）−７−（R,S）−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オク
タ−２−エン ２−（メチルカルボシキレート）−３−（ナトリウムカ
ルボキシレート）−７−（R,S）−［２−（２−ホルム
アミドチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシ
イミノアセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシ
クロ［3.3.0］オクタ−２−エン（43mg、0.09ミリモ
ル）をメタノール（1ml）に溶解し、濃塩酸２滴で処理
した。溶液を30分間攪拌した後、減圧濃縮した。濃縮物
を水とクロロホルムに分配し、水相を凍結乾燥して、２
−（メチルカルボシキレート）−３−（カルボン酸）−
７−（R,S）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−８
−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−
エン約35mgを得た:n.m.r.（90MHz,D2O）：δ7.06（s,1,
チアゾリル基のプロトン）,5.1（m,1,C−７プロトン）,
4.50-3.50（m,3,C−４プロトンおよびＣ−６プロトンの
１個）,3.94（s,3,メトキシム作用基のメチル基のプロ
トン）,3.86（s,3,メチルエステルのメチル基のプロト
ン）,3.28（dd,1,J＝5,6,C−６プロトンの１個）;m.s.:
（M+＋１）＝425,（M+−１）＝423;i.r.（KBr）:1735,1
706,1670,1653,1631cm-1。
実施例33 ２−フェニル−３−（アリルカルボキシレー
ト）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オク
タ−２−エン ４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３
−オキソ−１−（メチレン）−1,2−ピラゾリジニウム
イリド（810mg、3.8ミリモル）、アリル３−フェニルプ
ロピノエート（710mg、3.8ミリモル）およびアセトニト
リル（10ml）を混合し、溶液を約８時間還流した後、室
温で約48時間攪拌した。溶液を減圧濃縮して、オレンジ
色を帯びた油状物を得た。油状物を1:1のヘキサン：酢
酸エチルで溶離するシリカゲルプレパラティブ−スケー
ルTLCプレートのクロマトグラフィーにかけた。クロマ
トグラフィーによって、２−フェニル−３−（アリルカ
ルボキシレート）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ
［3.3.0］オクタ−２−エン160mg、10％収率を得た:n.
m.r.（90MHz,CDCl3）：δ7.40（m,5）,5.96-4.94（m,
3）,4.62（m,1）,4.50（d,2,J＝６）,4.40（d,1,j＝1
2）,4.04（t,1,J＝８）,3.92（d,1,J＝12）,2.81（dd,
1,J＝8,12）、1.40（s,9）、m.s.:M+＝399;u.v.（メタ
ノール１）：λmax＝350（ε＝6800）,245（ε＝760
0）;i.r.（CHCl3）:1708,1369,1362,1277,1230cm-1。
元素分析（C21H25N3O5として） 理論値:C,63.15;H,6.31;N,10.52 実測値:C,62.88;H,6.40;N,10.35 実施例34 ２−フェニル−３−（アリルカルボキシレー
ト）−７−（R,S）−［２−（チオフェン−２−イル）
アセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ
［3.3.0］オクタ−２−エン A.アミノ保護基の除去およびTFA塩の製造 ２−フェニル−３−（アリルカルボキシレート）−７−
（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−オ
キソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エン
（160mg、0.4ミリモル）を、純粋なトリフルオロ酢酸
（3ml）に溶解した。溶液を５分間攪拌した後、減圧濃
縮した。
B.TFA塩の中和 工程Ａからの濃縮物をTHF（2ml）に取り、０℃に冷却し
てBSTFA（0.7ml）で処理した。溶液を15分間攪拌した。
C.アシル化 工程Ｂからの溶液に、２−（チオフェン−２−イル）ア
セチルクロリド（80mg、0.5ミリモル）を加えた。溶液
を０℃で30分間攪拌した。溶液を酢酸エチルに入れ、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液、0.2N塩酸および食塩水で洗
浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮し
た。得られた固形物を、1:1のヘキサン：酢酸エチルで
溶離するプレパラティブ−スケールTLCプレートのクロ
マトグラフィーにかけた。この糸での２回の溶離によっ
て、２−フェニル−３−（アリルカルボキシレート）−
７−（R,S）−［２−（チオフェン−２−イル）アセト
アミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］
オクタ−２−エン70mg、40％収率を得た:n.m.r.（90MH
z,CDCl3）：δ7.3（m,5）、7.05（m,1）、6.9（m,2）,
6.4（br.d,1）,5.9-5.45（m,1）,5.2-4.5（m,3）,4.5
（dm,2,J＝５）,4.2（d,1,J＝12）,3.96（t,1,J＝７）,
3.7（d,1,J＝12）,3.58（s,3）,2.55（m,1）。
実施例35 ２−フェニル−３−（ナトリウムカルボキシ
レート）−７−（R,S）−［２−（チオフェン−２−イ
ル）アセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシク
ロ［3.3.0］オクタ−２−エン テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム
（Ｏ）（10mg、0.008ミリモル）を酢酸エチル（3ml）に
スラリー化した。トリフェニルホスフィン（2mg、0.008
ミリモル）、次いで、ナトリウム２−エチルヘキサノエ
ート（28mg、0.16ミリモル）を加えた。このスラリー
に、２−フェニル−３−（アリルカルボキシレート）−
７−（R,S）−［２−（チオフェン−２−イル）アセト
アミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］
オクタ−２−エン（70mg、0.16ミリモル）の酢酸エチル
溶液（3ml）を加えた。得られた溶液を室温で約２時間
攪拌し、次ぎに遠心して固形物を集めた。固形物を酢酸
エチルとジエチルエーテル中で細かくし、真空乾燥し
て、２−フェニル−３−（ナトリウムカルボキシレー
ト）−７−（R,S）−［２−（チオフェン−２−イル）
アセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ
［3.3.0］オクタ−２−エン58mg（89％収率）を得た:n.
m.r.（90MHz,D2O）：δ7.36（s,5）,7.28（m,1）,6.90
（m,2）,4.96（m,1）,4.40-3.60（m,3）,3.78（s,2）,
3.04（br.t,1,J＝10）;u.v.（メタノール）：λmax＝32
0（ε＝6700）,233（ε＝15,7000）;i.r.（KBr）:1698,
1694,1668,1627,1581,1570,1370,1324cm-1。
実施例36 ２−（アリルカルボキシレート）−３−（ジ
メチルホスホナト）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ
［3.3.0］オクタ−２−エン ４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３
−オキソ−1,2−ジアゾリジン（1.60g、８ミリモル）を
メタノール（30ml）に溶解し、37％水性ホルムアルデヒ
ド（0.7g、８ミリモル）を加えた。反応溶液を室温で30
分間攪拌した後、減圧濃縮した。濃縮物にイソプロパノ
ールを加え、次いで減圧濃縮した。この濃縮工程を数回
繰り返した。濃縮物を一夜真空乾燥した後、1,2−ジク
ロロエタン（50ml）に溶解し、ディーンスターク・トラ
ップを備えた装置を使用して、この溶液を約30分間還流
した。アリル３−（ジメチルホスホナト）プロピノエー
ト（1.74g、7.98ミリモル）を加え、得られた溶液を2.5
時間還流した。溶液を冷却して減圧濃縮し、黄色ゴム状
物質を得た。ゴム状物質をウォータース・プレプ500シ
リカゲルカラムおよび溶離剤として40％ヘキサン/60％
酢酸エチル〜100％酢酸エチルのグラジエントを使用し
てHPLCによるクロマトグラフィーを行なって、２−（ア
リルカルボキシレート）−３−（ジメチルホスホナト）
−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２
−エン1.6g、46％収率を得た:n.m.r.（90MHz,CDCl3）：
δ6.2-5.8（m.1）,5.6-5.0（m,3）,4.84（dm,2,J＝
６）,4.7（m,1）,4.4（dd,1,J＝3.12）,4.05（m,1）,3.
85（dd,1,J＝3,12）,3.84（s,3）,3.72（s,3）,2.90（d
d,1,J＝9,12）,1.5（s,9）;m.s.:M+＝431;u.v.（95％エ
タノール）：λmax＝321（ε＝5090）;i.r.（CHCl3）:1
714,1502,1055,1038cm-1。
元素分析（C17H25O8N3Pとして） 理論値:C,47.33;H,6.08;N,9.74;P,7.18 実測値;C,47.29;H,6.08;N,9.58;P,6.90 実施例37 ２−（アリルカルボキシレート）−３−（ジ
メチルホスホナト）−７−（R,S）−［２−（2,5−ジク
ロロフェニルチオ）アセトアミド］−８−オキソ−1,5
−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エン A.アミノ保護基の除去およびTFA塩の製造 ２−（アリルカルボキシレート）−３−（ジメチルホス
ホナト）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オ
クタ−２−エン（160mg、0.37ミリモル）をトリフルオ
ロ酢酸（2ml）に溶解した。溶液を５分間放置し、次い
で、減圧濃縮した。濃縮物に塩化メチレン（10ml）を加
え、この溶液を減圧濃縮した。塩化メチレンを使用して
この工程を繰り返し、次いで、残留物を30分間真空乾燥
した。
B.TFA塩の中和 工程Ａからの残留物をTHF（3ml）に取り、溶液を０℃に
冷却した後、BSTFA（0.5ml）を加えた。溶液を０℃で30
分間攪拌した。
C.アシル化 工程Ｂからの溶液に、２−（2,5−ジクロロフェニルチ
オ）アセチルクロリド（115mg、0.45ミリモル）を加え
た。反応溶液を０℃で２時間攪拌した。酢酸エチルで溶
液を希釈した後、0.5N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液
および食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過して、減圧濃縮した。濃縮物をプレパラティブ−スケ
ールTLCプレート、１％のメタノールを入れた酢酸エチ
ルで溶離するクロマトグラフィーにかけて、２−（アリ
ルカルボキシレート）−３（ジメチルホスホナト）−７
−（R,S）−［２−（2,5−ジクロロフェニルチオ）アセ
トアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.
0］オクタ−２−エン120mg、67％収率を得た:n.m.r.（9
0MHz,CDCl3）：δ7.42（br.d,1）,7.3-6.96（m,3）,6.1
5-5.7（m,1）,5.5-5.1（m,2）,4.96（m,1）,4.75（dm,
2,J＝７）,4.24（dd,1,J＝3,12）,4.05-3.6（m,2）,3.7
6（d,3,J＝２）,3.65（s,2）,3.64（d,3,J＝２）,2.92
（dd,J＝9,12）;u.v.（95％，エタノール）：λmax＝32
4（ε＝5500）,255（ε＝9000）;i.r.（CHCL3）:1745,1
680cm-1。
実施例38 ２−（ナトリウムカルボキシレート）−３−
（ジメチルホスホナト）−７−（R,S）−［２−（2,5−
ジクロロフェニルチオ）アセトアミド］−８−オキソ−
1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エン テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム
（Ｏ）（10mg、0.008ミリモル）およびトリフェニルホ
スフィン（2mg、0.007ミリモル）を酢酸エチル（3ml）
に溶解した。この溶液にナトリウム２−エチルヘキサノ
エート（31mg、0.19ミリモル）、次いで、２−（アリル
カルボキシレート）−３−（ジメチルホスホナト）−７
−（R,S）−［２−（2,5−ジクロロフェニルチオ）アセ
トアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.
0］オクタ−２−エン（90mg、0.185ミリモル）の酢酸エ
チル溶液各3mlを加えた。反応溶液を室温で一夜攪拌し
た。窒素流の下で酢酸エチル（約3ml）を除去した後、
ジエチルエーテル（3ml）を加えた。生成した沈澱を遠
心によって集め、次いで、1:1の酢酸エチル：ジエチル
エーテル中で細かくし、真空乾燥して、２−（ナトリウ
ムカルボキシレート）−３−（ジメチルホスホナト）−
７−（R,S）−［２−（2,5−ジクロロフェニルチオ）ア
セトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.
3.0］オクタ−２−エン66mgを得た:n.m.r.（90MHz,D
2O）：δ7.25（m,3,芳香環プロトン）,4.90（dd,1,J＝
8,12,C−７プロトン）,4.5-3.2（m,3,C−４プロトンお
よびＣ−６プロトンの１個）,3.74（s,3,ジメチルホス
ホナトの１個のメチル基のプロトン）,3.7（s,2,アセト
アミド基のメチレンプロトン）,3.62（d,3,ジメチルホ
スホナト基の１個のメチル基のプロトン）,2.94（m,1,C
−６プロトンの１個）。
実施例39 ２−（アリルカルボキシレート）−３−（ジ
メチルホスホナト）−７−（R,S）−［２−（２−アリ
ルオキシカルボニルアミノ）チアゾール−３−イル−２
−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ
−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エン A.側鎖酸クロリドの製造 塩化ホスホリル（51μｌ、0.55ミリモル）をDMF（68μ
ｌ、0.8ミリモル）の酢酸エチル溶液（2ml）に溶解し
た。溶液を０℃で１時間攪拌した。２−（２−（アリル
オキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸（143mg、0.5ミリモル）
を加え、溶液を０℃で更に90分間攪拌した。
B.アミノ保護基の除去およびTFA塩の製造 ２−（アリルカルボキシレート）−２−（ジメチルホス
ホナト）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オ
クタ−２−エン（194mg、0.45ミリモル）を純粋なトリ
フルオロ酢酸に溶解した。溶液を室温で５分間放置した
後、減圧濃縮した。濃縮物を塩化メチレンに溶解した
後、塩化メチレンを減圧留去し、この濃縮工程を繰り返
した。残留物を15分間真空乾燥した。残留物にジエチル
エーテルを加え、この溶液を超音波処理した。ジエチル
エーテルをデカントした後、ジエチルエーテルを用いて
超音波処理／デカント工程を繰り返した。固型残留物を
真空乾燥した。
C.TFA塩の中和 上の工程Ｂからの固型残留物を乾燥THF（2ml）に溶解
し、BSTFA（0.5ml）を加えた。この混合物を５分間攪拌
した。
D.アシル化 工程Ａおよび工程Ｃから得た溶液を混合し、得られた溶
液を０℃で1.5時間攪拌した。次いで、酢酸エチルで反
応溶液を希釈し、1N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
および食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過して減圧濃縮し、黄色ゴム状物質約260mgを得た。黄
色ゴム状物質をシリカゲルプレパラティブ−スケールTL
Cプレートに付して、酢酸エチルで溶離した。酢酸エチ
ルに20％のメタノールを入れた混合液を使用してTLCプ
レートから生成物含有バンドを抽出し、２−（（アリル
カルボキシレート）−３−（ジメチルホスホナト）−７
−（R,S）−［２−（アリルオキシカルボニルアミノ）
チアゾール−３−イル−２−（Ｚ）−メトキシイミノア
セトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.
3.0］オクタ−２−エンの黄色ゴム状物質35mg、12.6％
を得た:n.m.r.（90MHz,CDCl3），δ8.44（d,1,J＝７）,
7.08（s,1）,6.1-5.6（m,2）,5.6-5.1（m,5）,4.72（m,
4）,4.5-3.6（m,3）,3.92,3.80,3.68（３×s,それぞれ
３）,3.05（m,1）;i.r.（CHCl3）:1727,1713,1679,1562
cm-1;u.v.（95％，エタノール）：λmax＝320（ε＝6,0
00ショルダー）,266（ε＝13,400）。
元素分析（C21H27O10N6PSとして） 理論値:C,44.15;H,4.55;N,14.04 実測値:C,44.23;H,4.63;N,13.94 実施例40 ２−（カルボン酸）−３−（ジメチルホスホ
ナト）−７−（R,S）−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オク
タ−２−エン トリフェニルオスフィン（2mg、0.008ミリモル）および
テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム
（Ｏ）を、アセトン（2ml）にスラリー化した。実施例3
9、工程Ｄからの生成物のアセトン溶液（2ml）を加え
た。得られた溶液を０℃に冷却し、トリ（ｎ−ブチル）
チンハイドライド（20.6μｌ、0.077ミリモル）を加え
た。得られた混合物を０℃で20分間、次いで、室温で1.
5時間攪拌した。溶液を０℃に冷却し、1N塩酸（77μ
ｌ）を加えた。溶液を10分間攪拌し、次いで遠心して、
少量の沈澱を除いた。溶液に水を加え、得られた混合物
をヘキサンで数回抽出した。水相を凍結乾燥して黄色味
を帯びた粉末を得、この内いくらかをアセトニトリルと
ペンタンに分配した。槽を分離し、アセトニトリル槽を
減圧濃縮して、２−（カルボン酸）−３−（ジメチルホ
スホナト）−７−（R,S）−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセト
アミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］
オクタ−２−エン7mgを得た:n.m.r.（D2O,270MHz）：δ
7.08（s,1）,5.28（dd,1）,4.25（dd,1）,4.1-3.5（m,
3）,3.99,3.86,3.78（３×s,4.1-3.5の多重線に重なっ
ている，それぞれ３）。
実施例41 ２−（アリルカルボキシレート）−３−（ジ
エチルホスホナト）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ
［3.3.0］オクタ−２−エン ４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３
−オキソ−１−（メチレン）−1,2−ピラゾリジニウム
イリド（1.61g、7.5ミリモル）、アリル３−（ジエチル
ホスホナト）プロピノエート（1.85g、7.5ミリモル）お
よび1,2−ジクロロエタン（50ml）を混合し、４時間還
流して冷却した後、減圧濃縮した。濃縮物を、1:1の酢
酸エチル：ヘキサン（1.5L）、7:3の酢酸エチル：ヘキ
サン（1L）および100％酢酸エチル（1L）を順次使用し
て溶離するシリカゲル（100gシリカ）クロマトグラフィ
ーに付した。クロマトグラフィーによって、２−（アリ
ルカルボキシレート）−３−（ジエチルホスホナト）−
７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８
−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−
エンの黄色泡状物質1.25gを得た:n.m.r.（90MHz,CDC
l3）：δ5.9（m,1）,5.2（m,2）,4.78（dm,2,J＝６）,
4.62（m,1）,4.50（dd,1,J＝3,12）,4.1（m,4）,3.98
（m,1）,3.78（dd,1,J＝3,12）,2.84（dd,1,J＝9,11）,
1.42（s,9）,1.36（t,6,J＝７）,i.r.（CHCl3）:1713,1
501,1393,1369,1272,1253cm-1;m.s.:M+＝459;u.v.（エ
タノール）：λmax＝320（ε＝4303）。
実施例42 ２−（カルボン酸）−３−（ジエチルホスホナト）−７
−（R,S）−（アミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシ
クロ［3.3.0］オクタ−２−エン・両性イオン A.カルボキシ保護基の除去 テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム
（Ｏ）（58mg、0.05ミリモル）、トリフェニルホスフィ
ン（13mg、0.05ミリモル）およびナトリウム２−エチル
ヘキサノエート（166mg、１ミリモル）をTHF（3ml）に
懸濁した。この溶液を、２−（アリルカルボキシレー
ト）−３−（ジエチルホスホナト）−７−（R,S）−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−オキソ−1,5
−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エン（440mg、
0.95ミリモル）のTHF溶液（7ml）に加えた。得られた溶
液を室温で一夜攪拌した後、減圧濃縮して、約600mgの
ゴム状物質を得た。
B.アミノ保護基の除去およびTFA塩の製造 工程Ａからのゴム状物質を純粋なトリフロオロ酢酸（5m
l）にとった。この溶液を５分間放置した後、減圧濃縮
した。濃縮物にジエチルエーテルを加え、得られた懸濁
液を超音波処理し、ジエチルエーテルをデカントした。
湿った残留物にクロロホルムを加えた懸濁液を超音波処
理した後、遠心した不溶性の物質を集め、黄色の固形物
230mgを得た。固形物を温メタノール（10ml）、次い
で、酢酸エチル（30ml）に溶解し、得られた溶液を冷却
した。生成した固形物を遠心によて集め、真空乾燥し
て、２−（カルボン酸）−３−（ジエチルホスホナト）
−７−（R,S）−（アミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザ
ビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エン75mgを得た:n.m.r.
（90MHz,D2O）：δ4.58（t,1,J＝９）,4.3-3.7（m,7）,
3.2（t,1,J＝10）,1.24（t,6,J＝７）,i.r.（KBr）:173
1,1639,1606,1426,1396,1303,1246cm-1;m.s.:M＋１＝32
0;u.v.（エタノール）：λmax＝308（ε＝7600）。
実施例43 ２−（カルボン酸）−３−（ジエチルホスホ
ナト）−７−（R,S）−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オク
タ−２−エン ２−（カルボン酸）−３−（ジエチルホスホナト）−７
−（R,S）−（アミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシ
クロ［3.3.0］オクタ−２−エン（32mg、0.1ミリモル）
を50％水性アセトン（2ml）に溶解した。飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液を加えて、溶液のpHを７に調節した。ベ
ンゾトリアゾール２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセテート（40mg）
を加え、溶液のpHを７に維持しながら、溶液を室温で３
時間攪拌した。水（25ml）で溶液を希釈し、3:1のクロ
ロホルム：イソプロパノール（２×、10ml）で抽出し
た。層を分離し、0.1N塩酸で水相をpH2.5に酸性化し
た。3:1のクロロホルム：イソプロパノール混合液（２
×、10ml）で水相を抽出し、アセトニトリルを使用して
減圧濃縮し、共沸によって水を除去した。残留物をメタ
ノールに溶解して濾過し、次いで、酢酸エチルで濾液を
希釈すると、２−（カルボン酸）−３−（ジエチルホス
ホナト）−７−（R,S）−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトア
ミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オ
クタ−２−エンの黄色粉末50mgが沈澱した:n.m.r.（90M
Hz,D2O）：δ7.10（s,1）,5.16（dd,1,J＝8,11）,4.2-
3.6（m,7）,3.97（s,3,この吸収は4.2-3.6の吸収に重な
っている）,3.20（m,1）,1.28（t,6,J＝７）,i.r.（KB
r）:1733,1674,1631,1238cm-1:m.s.:M+＝459;u.v.（エ
タノール）：λmax＝295（ε＝8000）,232（ε＝965
0）。
実施例44 ２−（チオフェノキシ）−３−（アリルカル
ボキシレート）−７−（R,S）−（ｔ−フドキシカルボ
ニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.
3.0］オクタ−２−エン ４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３
−オキソ−１−（メチレン）−1,2−ピラゾリジニウム
イリド（2.13g、10ミリモル）を1,2−ジクロロエタン
（20ml）に溶解し、この溶液にアリル３−（チオフェノ
キシ）−プロピノエート（2.18g、10ミリモル）を加え
た。反応溶液を18時間還流し、冷却して減圧濃縮した。
ヘキサン〜ヘキサン中、40％の酢酸エチルのグラジエン
トで溶離するウォータース・プレプ500シリカゲルカラ
ムHPLCによって、濃縮物のクロマトグラフィーを行な
い、２−（チオフェノキシ）−３−（アリルカルボキシ
レート）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オ
クタ−２−エン1.04g、24％収率を得た:n.m.r.（270MH
z,CDCl3）：δ7.45（m,2）,7.30（m,3）,5.96（m,1）,
5.32（m,2）,5.08（br.s,1）,4.75（d,2）,4.28（d,
1）,4.08（t,1）,3.75（d,1）,2.74（dd,1）,1.44（s,
9）,u.v.（エタノール）：λmax＝342（ε＝10,800）,
i.r.（CHCl3）:1712,1500,1369,1331cm-1。
元素分析（C21H25O5N3Sとして） 理論値:C,58.45;H,5.84;N,9.74;S,7.43 実測値:C,58.70;H,5.66;N,9.45;S,7.46 実施例45 ２−（（ｐ−ニトロベンジル）カルボキシレ
ート）−３−（フェニルスルホニル）−７−（R,S）−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−オキソ−1,5
−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エン ４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３
−オキソ−１−（メチレン）−1,2−ピラゾリジニウム
イリド（2.10g、9.85ミリモル）、ｐ−ニトロベンジル
３−（フェニルスルホニル）プロピノエート（3.41g、
9.87ミリモル）および1,2−ジクロロエタン（40ml）を
窒素雰囲気下で混合した。得られた溶液を４時間還流し
て室温に冷却し、減圧濃縮した。クロマトグラフィーの
ために、濃縮物をシリカゲルに吸着させた。ヘキサン
中、０〜50％の酢酸エチルの溶媒グラジエントを用いて
シリカゲルカラムを溶離し、約1gの物質を得た。この物
質で、上と同じ溶媒のグラジエントで溶離するシリカゲ
ルカラムHPLCによってクロマトグラフィーを行なった。
HPLCクロマトグラフィーによって物質1.08gを得、これ
を熱トルエンにとって濾過した後、約40mlの容量に濃縮
した。濃縮溶液を結晶化し、結晶を真空乾燥して0.9gの
物質を得、これを減圧下、40℃で一夜放置して、２−
（（ｐ−ニトロベンジル）カルボキシレート）−３−
（フェニルスルホニル）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシ
クロ［3.3.0］オクタ−２−エンを得た:n.m.r.（90MHz,
CDCl3）：δ8.28-8.08（m,2）,7.90-7.74（m,2）,7.74-
7.36（m.5）,5.46（s,2）,5.12-5.00（m,1）,4.84-4.44
（m,1）,4.25（d,1,J＝11）,3.9（t,1,J＝８）,3.76
（d,1,J＝11）,2.88（dd,1,J＝8,12）,1.40（s,9）;i.
r.（CHCl3）:1751,1718,1610,1526,1500,1445,1408,139
5,1350,1328,1270,1215,1183,1154cm-1:u.v.（95％メタ
ノール）：λmax＝334（ε＝6090）,261（ε＝11,72
0）,235（ε＝13,740）;f.d.m.s.:M+＝558。
元素分析（C25H26O9N4Sとして） 理論値:C,53.76;H,4.69;N,10.03;S,5.74 実測値:C,54.0 ;H,4.57;N, 9.90;S,5.55 実施例46 ２−（（ｐ−ニトロベンジル）カルボキシレ
ート）−３−（フェニルスルホニル）−７−（R,S）−
［２−（2,5−ジクロロフェニルチオ）アセトアミド］
−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−
２−エン A.アミノ保護基の除去およびTFA塩の製造 ２−（（ｐ−ニトロベンジル）カルボキシレート）−３
−（フェニルスルホニル）−７−（R,S）−（ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビ
シクロ［3.3.0］オクタ−２−エン（0.455g、0.815ミリ
モル）というトリフルオロ酢酸（約5ml）を混合し、こ
の溶液を室温で５分間攪拌した。溶液を減圧濃縮し、濃
縮物を乾燥塩化メチレンにとって濃縮することを２回繰
り返した。濃縮物を室温で約0.5時間真空乾燥した。
B.TFA塩の中和 工程Ａからの乾燥した濃縮物を乾燥TFH（10ml）に溶解
し、溶液を０℃に冷却した。BSTFA（1.0ml）を加え、溶
液を０℃で15分間攪拌した。
C.アシル化 工程Ｂからの冷溶液に、２−（2,5−ジクロロフェニル
チオ）アセチルクロリドの0.5M溶液（2ml）を加えた。
反応溶液を０℃で１時間15分攪拌した。酢酸エチルで溶
液を希釈して、0.2N塩酸（２×、25ml）、飽和重炭酸ナ
リリウム水溶液（25ml）および食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、濾過して減圧濃縮した。濃縮
物を、ヘキサン中、０〜50％の酢酸エチルのグラジエン
トで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。
クロマトグラフィーによって、２−（（ｐ−ニトロベン
ジル）カルボキシレート）−３−（フェニルスルホニ
ル）−７−（R,S）−［２−（2,5−ジクロロフェニルチ
オ）アセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシク
ロ［3.3.0］オクタ−２−エン50mgを得た:n.m.r.（90MH
z,CDCl3）：δ8.20-6.96（m,12）,5.48-5.30（m,2）,5.
0-4.72（m,1）,4.70（m,1）,4.32-4.07（m,1）,3.92-3.
76（m,1）,3.74-3.48（m,2）,2.92-2.65（m,1）。
実施例47 ２−（（ｔ−ブチル）カルボキシレート）−
３−（トリフルオロメチル）−７−（R,S）−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザ
ビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エン ｔ−ブチル4,4,4−トリフルオロ−３−ケト−２−（ト
リフルオロホスホラン）ブタノエート（14.16g、30ミリ
モル）を、2,6−（ジ（ｔ−ブチル））−４−メチルフ
ェノール（30mg）を含有しているシリコン油50mlにスラ
リー化した。攪拌したスラリーに約10分間窒素を吹き込
み、次いで、窒素を流しながら混合物を260℃に加熱
し、混合物からの揮発成分を、短絡蒸留塔を通し、−78
℃に冷却したフラスコに集めた。不純な留出物である黄
色油状物約1.55gおよび幾分かの固形物が得られた。留
出物を直ちに1,2−ジクロロエタン（15ml）に溶解し、
４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３
−オキソ−１−（メチレン）−1,2−ピラゾリジニウム
イリド（1.5g、７ミリモル）を加えた。得られた溶液を
21時間還流して冷却し、濾過して減圧濃縮した。濃縮物
を、ヘキサン中、40％の酢酸エチルで溶離するシリカゲ
ル（30g）クロマトグラフィーにかけ、２−（（ｔ−ブ
チル）カルボキシレート）−３−（トリフルオロメチ
ル）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オク
タ−２−エンの黄色泡状物質250mg、９％収率を得た:n.
m.r.（90MHz,CDCl3）：δ5.36（d,1,J＝７）,4.7（m,
1）,4.24（dm,1,J＝12）,3.96（t,1,J＝８）,3.8（dm,
1,J＝12）,3.85（m,1）,1.45（s,9）,1.36（s,9）,i.r.
（CHCl3）:1738,1715,1379,1319cm-1;u.v.（95％エタノ
ール）：λmax＝310（ε＝4450）,m.s.:(M+1)+＝408。
元素分析（C14H24O5N3F3として） 理論値:C,50.12;H,5.94;N,10.31;F,13.99 実測値:C,49.87;H,5.88;N,10.16;F,13.84 実施例48 ２−（カルボン酸）−３−（トリフルオロメ
チル−７−（R,S）−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オク
タ−２−エン A.アミノ基およびカルボキシ基の脱保護 ２−（ｔ−ブチルカルボキシレート）−３−（トリフル
オロメチル）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.
0］オクタ−２−エン（240mg、0.59ミリモル）をトリフ
ルオロ酢酸（3ml）に溶解し、溶液を30分間放置した。
溶液を減圧濃縮した。濃縮物に塩化メチレンを加え、得
られた溶液を再び減圧濃縮して、黄色粉末を得た。黄色
粉末を室温で15分間真空乾燥した。
B.アシル化 工程Ａからの粉末を1:1のアセトン：水（10ml）にと
り、飽和重炭酸ナリリウム水溶液を加えて溶液のpHを7.
5に調節した。溶液にベンゾトリアゾール２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイ
ミノアセテート（250mg、0.7ミリモル）を加え、得られ
た溶液を室温で３時間攪拌し、この間、pHを７〜８に維
持した。３時間後、アセトンを減圧留去した。水（30m
l）を加え、この水溶液を3:1のクロロホルム：イソプロ
パノール（２×、25ml）で抽出した。水相のpHを２に調
節した後、3:1のクロロホルム：イソプロパノールで再
び抽出した。溶液をアセトニトリルと一緒に共沸蒸留す
ることによって、水相を減圧濃縮した。濃縮物をメタノ
ールに取って濾過し、イソプロピルエーテルを加えた。
生じた沈澱を遠心によって集め、２−（カルボン酸）−
３−トリフルオロメチル−７−（R,S）−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシ
イミノアセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシ
クロ［3.3.0］オクタ−２−エンの黄色固形物200mgを得
た:n.m.r.（90MHz,D2O）δ6.98（s,1）,5.16（dd,1,J＝
7,11）,4.2（dm,1,J＝11）,4.1-3.8（m,3）,3.88（s,3,
4.1-3.8の吸収に重なっている）,3.20（m,1）;i.r.（KB
r）:3405,1711,1658,1534cm-1;u.v.（エタノール）：λ
max＝294（ε＝9800）;m.s.:(M+1)+＝435。
実施例49 ２−（アリルカルボキシレート）−７−（R,
S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−オキソ
−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エン 方法Ａ ４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３
−オキソ−１−メチレン−1,2−ピラゾリジニウムイリ
ド２量体（426mg、モノマーの２当量）、アリルプロピ
ノエート（220mg、２ミリモル）および1,2−ジクロロエ
タン（10ml）を混合して16時間還流した。反応混合物を
冷却して減圧濃縮し、黄色泡状物質を得た。泡状物質
を、3:2の酢酸エチル：ヘキサンを溶離剤として溶離す
るプレパラティブ−スケールTLCプレートのクロマトグ
ラフィーにかけた。TLCプレートの２つの溶離によっ
て、２−（アリルカルボキシレート）−７−（R,S）−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−オキソ−1,5
−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エンの黄色ゴ
ム状物質150mg、23％収率を得た:n.m.r.（90MHz,CDC
l3）：δ6.26（t,1,J＝2.5）,6.1-5.6（m,1）,5.5-5.1
（m,3）,4.9（br.d,2,J＝６）,4.58（br.t,1）,4.18（d
d,1,J＝2.5,14）,4.05（t,1,J＝７）,3.64（dd,1,J＝1
4,2.5）,2.86（dd,1,J＝7,12）,1.4（s,9）;i.r.（CHCl
3）:1710cm-1;u.v.（95％エタノール）：λmax＝311
（ε＝2150）;m.s.:M+＝323。
方法Ｂ 工程1:環付加反応 ４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３
−オキソ−１−メチレン−1,2−ピラゾリジニウムイリ
ド（1.92g、9.0ミリモル）、アリル３−（ｐ−トルエン
スルホニル）アクリレート（2.4g、9.0ミリモル）およ
び1,2−ジクロロエタン（25ml）を窒素雰囲気下で混合
して、48時間還流した。反応溶液を減圧濃縮し、ヘキサ
ン中、０〜50％の酢酸エチルの溶媒グラジエントで溶離
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行なった。
クロマトグラフィーによって、２−（アリルカルボキシ
レート）−３−（ｐ−トルエンスルホニル）−７−（R,
S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−オキソ
−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタンの2R,3Sおよ
び2S,3R立体異性体の混合物を得た:n.m.r.（270MHz,DMS
Od6）：δ7.90-7.80（m,2）,7.58-7.46（m,2）,5.82-5.
56（m,1）,5.28-5.12（m,2）,4.87-4.68（m,2）,4.66-
4.28（m,3）,3.85-3.74（m,1）,3.66-3.46（m,1）,3.40
-3.26（m,1）,3.20-3.08（m,0.5）,3.05-2.96（m,0.
5）,2.88-2.72（m,1）,2.55（s,3）,1.39（s,9）,i.r.
（CHCl3）:3018,1711,1502,1369,1326,1306,1291,1284,
1215,および1153cm-1;f.d.m.s.:(M+2)+＝482,(M+1)+＝4
81,M+＝480,(M-1)+＝479。
工程2:脱離反応 ２−（アリルカルボキシレート）−３−（ｐ−トルエン
スルホニル）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.
0］オクタンの2R,3Sおよび2D,3R立体異性体の混合物
（0.100g、0.209ミリモル）を、乾燥塩化メチレン（5m
l）に溶解し、溶液を−78℃に冷却した。DBU（0.040g、
0.263ミリモル）を乾燥塩化メチレン（5ml）に溶解し、
２環式ピラゾリジノンの冷溶液に加えた。得られた反応
溶液を−78℃で１時間攪拌し、次いで、徐々に室温に温
めた。塩化メチレン（15ml）を加え、溶液を、0.1N塩酸
水溶液（10ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10ml）
および食塩水（10ml）で洗浄して硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過して減圧濃縮し、２−（アリルカルボキシレ
ート）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オク
タ−２−エン0.080gを得た。
実施例50 ２−（アリルカルボキシレート）−７−（R,
S）−［２−（２−アリルオキシカルボニルアミノ）チ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノア
セトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.
3.0］オクタ−２−エン A.側鎖酸クロリドの製造 DMF（0.136ml、1.6ミリモル）を酢酸エチル（4ml）に溶
解し、この溶液を０℃に冷却した。塩化ホスホリル（0.
102ml、1.1ミリモル）を加え、溶液を０℃で１時間攪拌
した。２−（２−アリルオキシカルボニルアミノ）チア
ゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸
（314mg、1.1ミリモル）を加え、溶液を０℃で1.5時間
攪拌した。
B.アミノ保護基の除去およびTFA塩の製造 ２−（アリルカルボキシレート）−７−（R,S）−（ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジ
アザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エン（323mg、１ミ
リモル）をトリフルオロ酢酸（3ml）に溶解した。溶液
を５分間放置した後、減圧濃縮した。濃縮物に塩化メチ
レン（10ml）を加え、得られた溶液を減圧濃縮した。濃
縮物にジエチルエーテル（15ml）を加えた。溶液を超音
波処理し、ジエチルエーテルをデカントして、黄色粉末
を得た。
C.TFA塩の中和 工程Ｂからの黄色粉末を乾燥THF（5ml）に取り、BSTFA
（1ml）を加えた。溶液を０℃で30分間攪拌した。
D.アシル化 上の工程ＡおよびＣからの溶液を混合し、０℃で２時間
攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、0.1M塩酸、飽和
重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した後、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮し、茶色の
固形物350mgを得た。固形物を、10％のメタノールを入
れた酢酸エチルで溶離するプレパラティブ−スケールの
TLCプレートクロマトグラフィーにかけた。クロマトグ
ラフィーによって、２−（アリルカルボキシレート）−
７−（R,S）−［２−（２−（アリルオキシカルボニル
アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキ
シイミノアセトアミド）］−８−オキソ−1,5−ジアザ
ビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エン102mgを得た:n.m.
r.（90MHz,CDCl3：δ8.4（d,1,J＝８）,7.1（s,1）,6.3
2（br.s,1）,6.2-5.6（m,2）,5.6-5.1（m,5）,4.7（br.
d,5）,4.4-3.6（m,3）,3.88（s,3,4.4-3.6の吸収に重な
っている）,3.02（dd,1,J＝8,11）;i.r.（CHCl3）:172
8,1705,1677,1562cm-1;u.v.（95％エタノール）：λmax
＝310（ショルダー）,265（ε＝13,400）,228（ε＝18,
200）;m.s.:M+＝490。
実施例51 ２−（カルボン酸）−７−（R,S）−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メ
トキシイミノアセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジア
ザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エン トリフェニルホスフィン（3mg、0.011ミリモル）をアセ
トン（1ml）に溶解し、次いで、テトラキス［トリフェ
ニルホスフィン］パラジウム（Ｏ）（15mg、0.013ミリ
モル）を加えた。次ぎに、アセトン（3ml）に溶解した
２−（アリルカルボキシレート）−７−（R,S）−［２
−（２−（Ｎ−アリルウレタン）チアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−８
−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−
エン（90mg、0.18ミリモル）を加えた。得られた溶液を
０℃に冷却し、トリ（ｎ−フチル）チンハイドライド
（0.103ml、0.38ミリモル）を加えた。溶液を室温で１
時間攪拌した後、再び０℃に冷却した。1N塩酸（0.38m
l）を加え、溶液を10分間攪拌した。水（10ml）、次い
で少量のアセトニトリルを加え、ヘキサン（３×、40m
l）で溶液を洗浄した。アセトンとアセトニトリルを減
圧留去した後、水相を凍結乾燥した。凍結乾燥法によっ
て、粗製黄色粉末80mgを得た。この粉末を水にとって濾
過し、濾液を凍結乾燥して、２−（カルボン酸）−６−
（R,S）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−８−オ
キソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エン
72mgを得た:n.m.r.（90MHz,D2O）：δ7.5（m,2）,7.0
（s,1）,6.1（m,1）,5.2-4.8（m,2）,4.1-3.5（m,3）,
3.84（s,3,4.1-3.5の吸収に重なっている）,3.04（dd,
1,J＝9,12）。
実施例52 ２−（アリルカルボキシレート）−３−（ア
セチル）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オ
クタ−２−エンおよび対応する2,3−レジオアイソマー 方法Ａ アリル４−オキソペンチノエート（0.256g、1.68ミリモ
ル）、４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ））−３−オキソ−１−メチレン−1,2−ピリダゾリ
ジニウムイリド（0.358g、1.68ミリモル）および1,2−
ジクロロエタン（4ml）をアルゴン雰囲気下で４時間還
流した。反応溶液をシリカゲルに吸着させ、０〜50％の
酢酸エチルとヘキサンのグラジエント溶離によって、ク
ロマトグラフィーを行なった。生成物含有フラクション
を合して濃縮し、２−（アセチル）−３−（アリルカル
ボキシレート）レジオアイソマー0.07gおよびレジオア
イソマーの混合物0.14gを得た。２−（アセチル）−３
−（アリルカルボキシレート）レジオアイソマー:n.m.
r.（90MHz,CDCl3）：δ6.08-5.64（m,1）,5.42-5.04
（m,3）,4.92-4.5（m,1）,4.60（d,2,J＝６）,4.3（d,
1,J＝12）,4.0（t,1,J＝７）,3.83（d,1,J＝12）,3.06-
2.76（dd,1,J＝7,12）,2.52（s,3）,1.43（s,9）。
方法Ｂ 方法Ａと同じ成分の異なる量、即ち、アセチレン（8.87
g、58.3ミリモル）、イリド（12.43g、58.3ミリモル）
および1,2−ジクロロエタン（100ml）を、アルゴン雰囲
気下で４時間還流した。この溶液をシリカゲルに吸着さ
せ、ヘキサン中、０〜50％の酢酸エチルのグラジエント
溶離によるクロマトグラフィーを行なった。生成物含有
フラクションを合して濃縮し、上のカラムクロマトグラ
フィー法と同じグラジエント溶離系を使用して、シリカ
ゲルカラムのプレパラティブ−スケールHPLCによるクロ
マトグラフィーを行なった。HPLC法によって、2,3−レ
ジオアイソマーの混合物5.15gを得た。この混合物少量
で、ヘキサン中、40％酢酸エチルで溶離するシリカゲル
プレパラティブ−スケールTLCプレートのクロマトグラ
フィーを行なった。TLCプレートを３回溶離し、生成物
含有バンドを、1:1のヘキサン：酢酸エチルを使用し、
分析規模のTLCストリップ（0.25mmシリカゲル厚さ）で
再溶離した。クロマトグラフィーによって、２−（アリ
ルカルボキシレート）−３−（アセチル）レジオアイソ
マーを得た:n.m.r.（90MHz,CDCl3）：δ6.22-5.76（m,
1）,5.54-5.00（m,3）,4.84（d,2,J＝６）,4.92-4.50
（m,1）,4.38（d,1,J＝12）,4.0（t,1,J＝７）,3.83
（d,1,J＝12）,2.96-2.68（dd,1,J＝7,12）,2.25（s,
3）,1.43（s,9）。
実施例53 ２−（アリルカルボキシレート）−３−（ア
セチル）−７−（R,S）−［２−（２−アリルオキシカ
ルボニルアミノ）チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ−1,5−
ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エンおよび対応
する2,3−レジオアイソマー A.側鎖酸クロリドの製造 アルゴン雰囲気下、酢酸エチル（18ml）を０℃に冷却
し、ジメチルホルムアミド（0.74ml、9.6ミリモル）を
加えた。塩化ホスホリル（0.62ml、6.6ミリモル）を加
え、溶液を０℃で１時間攪拌した。この溶液に２−（２
−アリルオキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸（1.882g、6.66
ミリモル）を加え、溶液を０℃で２時間攪拌した。
B.アミノ保護基の除去およびTFA塩の製造 対応する2,3−レジオアイソマーと混じった２−（アリ
ルカルボキシレート）−３−（アセチル）−７−（R,
S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−オキソ
−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エン（2.
25g、6.16ミリモル）をトリフルオロ酢酸（30ml）に溶
解した。溶液を室温で５分間攪拌した後、減圧濃縮し
た。濃縮物を塩化メチレンにとって濃縮し、次いで、塩
化メチレンから再濃縮した。次に、濃縮物を室温で20分
間真空乾燥した。
C.TFA塩の中和 工程Ｂからの濃縮物を乾燥THF（70ml）に溶解し、溶液
を０℃に冷却して、BSTFA（6.0ml）を加えた。溶液を０
℃で25分間攪拌した。
D.アシル化 工程Ａの酸クロリド溶液を工程Ｃからの溶液と混合し、
この溶液を０℃で40分間攪拌した。酢酸エチル（100m
l）を加え、1N塩酸（40ml）、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液（60ml）および食塩水（50ml）で溶液を洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮した。濃縮
物をシリカゲルに吸着させ、100％ヘキサン〜100％酢酸
エチルのグラジエント溶離を使用するクロマトグラフィ
ーを行なって、2,3−レジオアイソマーの混合物0.73gを
得た。混合物を塩化メチレン／ジイソプロピルエーテル
から再結晶して、２−（アリルカルボキシレート）−３
−（アセチル）−７−（R,S）−［２−（２−アリルオ
キシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ−
1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エンおよび
対応する2,3−レジオアイソマーの混合物0.348gを得た:
n.m.r.（90MHz,CDCl3）：δ8.35（d,1）,7.06（s,1）,
6.20-5.60（m,2）,5.60-5.12（m,4）,4.82-4.50（m,
4）,3.38-3.80（m,4）,3.89（s,3）,2.40-2.00（m,1）,
2.50および2.25（２×s,3）;i.r.（CHCl3）:1728,1698,
1555,1422,1370,1275,1229,1207および1045cm-1;u.v.
（95％エタノール）：λmax＝344（ε＝7102）,263（ε
＝14,575）,207（ε＝22,602）;f.d.m.s.:M+＝533。
元素分析（C22H24N6O8Sとして） 理論値:D,49.62;H,4.54;N,15.78;S,6.02 実測値:C,49.53:H,4.74;N,15.60;S,6.00 実施例54 ２−（カルボン酸）−３−（アセチル）−７
−（R,S）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−８
−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−
エンおよび対応する2,3−レジオアイソマー アルゴン雰囲気下、酢酸パラジウム（II）（0.011g、0.
049ミリモル）をアセトン（3ml）に懸濁し、この混合物
に、アセトン（1ml）を加えてトリフェノールホスフィ
ン（0.044g、0.17ミリモル）をすすぎ入れた。混合物を
室温で約５分間攪拌した時点で、沈澱が生成した。２−
（アリルカルボキシレート）−３−（アセチル）−７−
（R,S）−［２−（２−アリルオキシカルボニルアミ
ノ）チアゾール−４−イル−２−（Ｚ）−メトキシイミ
ノアセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ
［3.3.0］オクタ−２−エンと、対応する2,3−レジオア
イソマーの混合物（0.300g、0.563ミリモル）を、アセ
トン溶液（10ml）として加えた。溶液を35分間攪拌し、
次いで０℃に冷却した。トリ（ｎ−ブチル）チンハイド
ライド（0.30ml、1.12ミリモル）を加え、溶液を０℃で
15分間、次ぎに室温で25分間攪拌した。溶液を０℃に冷
却して1N塩酸（1.12ml）を加え、溶液を０℃で更に５分
間、次いで冷浴をはずして更に数分間攪拌した。溶液を
濾過し、濾液に水（50ml）を加えた。濾液をヘキサン
（２×、50ml）で洗浄し、セライトを通して濾過した。
この水性溶液をエーテル（２×、50ml）およびヘキサン
（２×、50ml）で洗浄して減圧濃縮し、セライトを通し
て濾過し、濾液を凍結乾燥した。凍結乾燥によって、粗
生成物0.21gを得た。粗生成物の１部（約130mg）を水に
溶解し、水に２％酢酸および５％アセトニトリルを入れ
た混合物で溶離する逆相Ｃ−18カラム（シリカ）HPLCに
よるクロマトグラフィーを行なった。表題生成物の（２
−カルボン酸）−３−（アセチル）レジオアイソマーを
含有しているフラクションを合して濃縮し、このレジオ
アイソマー生成物、総量0.027gを得た:n.m.r.（90MHz,D
2O）：δ7.08（s,1）,5.32（dd,1,J＝7,11）,4.54-3.80
（m,2），と4.30（d,1,J＝11）は重なっている,3.92
（s,3）,3.20（dd,1,J＝8,11）,2.26（s,3）,i.r.（KB
r）:1716,1634,1534,1382,1327および1285cm-1;u.v.
（エタノール）：λmax＝352（ε＝9165）;299（ε＝67
28）,230（ε＝15,607）;m.s.:(M+1)+＝409。
実施例55 ３−（ベンゾイル）−２−（アリルカルボキ
シレート）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］
オクタ−２−エンおよび対応する2,3−レジオアイソマ
ー 方法Ａ アルゴン雰囲気下で４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−３−オキソ−１−メチレン−1,2−ピ
リダゾリジニウムイリド（18.4g、86.2ミリモル）、ア
リル４−オキソ−４−フェニルブチノエート（18.49g、
86.3ミリモル）と1,2−ジクロロエタン（100ml）を混合
して還流した。反応溶液を６時間還流した後、室温で一
夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ついでカラムク
ロマトグラフィーのためにシリカゲルに吸着させた。ヘ
キサン中、０〜50％の酢酸エチルの溶媒グラジエントを
使用してシリカゲルカラムを溶離した。生成物含有フラ
クションを合して減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル／ヘ
キサンの混合液から再結晶して、３−（アリルエステ
ル）−２−（ベンゾイル）異性体1.721gを得た。クロマ
トグラフィー工程から、粗製、３−（アリルエステル）
−２−（ベンゾイル）レジオアイソマーを更に得た。こ
の油状物をヘキサン中、０〜40％の酢酸エチルのグラジ
エント溶出で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにかけて、３−（アリルカルボキシレート）−２−
（ベンゾイル）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.
3.0］オクタ−２−エンの泡状物質（0.710g）を得た:n.
m.r.（90MHz,CDCl3）：δ8.00-7.79（m,2）,7.72-7.31
（m,3）,5.80-5.35（m,1）,5.28-4.90（m,3）,4.94-4.3
1（m,4）,4.14-3.89（m,2）,2.98（dd,1,J＝8,11）,1.4
0（s,9）,i.r.（CHCl3）:3430,3025,2980,1707,1502,13
70,1275,1234,1223,1212,1211,1175,1162cm-1;u.v.（エ
タノール）：λmax＝344nm（ε＝7173）,257nm（ε＝1
2,783）;f.d.m.s.:(M+1)+＝428,M+＝427。
元素分析（C22H25N3O6として） 理論値:C,61.82;H,5.90;N,9.83 実測値:C,61.97;H,5.84;N,9.69 方法Ｂ ４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３
−オキソ−１−（メチレン）−1,2−ピラゾリジニウム
イリド（4.43g、20.8ミリモル）、アリル４−オキソ−
４−フェニルブチノエート（4.45g、20.8ミリモル）お
よび1,2−ジクロロエタン（50ml）をアルゴン雰囲気下
で混合した。反応溶液を６時間還流し、ついで、室温で
一夜、18時間攪拌した。粗製反応混合物をシリカゲルに
吸着させた。ヘキサン中、０〜40％の酢酸エチルの溶媒
グラジエントでシリカゲルカラムを溶離して、Rfが高い
方の（２−（アリルカルボキシレート−３−ベンゾイ
ル）異性体0.47g、レジオアイソマーの混合物0.51gおよ
びRfが低い方の（２−ベンゾイル−３−（アリルカルボ
キシレート）レジオアイソマー1.60gを得た。３−（ベ
ンゾイル）−２−（アリルカルボキシレート）−７−
（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−オ
キソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エ
ン:n.m.r.（90MHz,CDCl3）：δ7.76-7.28（m,5）,5.77-
5.32（m,1）,5.26-5.00（m,2）,4.93-4.58（m,1）,4.56
-3.95（m,5）,2.86（dd,1,J＝8,11）,1.43（s,9）;i.r.
（CHCl3）:3430,3020,1744,1715,1500,1413,1370,1347,
1285,1232,1209,1160cm-1;u.v.（エタノール）：λmax
＝375（ε＝6774）,245（ε＝9285）;m.s.:(M-57)+＝37
0。
元素分析（C22H25N3O6として） 理論値:C,61.82;H,5.90;N,9.83 実測値;C,62.03;H,6.20;N,9.54 実施例56 ２−（アリルカルボキシレート）−３−（ベ
ンゾイル）−７−（R,S）−［２−（２−（アリルオキ
シカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ−
1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エン A.側鎖酸クロリドの製造 酢酸エチル（6.0ml）と乾燥DMF（0.180ml、2.33ミリモ
ル）をアルゴン雰囲気下で混合し、０℃に冷却した。こ
の溶液に塩化ホスホリル（0.164ml、1.76ミリモル）を
加え、反応溶液を０℃で１時間攪拌した。２−［２−
（アリルオキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸（0.496g、1.73
ミリモル）を加え、溶液をアルゴン雰囲気下、０℃で3.
5時間攪拌した。
B.アミノ保護基の除去およびTFA塩の製造 ２−（アリルカルボキシレート）−３−（ベンゾイル）
−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２
−エン（0.34g、0.80ミリモル）をトリフルオロ酢酸（4
ml）に加えた。反応溶液を室温で10分間攪拌して減圧濃
縮した。
C.TFA塩の中和 工程Ｂからの濃縮物を塩化メチレンに取り、減圧濃縮し
た。この工程を更に２回繰り返し、得られた残留物を、
真空下、室温で30分間貯蔵した。この乾燥残留物を乾燥
THF（9ml）に溶解し、BSTFA（0.8ml。3.0ミリモル）を
加えた。反応溶液を室温で30分間攪拌した。
D.アシル化 工程Ｃからの溶液を０℃に冷却し、工程Ａからの酸クロ
リド溶液（4ml、1.15ミリモル）を加えた。反応溶液を
０℃で45分間攪拌し、酢酸エチル（25ml）で希釈した
後、1N塩酸（15ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（15
ml）および食塩水（10ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥して濾過し、減圧濃縮して、粗製物質0.60gを得
た。粗製物質をシリカゲルに吸着させ、ヘキサン中、０
〜75％の酢酸エチル溶媒グラジエントを用いてシリカゲ
ルカラムを溶離した。生成物含有フラクションを合して
減圧濃縮し、粗生成物0.185g、39％を得た。粗生成物を
塩化メチレン／イソプロピルエーテルから結晶化し、２
−（アリルカルボキシレート）−３−（ベンゾイル）−
７−（R,S）−［２−（２−（アリルオキシカルボニル
アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキ
シイミノアセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビ
シクロ［3.3.0］オクタ−２−エン0.043gを得た:n.m.r.
（90MHz,CDCl3）：δ7.83-7.24（m,6）,7.23（s,1）,6.
17-5.69（m,2）,5.60-5.00（m,6）,4.81-4.09（m,5）,
4.40（d,1,J＝11）,4.00（s,3）,3.10（dd,1,J＝8,1
2）;i.r.（KBr）;3320（br）,1731,1711,1676,1564,137
3,1347,1288,1251,1229,1038cm-1;u.v.（エタノー
ル）：λmax＝369（ε＝7333）,255（ε＝20,559）,230
（ε＝23,558）;m.s.:M+＝595。
元素分析（C27H26N6O8Sとして） 理論値:C,54.54;H,4.41;N,14.13;S,5.39 実測値:C,54.40;H,4.13;N,13.96;S,5.12 実施例57 ２−（カルボン酸）−３−（ベンゾイル）−
７−（R,S）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−８
−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−
エン 酢酸パラジウム（II）（0.0019g、0.0085ミリモル）、
トリフエニルホスフイン（0.0076g、0.029ミリモル）お
よび試薬等級のアセトン（0.5ml）をアルゴン雰囲気下
で混合し、室温で約５分間攪拌した。２−（アリルカル
ボキシレート）−３−（ベンゾイル）−７−（R,S）−
［２−（２−（アリルオキシカルボニルアミノ）チアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセト
アミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］
オクタ−２−エン（0.050g、0.084ミリモル）をアセト
ン（1.0ml）に溶解し、攪拌したパラジウム化合物の懸
濁液に加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、つ
いで、氷浴で約０℃に冷却した。トリ（ブチル）チンハ
イドライド（0.046ml、0.171ミリモル）を加え、この冷
溶液を０℃で30分間、次いで室温で30分間攪拌した。次
に、溶液を再び０℃に冷却し、1N塩酸（0.168ml、0.168
ミリモル）加えた。得られた溶液を０℃で約15分間攪拌
した後、室温まで温めた。水（10ml）を加え、溶液をセ
ライトの薄いパッドを通して濾過した。濾液をヘキサン
（４×10ml）およびエーテル（10ml）で洗浄した後、凍
結乾燥し、明黄色の固形物0.017g、43％を得た。この物
質を、同じ方法で製造した物質21.7mgと合し、水中、２
％酢酸および10％アセトニトリル〜水中、３％酢酸およ
び20％アセトニトリルの段階グラジエント溶離を使用す
るＣ−18逆相シリカゲルカラムHPLCによってクロマトグ
ラフィーを行なった。生成物含有フラクションを一夜凍
結乾燥し、２−（カルボン酸）−３−（ベンゾイル）−
７−（R,S）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−８
−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−
エン5mgを得た:n.m.r.（270MNz,D2O）：δ7.74-7.64
（m,3）,7.56-6.48（m,2）,7.10（s,1）,5.38-5.27（m,
1）,4.49（d,1,J＝11）,4.24（d,1,J＝11）,4.18-4.08
（m,1）,4.01（s,3）,3.39-3.25（m,1）． 実施例58 ２−（ベンゾイル）−３−（アリルカルボキ
シレート）−７−（R,S）−［２−（２−（アリルオキ
シカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ−
1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エン A.側鎖酸クロリドの製造 酢酸エチル（5ml）を０℃に冷却し、DMF（0.18ml、2.3
ミリモル）を加えた。塩化ホスホリル（0.15ml、1.6ミ
リモル）を加え、得られた溶液をアルゴン雰囲気下、０
℃で１時間攪拌した。２−［２−（アリルオキシカルボ
ニルアミノ）チアゾール−４−イル］−２−（Ｚ）−メ
トキシイミノ酢酸（0.456g、1.60ミリモル）を加え、溶
液を０℃で４時間攪拌した。
B.アミノ保護基の除去およびTFA塩の製造 ２−（ベンゾイル）−３−（アリルカルボキシレート）
−７−（R,S）−（ブトキシカルボニルアミノ）−８−
オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エ
ン（0.630g、1.47ミリモル）をTFA（10ml）に加えた。
溶液を５分間攪拌し、減圧濃縮した。濃縮物を塩化メチ
レンに取って濃縮する工程を２回行なった。残留物を室
温で１時間真空乾燥した。
C.TFA塩の中和 工程Ｂからの残留物をTHF（20ml）に溶解し、溶液を０
℃に冷却した。BSTFA（15ml）を加え、溶液をアルゴン
雰囲気下、０℃で40分間攪拌した。
D.アシル化 工程Ａおよび工程Ｃからの溶液を混合し、０℃で40分間
攪拌した。反応混合物を室温に温めた後、酢酸エチル
（25ml）を加えた。1N塩酸（15ml）、飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液（15ml）および食塩水（15ml）で溶液を洗浄
して硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮し
た。濃縮物をシリカゲルに吸着させてシリカゲルカラム
に入れ、100％ヘキサン〜100％酢酸エチルのグラジエン
トでカラムを溶離して、生成物0.156gを得た。生成物を
塩化メチレン／イソプロピルエーテルから再結晶して、
２−（ベンゾイル）−３−（アリルカルボキシレート）
−７−（R,S）−［２−（２−（アリルオキシカルボニ
ルアミノ）チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メト
キシイミノアセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザ
ビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エン0.016gを得た:n.m.
r.（90MHz,CDCl3）：δ8.20-8.05（br.d,1,J＝７）,7.9
4-7.78（m,2）,7.64-7.24（m,3）,7.00（s,1）,6.30（b
r.s,1）,6.04-5.44（m,2）,5.44-5.08（m,4）,4.96（m,
1）,4.58（dm,2,J＝６）,4.52-4.36（m,2）,4.20-3.88
（m,3）,3.93（s,3）,3.24（dd,1,J＝8,11）;u.v.（エ
タノール）：λmax＝329（ε＝4446）,233（ε＝24,11
1）,m.s.:(M-31)+＝563. 元素分析（C27H26N6O8Sとして） 理論値:C,54.54;H,4.41;N,14.13;S,5.39 実測値:C,54.74;H,4.50;N,13.92;S,5.56 実施例59 ２−（ベンゾイル）−３−（カルボン酸）−
７−（R,S）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−８
−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−
エン 酢酸パラジウム（II）（0.022g、0.098ミリモル）を試
薬等級のアセトン（6ml）に懸濁し、次いで、トリフェ
ニルホスフィン（0.088g、0.336ミリモル）を加えた。
混合物を室温で約５分間攪拌した後、２−（ベンゾイ
ル）−３−（アリルカルボキシレート）−７−（R,S）
−［２−（２−（アリルオキシカルボニルアミノ）チア
ゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセ
トアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.
0］オクタ−２−エン（0.670g、1.126ミリモル）の試薬
等級アセトン溶液（20ml）を加えた。混合物をアルゴン
雰囲気下、室温で40分間攪拌し、０℃に冷却した。トリ
（ｎ−ブチル）チンハイドライド（0.61ml、2.27ミリモ
ル）を加え、反応溶液を０℃で15分間攪拌した。氷浴を
外して溶液を更に35分間攪拌し、次いで、再び氷浴に入
れて1N塩酸（2.27ml）を加えた。得られた溶液を０℃で
５分間攪拌した後、室温に温めた。反応容器を濾過し、
濾液に水（100ml）を加え、この濾液を再び濾過した。
濾液を、ヘキサン（２×,50ml）、エーテル（２×,50m
l）およびヘキサン（２×,50ml）で洗浄し、次いで、減
圧濃縮して有機溶媒を除去した。濃縮物を濾過して凍結
乾燥した。得られた粗生成物（0.240g）を、水中の２％
酢酸および10％アセトニトリル〜水中の2.5％酢酸およ
び50％アセトニトリルの段階グラジエント溶離を使用す
るＣ−18逆相シリカゲルHPLCによるクロマトグラフィー
にかけた。クロマトグラフィーによって、２−（ベンゾ
イル）−３−（カルボン酸）−７−（R,S）−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メ
トキシイミノアセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジア
ザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エン0.190gを得た:n.
m.r.（90MHz,D2O）：δ8.00-7.43（m,5）,6.87（s,1）,
5.12-3.88（m,5）,3.90（s,3）,3.54-3.31（m,1）;i.r.
（KBr）:3335,3329,1676,1630,1597,1580,1533,1366,12
70,1044cm-1;u.v.（エタノール）：λmax＝291nm（ε＝
13,628）,248nm（ε＝20,935）;f.d.m.s.:(M+1)+＝471. 実施例60 ２−（ｔ−ブチルカルボキシレート）−３−
（メチルチオ）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.
3.0］オクタ−２−エン 工程A.環付加反応 ｔ−ブチル３−メチルチオ−３−（ｐ−トルエンスルホ
ニル）−アクリレート（1.7g、5.18ミリモル）、４−
（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オ
キソ−１−メチレン−1,2−ピラゾリジニウムイリド
（1.065g、５ミリモル）および1,2−ジクロロエタン（1
0ml）を混合し、24時間還流した。更にピラゾリジニウ
ムイリド（570mg、2.67ミリモル）を加え、溶液を更に2
4時間還流した。溶液を減圧濃縮し、ヘキサン中、０〜1
0％の酢酸エチルのグラジエント溶離を使用して、ウォ
ータース・プレプ500シリカゲルカラムHPLCによるクロ
マトグラフィーを行なって、２−（R,S）−３−（R,S）
−２−（ｔ−ブチルカルボキシレート）−３−メチルチ
オ−３−（ｐ−トルエンスルホニル）−７−（ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビ
シクロ［3.3.0］オクタン650mgを得た:n.m.r.（90MHz,C
DCl3）：δ7.72（m,2）,7.24（m,2）,5.2-2.8（m,7）,
2.54（s,3）,2.43（br.s,3）,1.46および1.43（２×s,
9）,1.35（S,9）． 工程Ｂ 脱離反応 ２−（R,S）−３−（R,S）−２−（ｔ−ブチルカルボキ
シレート）−３−メチルチオ−３−（ｐ−トルエンスル
ホニル）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オ
クタン（650mg、1.2ミリモル）をジクロロメタン（2m
l）に溶解し、溶液を−78℃に冷却した。1,8−ジアザビ
シクロ［5.4.0］ウンデカ−７−エン（DBU）（195μ
ｌ、1.3ミリモル）を加え、得られた溶液を−78℃で30
分間攪拌し、次いで、室温まで温めた。溶液を酢酸エチ
ルで希釈し、1N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およ
び食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
て減圧濃縮し、残留物600mgを得た。残留物を、ヘキサ
ンと酢酸エチルの1:1混合液で溶離するプレパラティブ
−スケールシリカゲルTLCプレートクロマトグラフィー
にかけた。クロマトグラフィーによって、２−（ｔ−ブ
チルカルボキシレート）−３−メチルチオ−７−（R,
S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−オキソ
−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エン80mg
を得た:n.m.r.（90MHz,CDCl3）：δ5.32（br.d,1）,4.6
（m,1）,4.34（d,1,J＝13）,4.04（t,1,J＝８）,3.72
（d,1,J＝13）,2.68（dd,1,J＝8,12）,2.31（s,3）,1.5
0（s,9）,1.40（s,9）.u.v.（エタノール）：λmax＝33
2（ε＝3900）;m.s.;M+＝385;i.r.（CHCl3）:1710＝cm
-1． 実施例61 ２−（アリルカルボキシレート）−３−（ヒ
ドロキシメチル）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ
［3.3.0］オクタ−２−エンおよび対応する2,3−レジオ
アイソマー ４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３
−オキソ−1,2−ジアゾリジン（8.95g、44.5ミリモル）
を1,2−ジクロロエタン（50ml）に懸濁した。ジアゾリ
ジンが全て溶液になるまで、窒素ガスキャリヤーを使用
して懸濁液に気体のホルムアルデヒドを通した（気体の
ホルムアルデヒドは、別のフラスコでパラホルムアルデ
ヒドを加熱して発生させた）。アリル４−ヒドロキシブ
チノエート（6.23g、44.5ミリモル）を加え、溶液をア
ルゴン雰囲気下で約18時間還流した。次いで、反応溶液
をシリカゲルに吸着させ、このシリカゲルを100％ヘキ
サン〜100％酢酸エチルのグラジエント溶離を用いてク
ロマトグラフィーした。表題生成物の２−（ヒドロキシ
メチル）−３−（アリルカルボキシレート）レジオアイ
ソマーが最初にカラムから溶出され、このレジオアイソ
マー2.36g、15％収率を得た。グラジエントを用いた溶
出が終了した後、純粋な酢酸エチル（１）を用いて更
に溶離を行なって、カラムから表題生成物の２−（アリ
ルカルボキシレート）−３−（ヒドロキシメチル）レジ
オアイソマー2.11g、13％収率を得た。２−（アリルカ
ルボキシレート）−３−（ヒドロキシメチル）レジオア
イソマー:n.m.r.（90MHz,CDCl3）：δ6.19-5.71（m,
1）,5.51-5.10（m,3）,5.03-4.41（m,4）,4.47（s,1）,
4.39-3.63（m,3）,2.75（dd,1,J＝9,12）,1.43（s,9）;
i.r.（KBr）:3375（br）,2985,2970,1715,1522,1392,13
68,1276,1250,1165,1115,1044,1026cm-1;u.v.（エタノ
ール）：λmax＝434nm（ε＝75）,283nm（ε＝2078）;
f.d.m.s.(M+1)+＝354,M+＝353;2−（ヒドロキシメチ
ル）−３−（アリルカルボキシレート）レジオアイソマ
ー:n.m.r.（90MHz,CDCl3）：δ6.12-5.67（m,1）,5.58-
5.12（m,3）,4.82（s,1）,4.86-4.52（m,3）,4.24（d,
1,J＝11）,3.97（t,1,J＝８）,3.76（d,1,J＝11）,2.92
（dd,1,J＝8,12）,1.40（s,9）,i.r.（KBr）:3345（b
r）,2985,2940,2850,1711,1691,1535,1434,1367,1286,1
268,1239,1163,1139cm-1;u.v.（エタノール）：λmax＝
335nm（ε＝9553）,265nm（ε＝886）;f.d.m.s.:(M+2)+
＝355,(M+1)+＝354,M+＝353（100％）． 実施例62 ２−（アリルカルボキシレート）−３−（ア
セトキシメチル）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ
［3.3.0］オクタ−２−エン ２−（アリルカルボキシレート）−３−（ヒドロキシメ
チル）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オク
タ−２−エン（0.108g、0.306ミリモル）を乾燥塩化メ
チレン（1.0ml）に溶解した。ジメチルアミノピリジン
（0.005g、0.04ミリモル）と無水酢酸（0.030ml、0.32
ミリモル）を加え、反応溶液を室温で1.5時間攪拌し
た。塩化メチレンを加えて溶液を希釈し、次いで、1N塩
酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し
て硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮した。
残留物（約93mg）を３個のプレパラティブ−スケールシ
リカゲルTLCプレート（0.25mm厚さ、20cm×20cm）に付
し、プレートを1:1の酢酸エチル：ヘキサンで溶離し
た。次いで、プレート上の目的のバンドを酢酸エチルで
一夜抽出した。酢酸エチル抽出物を濃縮して、２−（ア
リルカルボキシレート）−３−（アセトキシメチル）−
７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８
−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−
エンの黄色油状物0.036g、30％を得た:n.m.r.（90MHz,C
DCl3）：δ6.16-5.70（m,1）,5.48-5.06（m,3）,4.95-
4.45（m,4）,4.2（dm,1,J＝14）,4.10（t,1,J＝８）,3.
68（dm,1,J＝14）,2.72（dd,1,J＝8,12）,2.07（s,3）,
1.44（s,9）;i.r.（CHCl3）:3017,2980,2930,1717,150
0,1393,1369,1273,1234,1216,1162,1027cm-1;u.v.（エ
タノール）：λmax＝308nm（ε＝2150）;f.d.m.s.:(M+
1)+＝396（30％），M+＝395（100％）． 実施例63 ２−（アリルカルボキシレート）−３−（ア
セチル）−７−（R,S）−（２−（2,5−ジクロロフェニ
ルチオ）アセトアミド）−８−オキソ−1,5−ジアザビ
シクロ［3.3.0］オクタ−２−エン 工程Ａ アミノ保護基の除去 ２−（アリルカルボキシレート）−３−（アセチル）−
７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８
−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−
エン（365mg、１ミリモル）を、氷酢酸中、3N塩酸の混
合液（10ml）に溶解した。溶液を室温で５分間攪拌し、
減圧濃縮した。残留物にアセトニトリルを加え、次い
で、減圧留去することを２回行ない、得られた残留物を
室温で30分間真空乾燥した。
工程Ｂ 活性エステルの合成 ２−（2,5−ジクロロフェニルチオ）酢酸を塩化メチレ
ン（5ml）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。
Ｎ−メチルモルホリン（0.11ml、１ミリモル）、次いで
２−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン（17
6mg、１ミリモル）を加え、溶液を０℃で45分間攪拌し
た。更にＮ−メチルモルホリン（0.11ml、１ミリモ
ル）、次いで上の工程Ａからの化合物の塩化メチレンス
ラリー（5ml）を溶液に加えた。溶液を０℃で１時間、
室温で３時間攪拌して塩化メチレンで希釈し、1N塩酸、
飽和重炭酸ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
にかけて1:1のヘキサン／酢酸エチルで溶離し、２−
（アリルカルボキシレート）−３−（アセチル）−７−
（R,S）−（２−（2,5−ジクロロフェニルチオ）アセト
アミド−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オ
クタ−２−エン155mg、32％収率を得た:n.m.r.（90MHz,
CDCl3）：δ7.32-6.92（m,4）,6.16-5.76（m,1）,5.52-
5.2（m,2）,4.88（m,1）,4.82（dm,2,J＝６）,4.32（d,
1,J＝13）,4.02（t,1,J＝８）,3.83（d,1,J＝13）,3.61
（s,2）,2.70（dd,1,J＝８および12）,2.20（s,3）;i.
r.（CHCl3）:1743,1681,1661cm-1,u.v.（エタノー
ル）：λmax＝363（εmax＝6899）;f.d.m.s.（m/e）：M
+＝483,485,486および488. 元素分析（C20H19Cl2N3O5Sとして） 理論値:C,49.60;H,3.95;N,8.68 実測値:C,49.87;H,4.03;N,8.44 実施例64 ２−（カルボン酸）−３−アセチル−７−
（R,S）−（２−（2,5−ジクロロフェニルチオ）アセト
アミド−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オ
クタ−２−エン テトラキス（トリフェニルホスィン）パラジウム（Ｏ）
（11.7mg、0.01ミリモル）とトリフェニルホスィン（3m
g、0.011ミリモル）の酢酸エチル溶液を混合し、次いで
ナトリウム２−エチルヘキサノエート（35mg、0.21ミリ
モル）を加えた。溶液に２−（アリルカルボキシレー
ト）−３−アセチル−７−（R,S）−（２−（2,5−ジク
ロロフェニルチオ）アセトアミド−８−オキソ−1,5−
ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エン（100mg、0.
206ミリモル）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し
て遠心した。集めた固形物を酢酸エチルに入れた細かく
し（２×）、真空乾燥し、黄色粉末90mgを得た。粉末
を、水中の15％アセトニトリル/0.5％酢酸で溶離するC
18逆相シリカゲルカラム中圧液体クロマトグラフィーに
よってクロマトグラフィーし、２−（カルボン酸）−３
−アセチル−７−（R,S）−（２−（2,5−ジクロロフェ
ニルチオ）アセトアミド−８−オキソ−1,5−ジアザビ
シクロ［3.3.0］オクタ−２−エン25mgを得た:n.m.r.
（300MHz,DMSO-d6）：δ8.94（br.d,1）,7.46（m,2）,
7.26（m,1）,4.85（m,1）,4.0-3.9（m,3）,3.65（t,1,J
＝８）,2.56（d,1,J＝13）,2.75（t,1,J＝８）,2.23
（s,3）;i.r.（KBr）:1715,1638,1570cm-1;u.v.（エタ
ノール）：λmax＝353（εmax＝9750）,254（11,040）;
f.a.b.m.s.（m/e）：M+＝443. 実施例65 ２−（アリルカルボキシレート）−３−アセ
チル−７−（R,S）−［２−（２−トリチルアミノ）チ
アゾール−４イル）−２−（Ｚ）−（2,5−ジクロロベ
ンジルオキシイミノ）アセトアミド−８−オキソ−1,5
−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エン 工程Ａ アシル化剤の合成 ２−（２−（トリチルアミノ）チアゾール）−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−（2,5−ジクロロベンジルオキシイ
ミノ）酢酸（294mg、0.5ミリモル）を塩化メチレン（5m
l）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。Ｎ−メチルモル
ホリン（0.055ml、0.5ミリモル）、次いで２−クロロ−
4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン（88mg、0.5ミリ
モル）を加え、得られた溶液を０℃で１時間攪拌した。
工程Ｂ アミノ保護基の除去 ２−（アリルカルボキシレート）−３−（アセチル）−
７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８
−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−
エン（186mg、0.5ミリモル）を、氷酢酸中、3N塩酸の混
合液（5ml）に加えた。得られた混合物を室温で５分間
攪拌した後、減圧濃縮した。残留物に塩化メチレン（1m
l）と四塩化炭素（10ml）を加え、溶液を減圧濃縮し、
次いで再び溶解して濃縮した。残留物を室温で15分間真
空乾燥した。
工程Ｃ アシル化 工程Ｂからの残留物を塩化メチレン（5ml）にスラリー
化し；更にＮ−メチルモルホリン（0.055ml、0.5ミリモ
ル）、次いで、工程Ｂの生成物を含有しているスラリー
を工程Ａの溶液を加えた。得られた溶液を０℃で４時間
攪拌して酢酸エチルで希釈し、0.2N塩酸、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥して減圧濃縮した。固形物を、3:2のヘキサン：酢
酸エチル混合液で溶離するシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーにかけて、２−（アリルカルボキシレー
ト）−３−アセチル−７−（R,S）−［２−（２−トリ
チルアミノ）チアゾール−４イル）−２−（Ｚ）−（2,
5−ジクロロベンジルオキシイミノ）アセトアミド−８
−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−
エン83mg、20％収率を得た:n.m.r.（90MHz,CDCl3）：δ
7.2（m,18）,7.02（br.s,1）,6.70（s,1）,6.1-5.7（m,
1）,5.5-5.1（m,2）,5.26（s,2）,4.98（m,1）,4.76（b
r.d,2,J＝６）,4.3（d,1,J＝13）,4.08（t,1,J＝８）,
3.8（d,1,J＝13）,2.88（dd,1,J＝８および12）,2.20
（s,3）,i.r.（CHCl3）:1743,1684,1660cm-1;u.v.（エ
タノール）：λmax＝363（εmax＝7362）,299（767
2）． 実施例66 ２−（アリルカルボキシレート）−３−アセ
チル−７−（R,S）−［２−（２−トリチルアミノ）チ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（２−（ｔ−ブチ
ルカルボキシレート）プロパン−２−イルオキシイミ
ノ）アセトアミド−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ
［3.3.0］オクタ−２−エン 工程Ａ アミノ保護基の除去 ２−（アリルカルボキシレート）−３−（アセチル）−
７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８
−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−
エン（0.185g、0.506ミリモル）を、氷酢酸中、3N塩酸
の混合液（5ml）に溶解した。この混合物を室温で５分
間攪拌して、減圧濃縮した。得られた暗黄色の油状物を
四塩化炭素に取り、この溶液を減圧濃縮して、黄色の泡
状物質を得た。泡状物質を室温で約１時間真空乾燥し
た。
工程Ｂ アシル化 アルゴン雰囲気下で２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−（２−（ｔ−ブチルカル
ボキシレート）プロパン−２−イルオキシイミノ）酢酸
（0.286g、0.50ミリモル）を乾燥塩化メロレン（5ml）
に懸濁し、次いで、懸濁液を０℃に冷却した。２−クロ
ロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン（0.088g、0.
50ミリモル）とＮ−メチルモルホリン（0.055ml、0.50
ミリモル）を加え、溶液を０℃で35分間攪拌した。更に
Ｎ−メチルモルホリン（0.055ml、0.50ミリモル）、次
いで、２−（アリルカルボキシレート）−３−アセチル
−７−（R,S）−アミノ−８−オキソ−1,5−ジアザビシ
クロ［3.3.0］オクタ−２−エン・塩酸塩（上のＡ工程
から）の塩化メチレン溶液（5ml）を加えた。得られた
溶液を室温で４時間攪拌し、減圧濃縮した。得られた黄
色油状物を、40％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するキー
セルゲル60（25×2.5cmカラム、230-400メッシュ）クロ
マトグラフィーにかけて、２−（アリルカルボキシレー
ト）−３−（アセチル）−７−（R,S）−［２−（２−
トリチルアミノ）チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−（２−（ｔ−ブチルカルボキシレート）プロパン−２
−イルオキシイミノ）アセトアミド］−８−オキソ−1,
5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エンの黄色粉
末0.26gを得た:n.m.r.（90MHz,CDCl3）：δ1.365（s,
9）.1.50（m,6）,2.20（s,3）,2.78-3.00（m,1）,3.78-
4.05（m,2）,2.30（m,1）,4.80（m,2）,4.90-5.40（m,
3）,5.65-6.05（m,1）,7.22（s,15）,7.9（m,1）,i.r.
（CHCl3）:3018,1737,1680,1525,1370,1278,1228,1211,
1210,1144cm-1:u.v.（エタノール）：λmax＝362（εma
x＝7767.2）;f.d.m.s（m/e）：(M)+＝819（100％）。
実施例67 ２−（カルボン酸）−３−（アセチル）−７
−（R,S）−［２−（２−（トリチルアミノ）チアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−（２−（ｔ−ブチルカル
ボキシレート）プロパン−２−イルオキシイミノ）アセ
トアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.
0］オクタ−２−エン アルゴン雰囲気下、酢酸パラジウム（0.0030g、0.013ミ
リモル）とトリフェニルホスフィン（0.016g、0.061ミ
リモル）をアセトニトリル（2.0ml）に懸濁した。２−
（アリルカルボキシレート）−３−アセチル−７−（R,
S）−［２−（２−トリチルアミノ）チアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−（２−（ｔ−ブチルカルボキシレ
ート）プロパン−２−イルオキシイミノ）アセトアミ
ド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オク
タ−２−エン（0.100g、0.122ミリモル）のアセトニト
リル溶液（7.0ml）を加え、得られた溶液を０℃に冷却
した。トリ（ｍ−ブチル）チンハイドライド（0.033m
l、0.12ミリモル）を加え、溶液を０℃で25分間、室温
で30分間攪拌して０℃に冷却した。1N塩酸（0.13ml）を
加え、溶液を室温で15分間攪拌してジエチルエーテルを
加え、生じた沈澱を濾過によって集めた。濾液に更にエ
ーテルを加え、生じた沈澱も濾過によって集めた。この
ようにして集めた２回分の沈澱を合して、２−（カルボ
ン酸）−３−アセチル−７−（R,S）−［２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
［２−（ｔ−ブチルカルボキシレート）プロパン−２−
イルオキシイミノ）アセトアミド］−８−オキソ−1,5
−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エン約50mgを
得た:n.m.r.（90MHz,CDCl3）：δ1.40（s,9）,1.50（s,
6）,2.25（s,3）,2.70-3.00（m,1）,3.60-4.30（m,3）,
4.75-5.05（m,1）,6.68（s,1）,7.22（s,15）,7.50-7.7
0（m,1）,7.95-8.05（m,1）． 実施例68 ２−（アリルカルボキシレート）−３−（ア
セトキシメチル）−７−（R,S）−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ
アセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ
［3.3.0］オクタ−２−エン 工程Ａ アミノ保護基の除去 アルゴン雰囲気下で２−（アリルカルボキシレート）−
３−（アセトキシメチル）−７−（R,S）−（ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビ
シクロ［3.3.0］オクタ−２−エン（0.300g、0.76ミリ
モル）をトリフルオロ酢酸（5.0ml、63ミリモル）に溶
解して０℃で50分間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水
溶液（20ml）を溶液に加え、この水性混合物を更に飽和
重炭酸ナトリウム水溶液（40ml）に加えた。混合物をク
ロロホルム（6X,25ml）で抽出し、抽出物を合して食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、減圧
濃縮して、遊離のアミン0.120gを得た。
工程Ｂ アシル化 上の工程Ａの遊離アミンをアセトニトリル（15ml）に溶
解し、次いで、溶液に（１−ヒドロキシＮ−ベンゾトリ
アゾリル）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（Ｚ）−メトキシイミノアセテート（0.130g、0.43
ミリモル）とジ（イソ−プロピル）エチルアミン（0.07
5ml）を加えた。溶液をアルゴン雰囲気下、室温で一夜
攪拌した後、減圧濃縮した。残留物を、酢酸エチル中、
１％ジ（イソ−プロピル）エチルアミン:10％メタノー
ルで溶離するキーセルゲル60（230-400メッシュ）クロ
マトグラフィーにかけて、２−（アリルカルボキシレー
ト）−３−（アセトキシメチル）−７−（R,S）−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジ
アザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エンを得た:n.m.r.
（90MHz,CDCl3）：δ2.07（s,3）,2.90-3.10（m,1）,3.
66-4.26（m,3）,3.94（s,3）,4.75-4.81（m,2）,4.86-
5.50（m,4）,5.65-6.05（m,2）． 実施例69 ２−（カルボン酸）−３−（アセトキシメチ
ル）−７−（R,S）−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オク
タ−２−エン アルゴン雰囲気下で、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（Ｏ）（0.080g、0.69ミリモル）とト
リフェニルホスフィン（0.018g、0.069ミリモル）をア
セトン（1.0ml）に懸濁した。２−（アリルカルボキシ
レート）−３−（アセトキシメチル）−７−（R,S）−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ−
1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エン（0.32
g、0.67ミリモル）のアセトン溶液（3.0ml）を加え、得
られた溶液を、先に室温で15分間攪拌し、次いで、０℃
に冷却した。トリ（ｎ−ブチル）チンハイドライド（0.
18ml、0.65ミリモル）を加え、溶液を０℃で25分間攪拌
した後、1N塩酸（0.65ml）を加えた。溶液を室温に温
め、アセトニトリル（10ml）を加えた。吸引濾過して、
生じた沈澱を除去した。ジエチルエーテル（20ml）で濾
液を徐々に希釈し、吸引濾過して沈澱を集め、室温で２
時間真空乾燥して、0.125gの物質を得た。この物質を、
１％酢酸アンモニウム/7％アセトニトリル／水で溶離す
るC18逆相シリカゲル中圧液体クロマトグラフィーによ
るクロマトグラフィーにかけた。生成物含有フラクショ
ンを合し、繰り返し凍結乾燥して、２−（カルボン酸）
−３−（アセトキシメチル）−７−（R,S）−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メ
トキシイミノアセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジア
ザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エン4.1mgを得た:n.
m.r.（90MHz,D2O）：δ1.96（s,3）,2.94-3.20（m,1）,
3.60-4.10（m,3）,3.82（s,3）,4.80-5.20（m,3）,6.95
（s,1） 実施例70 ２−（アセトキシメチル）−３−（アリルカ
ルボキシレート）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ
［3.3.0］オクタ−２−エン アルゴン雰囲気下で、２−（ヒドロキシメチル）−３−
（アリルカルボキシレート）−７−（R,S）−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザ
ビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エン（1.06g、3.00ミリ
モル）をピリジン（16ml）に溶解し、溶液を０℃に冷却
した。N,N−ジメチルアミノピリジン（0.04g、0.33ミリ
モル）を加え、溶液を室温で４時間攪拌した。溶液を０
℃に冷却して無水酢酸（0.287ml、3.03ミリモル）を加
え、溶液を室温で一夜攪拌した。ジエチルエーテル（25
ml）で溶液を希釈して、1N塩酸（２×,25ml）、食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、減圧濃
縮した。残留物をトルエンに取って減圧濃縮することを
２か行ない、40％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリ
カゲル［キーセルゲル60（Kieselgel60）、230-400メッ
シュ］クロマトグラフィーを行なって、２−（カルボン
酸）−３−（アセトキシメチル）−７−（R,S）−（ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジ
アザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エン0.62g、52％を
得た:n.m.r.（90MHz,CDCl3）：δ6.1-5.65（m,1）,5.50
-5.1（m,s）,4.67-4.61（m,2）,4.32（d,1,J＝12）,3.9
7（t,1,J＝７）,3.78（d,1,J＝12）,2.85（dd,1,J＝12,
8）,2.03（s,3）,1.41（s,9）,i.r.（CHCL3）:1702,142
0,1369cm-1;u.v.（EtOH）：λmax＝339（εmax＝927
2）,f.d.m.s.:M+＝395;m.p.105-106℃． 実施例71 ２−（アセトキシメチル）−３−（アリルカ
ルボキシレート）−７−（R,S）−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ
アセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ
［3.3.0］オクタ−２−エン 工程Ａ アミノ保護基の除去 アルゴン雰囲気下で、２−（アセトキシメチル）−３−
（アリルカルボキシレート）−７−（R,S）−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザ
ビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エン（0.210g、0.531ミ
リモル）とトリフルオロ酢酸（3.5ml、44.1ミリモル）
を混合し、溶液を０℃で１時間攪拌した。飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液（25ml、０℃）を加えて層を分離し、ク
ロロホルム（４×,25ml）で水相を抽出してクロロホル
ム抽出液を合し、食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮して、遊離のアミン0.130gを得た。
工程Ｂ アシル化 工程Ａからの遊離のアミンをアセトニトリル（15ml）に
溶解し、次いで、ジ（イソ−プロピル）エチルアミン
（0.080ml、0.46ミリモル）と（１−ヒドロキシＮ−ベ
ンゾトリアゾリル）−２−（２′−アミノチアゾール−
４′−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセテート
（0.140g、0.463ミリモル）を加えた。反応混合物を室
温で一夜攪拌した後、減圧濃縮した。残留物を、酢酸エ
チル中、10％メタノール:1％ジ（イソ−プロピル）エチ
ルアミンで溶離するシリカゲル（キーセルゲル60、230-
400メッシュ）クロマトグラフィーにかけた。集めた生
成物をジエチルエーテル中で細かくして、２−（アセト
キシメチル）−３−（アリルカルボキシレート）−７−
（R,S）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−８−オ
キソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エン
の明黄色粉末（0.094g、45％収率）を得た:n.m.r.（90M
Hz,CDCl3）：δ2.07（s,3）,2.90-3.20（m,1）,3.76-4.
10（m,2）,3.95（s,3）,4.26-4.46（m,1）,4.65-4.71
（m,2）,5.22-5.44（m,4）,5.56（m,1）,5.60-6.10（m,
1）,6.86（s,1）,i.r.（CHCl3）:3018,1742,1695,1432,
1371,1238,1224,1206,1049,1034cm-1;u.v.（エタノー
ル）：λmax＝333（εmax＝9586）,223（18,987）;f.d.
m.s.（m/e）：M+＝479. 実施例72 ２−（アセトキシメチル）−３−（カルボン
酸）−７−（R,S）−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オク
タ−２−エン アルゴン雰囲気下で、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（Ｏ）（0.017g、0.015ミリモル）と
トリフェニルホスフィン（0.004g、0.015ミリモル）を
アセトン（0.5ml）に懸濁し、得られた懸濁液を室温で
攪拌した。２−（アリルカルボキシレート）−３−（ア
セトキシメチル）−７−（R,S）−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ
アセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ
［3.3.0］オクタ−２−エン（0.070g、0.146ミリモル）
のアセトン溶液（1.0ml）を加え、溶液を室温で10分間
攪拌した。溶液を０℃に冷却してトリ（ｎ−ブチル）チ
ンハイドライド（0.040ml、0.144ミリモル）を加え、溶
液を45分間攪拌した。1N塩酸（0.140ml）を加え、吸引
濾過して、生じた沈澱を除去した。1:1の水：アセトン
（50ml）で濾液を希釈し、次いで、ヘキサン（５×,25m
l）およびエーテル（１×,50ml）で洗浄し、減圧濃縮し
て凍結乾燥し、２−（アセトキシメチル）−３−（カル
ボン酸）−７−（R,S）−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトア
ミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オ
クタ−２−エン0.061g、95％を得た:u.v.（エタノー
ル）：λmax＝302（εmax＝1206）． 実施例71 ２−（ｔ−ブチルカルボキシレート）−３−
（Ｎ−メチルアミノ）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシク
ロ［3.3.0］オクタ−２−エンおよび対応するレジオア
イソマー 工程Ａ イリドの製造 ４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３
−オキソ−1,2−ジアゾリジン（1.05g、５ミリモル）を
1,2−ジクロロエタン（20ml）にスラリー化した。水性
ホルムアルデヒド（37％、0.41g、５ミリモル）を加
え、スラリーを室温で90分間攪拌した。
工程Ｂ 環付加 工程Ａからの溶液を１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
２−（Ｎ−メチルアミド）アセチレン（915mg、５ミリ
モル）と混合し、溶液を還流温度で５時間攪拌して冷却
し、減圧濃縮した。得られた残留物を、3:2の酢酸エチ
ル：ヘキサン〜3:1の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエ
ントで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ーにかけて、２−（ｔ−ブチルカルボキシレート）−３
−（Ｎ−アミド）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ
［3.3.0］オクタ−２−エン（極性が強い方の異性体）2
80mg、対応する2,3−レジオアイソマー（極性が弱い方
の異性体）290mg、更にレジオアイソマーの混合物140mg
を得た。極性が強い方の異性体の物理的データは以下の
如くである:n.m.r.（90MHz,CDCl3）：δ8.3（br.s,1）,
5.1（br.s,1）,4.7（m,1）,4.59（d,1,J−14）,4.06
（t,1,J＝８）,3.8（d,1,J＝14）,2.90および2.84（２
×,s,3）,2.72（dd,1,J＝８および11）,1.54（s,9）,1.
43（s,9）,i.r.（CHCl3）;1709,1651cm-1:u.v.（エタノ
ール）：λmax＝331（εmax＝7305）;f.d.m.s.（m/
e）：M+＝396. 元素分析（C18H28N4O6として） 理論値:C,54.53;H,7.12;N,14.13 実測値:C,54.28;H,6.93;N,13.86 実施例74 ２−（カルボン酸）−３−（Ｎ−メチルアミ
ド）−７−（R,S）−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オク
タ−２−エン 工程Ａ アミノ保護基の除去 ２−（ｔ−ブチルカルボキシレート）−３−（Ｎ−メチ
ルアミド）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］
オクタ−２−エン（40mg、0.1ミリモル）をトリフルオ
ロ酢酸（3ml）に溶解し、溶液を室温で30分間攪拌して
減圧濃縮した。残留物にアセトニトリル加えて溶液を濃
縮することを２回行なって黄色の固形物を得た。
工程Ｂ アシル化 工程Ａの黄色固形物を水（1ml）に取り、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液を加えて溶液のpHを８に調節した。アセ
トニトリル（1ml）、次いで（１−ヒドロキシＮ−ベン
ゾトリアゾリル）２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセテート（40mg、
0.11ミリモル、85％）を加え、溶液を室温で３時間攪拌
した。溶液を水で希釈して3:1のクロロホルム：イソプ
ロパノールで抽出し、1N塩酸で水層のpHを２に調節した
後、3:1のクロロホルム：イソ−プロパノールで再び抽
出した。水層を分離し、減圧下でアセトニトリルと共沸
蒸留することによって水を除去した。得られた固形物
を、１％酢酸アンモニウムを含んだ３％アセトニトリル
／水で溶離するC18逆相カラム中圧液体クロマトグラフ
ィーによるクロマトグラフィーにかけて、２−（カルボ
ン酸）−３−（Ｎ−メチルアミド）−７−（R,S）−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ−
1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エン9mgを
得た:n.m.r.（90MHz,D2O）：δ6.92（s,1）,5.10（dd,
1,J＝８および12）,4.2（d,1,J＝13）,4.0-3.78（m,
2）,3.82（s,3）,3.10（dd,1,J＝８および12）,2.66
（s,3）;i.r.（KBr）:1701,1640,1570cm-1;u.v.（エタ
ノール）：λmax＝298（εmax＝8827）． 実施例75 ２−（Ｎ−メチルアミド）−３−（カルボン
酸）−７−（R,S）−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オク
タ−２−エン 工程Ａ アミノ保護基の除去 ２−（Ｎ−メチルアミド）−３−（ｔ−ブチルカルボキ
シレート）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］
オクタ−２−エン（40mg、0.1ミリモル）をトリフルオ
ロ酢酸（3ml）にスラリー化し、スラリーを室温で30分
間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物にアセトニトリル
を加えて減圧濃縮することを繰り返し、黄色泡状物質を
得た。
工程Ｂ アシル化 工程Ａの黄色泡状物質に水（2ml）を加え、飽和重炭酸
ナトリウム水溶液で得られた溶液のpHを7.5−８に調節
した。アセトニトリル（2ml）と（１−ヒドロキシＮ−
ベンゾトリアゾリル）２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセテート（85
％、40mg、0.11ミリモル）を加え、溶液をpH7.5−８、
室温で３時間攪拌して減圧濃縮した。濃縮物を水で希釈
してクロロホルムで抽出し、層を分離した。1N塩酸を加
えて水層のpHを２に調節し、3:1のクロロホルム：イソ
−プロパノールで抽出し、水相を凍結乾燥して、黄色粉
末約90mgを得た。この粉末を、１％酢酸アンモニウムを
含んだ３％アセトニトリル／水で溶離するC18逆相カラ
ム中圧液体クロマトグラフィーによるクロマトグラフィ
ーにかけて、２−（Ｎ−メチルアミド）−３（カルボン
酸）−７−（R,S）−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オク
タ−２−エン11.5mgを得た:n.m.r.（90MHz,D2O）：δ6.
96（s,1）,5.02（dd,1,J＝８および12）,4.12（d,1,J＝
13）,4.0-3.64（m,2）,3.76（s,3）,3.10（br.t,1,J＝
９）,2.68（s,3）,i.r.（KBr）:1664,1635,1583cm-1;u.
v.（エタノール）：λmax＝298（εmax＝8728）． 製造例11 １−（ｔ−ブチルカルボキシレート）−２−
（Ｎ−フェニルアミド）アセチレン ｔ−ブチルプロピオレート（3.78g、30ミリモル）をTHF
に溶解し、−78℃に冷却した。Ｎ−ブチルリチウムのヘ
キサン溶液（1.5m、20ml、30ミリモル）を加え、溶液を
−78℃で30分間攪拌した。フェニルイソシアネート（3.
25ml、30ミリモル）を加え、溶液を−78℃で10分間攪拌
した。冷浴をはずして、飽和塩化アンモニウム水溶液で
反応を抑えた。溶液を室温に温め、酢酸エチルで希釈
し、飽和塩化アンモニウム溶液、水および食塩水で洗浄
して硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮し、
油状物を得た。油状物を、10％酢酸エチル／ヘキサン〜
15％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントで溶離するシ
リカゲルアラッシュクロマトグラフィーにかけて、１−
（ｔ−ブチルカルボキシレート）−２−（Ｎ−フェニル
アミド）アセチレン5.0g、68％収率を得た:n.m.r.（90M
Hz,CDCl3）：δ8.10（br.s,1）,7.7-7.1（m,5）,1.60
（s,9）,i.r.（CHCl3）:1710,1675cm-1;m.s.（m/e）：M
+＝245. 実施例76 ２−（ｔ−ブチルカルボキシレート）−３−
（Ｎ−フェニルアミド）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシ
クロ［3.3.0］オクタ−２−エン 工程Ａ イリドの合成 ４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３
−オキソ−1,2−ジアゾリジン（2.01g、10ミリモル）を
1,2−ジクロロエタン（40ml）にスラリー化したスラリ
ーに、水性ホルムアルデヒド（37％、0.81g、10ミリモ
ル）を加え、この溶液を室温で２時間攪拌した。
工程Ｂ 環付加 上の工程Ａの溶液に１−（ｔ−ブチルカルボキシレー
ト）−２−（Ｎ−フェニルアミド）アセチレン（2.45
g、10ミリモル）の1,2−ジクロロエタン溶液（10ml）を
加え、この溶液を６時間加熱還流して冷却し、減圧濃縮
した。濃縮物を、7:3のヘキサン：酢酸エチルで溶離す
るシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、
２−（ｔ−ブチルカルボキシレート）異性体600mgおよ
び対応する2,3−レジオアイソマーである（２−（Ｎ−
フェニルアミド）550mgを得た。２−（ｔ−ブチルカル
ボキシレート）レジオアイソマーのスペクトル:n.m.r.
（90MHz,CDCl3）：δ7.6-6.92（m,5）,5.18（br.d,1）,
4.72（m,1）,4.64（d,1,J＝14）,4.04（t,1,J＝８）,3.
84（d,1,J＝14）,2.76（dd,1,J＝８および12）,1.56
（s,9）,1.42（s,9）,i.r.（CHCl3）:1711,1704および1
658cm-1;u.v.（エタノール）：λmax＝337（εmax＝649
0）,229（11,120）;f.d.m.s.（m/e）：M+＝458.2−（Ｎ
＝フェニルアミド）レジオアイソマーのスペクトル:n.
m.r.（90MHz,CDCl3）；δ9.4（br.s,1）,7.7-6.96（m,
5）,5.36（br.d,1,J＝６）,4.70（m,1）,4.31（d,1,J＝
13）,3.97（t,1,J＝８）,3.82（d,1,J＝13）,2.90（dd,
1,J＝８および12）,1,44（s,18）,i.r.（CHCl3）:1692c
m-1;u.v.（エタノール）：λmax＝337（εmax＝8461）,
239（13,505）;f.d.m.s.（m/e）：M+＝458. 実施例77 ２−（カルボン酸）−３−（Ｎ−フェニルア
ミド）−７−（R,S）−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オク
タ−２−エン 工程Ａ アミノ保護基の除去 ２−（ブチルカルボキシレート）−３−（Ｎ−フェニル
アミド）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オ
クタ−２−エン（115mg、0.25ミリモル）をトリフルオ
ロ酢酸（5ml）に加え、この混合物を室温で30分間攪拌
した後、減圧濃縮した。得られた残留物をアセトニトリ
ルに溶解して減圧濃縮し、次いで、室温で15分間真空乾
燥した。
工程Ｂ アシル化 上の工程Ａからの残留物を1:1のアセトニトリル：水（4
ml）にスラリー化し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加
えて、この溶液のpHを７−7.5に調節した。（１−ヒド
ロキシＮ−ベンゾトリアゾリル）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノア
セテート（85％、100mg、0.275ミリモル）を加え、溶液
を室温で一夜攪拌した。溶液を水で希釈して3:1のクロ
ロホルム：イソプロパノールで抽出し、層を分離した。
0.2N塩酸を加えて水相のpHを２に調節し、この酸性溶液
を凍結乾燥した。得られた残留物を、水中、20％メタノ
ール:1％酢酸で溶離するC18逆相カラム中圧液体クロマ
トグラフィーによるクロマトグラフィーにかけた。生成
物含有フラクションを減圧濃縮した後、再び同条件下で
クロマトグラフィーを行なった。水中、10％メタノー
ル:1％酢酸〜水中、40％メタノール:1％酢酸のグラジエ
ントでカラムを溶離して、２−（カルボン酸）−３−
（Ｎ−フェニルアミド）−７−（R,S）−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシ
イミノアセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシ
クロ［3.3.0］オクタ−２−エンを得た:n.m.r.（300MH
z,DMSO-d6）:10.2（bs,1）,9.18（br.d,1）,7.6-7.0
（m,5）,6.99（s,1）,5.04（m,1）,4.38（d,1,J＝12）,
4.08（d,1,J＝12）,3.84（s,3）,3.8（m,1）,3.10（m,
1）,i.r.（KBr）;1688,1655,1628,1594,1563,1530cm-1;
u.v.（EtOH）：λmax＝355（εmax＝9,337）,287（10,6
35）,231（24,836）;m.s.（FD）：M+＝486. 実施例78 ２−フェニル−３−（メチルカルボキシレー
ト）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オク
タ−２−エン 工程Ａ イリドの合成 ４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３
−オキソ−1,2−ジアゾリジン（4.02g、20ミリモル）を
アセトニトリル（50ml）にスラリー化した。スラリーに
水性ホルムアルデヒド（37％、1.62g、20ミリモル）を
加え、得られた溶液を室温で一夜攪拌した。
工程Ｂ 環付加 上の工程Ａからの溶液に１−フェニル−２−（メチルカ
ルボキシレート）アセチレン（3.2g、20ミリモル）を加
え、得られた混合物を８時間加熱還流した後、冷却して
減圧濃縮した。濃縮物を、40％酢酸エチル／トルエンで
溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにか
けて、２−フェニル−３−（メチルカルボキシレート）
−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２
−エン1.11g、14.8％を得た.n.m.r.（90MHz,CDCl3）：
δ7.52-7.2（m,5）,5.0（br.s,1）,4.70（m,1）,4.42
（d,1,J＝11）,4.06（t,1,J＝８）,3.90（d,1,J＝11）,
3.56（s,3）,2.78（dd,1,J＝８および12）,1.40（s,
9）,i.r.（CHCl3）:1710cm-1;u.v.（エタノール）：λm
ax＝345（εmax＝7746）,247（6360）;f.d.m.s.（m/
e）：M+＝373. 実施例79 ２−フェニル−３−（メチルカルボキシレー
ト）−７−（R,S）−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オク
タ−２−エン 工程Ａ アミノ保護基の除去 ２−フェニル−３−（メチルカルボキシレート）−７−
（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−オ
キソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エン
（373mg、１ミリモル）を、純粋なトリフルオロ酢酸（3
0ml）に加えた。この混合物を溶解した後、減圧濃縮し
た。残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液
に分配して層を分離し、水相を酢酸エチルで数回逆抽出
した。酢酸エチル抽出物を合して炭酸カリウムで乾燥
し、濾過して減圧濃縮し、黄色泡状物質230mgを得た。
工程Ｂ アセチル化 工程Ａからの泡状物質をアセトニトリル（20ml）に取っ
て、ジ（イソ−プロピル）エチルアミン（175μｌ、１
ミリモル）、次いで（１−ヒドロキシＮ−ベンゾトリア
ゾリル）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−メトキシイミノアセテート（355mg、１ミリ
モル）を加え、溶液を室温で一夜攪拌した。得られたス
ラリーを減圧濃縮した。濃縮物を酢酸エチル（50ml）を
加え、溶液を超音波処理して濾過した。集めた固形物を
クロロホルムに取り、この溶液を飽和重炭酸ナトリウム
水溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して
減圧濃縮し、黄色固形物を得た。固形物を酢酸エチルか
ら再結晶して、２−フェニル−３−（メチルカルボキシ
レート）−７−（R,S）−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトア
ミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オ
クタ−２−エン76mgを得た:n.m.r.（90MHz,DMSO-d6）：
δ9.02（d,1,J＝７）,7.6-7.2（m,5）,7.16（br.s,2）,
5.0（m,1）,4.28（d,1,J＝11）,4.1-3.7（m,2）,3.77
（s,3）,3.54（s,3）,3.06（dd,1,J＝８および12）;i.
r.（KBr）:1726,1688,1622,1536cm-1;u.v.（エタノー
ル）：λmax＝343（εmax＝9269）,285（10,454）,233
（19,000）;f.d.m.s.（m/e）：M+＝456. 製造例12 ｎ−プロピル２−ブロモアセテート 窒素雰囲気下で、ｎ−プロパノール（30ml、0.4モル）
をジエチルエーテル（200ml）に溶解した。溶液を０℃
に冷却し、次いでピリジン（15.82g、16.2ml）を溶液に
加えた。臭化ブロモアセチル（17.4ml、0.2モル）を素
早く滴下した。得られた濃厚な白色懸濁液を攪拌し、2.
5時間かけて室温に戻した。濾過して懸濁液の固形成分
を除去し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を減圧下
に蒸発させて油状物を得た。油状物を減圧蒸留し、56℃
で沸騰したフラクションを集めて、ｎ−プロピル２−ブ
ロモアセテート28.7g、79％収率を得た:n.m.r.（90MHz,
CDCl3）：δ0.95（t,J＝7.2,3）,1.51-1.91（m,2）;3.7
9（s,2）,4.08（t,J＝7.2,2）． 製造例13 ｎ−プロピル２−（ジメチルホスホナト）ア
セテート ｎ−プロピル−２−ブロモアセテート（27.15g、0.15モ
ル）をトルエン（25ml）に溶解し、トリメチルホスファ
イト（17.7ml、18.6g）を加えた。得られた溶液を５時
間加熱還流し、減圧下で蒸発乾固して、ｎ−プロピル２
−（ジメチルホスホナト）アセテート32gを得た:n.m.r.
（300MHz,CDCl3）：δ0.97（t,J＝7.5,3）,1.63-1.75
（m,2）,2.99（d.J＝21,2）,3.83（d,J＝12,6）,4.22
（t,J＝7.5,2）,i.r.（CHCl3）:3007,2856,1732,1275,1
117,1060,1040cm-1;f.d.m.s.（m/e）：＝Ｍ＋1+＝211. 製造例14 ｎ−プロピル２−（ジメチルホスホナト）プ
ロパ−２−エノエート（またはプロペノエート（２）） パラホルムアルデヒド（6g、0.2モル）とピロリジン
（1.67ml、0.02モル）をメタノール（150ml）に懸濁し
た。懸濁液を加熱還流して固形物を全て溶解し、次い
で、溶液を０℃に冷却した。ｎ−プロピル２−（ジメチ
ルホスホナト）アセテート（32g、0.15モル）を加え、
得られた溶液を窒素雰囲気下で７時間15分加熱還流した
後、室温で一夜攪拌した。トルエンを加え、反応混合物
を減圧蒸留した。131℃−133℃で沸騰したフラクション
を集めて、ｎ−プロピル２−（ジメチルホスホナト）プ
ロパ−２−エノエートの透明で濃厚な油状物11.25g、34
％を得た:n.m.r.（90MHz,CDCl3）：δ0.86（t,J＝7.2,
3）,1.42-1.82（m,2）,3.72（d,J＝11.7,6）,4.09（t,J
＝7.2,2）,6.65（dd,J＝20.7および1.8,1）,6.94（dd,J
＝41.4および1.8,1）,i.r.（CHCl3）:3004,2950,1732,1
257,1056,1041cm-1． 製造例15 ４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−３−オキソ−１［１′−（ｎ−プロピルカルボ
キシレート）−１′−（ジメチルホスホナト）エタ−
２′−イル］−1,2−ジアゾリジン窒息雰囲気下で、４
−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−
オキソ−1,2−ジアゾリジン（8.14g、40.5ミリモル）を
メタノールに溶解した。溶液を０℃に冷却し、次いで、
ｎ−プロピル２−（ジメチルホスホナト）プロパ−２−
エノエート（8.14g、40.5ミリモル）を加えて溶液を２
時間攪拌し、室温まで温めた。更にｎ−プロピル２−
（ジメチルホスホナト）プロパ−２−エノエート（2g）
を加え、溶液を更に30分間攪拌した後、メタノールを減
圧留去した。残留物を１％メタノール／酢酸エチルで溶
離するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、４−（R,
S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソ
−１［１′−（ｎ−プロピルカルボキシレート）−１′
−（ジメチルホスホナト）エタ−２′−イル］−1,2−
ジアゾリジン10.9g、64％を得た:n.m.r.（300MHz,CDC
l3）：δ0.96（t,J＝7.5,3）,1.45（s,9）,1.62-1.75
（m,2）,3.83（d,J＝12,6）,4.12（t,J＝7.5,2）,3.08-
5.10（m,8）,i.r.（CHCl3）:3019,3000,2970,1729,170
9,1270,1257,1165,1057,1041cm-1． 実施例80 ２−（アリルカルボキシレート）−３−（ｎ
−プロピルカルボキシレート）−７−（R,S）−（ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジア
ザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エン 窒素雰囲気下で、４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−３−オキソ−１［１′−（ｎ−プロピル
カルボキシレート）−１′−（ジメチルホスホナト）エ
タ−２′−イル］−1,2−ジアゾリジン（10.6g、25ミリ
モル）を塩化メチレン（50ml）に溶解し、溶液を−78℃
に冷却した。アリルオキザレート酸クロリド（3.7g、25
ミリモル）、次いでビス（イソ−プロピル）エチルアミ
ン（8.7ml、50ミリモル）を加え、溶液を−78℃で15分
間、次ぎに室温で45分間攪拌した。溶液を水で洗浄して
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で蒸発させ
て、油状物を得た。油状物を、先ず、50％酢酸エチル：
ヘキサンで、次いで酢酸エチルで溶離するシリカゲルク
ロマトグラフィーにかけ、濃厚な黄色油状物4.66g、46
％収率を得、これを一夜放置して結晶化した。得られた
固形物をジエチルエーテルから再結晶して、２−（アリ
ルカルボキシレート）−３−（ｎ−プロピルカルボキシ
レート）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オ
クタ−２−エンを得た:n.m.r.（300MHz,CDCl3）：δ0.9
4（t,J＝7.5,3）,1.46（s,9）,1.60-1.73（m,2）,2.80-
2.93（m,1）,3.93,4.37（ABq,J＝12,2）,4.04-4.16（m,
3）,4.66-4.92（m.3）,5.02-5.15（m,1）,5.33（dd,1,J
＝12および1.5）,5.44（dd,J＝16および1.5,1）,5.92-
6.07（m,1）,i.r.（CHCl3）:3018,2970,1750,1707,139
3,1283,1162cm-1;u.v.（EtOH）：λmax＝344（ε＝891
5）;f.d.m.s.（m/e）：M+＝409;m.p.99-101℃． 元素分析（C19H27N3O7として） 理論値:C,55.74;H,6.65;N,10.26 実測値:C,55.70;H,6.58;N,10.11 実施例81 ２−（アリルカルボキシレート）−３−（ｎ
−プロピルカルボキシレート）−７−（R,S）−アミノ
−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−
２−エン・塩酸塩 窒素雰囲気下で２−（アリルカルボキシレート）−３−
（ｎ−プロピルカルボキシレート）−７−（R,S）−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−オキソ−1,5
−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エン（246mg、
0.6ミリモル）を、酢酸中、3N塩酸の混合液（10ml）に
溶解し、溶液を室温で10分間攪拌した後、減圧下で蒸発
乾固した。得られた黄色固形物に残留していた溶媒を、
塩化メチレン（３×）、次いで四塩化炭素（２×）と共
沸蒸留することによって除去し、２−（アリルカルボキ
シレート）−３−（ｎ−プロピルカルボキシレート）−
７−（R,S）−アミノ−８−オキソ−1,5−ジアザビシク
ロ［3.3.0］オクタ−２−エン・塩酸塩を得た。
実施例82 ２−（アリルカルボキシレート）−３−（ｎ
−プロピルカルボキシレート）−７−（R,S）−〔２−
（２−アリルオキシカルボニルアミド）チアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕
−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタン
−２−エン 窒素雰囲気下、２−〔２−（アリルオキシカルボニルア
ミノ）チアゾール−４−イル〕−２−（Ｚ）−メトキシ
イミノ酢酸（171mg、0.6ミリモル）を塩化メチレン（4m
l）中に懸濁し、その懸濁液を０℃まで冷却した。２−
クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン（105.4m
g、0.6ミリモル）、次いでＮ−メチルモルホリン（60.7
mg、0.6ミリモル）を加え、その溶液を０℃において撹
拌した。２−（アリルカルボキシレート）−３−（ｎ−
プロピルカルボキシレート）−７−（R,S）−（アミ
ノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オク
タン−２−エン塩酸塩（0.6ミリモル）の塩化メチレン
溶液（5ml）、その次にさらに塩化メチレン（3ml）、そ
してさらに、Ｎ−メチルモルホリン（60.7mg、0.6ミリ
モル）を加えた。得られた溶液を０℃において撹拌し、
次に2.5時間で、室温まで、徐々に温めた。その反応混
合溶液を水（１×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、減圧下蒸発乾固した。残留物を塩化メチレ
ンに溶解し、次にヘキサンをその溶液に加えて沈澱を得
た。濾過して沈澱を集めて、２−（アリルカルボキシレ
ート）−３−（ｎ−プロピルカルボキシレート）−７−
（R,S）−〔２−（２−（アリルオキシカルボニルアミ
ノ）チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−８−オキソ−1,5−ジアザビシク
ロ〔3.3.0〕オクタン−２−エン（247mg、71％）を得
た:n.m.r（300MHz,CDCl3）：δ0.94（t,J＝7.5,3）,1.5
4-1.68（m,2）,3.08（dd,J＝12および15,1）,3.99（s,
3）,3.97,4.21（ABq,J＝12,2）,3.70-4.17（m,5）,4.75
（d,J＝6,2）,4.82（t,J＝6,2）,5.31（d,J＝9,2）,5.4
0（D,J＝18,2）,5.90-6.06（m,2）,7.18（s,1）,8.04
（br.s,1）;i.r.（KBr）:3230,2970,2940,1753,1730,16
99,1674,1564,1392,1327,1270,1232cm-1;u.v.（EtO
H）：λmax＝267（ε＝11657）,329（ε＝8005）;f.d.
m.s（m/e）：M+＝576;m.p.175-178℃ 元素分析（C24H28N6O9S1として） 理論値:C,50.00;H,4.90;N,14.58; 実測値:C,50.23;H,4.95;N,14.82。
実施例83 ２−（カルボン酸）−３−（ｎ−プロピルカ
ルボキシレート）−７−（R,S）−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ
アセトアミド〕−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ
〔3.3.0〕オクタン−２−エン 窒素雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（Ｏ）（46.2mg、0.04ミリモル）とトリフェ
ニルホスフィン（10.5mg、0.04ミリモル）をアセトン
（10.5ml）に懸濁した。その懸濁液を５分間攪拌し、次
に２−（アリルカルボキシレート）−３−（ｎ−プロピ
ルカルボキシレート）−７−（R,S）−〔２−（２−ア
リルオキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル）
−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オ
キソ−1,5−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−２−エ
ン（230.4mg、0.4ミリモル）のアセトン溶液（8ml）を
加え、その溶液を室温にて10分間攪拌し、その後０℃に
冷却した。トリ（ｎ−ブチル）チン水素化物（0.22ml、
0.8ミリモル）を加え、その生成した溶液を０℃におい
て、１時間撹拌した。さらにトリ（ｎ−ブチル）チン水
素化物（0.22ml、0.8ミリモル）を加え、その溶液を０
℃において45分間撹拌した。1Nの塩酸（0.8ml）を加
え、その溶液を濾過し、その濾液を減圧下、濃縮した。
その濃縮物をHP-20カラム上でクロマトグラフィーを行
った。最初に水（500ml）を流し、次にアセトニトリル
を流してクロマトグラフィーを行なった。生成物を含む
分画（アセトニトリル）を減圧下、蒸発乾固した。その
残渣をC18カラム上で、10％メタノール:1％酢酸アンモ
ニウムの水溶液を用いて溶出する中程度の圧力の液体ク
ロマトグラフィーを行なった。生成物を含む画分を凍結
乾燥して、標題の生成物（12.3mg）を得た:n.m.r（300M
Hz,DMSO）：δ0.89（t,J＝7.5,3）,1.49-1.61（m,2）,
3.83（s,3）,2.85-4.05（m,5）,3.94（t,J＝7.5,2）,4.
87-4.99（m,1）,7.10（s,1）,7.23（br.s,2）,9.13（b
r.d,1,J＝６）;i.r.（KBr）:3191（br）,1722,1676,162
0,1534,1431,1391,1329,1266cm-1;u.v.（EtOH）：λmax
＝232（ε＝13722）,309（ε＝8622）;m.p.d＞150℃,f.
a.b.m.s.（m/e）Ｍ＋１＝453。
製造例16 ベンジル２−（ジメチルホスホナト）アセテ
ート 窒素雰囲気下、ベンジル２−ブロモアセテート（50g、
0.218モル）をトルエン（50ml）に溶解した。トリメチ
ルホスファイト（25.8ml、0.218モル）を加え、その溶
液を４時間加熱還流し、次に減圧下で蒸発させて油を得
た。その油を室内の圧力下で蒸留し、２つの画分を集め
た。１つの画分は沸点が55〜60℃、もう１つの画分は、
沸点が130〜135℃である。この蒸留で蒸留されなかった
物質は、ベンジル２−（ジメチルホスホナト）アセテー
ト（39.77g）であった:n.m.r.（300MHz,CDCl3）：δ3.0
4（d,J＝21,2）,3.77（d,J＝10.5,6）,5.19（s,2）,7.3
8（s,5）;i.r.（CHCl3）:3030,3009,2958,1737,1456,12
72,1114,1060,1040cm-1;f.d.m.s.（m/e）：M+＝258; 元素分析（C11H15O5として） 理論値:C,51.17;H,5.86 実測値:C,51.37;H,5.63。
製造例17 ベンジル２−（ジメチルホスホナト）プロパ
ン−２−エノエート 窒素雰囲気下、パラホルムアルデヒド（0.8g、27ミリモ
ル）をベンゼン（40ml）中に懸濁した。酢酸（20ml）と
ピロリジン（0.22ml、2.6ミリモル）を加え、その混合
溶液を30分間加熱還流し、次に０℃に冷却した。ベンジ
ル２−（ジメチルホスホナト）アセテート（5.15g、20
ミリモル）を加え、溶液をディーンースターク・トラッ
プを備えた装置で1.5時間加熱還流した。更にパラホル
ムアルデヒド（0.8g、27ミリモル）を加え、その溶液を
最初の30分間はディーンースターク・トラップ（Dean-S
tark trap）を用いず加熱還流し、次にトラップを用い
て１時間加熱還流した。さらにパラホルムアルデヒド
（0.8g、27ミリモル）を加え、還流操作をくり返した。
その反応溶液を減圧下濃縮し、次にシリカゲル上、５％
メタノール：酢酸エチルを用いて溶出するクロマトグラ
フィーを行い、ベンジル２−（ジメチルホスホナト）プ
ロパン−２−エノエート（2.58g、収率48％）を得た:n.
m.r.（90MHz,CDCl3）：δ3.70（d,J＝10.8,6）,5.18
（s,2）,6.70（dd,J＝25.2および1.8,1）,7.26（s,5）;
f.d.m.s.（m/e）：M+＝270. 製造例18 ４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−３−オキソ−１−〔１′−（ベンジルカルボキ
シレート）−１′−（ジメチルホスホナト）エタン−
２′−イル〕−1,2−ジアゾリジン 窒素雰囲気下、４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−３−オキソ−1,2−ジアゾリジン（1.12g、
5.6ミリモル）をメタノール（25ml）に溶解し、その溶
液を０℃にまで冷却した。ベンジル２−（ジメチルホス
ホナト）−プロパン−２−エノエート（1.6g、5.9ミリ
モル）を加え、その溶液を０℃において撹拌し、温めて
２時間かけて室温にし、次に減圧下蒸発させて油を得
た。その油をシリカゲル上で、１％メタノール：酢酸エ
チル（500ml）を用い、次に４％メタノール：酢酸エチ
ルを用いて溶出を行う、フラッシュクロマトグラフィー
にかけ、４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−３−オキソ−１′−〔１−（ベンジルカルボキシ
レート）−１′−（ジメチルホスホナト）エタン−２′
−イル〕−1,2−ジアゾリジン（1.8g、64％）を得た:n.
m.r.（90MHz,CDCl3）：δ1.40（s,9）,2.60−3.88（m,
6）,3.62（d,J＝10.8,6）,4.10-4.70（m,1）,5.13（s,
2）,4.96-5.44（m,1）,7.26（s,5）;i.r.（CHCl3）:302
0,1708,1499,1369,1258,1162,1057,1040cm-1;f.d.m.s.
（m/e）：M+＝471。
実施例84 ２−（アリルカルボキシレート）−３−（ベ
ンジルカルボキシレート）−７−（R,S）−（ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン−２−エン 窒素雰囲気下、４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−３−オキソ−１−〔１′−（ベンジルカル
ボキシレート）−１′−（ジメチルホスホナト）エタン
−２′−イル〕−1,2−ジアゾリジン（1.79g、3.8ミリ
モル）を塩化メチレンに溶解し、その溶液を０℃にまで
冷却した。アリルオキザレート酸クロリド（564mg、38
ミリモル）、次にビス（イソ−プロピル）エチルアミン
（1.3ml、7.0ミリモル）を滴下した。溶液を1.5時間で
徐々に室温で温めた。更にアリルオキザレート酸クロリ
ド（30mg）を加え、溶液を室温で1.5時間攪拌した。溶
液を水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減
圧下で蒸発させて残留物を得た。残留物を、50％酢酸エ
チル：ヘキサンを溶離剤とするシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーにかけて、２−（アリルカルボキシレ
ート）−３−（ベンジルカルボキシレート）−７−（R,
S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−オキソ
−1,5−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−２−エンの
黄色油状物1/09g、63％収率を得た:n.m.r.（300MHz,CDC
l3）：δ1.45（s,9）,2.74-2.94（m,1）,3.92,4.39（AB
q,J＝12,2）,4.54−4.80（m,3）,5.07（brs,1）,5.12-
5.38（m,5）,5.76−5.92（m,1）,7.28-7.43（m,5）,i.
r.（CHCl3）:3020,1750,1724,1500,1385,1370,1280,116
7cm-1;f.d.m.s.（m/e）：M+＝457;u.v.（EtOH）λmax＝
345（ε＝5600）； 元素分析（C23H27N3O7として） 理論値:C,60.39;H,5.95;N,9.19; 実測値:C,60.68;H,6.10;N,8.93。
実施例85 ２−（アリルカルボキシレート）−３−（ベ
ンジルカルボキシレート）−７−（R,S）−アミノ−８
−オキソ−1,5−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−２
−エン塩酸塩 窒素雰囲気下、２−（アリルカルボキシレート）−３−
（ベンジルカルボキシレート）−７−（R,S）−（ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジア
ザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−２−エン塩酸塩（370m
g、0.81ミリモル）を、氷酢酸中、3N塩酸溶液（15ml）
と混合し、溶液を室温で25分間攪拌した。酸を減圧留去
し、得られた残留物に残存している揮発物を塩化メチレ
ン（２×）と共沸蒸留することによって除去し、２−
（アリルカルボキシレート）−３−（ベンジルカルボキ
シレート）−７−（R,S）−（アミノ）−８−オキソ−
1,5−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−２−エン塩酸
塩を得た。
実施例86 ２−（アリルカルボキシレート）−３−（ベ
ンジルカルボキシレート）−７−（R,S）−〔２−（２
−（アリルオキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕−
８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−
２−エン 窒素雰囲気下、２−〔２−（アリルオキシカルボニルア
ミノ）チアゾール−４−イル〕−２−（Ｚ）−メトキシ
イミノ酢酸（231mg、0.81ミリモル）を塩化メチレン（5
ml）に懸濁し、懸濁液を０℃に冷却した。２−クロロ−
4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン（142mg、0.81ミ
リモル）、次いでＮ−メチルモルホリン（0.09ml、0.81
ミリモル）を加え、溶液を０℃で30分間攪拌した。２−
（アリルカルボキシレート）−３−（ベンジルカルボキ
シレート）−７−（R,S）−アミノ−８−オキソ−1,5−
ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−２−エン塩酸塩
（0.81ミリモル）の塩化メチレン溶液（10ml）、次いで
更にＮ−メチルモルホリン（0.09ml、0.81ミリモル）を
加えて溶液を攪拌し、1.5時間で徐々に室温に温めた。
塩化メチレンを減圧留去し、得られた残留物を10％ヘキ
サン：酢酸エチルで溶離するシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィーにかけて、２−（アリルアルボキシレー
ト）−３−（ベンジルカルボキシレート）−７−（R,
S）−〔２−（２−（アリルオキシカルボニルアミノ）
チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ
アセトアミド〕−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ
〔3.3.0〕オクタン−２−エン340mg、67％収率を得た:
n.m.r.（90MHz,CDCl3）：δ3.08（dd,J＝10.8および10.
8,1）,3.96（s,3）,3.99,4.43（ABq,J＝12.6,2）,3.88-
4.28（m,2）,4.56-4.92（m,4）,5.16（s,2）,5.23（d,J
＝9,2）,5.42（d,J＝10.8,2）,5.50−6.16（m,2）,7.10
（s,1）,7.28（br.s,5）,8.09（br.d,1）,9.38（br.s,
1）,i.r.（CDCl3）:3025,1731,1704,1557,1386,1369,12
77cm-1;f.d.m.s.（m/e）：M+＋１＝625;u.v.（EtOH）：
λmax＝264（ε＝10926）,338（ε＝6493）； 元素分析値（C28H28N6O9S1として） 論理値:C,53.84;H,4.52;N,13.45; 実測値:C,53.68;H,4.59;N,13.21。
実施例87 ２−（カルボン酸）−３−（ベンジルカルボ
キシレート）−７−（R,S）−〔２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセ
トアミド〕−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ〔3.3.
0〕オクタン−２−エン 窒素雰囲気下、２−（アリルカルボキシレート）−３−
（ベンジルカルボキシレート）−７−（R,S）−〔２−
（２−（アリルオキシカルボニルアミノ）チアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オク
タン−２−エン（340mg、0.54ミリモル）を、アセトニ
トリル（10ml）とジエチルエーテル（5ml）の混合液に
懸濁し、次いで、酢酸パラジウム（II）（6.1mg、0.027
ミリモル）とトリフェニルホスフィン（56.7mg、0.216
ミリモル）を加えた。アセトン（20ml）を加え、得られ
た溶液を室温で30分間攪拌した後、０℃に冷却した。ト
リ（ｎ−ブチル）チンハイドライド（0.3ml、1.1ミリモ
ル）を加え、溶液を室温で1.5時間攪拌した。12N塩酸
（0.09ml、1.1ミリモル）を加え、溶液を減圧濃縮し
た。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、ジエチル
エーテルを加えて沈殿を生成し、この沈殿を濾過によっ
て集めて、２−（カルボン酸）−３−（ベンジルカルボ
キシレート）−７−（R,S）−〔２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセ
トアミド〕−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ〔3.3.
0〕オクタン−２−エンを得た:n.m.r.（90MHz,DMSO-
d6）：δ2.60-4.14（m,5）,3.76（s,3）,4.64-5.20（m,
2）,5.04（s,2）,7.12（br.s,2）.7.24（br.s,5）,9.01
（br.d.1,J＝７）;i.r.（KBr）:3417,1696,1662,1617,1
521,1442,1396,1380,1331,1272cm-1;u.v.（EtOH）；λm
ax＝231（ε＝15547）,329（ε＝11296）;m.p.d＞160
℃,f.a.b.m.s.（m/e）Ｍ＋１＝501。
製造例19 ４−（ジメチルホスホナト）ブタン−３−オ
ン 窒素雰囲気下、O,O−（ジメチル）メチルホスホネート
（32.5ml、300ミリモル）をTHT（450ml）に溶解し、次
いで、トリフェニルメタン（20−30mg）を加えた。溶液
を−78℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、
1.54M、195ml、300ミリモル）を滴下した。更にｎ−ブ
チルリチウム（50ml）を加え、次いで、15分間でプロピ
オン酸メチル（26.4g、28.9ml、300ミリモル）を加え
た。得られた溶液を−78℃で75分間攪拌した後、溶液を
75分間で０℃まで温めた。溶液に水（250ml）を加えて
ジエチルエーテル（２×）で抽出し、層を分離した。濃
塩酸を加えて水層をpH3.0に酸性化し、ジエチルエーテ
ル（２×）および塩化メチレン（２×）で抽出した。こ
の有機抽出物を合して硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
乾固した。残留物を減圧下で蒸留し、125℃で沸騰する
フラクションである４−（ジメチルホスホナト）ブタン
−３−オン20.3g、41％収率を得た:n.m.r.（300MHz,CDC
l3）：δ1.08（t,J＝7.5,3）,2.64（q,J＝7.5,2）,3.10
（d,J＝21および２）,3.80（d,J＝12および６）;i.r.
（CHCl3）:3007,2950,1717,1262,1251,1186,1061,1038,
880,815cm-1;f.d.m.s.（m/e）：M+＝180; 元素分析（C6H13O4Pとして） 理論値:C,40.01;H,7.27; 実測値:C,39.68;H,7.14。
製造例20 ４−（ジメチルホスホナト）ペンタン−４−
エン−３−オン 窒素雰囲気下、パラホルムアルデヒド（2.43g、81ミリ
モル）をベンゼンに懸濁した。懸濁液に酢酸（50ml）と
ピロリジン（0.58g、0.68ml、8.1ミリモル）を加え、こ
の混合物を10分間加熱還流した後、０℃に冷却した。４
−（ジメチルホスホナト）ブタン−３−オン（10g、61
ミリモル）を加え、混合物を、先に５分間加熱還流し、
次いで、ディーンースターク・トラップを備えた装置で
20分間還流した。反応溶液を減圧濃縮し、トルエン（５
×）と共沸蒸留することによって残存している揮発物を
除去した。蒸留によって、４−（ジメチルホスホナト）
ペンタン−４−エン−３−オン13gを得た:n.m.r.（90MH
z,CDCl3）：δ1.08（t,J＝7.2,3）,2.74（q,J＝7.2,
2）,3.76（d,J＝10.8,6）,6.46-7.18（m,2）。
製造例21 ４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−３−オキソ−１−〔４′−（ジメチルホスホナ
ト）−３′−オキソペンタン−５′−イル〕−1,2−ジ
アゾリジン 窒素雰囲気下、４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−３−オキソ−1,2−ジアゾリジン（12.3g、
61ミリモル）をメタノール（250ml）に溶解し、溶液を
０℃に冷却した。４−（ジメチルホスホナト）ペンタン
−４−エン−３−オン（61ミリモル）を加え、溶液を室
温で一夜攪拌した。メタノールを減圧留去し、得られた
油状物を、50％酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、４−（R,
S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソ
−１−〔４′−（ジメチルホスホナト）−３′−オキソ
ペンタン−５′−イル〕−1,2−ジアゾリジン8.3gを得
た:n.m.r.（90MHz,CDCl3）：δ1.07（t,J＝7.2,3）,1.4
4（s,9）,2.50-4.82（m,8）,3.74（d,J＝11.7,6）,5.30
（br.s,1）。
実施例88 ２−（アリルカルボキシレート）−３−（プ
ロピオニル）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ〔3.3.
0〕オクタン−２−エン 窒素雰囲気下、４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−３−オキソ−１−〔４′−（ジメチルホス
ホナト）−３′−オキソペンタン−５′−イル〕−1,2
−ジアゾリジン（8g、20ミリモル）を塩化メチレン（50
ml）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、次いで、この溶
液にアリルオキザレート酸クロリド（2.97g）とビス
（イソ−プロピル）エチルアミン（5.17g、7ml、40ミリ
モル）を滴下した。溶液を1.5時間で徐々に室温に温め
た。溶液を水（２×）で洗浄して硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過後蒸発させて、黄色油状物を得た。この油状
物を、50％酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィーにかけて、固形物1.4gを
得た。ジエチルエーテル／ヘキサン混液から固形物を再
結晶して、２−（アリルカルボキシレート）−３−（プ
ロピオニル）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ〔3.3.
0〕オクタン−２−エンを得た:n.m.r.（90MHz,CDC
l3）：δ1.06（t,J＝7.2,3）,1.42（s,9）,2.40-2.68
（m,2）,2.83（dd,J＝９および10.8,1）,3.90,4.38（AB
q,J＝10.8,2）,3.94-4.16（m,1）,4.54-5.24（m,4）,5.
26-5.62（m,2）,6.16-7.26（m,1）;i.r.（CHCl3）:302
1,1716,1503,1418,1380,1354,1272,1161;f.d.m.s.（m/
e）：M+＝379;u.v.（EtOH）λmax＝224（ε＝7600）,36
4（ε＝8100）;m.p.129-130℃。
元素分析（C18H25N3O6として） 理論値:C,56.98;H,6.64;N,11.08; 実測値:C,56.73;H,6.89;N,11.01。
実施例89 ２−（アリルカルボキシレート）−３−（プ
ロピオニル）−７−（R,S）−アミノ−８−オキソ−1,5
−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−２−エン塩酸塩 窒素雰囲気下、２−（アリルカルボキシレート）−３−
（プロピオニル）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ
〔3.3.0〕オクタン−２−エン（330mg、0.87ミリモル）
を氷酢酸中、3N塩酸（15ml）と混合した。溶液を室温で
25分間攪拌し、減圧濃縮した。塩化メチレン（２×）と
共沸蒸留することによって濃縮物に残存している揮発物
を除去し、２−（アリルカルボキシレート）−３−（プ
ロピオニル）−７−（R,S）−アミノ−８−オキソ−1,5
−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−２−エン塩酸塩
を得た。
実施例90 ２−（アリルカルボキシレート）−３−（プ
ロピオニル）−７−（R,S）−〔２−（２−アリルオキ
シカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−
1,5−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−２−エン 窒素雰囲気下、２−〔２−（アリルオキシカルボニルア
ミノ）チアゾール−４′−イル〕−２−（Ｚ）メトキシ
イミノ酢酸（248mg、0.87ミリモル）を塩化メチレン（5
ml）に懸濁し、懸濁液を０℃に冷却した。２−クロロ−
4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン（153mg、0.87ミ
リモル）、次いでＮ−メチルモルホリン（0.095ml、0.8
7ミリモル）を加え、得られた溶液を０℃で30分間攪拌
した。２−（アリルカルボキシレート）−３−（プロピ
オニル）−７−（R,S）−アミノ−８−オキソ−1,5−ジ
アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−２−エン塩酸塩（0.8
7ミリモル）の塩化メチレン溶液（10ml）を加え、次い
で、Ｎ−メチルモルホリン（0.095ml、0.87ミリモル）
を加えた。溶液を1.5時間で徐々に室温に温め、次い
で、塩化メチレンを減圧留去した。得られた残留物を、
10％ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲルフラッ
シュクロマトグラフィーにかけて、２−（アリルカルボ
キシレート）−３−（プロピオニル）−７−（R,S）−
〔２−（２−アリルカルボニルアミノ）チアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕
−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタン
−２−エン270mg、57％収率を得た:n.m.r.（90MHz,CDCl
3）：δ1.11（t,3,J＝7.2）,2.39-2.79（m,2）,3.09（d
d.1,J＝９および11.7）,3.95（s,3）,3.80-4.24（m,
3）,4.42（1/2ABq,1,J＝12.5）,4.60-4.96（m,4）,5.16
-5.68（m,4）,5.72-6.22（m,2）,7.09（s,1）,8.28（b
r.d,1,J＝7.2）,9.55（br.s,1）;i.r.（CHCl3）:3230,1
733,1679,1554,1423,1377,1353,1044cm-1;u.v.（EtO
H）：λmax＝208（ε＝21522）,228（ε＝22084）,261
（ε＝13612）,365（ε＝8122）;f.d.m.s.（m/e）：M+
＋１＝547;m.p.183-186℃。
元素分析（C23H26N6O8Sとして） 理論値:C,50.54;H,4.80;N,15.38; 実測値:C,50.28;H,4.82;N,15.43。
実施例91 ２−（カルボン酸）−３−（プロピオニル）
−７−（R,S）−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２′−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕
−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタン
−２−エン 窒素雰囲気下、２−（アリルカルボキシレート）−３−
（プロピオニル）−７−（R,S）−〔２−（２−アリル
オキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−1,5−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−２−エン
（270mg、0.49ミリモル）を、アセトニトリル（10ml）
／ジエチルエーテル（5ml）の混液に懸濁した。懸濁液
に酢酸パラジウム（II）（5.5mg、0.0245ミリモル）と
トリフェニルホスフィン（51.4mg、0.196ミリモル）を
加え、次いでアセトン（45ml）を加えて溶液とし、得ら
れた溶液を室温で30分間攪拌した後、０℃に冷却した。
トリ（ｎ−ブチル）チンハイドライド（291.05mg、0.27
ml.1ミリモル）を加え、得られた溶液を室温で３時間攪
拌した。濃塩酸（12M、0.08ml、１ミリモル）を加え
て、溶液を減圧濃縮した。濃縮物を塩化メチレンに溶解
し、ジエチルエーテルを加えて沈殿を生成し、濾過して
沈殿を集めた。この沈殿を、水中、10％アセトニトリル
/1％酢酸を溶離剤とするC18カラムの中圧液体クロマト
グラフィーにかけた。生成物含有フラクションを凍結乾
燥して、２−（カルボン酸）−３−（プロピオニル）−
７−（R,S）−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕−８
−オキソ−1,5−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−２
−エン43mg（21％）を得た:n.m.r.（300MHz,（DMSO-
d6）：δ0.92（t,3,J＝６）,2.97（dd,1,J＝6,12）,2.4
6-2.48（m,2）,3.83（s,3）,3.00-4.20（m,3）,4.92-5.
06（m,1）,7.03（s,1）,7.24（br.s,2）,9.15（d,1,J＝
９）;i.r.（KBr）3310（br）,1716,1636, 1534,1414,1380,1257,1050cm-1;u.v.（EtOH）λmax＝23
3（ε＝15992）,300（ε＝6987）,350（ε＝9801）;m.
p.＞260℃;f.a.b.m.s.（m/e）M+＋１＝423。
製造例22 １−フルオロ−３−（ジメチルホスホネー
ト）プロパン−２−オン 窒素雰囲気下、O,O−（ジメチル）メチルホスホネート
（37.2g、32.5ml、300ミリモル）をTHF（450ml）と混合
し、得られた溶液を−78℃に冷却した。ｎ−ブチルリチ
ウム（ヘキサン中、1.54M、220ml、340ミリモル）を滴
下し、得られた懸濁液を−78℃に冷却した。エチルモノ
ーフルオロアセテート（31.8g、29ml、300ミリモル）を
20分間で加え、溶液を−78℃で１時間攪拌し、次いで水
（50ml）を加えた。溶液を室温で1.5時間攪拌し、更に
水（100ml）を加え、この反応溶液をジエチルエーテル
（２×）で抽出した。層を分離し、濃塩酸を加えて水層
をpH3.0に酸性化し、次いで塩化メチレン（２×）で抽
出した。塩化メチレン抽出液を合して硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮した。濃縮物を減圧下で蒸留し、沸
点125°-130℃のフラクションである１−フルオロ−３
−（ジメチルホスホネート）プロパン−２−オン28.4
g、52％収率を得た:n.m.r.（300MHz,CDCl3）：δ3.26
（dd,2,J＝24および３）,3.83（d,6,J＝12）,4.92（d,
4,J＝48）;i.r.（CHCl3）:3030,3009,2958,1740,1263,1
186,1038,831cm-1;f.d.m.s.（m/e）：M+＝184; 元素分析（C5H10O4FPとして） 理論値:C,32.62;H,5.48; 実測値:C,32.37;H,5.27。
製造例23 １−フルオロ−３−（ジメチルホルホナト）
プロパン−４−エン−２−オン 窒素雰囲気下、パラホルムアルデヒド（480mg、16ミリ
モル）をベンゼン（20ml）に懸濁し、次いで、トリフル
オロ酢酸（4ml、48ミリモル）とピロリジン（0.134ml、
1.6ミリモル）を加えた。この混合物を加熱還流して溶
液にし、次いで、室温に冷却した。１−フルオロ−３−
（ジメチルホスホナト）プロパン−２−オン（2.2g、12
ミリモル）を加え、溶液を20分間加熱還流した後、減圧
濃縮した。別に、窒素雰囲気下でパラホルムアルデヒド
（480mg、16ミリモル）をベンゼン（20ml）に懸濁し
た。懸濁液に酢酸（5ml）とピロリジン（0.134ml、1.6
ミリモル）を加え、この混合物を10分間加熱還流した。
得られた溶液を室温に冷却し、ホスホネート化合物を含
有している混合物に加えた。得られた反応混合物をディ
ーンースターク・トラップを備えた装置で25分間加熱還
流した。反応溶液を濃縮して、１−フルオロ−３−（ジ
メチルホスホナト）プロパン−４−エン−２−オンの油
状物を得た:n.m.r.（90MHz,CDCl3）：δ3.80（d,6,J＝1
1）,5.22（d,2,J＝47）,6.46-7.22（m,2）。
製造例24 ４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−３−オキソ−１−〔１′−（フルオロ）−３′
−（ジメチルホスホナト）ブタン−２′−オキソ−４′
−イル〕−1,2−ジアゾリジン 窒素雰囲気下、４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−３−オキソ−1,2−ジアゾリジン（2.4g、1
2ミリモル）を、加熱しながらメタノール（50ml）に溶
解し、次いで、０℃に冷却した。１−フルオロ−３−
（ジメチルホスホナト）プロパン−４−エン−２−オン
（12ミリモル）を加え、溶液を室温で48時間攪拌した、
次いで、減圧下で蒸発させた。残留物を、２％メタノー
ル：酢酸エチルで溶離するシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーにかけて、４−（R,S）−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−３−オキソ−１−〔１′−（フル
オロ）−３′−（ジメチルホスホナト）ブタン−２′−
オキソ−４′−イル〕−1,2−ジアゾリジン1.1g、23％
収率を得た。
実施例92 ２−（アリルカルボキシレート）−３−（モ
ノフルオロアセチル）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシク
ロ［3.3.0］オクテン（２） 窒素雰囲気中、４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−３−オキソ−１−［１′−（フルオロ）−
３′−（ジメチルホスホネート）ブタン−２′−オキソ
−４′−イル］−1,2−ジアゾリジン（1.1g、2.8mmol）
を塩化メチレンに溶解し、その溶液を０℃に冷却した。
アリルオキザレート酸クロリド（416mg、2.8mmol）を一
度に加えた後、ビス（イソプロピル）エチルアミン（72
4mg、0.98ml、5.6mmol）を滴加し、溶液を室温で15分間
攪拌し、蒸発乾固した。残渣を、シリカゲルを用いたフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出
した。得られた黄色の油状物を、一晩放置して結晶化し
た。この物質を、ジエチルエーテルから再結晶して、２
−（アリルカルボキシレート）−３−（モノフルオロア
セチル）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オ
クテン（２）約200mgを得た。n.m.r.（300MHz,CDC
l3）：δ1.46（s,9）,2.77-2.91（m,1）,4.03,4.43（AB
q,2,J＝12）,4.09（br.t,1,J＝９）,4.72-5.16（m,6）,
5.36（d,1,J＝12）,5.45（d,1,J＝18）,5.91-6.08（m,
1）;i.r.（CHCl3）:3020,1740,1717,1375,1346,1287,11
61cm-1;u.v.（EtOH）：λmax＝230（ε＝7885）,379
（ε＝7589）;f.d.m.s.（m/e）：M+＝383;m.p.134-136
℃。
元素分析（C17H22N3O6Fとして） 理論値:C,53,26;H,5.78;N,10.96; 実測値:C,53.57;H,5.86;N,10.74。
実施例93 ２−（アリルカルボキシレート）−３−（モ
ノフルオロアセチル）−７−（R,S）−アミノ−８−オ
キソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクテン（２）・
塩酸塩 窒素雰囲気中、２−（アリルカルボキシレート）−３−
（モノフルオロアセチル）−７−（R,S）−（ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビ
シクロ［3.3.0］オクテン（２）（190mg、0.5mmol）
を、氷酢酸（10ml）中の3N塩酸と混合した。その溶液を
室温で10分間攪拌した後、減圧濃縮した。濃縮物中に残
留する揮発物を、塩化メチレンとの共沸蒸留（２回）に
よって除去し、２−（アリルカルボキシレート）−３−
（モノフルオロアセチル）−７−（R,S）−アミノ−８
−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクテン
（２）・塩酸塩を得た。
実施例94 ２−（アリルカルボキシレート）−３−（モ
ノフルオロアセチル）−７−（R,S）−［２−（２−
（アリルオキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−８
−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクテン
（２） 窒素雰囲気中、２−［２−（アリルオキシカルボニルア
ミノ）チアゾール−４−イル］−２−（Ｚ）−メトキシ
イミノ酢酸（142.5mg、0.5mmol）を塩化メチレン（5m
l）に懸濁させ、その懸濁液を０℃に冷却した。２−ク
ロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン（87.8mg、
0.5mmol）に次いでＮ−メチルモルホリン（0.054ml、0.
5mmol）を加え、溶液を０℃で30分間攪拌した。２−
（アリルカルボキシレート）−３−（モノフルオロアセ
チル）−７−（R,S）−８−オキソ−1,5−ジアザビシク
ロ［3.3.0］オクテン（２）・塩酸塩（0.5mmol）の塩化
メチレン（10ml）溶液および追加のＮ−メチルモルホリ
ン（0.054ml、0.5mmol）を加えた。得られた溶液を徐々
に室温に戻し、1.5時間攪拌した後、減圧濃縮した。残
渣を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィ
ーに付し、10％ヘキサン：酢酸エチルで溶出し、100mg
（36％）の２−（アリルカルボキシレート）−３−（モ
ノフルオロアセチル）−７−（R,S）−［２−（２−
（アリルオキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イ
ル］−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−８
−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクテン
（２）を得た。n.m.r.（300MHz,CDCl3）：δ3.05（dd,
1,J＝６および12）,4.00（s,3）,3.90-4.10（m,2）,4.1
7（t,1,J＝7.5）,4.45（1/2ABq,1,J＝12）,4.66-5.18
（m,6）,5.24-5.50（m,4）5.88-6.07（m,2）,7.27（s,
1）,7.83（br.d,1,J＝６）;9.14（br.s,1）;i.r.（CHCl
3）:3019,1735,1678,1553,1378,1045cm-1;u.v.（EtO
H）：λmax＝374（ε＝6110）:f.d.m.s.（m/e）：M+＋
１＝551;m.p.178-181℃。
元素分析（C22H23N6O8SFとして） 理論値:C,48.00;H,4.21;N,15.28; 実測値:C,48.28;H,4.23;N,15.22。
製造例25 メチル２−（ジエチルホスホネート）プロペ
ノエート（２） 窒素雰囲気中、パラホルムアルデヒド（9.6g、0.32mo
l）、メタノール（250ml）およびピロリジン（2.28g、
2.7ml、0.032mmol）を混合し、その混合物を２時間加熱
還流させた。溶液を冷却した後、２−（ジエチルホスホ
ネート）アセテート（50.0g、0.24mmol）を加え、７時
間加熱還流し、次いで室温で一晩攪拌した。反応溶液を
減圧濃縮した後、トルエンに溶解し、数回減圧蒸発させ
た。残渣をリン酸（86％、2.5ml）で処理した後、減圧
蒸留した。115〜122℃で分留されたものは、メチル２−
（ジエチルホスホネート）プロペノエート（２）の透明
な油状物12.32gであった。n.m.r.（90MHz,CDCl3）：δ
1.36（t,6,J＝７）,3.80（s,3）,4.00-4.36（m,4）,6.7
2（dd,1,J＝22および1.8）,6.96（dd,1,J＝41および1.
8）。
製造例26 ４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−３−オキソ−１−［１′−（メチルカルボキシ
レート）−１′−（ジエチルホスホネート）エタン−
２′−イル］−1,2−ジアゾリジン 窒素雰囲気中、４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−３−オキソ−1,2−ジアゾリジン（1g、4.9
8mmol）をエタノール（10ml）に、加熱しながら溶解し
た。溶液を０℃に冷却した後、メチル２−（ジエチルホ
スホネート）プロペノエート（２）（1.1g、4.98mmol）
のメタノール溶液（1ml）を加え、その溶液を室温で一
晩攪拌し、次いで減圧濃縮し、４−（R,S）−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−３−オキソ−１−［１′−
（メチルカルボキシレート）−１′−（ジエチルホスホ
ネート）エタン−２′−イル］−1,2−ジアゾリジンを
得た。n.m.r.（90MHz,CDCl3）：δ1.28（t,6,J＝７）,
1.36（s,9）,2.68-4.64（m,10）,3.68（s,3）,5.48（b
r.t,1,J＝７）,8.92（br.s,1）。
製造例27 ４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−３−オキソ−１−［１′−（メチルカルボキシ
レート）−１′−（ジエチルホスホネート）エタン−
２′−イル］−２−［アリルオキザロイル］−1,2−ジ
アゾリジン 窒素雰囲気中、４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−３−オキソ−１−［１′−（メチルカルボ
キシレート）−１′−（ジエチルホスホネート）エタン
−２′−イル］−1,2−ジアゾリジン（1.9g、4.5mmol）
を塩化メチレン（15ml）に溶解した。溶液を−60℃に冷
却した後、アリルオキザレート酸クロリド（668.25mg、
4.5mmol）の塩化メチレン溶液（2ml）に次いでビス（イ
ソプロピル）エチルアミン（581.63mg、4.5mmol、0.78m
l）を加え、得られた溶液を−60℃で１時間および室温
で２時間攪拌した。反応溶液を水に注ぎ、相分離し、有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し
て、黄色油状物2.34gを得た。この油状物を、シリカゲ
ルを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチルで溶出し、４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−３−オキソ−１−［１′−（メチルカル
ボキシレート）−１′−（ジエチルホスホネート）エタ
ン−２′−イル］−２−［アリルオキザロイル］−1,2
−ジアゾリジンの黄色油状物830mgを得た。n.m.r.（90M
Hz,CDCl3）：δ1.12-1.52（m,6）,1.44（s,9）,3.12-4.
32（m,11）,3.76（s,3）,4.72（br.d,2,J＝５）,5.12-
6.16（m,3）。
実施例95 ２−（アリルカルボキシレート）−３−（メ
チルカルボキシレート）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシ
クロ［3.3.0］オクテン（２） 窒素雰囲気中、４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−３−オキソ−１−［１′−（メチルカルボ
キシレート）−１′−（ジエチルホスホネート）エタン
−２′−イル］−２−［アリルオキザロイル］−1,2−
ジアゾリジン（115mg、0.215mmol）をTHF（5ml）に溶解
した。溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（油中60
％、油17.2mg、0.43mmol）を加え、溶液を０℃で45分間
攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を加えた後、塩
化メチレンを加え、相分離し、有機相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、黄色油状物78mgを
得た。この油状物を、シリカゲルを用いたフラッシュク
ロマトグラフィーに付し、50％酢酸エチル／ヘキサンで
溶出すると、黄色の油状物28.3mgが得られ、これは、放
置するとゆっくりと結晶化した。結晶は、２−（アリル
カルボキシレート）−３−（メチルカルボキシレート）
−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクテン
（２）であった。n.m.r.（90MHz,CDCl3）：δ1.46（s,
9）,2.90（dd,1,J＝７および11）,3.68-4.20（m,2）,3.
76（s,3）;3.92,4.38（ABq,2,J＝12.5）,4.80-5.00（m,
2）;5.00-5.22（br.d,1,J＝５）;5.22-5.60（m,2）;5.7
6-6.40（m,1）。
製造例28 エチル２−（ジエチルホスホネート）プロペ
ノエート（２） 窒素雰囲気中、パラホルムアルデヒド（9g、0.3mol）お
よびエタノール（250ml、3A）を混合した。ピロリジン
（2.13g、2.5ml、0.03mol）を加え、溶液を1.5時間加熱
還流させた後、室温に冷却した。エチル２−（ジエチル
ホスホネート）アセテート（50g、0.223mol）を加え、
溶液を５時間加熱還流させ、室温で一晩攪拌し、再び3.
5時間加熱還流させた後、冷却し、減圧濃縮した。生成
した明黄色油状物を、リン酸（86％、2.5ml）と化合
し、溶液を減圧蒸留した。120〜125℃における分留によ
って、チエル２−（ジエチルホスホネート）プロペノエ
ート（２）22.74gが得られた。n.m.r.（90MHz,CDC
l3）：δ1.32（t,9,J＝5.4）,4.00-4.40（m,6）,6.72
（dd,1,J＝20）,6.96（dd,1,J＝41）。
製造例29 ４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−３−オキソ−１−［１′−（エチルカルボキシ
レート）−１′−（ジエチルホスホネート）エタン−
２′−イル］−1,2−ジアゾリジン 窒素雰囲気中、４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−３−オキソ−1,2−ジアゾリジン（5g、24.
9mmol）をエタノール（3A、50ml）に、加熱しながら溶
解した。溶液を０℃に冷却した後、エチル２−（ジエチ
ルホスホネート）プロペノエート（２）（5.87g、24.9m
mol）を、追加のエタノールと共に溶液に濯ぎ入れた。
その溶液を室温で一晩攪拌した後、減圧濃縮した。生成
した油状物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマト
グラフィーに付し、５％メタノール／酢酸エチルで溶出
して、４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−３−オキソ−１−［１′−（エチルカルボキシレ
ート）−１′−（ジエチルホスホネート）エタン−２′
−イル］−1,2−ジアゾリジンの黄色油状物6.9gを得
た。n.m.r.（90MHz,CDCl3）：δ1.20-1.32（m,9）;1.36
（s,9）;3.00-4.40（m,12）;5.08-5.36（br.t,1,J＝5.
4）;8.16-8.60（br.d,1）;i.r.（CHCl3）:3018,3001,17
31,1710,1255,1028cm-1;f.a.b.m.s.（m/e）：M+＋１＝4
38。
製造例30 ４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−３−オキソ−１−［１′−（エチルカルボキシ
レート）−１′−（ジエチルホスホネート）エタン−
２′−イル］−２−［アリルオキザロイル］−1,2−ジ
アゾリジン 窒素雰囲気中、４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−３−オキソ−１−［１′−（エチルカルボ
キシレート）−１′−（ジエチルホスホネート）エタン
−２′−イル］−1,2−ジアゾリジン（6.5g、14.9mmo
l）を塩化メチレン（50ml）に溶解し、溶液を−78℃に
冷却した。アリルオキザレート酸クロリド（2.21g、14.
9mmol）の塩化メチレン溶液（5ml）に次いでビス（イソ
プロピル）エチルアミン（1.93g、14.9mmol）を加え、
溶液を−78℃で2.66時間および室温で75分間攪拌した。
溶液を水に注ぎ、相分離し、有機相を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、黄金色油状物8.24g
を得た。この油状物を、シリカゲルを用いたフラッシュ
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出し、４−
（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オ
キソ−１−［１′−（エチルカルボキシレート）−１′
−（ジエチルホスホネート）エタン−２′−イル］−２
−［アリルオキザロイル］−1,2−ジアゾリジンの黄金
色油状物3.87gを得た。n.m.r.（90MHz,CDCl3）：δ1.20
-1.36（m,9）,1.40（s,9）,3.20-4.40（m,13）,4.60-4.
88（br.d,2,J＝5.4）,5.12-5.52（m,2）,5.64-6.40（m,
1）。
実施例96 ２−（アリルカルボキシレート）−３−（エ
チルカルボキシレート）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシ
クロ［3.3.0］オクテン（２） 窒素雰囲気中、４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−３−オキソ−１−［１′−（エチルカルボ
キシレート）−１′−（ジエチルホスホネート）エタン
−２′−イル］−２−［アリルオキザロイル］−1,2−
ジアゾリジン（3.75g、6.83mmol）をTHF（100ml）に溶
解し、溶液を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（油中
60％、油546.5mg、13.66mmol）を加え、溶液を０℃で15
分間および室温で30分間攪拌した後、０℃に冷却し、追
加のTHF（100ml）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌し、
塩化メチレンを加え、塩化アンモニウム飽和水溶液（30
ml）を加えた。水および追加の塩化メチレンを加え、相
分離し、水相を追加の塩化メチレンで洗った。有機相を
合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し
て、黄色油状物2.56gを得た。この油状物を、シリカゲ
ルを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、50％
酢酸エチル／ヘキサンで溶出すると、油状物が得られ、
これは、放置すると結晶化して、２−（アリルカルボキ
シレート）−３−（エチルカルボキシレート）−７−
（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−オ
キソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクテン（２）1.
82g（67.5％）が生成した。n.m.r.（300MHz,CDCl3）：
δ1.26（t,3,J＝６）,1.46（s,9）;2.84（m,1）,3.91,
4.36（ABq,2,J＝12）,4.02-4.12（m,1）,4.21（q,2,J＝
６）,4.66-4.92（m,3）,5.08（br.s,1）,5.32（d,1,J＝
９）,5.44（d,1,J＝18）,5.90-6.06（m,1）;i.r.:（CHC
l3）:3021,2980,1750,1707,1393,1370,1283,1233,1207,
1163cm-1;f.d.m.s.（m/e）：M+＝395;u.v.（EtOH）：λ
max＝345（ε＝8825）;m.p.118-121℃。
元素分析（C18H25N3O7として） 理論値:C,54.68;H,6.37;N,10.63; 実測値:C,54.99;H,6.55;N,10.36。
実施例97 ２−（アリルカルボキシレート）−３−（エ
チルカルボキシレート）−７−（R,S）−アミノ−８−
オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクテン（２）
・塩酸塩 窒素雰囲気中、２−（アリルカルボキシレート）−３−
（エチルカルボキシレート）−７−（R,S）−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザ
ビシクロ［3.3.0］オクテン（２）（120mg、0.304mmo
l）を、氷酢酸（5ml）中の3N塩酸と混合し、その溶液を
５分間攪拌した後、減圧濃縮した。生成した油状物を1.
6時間減圧乾燥し、２−（アリルカルボキシレート）−
３−（エチルカルボキシレート）−７−（R,S）−アミ
ノ−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクテ
ン（２）・塩酸塩を得た。
実施例98 ２−（アリルカルボキシレート）−３−（エ
チルカルボキシレート）−７−（R,S）−［２−（２−
（アリルオキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−８
−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクテン
（２） 窒素雰囲気中、２−［２′−（アリルオキシカルボニル
アミノ）チアゾール−４′−イル］−２−（Ｚ）−メト
キシイミノ酢酸（86.73mg、0.304mmol）を塩化メチレン
（2ml）中でスラリーとし、そのスラリーを０℃に冷却
した。２−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジ
ン（53.38mg、0.304mmol）に次いでＮ−メチルモルホリ
ン（30.75mg、33.4μｌ、0.304mmol）を加え、反応溶液
を０℃で40分間攪拌した。２−（アリルカルボキシレー
ト）−３−（エチルカルボキシレート）−７−（R,S）
−アミノ−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］
オクテン（２）・塩酸塩（0.304mmol）の塩化メチレン
溶液（2.5ml）を次いで追加のＮ−メチルモルホリン（3
3.4μｌ）を加え、溶液を０℃で20分間および室温で2.3
3時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲル
を用いたフラッシュクロマトグラフィー（15mm×11inch
カラム）に付し、酢酸エチルで溶出して、黄色固体89.5
gを得た。その固体を、酢酸エチルおよび塩化メチレン
の加温混合物に溶解し、生成した結晶を濾取し、２−
（アリルカルボキシレート）−３−（エチルカルボキシ
レート）−７−（R,S）−［２−（２−（アリルオキシ
カルボニルアミノ）チアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ−
1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクテン（２）71.5mgを
得た。n.m.r.（300MHz,CDCl3）：δ1.27（t,3,J＝６）,
3.07（dd,1,J＝６および12）,3.99（s,3）,3.97,4.41
（ABq,2,J＝12）,4.14（t,1,J＝９）,4.23（q,2,J＝
６）,4.70-4.92（m,4）,5.28−5.52（m,5）,5.90-6.08
（m,2）,7.28（s,1）,8.08（br.s,1）,9.40（br.s,1）;
i.r.（CHCl3）:3021,1750,1730,1701,1554,1226cm-1;f.
d.m.s.（m/e）M+＝562;u.v.（EtOH）：λmax＝209（ε
＝24594）,264（ε＝13970）,343（ε＝9105）;m.p.204
-207℃（ｄ）； 元素分析（C23H26N6O9S1として） 理論値:C,49.11;H,4.66;N,14.94; 実測値:C,49.33;H,4.64;N,14.90。
実施例99 ２−（カルボン酸）−３−（エチルカルボキ
シレート）−７−（R,S）−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセト
アミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］
オクテン（２） 窒素雰囲気中、２−（アリルカルボキシレート）−３−
（エチルカルボキシレート）−７−（R,S）［２−（２
−（アリルオキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクテン
（２）（71.5mg、0.127mmol）を、アセトニトリル（2m
l）、ジエチルエーテル（1ml）、酢酸パラジウム（II）
（1.43mg、0.00635mmol）およびトリフェニルホスフィ
ン（13.32mg、0.0508mmol）と混合した。生成した黄色
のスラリーを攪拌し、アセトン（2ml）を加え、全固体
を溶解させた。溶液を室温で40分間攪拌後、０℃に冷却
した。水素化トリ（ｎ−ブチル）スズ（75.77mg、70.03
μｌ、0.260mmol）を加え、溶液を室温で1.66時間攪拌
した。塩酸（12N、0.022ml、0.260mmol）を加え、生成
した沈澱を濾取した後、エーテル（10ml）、塩化メチレ
ン（5ml）およびジエチルエーテル（5ml）で洗い、黄色
固体42mgを得た。固体を、１％酢酸アンモニウム含有10
％アセトニトリル／水に溶解し、C18逆相カラムを用い
た中圧液体クロマトグラフィーに付し、１％酢酸アンモ
ニウム含有10％アセトニトリル／水で溶出した。生成物
含有フラクションを合し、一晩凍結乾燥した。固体を少
量の水に再び溶解し、再度凍結乾燥して、２−（カルボ
ン酸）−３−（エチルカルボキシレート）−７−（R,
S）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ
−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクテン（２）約40mg
を得た。n.m.r.（300MHz,DMSO-d6）：δ1.13（t,3,J＝
7.5）,2.93（dd,1,J＝９および12）;3.80（s,3）;3.20-
3.85（m,3）;4.00-4.06（m,2）;4.85-5.00（m,1）;7.03
（s,1）;7.10-7.60（m,2）;9.14（d,1,J＝９）;i.r.（K
Br）:3210（br）,1720,1682,1621,1538,1389,1279,1262
cm-1;f.a.b.m.s.（m/e）：M+＋１＝439;u.v.（EtOH）：
λmax＝233（ε＝15001）,326（ε＝10781）;m.p.d＞16
8℃。
製造例31 ２−（ジエチルホスホネート）アクリロニト
リル 窒素雰囲気中、ベンゼン（200ml）、酢酸（氷酢酸、50m
l）、パラホルムアルデヒド（4.51g、0,150mol）および
ピロリジン（1.07g、0.150mol）を混合し、その混合物
を10分間加熱還流させた後、０℃に冷却した。２−（ジ
エチルホスホネート）アセトニトリル（20g、0.113mo
l）を加え、溶液を５分間加熱還流した。装置にディー
ン−スターク・トラップ（Dean-Stark trap）を設置
し、溶液を更に20分間加熱還流させた後、減圧濃縮し
た。残渣をトルエンに溶解した後、生成した溶液を減圧
下に蒸発乾固させることを３回繰り返しして、２−（ジ
エチルホスホネート）アクリロニトリルを得た。n.m.r.
（90MHz,CDCl3）：δ1.44（t,6,J＝７）;3.88-4.60（m,
4）;6.36-7.00（m,2）。
製造例32 ４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−３−オキソ−１−［１′−シアノ−１′−（ジ
エチルホスホネート）エタン−２′−イル］−1,2−ジ
アゾリジン 窒素雰囲気中、４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−３−オキソ−1,2−ジアゾリジン（22.7g、
0.113mol）をメタノール（200ml）に加熱しながら溶解
し、溶液を０℃に冷却した。２−（ジエチルホスホネー
ト）アクリロニトリル（0.113mol）を、溶液に、追加の
メタノール（10ml）と共に洗い込み、溶液を０℃で１時
間および室温で一晩攪拌した後、減圧濃縮し、油状物を
得た。油状物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマ
トグラフィーに付し、５％メタノール／酢酸エチルで溶
出して、４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−３−オキソ−１−［１′−シアノ−１′−（ジエ
チルホスホネート）エタン−２′−イル］−1,2−ジア
ゾリジン15.83gを得た。n.m.r.（90MHz,CDCl3）：δ1.1
6-1.40（m,6）;1.36（s,9）,3.08-4.80（m,10）;5.34
（br.s,1）,8.72（br.s,1）;i.r.（CHCl3）:3021,2250,
1712,1264,1013cm-1;f.a.b.m.s.（m/e）：M+＋１＝39
1。
実施例100 ２−（アリルカルボキシレート）−３−シ
アノ−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オク
テン（２） 窒素雰囲気中、４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−３−オキソ−１−［１′−シアノ−１′−
（ジエチルホスホネート）エタン−２′−イル］−1,2
−ジアゾリジン（15.83g、0.041mol）を塩化メチレン
（250ml）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。アリルオ
キザレート酸クロリド（6.03g、0.041mol）に次いでビ
ス（イソプロピル）エチルアミン（10.49g、0.082mol）
を加え、溶液を０℃で1.5時間攪拌し、水で洗い（２
回）、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、
黄色油状物（16.46g）を得た。この油状物を、シリカゲ
ルを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチル中の50％ヘキサンで溶出し、２−（アリルカルボ
キシレート）−３−シアノ−７−（R,S）−（ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビ
シクロ［3.3.0］オクテン（２）3.97gを得た。（以下の
データは、この最終生成物を少量をジエチルエーテルで
トリチュレートしたものについて得たものである。）n.
m.r.（300MHz,CDCl3）：δ1.47（s,9）;2.93（dd,1,J＝
９および12）;3.93,4.37（ABq,2,J＝12）;4.09（br.t,
1,J＝９）;4.62-4.77（m,1）;4.78-4.96（m,2）;5.13
（br.s,1）;5.36（d,1,J＝12）;5.47（d,1,J−15）;5.9
2-6.06（m,1）;i.r.（CHCl3）:3040,2990,2220,1753,17
42,1716,1501,1407,1370,1160cm-1;f.d.m.s.（m/e）：M
+＝348;u.v.（EtOH）：λmax＝212（ε＝8400）,365
（ε＝5300）； 元素分析（C16H20N4O5として） 理論値:C,55.17;H,5.79;N,16.08; 実測値:C,55.46;H,5.56;N,15.95。
実施例101 ２−（アリルカルボキシレート）−３−シ
アノ−７−（R,S）−アミノ−８−オキソ−1,5−ジアザ
ビシクロ［3.3.0］オクテン（２）・塩酸塩 窒素雰囲気中、２−（アリルカルボキシレート）−３−
シアノ−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オク
テン（２）（1.54g、4.43mmol）を、氷酢酸（45ml）中
の3N塩酸と混合し、その混合物を室温で攪拌（５分間）
し、溶液となると減圧下に蒸発乾固させた。残渣を塩化
メチレンに溶解し、溶液を蒸発乾燥させることを２回行
って、２−（アリルカルボキシレート）−３−シアノ−
７−（R,S）−アミノ−８−オキソ−1,5−ジアザビシク
ロ［3.3.0］オクテン（２）・塩酸塩を得た。
実施例102 ２−（アリルカルボキシレート）−３−シ
アノ−７−（R,S）−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オク
テン（２） 窒素雰囲気中、２−［２′−（アリルオキシカルボニル
アミノ）チアゾール−４′−イル］−２−（Ｚ）−メト
キシイミノ酢酸（1.26g、4.43mmol）を塩化メチレン（2
5ml）中でスラリーとし、そのスラリーを０℃に冷却し
た。２−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン
（777mg、4.43mmol）に次いでＮ−メチルモルホリン
（0.487ml、4.43mmol）を加え、混合物を０℃で70分間
攪拌した。２−（アリルカルボキシレート）−３−シア
ノ−７−（R,S）−アミノ−８−オキソ−1,5−ジアザビ
シクロ［3.3.0］オクテン（２）・塩酸塩（4,43mmol）
を塩化メチレン（20ml）に溶解した後、追加のＮ−メチ
ルモルホリン（0.49ml）を加えた。生成した混合物を０
℃で1.5時間および室温で一晩攪拌し、減圧下に濃縮乾
固させた。残渣を、シリカゲルを用いたフラッシュクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して、黄色油
状物630mgを得た。その油状物を、酢酸エチル／ヘキサ
ンの混合物に溶解し、生成した沈澱を濾取し、２−（ア
リルカルボキシレート）−３−シアノ−７−（R,S）−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ−
1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクテン（２）約180mg
を得た。n.m.r.（300MHz,DMSO-d6）：δ3.20（dd,1,J＝
12および12）;3.82-3.94（m,1）;3.88（s,3）;4.13,4.4
1（ABq,2,J＝15）;4.70（d,2,J＝６）;4.85（d,2,J＝
６）;5.02-5.15（m,1）;5.22-5.52（m,4）;5.86-6.04
（m,2）;7.44（s,1）;9.29（d,1,J＝６）;12.18（s,
1）;i.r.（CHCl3）:3020,3000,2230,1733,1681,1554,14
11,1371,1276,1044cm-1;f.d.m.s.（m/e）：M+＝515;u.
v.（EtOH）：λmax＝209（ε＝22387）,227（ε＝2182
2）,263（ε＝14291）,363（ε＝5800）； 元素分析（C21H21N7O7S1として） 理論値:C,48.93;H,4.11;N,19.02; 実測値:C,49.14;H,4.23;N,18.77。
製造例33 １−（ジメチルホスホネート）−１−（メチ
ルスルホニル）エチレン 窒素雰囲気中、ベンゼン（50ml）、酢酸（15ml）、パラ
ホルムアルデヒド（0.99g、0.033mol）およびピロリジ
ン（0.234g、0.0033mol）を混合し、混合物を25分間加
熱還流させた後、０℃に冷却した。１−（ジメチルホス
ホネート）−１−（メチルスルホニル）メタン（5g、0.
025mol）を加え、溶液をまず10分間加熱還流させ、次い
で装置にディーン−スターク・トラップを設置して25分
間加熱還流させた。トルエンを加え、溶液を減圧濃縮し
た後、トルエンを加え、再度減圧濃縮して、１−（ジメ
チルホスホネート）−１−（メチルスルホニル）エチレ
ンを得た。n.m.r.（90MHz,CDCl3）：δ3.08（s,3）;3.8
0（d,6,J＝13）;6.80（d,1,J＝18）;7.00（d,1,J＝3
6）。
製造例34 ４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−３−オキソ−１−［１′−（ジメチルホスホネ
ート）−１′−（メチルスルホニル）エタン−２′−イ
ル］−1,2−ジアゾリジン 窒素雰囲気中、４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−３−オキソ−1,2−ジアゾリジン（4.5g、2
2.4mmol）をメタノール（40ml）に、加熱しながら溶解
した後、溶液を０℃に冷却した。１−（ジメチルホスホ
ネート）−１−（メチルスルホニル）エチレン（25mmo
l）を加え、溶液を０℃で１時間および室温で１時間50
分攪拌後、濾過した。濾取した固体をメタノールで洗
い、室温で一晩減圧乾燥して、４−（R,S）−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−３−オキソ−１−［１′−
（ジメチルホスホネート）−１′−（メチルスルホニ
ル）エタン−２′−イル］−1,2−ジアゾリジン3.25gを
得た。n.m.r.（300MHz,DMSO-d6）：δ1.40（s,9）;2.80
-3.00（m,1）;3.10-3.66（m,3）;3.20（s,3）;3.66-3.8
0（m,6）;4.20-4.54（m,2）;7.20（br.d,1,J＝12）;9.7
0（br.d,1,J＝６）;i.r.（KBr）:3310,3190,1710,1696,
1525,1232,1165,1142,1052,1043cm-1;f.d.m.s.（m/e）M
+＝415,215（Ｍ−200）,201（Ｍ−215）;m.p.141-143
℃； 元素分析（C13H26N3O8S1P1として） 理論値:C,37.59;H,6.31;N,10.12; 実測値:C,37.85;H,6.30;N,9.99。
実施例103 ２−（アリルカルボキシレート）−３−
（メチルスルホニル）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシク
ロ［3.3.0］オクテン（２） 窒素雰囲気中、４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−３−オキソ−１−［１′−（ジメチルホス
ホネート）−１′−（メチルスルホニル）エタン−２′
−イル］−1,2−ジアゾリジン（2.75g、6.6mmol）を塩
化メチレン（150ml）中でスラリーとし、得られたスラ
リーを０℃に冷却した。アリルオキザレート酸クロリド
（0.98g、6.6mmol）を、追加の塩化メチレンと共に溶液
に濯ぎ入れた後、ビス（イソプロピル）エチルアミン
（1.71g、13,2mmol、2.3ml）を加え、混合物を０℃で30
分間および室温で3.25時間攪拌した。溶液を水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油
状物3.89gを得た。この油状物を、同様の方法によって
先に得られた粗生成物を合し、シリカゲルを用いたフラ
ッシュクロマトグラフィーに付し、25％ヘキサン/75％
酢酸エチルで溶出して、２−（アリルカルボキシレー
ト）−３−（メチルスルホニル）−７−（R,S）−（ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジ
アザビシクロ［3.3.0］オクテン（２）1.87gを得た。n.
m.r.（90MHz,CDCl3）：δ1.44（s,9）;2,94（dd,1,J＝1
1および11）,3.10（s,3）;3.86-4.90（m,4）;3.97,4.49
（ABq,2,J＝12.5）;4.96-5.18（br.d,1,J＝５）;5.18-
5.54（m,2）;5.68-6.18（m,1）;i.r.（CHCl3）:3021,17
41,1717,1326,1141cm-1;f.d.m.s.（m/e）：M+＝401;u.
v.（EtOH）：λmax＝329（ε＝6037）;m.p.80℃； 元素分析（C16H23N3O7S1として） 理論値:C,47.87;H,5.78;N,10.47; 実測値:C,47.75;H,5.74;N,10.55。
実施例104 ２−（カルボン酸）−３−シアノ−７−
（R,S）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−８−オ
キソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクテン（２） ２−（アリルカルボキシレート）−３−シアノ−７−
（R,S）−［２−（２−（アリルオキシカルボニルアミ
ノ）チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイ
ミノアセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシク
ロ［3.3.0］オクテン（２）（205mg、0.398mmol）をア
セトニトリル（10ml）に溶解し、攪拌した溶液を、窒素
でフラッシュした。トリフェニルホスフィン（41.76m
g、0.159mmol）および酢酸パラジウム（II）（4.47mg、
0.0199mmol）を加え、溶液を、窒素雰囲気下、室温で20
分間攪拌した後、０℃に冷却した。水素化トリ（ｎ−ブ
チル）スズ（237.5mg、0.816mmol、0.22ml）を加え、溶
液を０℃で10分間および室温で１時間攪拌した。ジエチ
ルエーテル（10ml）を加え、得られた溶液を室温でさら
に１時間攪拌した後、追加のエーテル（約7ml）および
アセトニトリル（約1ml）を加えた。12M塩酸（0.068m
l、0.816mmol）を加え、生成した黄色の沈澱を濾取し、
ジエチルエーテル（20ml）、ジクロロメタン（5ml）お
よび再びジエチルエーテル（10ml）で洗い、固体136mg
を得た。固体を、C18逆相カラムを用いた中圧液体クロ
マトグラフィーに付し、５％アセトニトリル/1％酢酸／
水で溶出して、２−（カルボン酸）−３−シアノ−７−
（R,S）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−８−オ
キソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクテン（２）約
15mgを得た。n.m.r.（300MHz,DMSO-d6）：δ3.00-4.00
（m,1）,3.09（dd,1,J＝９および12）,3.84（s,3）,3.9
6（d,J＝12,1）,4.27（1/2ABq,1,J＝12）,4.92-5.06
（m,1）,6.98（s,1）,7.24（br.s,2）,9.15（d,1,J＝
９）;i.r.（KBr）:3320（br）,2220,1724,1649,1534,13
98,1046cm-1;u.v.（EtOH）：λmax＝227（εmax＝1622
5）,302（εmax＝9726）;m.p.＞225℃（ｄ）。
実施例104A キラル出発物質を使用して、同様に、２−（カルボン
酸）−３−シアノ−７−（Ｓ）−（２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノア
セトアミド）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ（3.
3.0）オクテン（２）を合成した。m.p.＞225℃（分
解）;n.m.r.（300MHz,DMSO-d6）：δ3.13（dd,1,J＝９
および12）,3.85（s,3）,3.60-4.00（m,1）,4.03および
4.34（ABq,2,J＝12）,4.94-5.10（m,1）,6.96（s,1）,
7.25（br.s,2）,9.17（d,1,J＝９）;i.r.（KBr）:3320
（br）,2220,1724,1642,1534,1399,1047cm-1;u.v.（EtO
H）：λ＝230（ε＝16345）,303（ε＝9307）;f.a.b.m.
s.（m/e）：M+＋１＝392;C14H14N7O5S（FAB,M＋Ｈ）と
しての計算値:392.0777;ABS:392.0796;O.R.:（α）589n
mメタノール＝−383.1°。
製造例35 ４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−３−オキソ−１−（１′チエン−２″−イル）
−１′−オキソエタン−２′−イル）−1,2−ジアゾリ
ジン ４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３
−オキソ−1,2−ジアゾリジン（12.06g、60mmol）のDMF
溶液（150ml）および水素化ナトリウム（2.4g、60mmo
l、鉱油中60％分散液）を混合し、得られた混合物を室
温で１時間攪拌後、０℃に冷却した。２−（ブロモアセ
チル）チオフェン（12.9g、63mmol）のDMF溶液（50ml）
を15分間にわたって加え、得られた混合物を０℃で約２
〜３時間攪拌し、次いで室温で18時間攪拌した。反応混
合物をキシレン（400ml）で希釈し、溶媒を減圧除去し
た。残渣をクロロホルム（400ml）および水（200ml）に
溶解した。クロロホルム相を分離し、水相をクロロホル
ム（２×200ml）で抽出した。クロロホルム相を合し、
食塩水（３×200ml）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、減圧濃縮して、赤色の油状物（26g）を得
た。油状物を、シリカゲルカラムを用いた予備段階の高
性能液体クロマトグラフィーに付し、トルエン：酢酸エ
チル（1:1）〜酢酸エチル（100％）で段階的に溶出し
て、黄色の泡状物約10gを得た。この泡状物を、ジエチ
ルエーテルから再結晶させて、固体5.53gを得た。固体
をジエチルエーテル中でスラリーとし、濾過し、濾取し
た固体をジエチルエーテルで洗って、４−（R,S）−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソ−１−
［１′−（チエン−２″−イル）−１′−オキソエタン
−２′−イル］−1,2−ジアゾリジン4.46gを得た。n.m.
r.（270MHz,DMSO-d6）：δ9.66（s,1）;8.06（m,2）;7.
27（d,1）;7.14（d,1）;4.6（m,1）,4.28（dd,2）,3.5
（t,1）,3.11（t,1）,1.37（９）;i.r.（KBr）:1719,16
85,1657cm-1;f.d.m.s.（m/e）：M+＝325。
製造例36 ４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−３−オキソ−２−（ｐ−ニトロベンジルオキザ
ロイル）−１−［１′−（チエン−２″−イル）−１′
−オキソエタン−２′−イル］−1,2−ジアゾリジン ４−（R,S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３
−オキソ−１−（１′−（チエン−２″−イル）−１′
−オキソエタン−２′−イル）−1,2−ジアゾリジン
（1.625g、5mmol）の塩化メチレン溶液（20ml）を、ジ
イソプロピルエチルアミン（0.645g、5mmol）と混合
し、混合物を10℃に冷却した。ｐ−ニトロベンジルオキ
ザレート酸クロリド（1.217g、5mmol）の塩化メチレン
溶液（20ml）を20分間にわたって加え、得られた混合物
を10〜15℃で4.5時間攪拌し、次いで一晩冷蔵した。こ
の冷塩化メチレン溶液を、水（50ml）、食塩水（２×50
ml）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下
に蒸発させた。残渣をクロロホルム（70ml、エタノール
非含有）に溶解し、次の工程に使用した。
実施例105 ２−（ｐ−ニトロベンジルカルボキシレー
ト）−３−（チエン−２−イル）−７−（R,S）−（ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジ
アザビシクロ［3.3.0］オクテン（２） 前記製造例36で得られた４−（R,S）−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−３−オキソ−２−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキザロイル）−１−［１′−（チエン−２″−
イル）−１′−オキソエタン−２′−イル］−1,2−ジ
アゾリジン（約5mmol）のクロロホルム溶液（70ml）
を、亜リン酸トリエチル（8.3g、50mmol）と混合し、混
合物を24時間加熱還流させ、減圧下に蒸発乾固させた。
残渣を酢酸エチル（300ml）に溶解し、溶液を炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液（２×100ml）および食塩水（２
×100ml）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
減圧下に蒸発させた。キシレン（300ml）を残渣を加え
た後、減圧下に除去した。得られた黄色油状物を、シリ
カゲル（100g）を用いたフラッシュクロマトグラフィー
に付し、トルエン：酢酸エチル（4:1）で溶出して、黄
色固体0.643mgを得た。この固体を、酢酸エチル／ヘキ
サンから再結晶させて、２−（ｐ−ニトロベンジルカル
ボキシレート）−３−（チエン−２−イル）−７−（R,
S）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−オキソ
−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクテン（２）0.471g
を得た。n.m.r.（270MHz,DMSO-d6）：δ8.23（d,2）,7.
78（d,1）,7.73（d,2）,7.45（d,1）,7.38（d,1,J＝8.
5）,7.16（m,1）,5.48（q,2）,4.72（m,1）,4.64（d,1,
J＝12）,4.12（d,1,J＝12）,3.85（t,1）,2.98（t,1）,
1.40,1.36（s,9）;i.r.（KBr）:1719,1679cm-1;m.p.186
-188℃;u.v.（EtOH）：λmax＝370（εmax＝13,059）,2
64（εmax＝18,327）;f.d.m.s.（m/e）：M+＝500。
実施例106 ２−（ｐ−ニトロベンジルカルボキシレー
ト）−３−（チエン−２−イル）−７−（R,S）−（ア
ミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オ
クテン（２） ２−（ｐ−（ニトロベンジルカルボキシレート）−３−
チエン−２−イル）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ
［3.3.0］オクテン（２）（1.0g、2mmol）をトリフルオ
ロ酢酸（100g、61ml）と混合し、得られた混合物を３分
間攪拌した後、減圧下に蒸発させた。酢酸エチル（250m
l）および水（100ml）を残渣に加え、得られた混合物を
０℃に冷却した。溶液のpHを、炭酸水ナトリウム飽和水
溶液で約8.5に調節した。水相を分離し、酢酸エチル
（２×125ml）で抽出した。酢酸エチル相を合し、食塩
水（２×125ml）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、減圧下に蒸発させて、２−（ｐ−ニトロベンジル
カルボキシレート）−３−（チエン−２−イル）−７−
（R,S）−（アミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシク
ロ［3.3.0］オクテン（２）0.797gを得た。固体をアセ
トニトリル（60ml）に溶解し、次の工程に使用した。
実施例107 ２−（ｐ−（ニトロベンジルカルボキシレ
ート）−３−（チエン−２−イル）−７−（R,S）−
［２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メ
トキシイミノアセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジア
ザビシクロ［3.3.0］オクテン（２） ２−（ｐ−ニトロベンジルカルボキシレート）−３−
（チエン−２−イル）−７−（R,S）−（アミノ）−８
−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクテン
（２）（0.797g、2mmol）のアセトニトリル溶液（60m
l）を、ジイソプロピルエチルアミン（0.2967g、2.3mmo
l、0.4ml）および（１−ヒドロキシＮ−ベンゾトリアゾ
リル）２−（２′−アミノチアゾール−４′−イル）−
２−（Ｚ）−メトキシイミノアセテート（0.6678g、2.1
mmol）と混合し、得られた混合物を室温で20時間攪拌
後、減圧下に蒸発させた。残渣を、酢酸エチル（600m
l）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（100ml）の混
合物に溶解した。酢酸エチル相を分離し、炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液（100ml）、食塩水（２×150ml）で抽
出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発
乾固させて、黄色固体を得た。この固体を酢酸エチルか
ら再結晶させて、２−（ｐ−ニトロベンジルカルボキシ
レート）−３−（チエン−２−イル）−７−（R,S）−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ−
1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクテン（２）0.57gを
得た:n.m.r.（360MHz,DMSO-d6）：δ9.14（d,1,J＝8.
5）,8.23（d,2）,7.80（d,1）,7.75（d,2）,7.48（d,
1）,7.2（br.s,2）,7.17（m,1）,7.00（s,1）,5.50（q,
2）,5.08（m,1）,4.65（d,1,J＝12）,4.22（d,1,J＝1
2）,3.94（t,1）,3.83（s,3）,3.14（t,1）;i.r.（KB
r）:1709cm-1;u.v.（EtOH）：λmax＝370（εmax＝12,6
92）,260（εmax＝25,332）;f.d.m.s.（m/e）：M+＝58
4。
実施例108 ２−（カルボン酸）−３−（チエン−２−
イル）−７−（R,S）−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オク
テン（２） ２−（ｐ−ニトロベンジルカルボキシレート）−３−
（チエン−２−イル）−７−（R,S）−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイ
ミノアセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシク
ロ［3.3.0］オクテン（２）（0.618g、1.048mmol）を、
以下の条件下に電気分解的に還元した： 電気化学的セルの陰極および陽極コンパートメントは、
ガラス濾板によって隔てられていた。陰極は、DMF:12N
硫酸（9:1）の陰極液に浸漬させた表面積14cm2の水銀プ
ールであった（全体積40ml）。陰極コンパートメント
は、脱気フリッおよびSCE対照電極が設置されていた。
電気分解の前に、両コンパートメントをアルゴンでパー
ジした。陽極は、プラチナ線リングであり、陽極液は、
陰極液と同じであった。セルの温度を25℃に保って電極
分解を行った。一定の電位−0.5Vに保ち、還元の進行を
HPLCで監視した。還元が約91（370g）完了したところ
で、還元を停止させた。
陰極液を、C18逆相カラムを用いた予備段階の高性能液
体クロマトグラフィーに付し、０〜15％アセトニトリル
/1％酢酸／水で段階的に溶出した。生成物含有フラクシ
ョンを合し、凍結乾燥して、２−（カルボン酸）−３−
（チエン−２−イル）−７−（R,S）−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイ
ミノアセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシク
ロ［3.3.0］オクテン（２）88.7mgを得た：δ9.12（d,
1,J＝９）,7.7（（d,1）,7.37（d,1）,7.22（br.s,2）,
7.13（m,1）,7.06（s,1）,5.04（t,1）,4.54（d,1,J＝1
2）,4.09（d,2,J＝12）,3.9（t,1）,3.86（s,3）,3.07
（t,1）;i.r.（KBr）:1685,1676,1628cm-1;u.v.（EtO
H）：λmax＝344（εmax＝15,727）,292（εmax＝10,51
6）,236（εmax＝18,645）;f.d.m.s.（m/e）：M+＝44
8。
製造例37 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）（Ｌ）−セ
リントリフルオロアセチルアシルヒドラジド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）（Ｌ）−セリンアシル
ヒドラジド（32.85g、150mmol）を、エターノル（400m
l）に懸濁させた。エチルチオトリフルオロチオアセテ
ート（30ml、37.02g、234.3mmol）を懸濁液に加え、得
られた化合物を室温で65時間攪拌した。溶媒を減圧除去
し、残渣をジエチルエーテル（160ml）に溶解した。種
結晶をジエチルエーテル溶液に加え、得られた結晶（約
27g）を濾取した。濾液を減圧蒸発させ、残渣にジエチ
ルエーテル（50ml）を加えた。放置して生成した固体を
濾過によって除去して、さらに16.5gの生成物を得た。
２バッチの濾取固体を合し、ジエチルエーテル（3l）か
ら再結晶させた。溶液とした後、溶液量を約450mlに減
らし、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）（Ｌ）−セリン
トリフルオロアセチルアシルヒドラジド41.04g（収率87
％）を得た（２次結晶まで採取した）:n.m.r.（300MHz,
DMSO-d6）：δ11.5（br.s,1）,10.33（s,1）,6.84（d,
1,J＝９）,4.9（t,1,J＝7,（OH）,4.1（m,1）,3.59（b
r.m,2）,1.4（s,9）；比旋光度：▲［α］25 D▼＝−25.
87°（10.05mg/ml,メタノール）;m.p.:143-144℃（１次
結晶）,142-144℃（２次結晶）。
元素分析（C10H16N3O5F3として） 理論値:C,38.10;H,5.12;N,13.33; 実測値:C,38.34;H,4.89;N,13.16。
製造例38 ４−（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−１−（トリフルオロアセチル）−３−オキソ−1,
2−ジアゾリジン Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）（Ｌ）−セリントリフ
ルオロアセチルアシルヒドラジド（3.78g、12mmol）お
よびトリフェニルホスフィン（3.46g、13.2mmol）を,TH
F（50ml）に溶解した。この溶液に、95％ジエチルアゾ
ジカルボキシレート（2.42g、2.19ml、13.2mmol）のTHF
溶液（10ml）を加えた。得られた混合物を室温で６時間
攪拌後、溶媒を減圧除去した。残渣を酢酸エチル（100m
l）に溶解した後、溶液を炭素水素ナトリウム水溶液（3
3ml×３）で洗った。炭酸水素ナトリウム抽出液を合
し、食塩飽和水溶液（70ml）を加え、得られた混合物を
酢酸エチル（120ml×３）で抽出した。次いで、炭酸水
素ナトリウム溶液を、追加の酢酸エチル（200ml）によ
って分相し、1N塩酸（約80ml）を加えて、炭酸水素ナト
リウム溶液のpHを2.5にした。酢酸エチル相を分離し、
水相を追加の酢酸エチル（４×125ml）で抽出した。酢
酸エチル抽出液を合し、飽和食塩水（125ml×２）で洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発乾
固させた。得られた残渣をアセトニトリル（100ml）に
溶解した後、アセトニトリルを減圧除去した。アセトニ
トリルによる残渣の処理を繰り返して、４−（Ｓ）−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（トリフルオ
ロアセチル）−３−オキソ−1,2−ジアゾリジン3.06g
（収率96％）を得た:n.m.r.（300MHz,CDCl3）：δ5.25
（d,1,J＝６）,4.81（t,1）,4.6（m,1）,4.06（t,1）,
1.46（s,9）;i.r.（CHCl3）:1722,1682,1518cm-1;f.d.
m.s.（m/e）：M+＝297;比旋光度：▲［α］25 D▼＝−8
8.14°（10.03mg/mlエタノール）； 元素分析（C10H14N3O4F3として） 理論値:C,40.41;H,4.75;N,14.14; 実測値:C,40.58;H,5.01;N,13.92。
製造例39 ４−（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−３−オキソ−1,2−ジアゾリジン ４−（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−
（トリフルオロアセチル）３−オキソ−1,2−ジアゾリ
ジン（2.97g、10mmol）を、水（30ml）に懸濁させ、1N
水酸化ナトリウム溶液（20ml、0.8g、20mmol）を加え
て、溶液のpHを12.2に上げ、得られた混合物を室温で１
時間攪拌した。1N塩酸（10ml）を加えることによって、
混合物のpHを7.2に調節した。塩化ナトリウム（13g）を
溶液に加え、混合物をクロロホルム（50ml×８）で抽出
した。クロロホルム抽出液を合し、塩化ナトリウム飽和
水溶液（75ml）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、減圧下に蒸発乾固させた。残渣にジエチルエーテル
（100ml）を加えた後、エーテルを減圧除去して、４−
（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキ
ソ−1,2−ジアゾリジンの白色固体0.798gを得た:n.m.r.
（300MHz,DMSO-d6）：δ9.23（s,1）,7.04（d,1,J＝
９）.5.24（br.s,1）,4.24（m,1）,3.41（t,1）,2.88
（t,1）,1.38（s,9）；比旋光度：▲［α］25 D▼＝−7
4.16°（10.06mg/ml,メタノール中）；（元素分析の前
に、化合物を80℃で一晩乾燥した）： 元素分析（C8H15N3O3として） 理論値:C,47.75;H,7.51;N,20.88; 実測値:C,47.75;H,7.46;N,20.62。
実施例109 ２−（アリルカルボキシレート）−３−
（メチルカルボキシレート）−７−（Ｓ）−（ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビ
シクロ［3.3.0］オクテン（２） 工程１ ピラゾリジニウムイリドの合成 ４−（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−
オキソ−1,2−ジアゾリジン（20.1g、100mmol）を1,2−
ジクロロエタン（400ml）に懸濁させ、ホルムアルデヒ
ド37％水溶液（0.51ml、3.15g、105mmol）を加え、得ら
れた混合物を室温で1.5時間攪拌して、４−（Ｓ）−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソ−１−
（メチレン）−1,2−ピラゾリジニウムイリドを得た。
工程２ アセチレンの環付加 工程１で得られた混合物に、アリルメチルブチンジオエ
ート（18.48g、110mmol）を加え、その混合物を6.5時間
還流させた。ディーン−スターク・トラップ付きフラス
コ内の反応混合物の体積は、半分に減少した。ヘキサン
（200ml）を加え、油状物が生成するまで混合物を放置
した。溶媒をデカントし、油状物を酢酸エチル（300m
l）に溶解し、溶液を減圧下に乾燥させて、泡状物17.3g
を得た。この泡状物を、シリカカラムを用いた予備段階
の高性能液体クロマトグラフィーに付し、イソオクタン
（8l）中の０〜40％酢酸エチルで段階的に溶出した。生
成物含有フラクションを合し、黄色固体1.456gを得た。
この固体を、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物から再
結晶させて、２−（アリルカルボキシレート）−３−
（メチルカルボキシレート）−７−（Ｓ）−（ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビ
シクロ［3.3.0］オクテン（２）0.55gを得た:n.m.r.（3
00MHz,CDCl3）：δ6.00（m,1）,5.38（m,2）,5.1（br.
d,J＝６）,4.86（d,2）,4.74（m,1）,4.37（d,1,J＝1
3）,4.08（t,1）,3.91（d,1,J＝13）,3.77（s,3）,2.86
（t,1）,1.46（s,9）;i.r.（KBr）:1751,1710,1687c
m-1;u.v.（EtOH）：λmax＝346（εmax＝8489）;f.d.m.
s.（m/e）：M+＝381;比旋光度：▲［α］25 D▼＝−481.
92°（10.01mg/mlメタノール）;m.p.111-113℃； 元素分析（C17H23N3O7として） 理論値:C,53.54;H,6.08;N,11.02; 実測値:C,58.83;H,6.06;N,10.77。
実施例110 ２−（アリルカルボキシレート）−３−
（メチルカルボキシレート）−７−（Ｓ）−アミノ−８
−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクテン
（２）・塩酸塩 ２−（アリルカルボキシレート）−３−（メチルカルボ
キシレート）−７（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オ
クテン（２）（0.1905g、0.5mmol）を、氷酢酸（7ml）
中の3M塩酸に加え、得られた混合物を室温で５分間攪拌
した後、減圧乾燥させた。得られた黄色固体を塩化メチ
レン（20ml）に溶解し、混合物を超音波処理し、減圧下
に蒸発させた。塩化メチレン／超音波処理を、さらに２
回繰り返した。固体を減圧下に1.5時間乾燥して、２−
（アリルカルボキシレート）−３−（メチルカルボキシ
レート）−７−（Ｓ）−アミノ−８−オキソ−1,5−ジ
アザビシクロ［3.3.0］オクテン（２）・塩酸塩を得
た。
実施例111 ２−（アリルカルボキシレート）−３−
（メチルカルボキシレート）−７−（Ｓ）−［２−（２
−（アリルオキシカルボニルアミノ）−チアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］
−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクテン
（２） 窒素雰囲気中、２−［２−（Ｎ−アリルオキシカルボニ
ルアミノ）チアゾール−４−イル］−２−（Ｚ）−メト
キシイミノ酢酸（0.1425g、0.5mmol）を、乾燥塩化メチ
レン（5ml）に懸濁させた。懸濁液を０℃に冷却した
後、６−クロロ−2,4−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン
（0.088g、0.5mmol）およびＮ−メチルモルホリン（0.0
505g、0.5mmol）を加えた。得られた溶液を０℃で40分
間攪拌した。追加のＮ−メチルモルホリン（0.0505g、
0.5mmol）および２−（アリルカルボキシレート）−３
−（メチルカルボキシレート）−７−（Ｓ）−アミノ−
８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクテン
（２）塩酸塩（0.5mmol）の塩化メチレン懸濁液（5ml）
を加えた。固体が全て溶解した後、溶液を室温で20時間
攪拌し、次いで減圧下に蒸発乾固した。残渣を酢酸エチ
ル（70ml）および水（15ml）に溶解し、相分離し、酢酸
エチルを、0.1N塩酸（10ml×３）、炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液（20ml×３）、食塩水（20ml×３）で連続し
て抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に
蒸発させて、黄色固体280mgを得た。この固体を、塩化
メチレンおよびジ（イソプロピル）エーテルの混合物か
ら再結晶させて、２−（アリルカルボキシレート）−３
−（メチルカルボキシレート）−７−（Ｓ）−［２−
（２−（アリルオキシカルボニルアミノ）−チアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オク
テン（２）136mgを得た:n.m.r.（300MHz,DMSO-d6）：δ
12.1（s,1）,9.32（d,1,J＝９）,7.43（s,1）,5.94（m,
2）,5.34（m,4）,5.09（m,1）,4.83（d,2,J＝６）,4.7
（d,2,J＝６）,4.31（d,1,J＝13）,4.02（d,1,J＝13）,
3.88（ｓおよびｔのオーバーラップ,4）,3.69（s,3）,
3.18（t,1）;u.v.（EtOH）；λmax＝342（εmax＝868
0）,264（13,626）,209（25,137）;f.d.m.s.（m/e）：M
+＝574,490;比旋光度：▲［α］25 D▼＝−351.45°（1
0.01mg/mlメタノール）。
元素分析（C22H24N6O9Sとして） 理論値:C,48.17;H,4.41;N,15.32; 実測値:C,48.09;H,4.41;N,15.02。
実施例112 ２−（カルボン酸）−３−（メチルカルボ
キシレート）−７−（Ｓ）−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセト
アミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］
オクテン（２）水和物 酢酸パラジウム（II）（18mg、0.08mmol）をアセトン
（4ml）に懸濁させた。トリフェニルホスフィン（105m
g、0.4mmol）を、追加のアセトン（2ml）で懸濁液に洗
い込み、得られた混合物を室温で20分間攪拌した。２−
（アリルカルボキシレート）−３−（メチルカルボキシ
レート）−７−（Ｓ）−［２−（２−（アリルオキシカ
ルボニルアミノ）チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ−1,5−
ジアザビシクロ［3.3.0］オクテン（２）（0.497g、0.9
096mmol）を、アセトン（45ml）およびアセトニトリル
（15ml）の混合物に懸濁させ、反応懸濁液に加えた。こ
の懸濁液を室温で35分間攪拌した後、０℃に冷却した。
水素化トリ（ｎ−ブチル）スズ（0.548g、1.81mmol、0.
506ml）を、冷懸濁液にゆっくりと加え、混合物を０℃
で30分間および室温で50分間攪拌した。混合物を０℃に
冷却した後、1N塩酸（1.82ml、1.81mmol）を加えた。得
られた混合物を０℃で10分間および室温で５分間攪拌し
た。混合物を濾過し、濾液に水（130ml）を加え、得ら
れた混合物を、セライト（Celite、商標）パッドを用い
て濾過した。濾液をヘキサン（40ml×４）で抽出し、水
相をセライト（商標）パッドで濾過した後、減圧下に体
積を約75％に減少させた。得られた黄色固体をセライト
（商標）パッドを用いた濾過によって除去し、濾液をエ
ーテル（75ml×２）で抽出し、減圧濃縮して残留するエ
ーテルを全て除去した後、得られた黄色溶液を凍結乾燥
した。凍結乾燥した固体を水（75ml）に溶解し、濾過し
た後、C18逆相カラムを用いた予備段階の高性能液体ク
ロマトグラフィーに付し、０〜10％メタノール/0.5％酢
酸／水（8l）で段階液に溶出し、次いで10〜25％メタノ
ール/0.5％酢酸／水（8l）で段階的に溶出して、２−
（カルボン酸）−３−（メチルカルボキシレート）−７
−（Ｓ）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−８−オ
キソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクテン（２）9
1.5mgを得た:n.m.r.（300MHz,DMSO-d6）：δ9.18（d,1,
J＝10）,7.24（br.s,2）,6.94（s,1）,5.02（m,1）,4.2
3（d,1,J＝13）,3.9（d,1,J＝13）,3.8（ｔおよびｓの
オーバーラップ,4）,3.1（t,1）;i.r.（KBr）:1726,168
8,1670.5cm-1;u.v.（EtOH）：λmax＝328（εmax＝10,9
50）,233（16,013）;f.d.m.s.（m/e）：M+＝425;比旋光
度：▲［α］25 D▼＝−326,35°（9.83mg/mlメタノー
ル）； 元素分析（C15H16N6O7S・H2Oとして） 理論値:C,40.72;H,4.10;N,19.00; 実測値:C,40.81;H,3.70;N,19.03。
製造例40 （フェニルスルホニル）アセトン ナトリウムベンゼンスルフィネート（50g、304.6mmol）
を水（200ml）に溶解した。クロロアセトン（29.6g、31
9.9mmol）のジオキサン溶液（200ml）を加え、溶液を50
℃に22時間加熱攪拌した後、約25℃に冷却した。溶液を
塩化メチレン（250ml×２）で抽出し、塩化メチレン相
を合し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（250ml×１）
および水（250ml×１）で洗った後、水性洗液を合し、
塩化メチレン（100ml×２）で抽出した。全ての塩化メ
チレン相を合し、塩化ナトリウム飽和水溶液（150ml×
１）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃
縮して紫色の固体を得た。この固体をジエチルエーテル
（800ml）に、穏やかに加熱しながら溶解した後、溶液
を攪拌し、室温に戻した。溶液を攪拌しながらゆっくり
と０℃に冷却し、生成物を結晶化させた。得られた結晶
を濾取し、冷ジエチルエーテルで洗い、35℃で４時間減
圧乾燥して、（フェニルスルホニル）アセトン36.43gを
得た。濾液を、体積が約８分の１となるように減圧濃縮
し、徐々に室温以下に冷却して結晶化を起こし、室温で
一晩攪拌した。得られた結晶を濾取し、冷ジエチルエー
テルで洗い、35℃で８時間減圧乾燥して、（フェニルス
ルホニル）アセトンをさらに14g得た:n.m.r.（90MHz,CD
Cl3）：δ2.39（s,3）,4.17（s,2）,7.55-7.95（m,5）;
m.p.:56-58℃。
製造例41 アリル３−（フェニルスルホニル）−４−オ
キソペンタノエート 窒素雰囲気中、水素化ナトリウム（6.41g、0.627mol）
およびTHF（125ml）を混合し、懸濁液を−15℃に冷却し
た。懸濁液に、（フェニルスルホニル）アセトン（50
g、0.253mol）のTHF溶液（150ml）を、１時間にわたっ
て滴加した。得られた混合物を−15℃でさらに20分間攪
拌した。混合物に、THF（100ml）に溶解したアリルブル
モアセテート（47.5g、0.265mol）を、溶液を０℃を越
えない温度に保ちながら、30分間にわたって滴加した。
得られた溶液を−５℃で15分間攪拌し、１時間にわたっ
て室温に戻し、室温で一晩攪拌した。反応溶液を塩化ア
ンモニウム飽和水溶液（800ml）およびクロロホルム（5
00ml）中に注ぎ、水相を分離し、クロロホルム（200ml
×２）で抽出した。クロロホルム相を合し、塩化ナトリ
ウム飽和水溶液（350ml×１）で洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して油状物を得た。この油
状物を、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物から結晶化
させた。固体を集めて冷酢酸エチル：ヘキサン（1:3）
で洗い、減圧乾燥して、アリル３−（フェニルスルホニ
ル）−４−オキソペンタノエート52.9gを得た:n.m.r.
（9MHz,CDCl3）：δ2.51（s,3）,2.97（n,2）,4.51（d
m,2,J＝６）,4.65（m,1）,5.1-5.19（m,2）,5.58-6.00
（m,1）,7.4-7.8（m,5）。
製造例42 アリル３−（フェニルスルホニル）−４−オ
キソペンタ−２−（Ｅ）−エノエート アリル３−（フェニルスルホニル）−４−オキソペンタ
ノエート（42g、141.9mmol）をクロロホルム（400ml）
と混合した。溶解すると、溶液を−20℃に冷却した後、
温度を−25〜−20℃に保ちながら、トリエチルアミン
（39.4ml、282.8mmol）を加えた。臭素のクロロホルム
溶液（238ml、0.594M、141.4mmol）を、１時間にわたっ
て滴加した。溶液を−20℃で30分間および室温で一晩攪
拌した。反応混合物を水（200ml×２）、0.5N塩酸（200
ml×１）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（200ml×
１）、塩化ナトリウム飽和溶液（250ml×１）で洗い、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、アリ
ル３−（フェニルスルホニル）−４−オキソペンタン−
２−（Ｅ）−エノエート41.76gを油状物として得た:n.
m.r.（90MHz,CDCl3）：δ2.50（s,3）,4.65（dm,J＝
６）,5.20-5.44（m,2）,5.65-6.10,（m,1）,6.86（s,
1）,7.42-7.85（m,5）;m.p.150℃。
実施例113 ２−（アリルカルボキシレート）−３−
（アセチル）−７−（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］
オクテン（２） 工程Ａ ４−（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−３−オキソ−１−メチレン−1,2−ピリダゾリニ
ウムイリド ４−（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−
オキソ−1,2−ジアゾリジン（22.7g、113mmol）、ホル
マリン（37％、10.1g、124.6mmol）および1,2−ジクロ
ロエタン（450ml）を混合し、室温で２時間攪拌した。
溶液を減圧下に蒸発させて、固体を得、それをトルエン
（200ml）に溶解し、再び減圧濃縮した。
工程Ｂ 環付加 アリル３−（フェニルスルホニル）−４−オキソペンタ
ン−２−（Ｅ）−エノエート（40g、136mmol）を、1,2
−ジクロロエタン（150ml）でフラスコ内に洗い込ん
だ。溶液を70℃に加熱した後、溶液の温度を70〜75℃に
保ちながら、工程Ａで得られたイリドの1,2−ジクロロ
エタン溶液（300ml）を２時間にわたって加えた。溶液
を加熱還流させた後、24℃に冷却した。溶液は、２−
（R,S）−（アリルカルボキシレート）−３−（R,S）−
アセチル−３−（R,S）−（フェニルスルホニル）−７
−（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−オ
キソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタンを含有し
ていた。
工程Ｃ 脱離 Ｎ−メチルモルホリン（12.5ml、113.6mmol）を、工程
Ｂで得られた溶液に、１分間で加え、得られた溶液を室
温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、得られた
油状物を酢酸エチル（１）に溶解した。溶液を、0.2N
塩酸（250ml×２）、水（250ml×１）、炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液（250ml×１）および塩化ナトリウム飽
和水溶液（250ml×１）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、減圧濃縮して、体積を約165mlとした。追
加の酢酸エチル（50ml）を加え、溶液を加熱して全ての
固体を溶解させた。ヘキサン（100ml）をゆっくりと加
え、溶液を室温で1.5時間および０℃で１時間攪拌し、
濾過した。固体を集めて、30％酢酸エチル/70％ヘキサ
ンの０℃の混合物（100ml×２）で洗い、黄色結晶固体
を得た。この固体を、40℃で３時間減圧乾燥して、２−
（アリルカルボキシレート）−３−（アセチル）−７−
（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−オキ
ソ−1,5−ジアザジシクロ［3.3.0］オクテン（２）25.3
g（収率61.4％）を得た:n.m.r.（90MHz,CDCl3）：δ1.4
5（s,9）,2.27（s,3）,2.83（dd,J＝11および8,1）,4.0
2（br.t,1）,3.91（d,J＝12.5,1）,4.39（d,J＝12.5,
1）,4.68（m,1）,4.87（dm,2,J＝６）,5.15（br.d,1）,
5.3-5.5（m,2）,5.8-6.2（m,1）;i.r.（CHCl3）:3440,1
750,1717cm-1;u.v.（メタノール）：λmax＝225（εmax
＝8,927）,364（8667）;f.d.m.s.（m/e）：M+＝365;m.
p.136-137℃；▲［α］25 D▼＝−644°（c1,メタノー
ル）。
実施例114 ２−（アリルカルボキシレート）−３−ア
セチル−７−（Ｓ）−［２−（２−（アリルオキシアル
ボニルアミノ）チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジ
アザビシクロ［3.3.0］オクテン（２） 工程Ａ 酸クロリドの合成 窒素雰囲気中、酢酸エチル（55ml）およびDMF（2.2ml、
28.4mmol）を混合し、０℃に冷却した。ホスホリルクロ
リド（1.8ml、19.3mmol）を加え、溶液を０℃で75分間
攪拌した。２−（２−（Ｎ−アリルオキシカルボニルア
ミノ）チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシ
イミノ酢酸（5.5g、19.3mmol）を加え、溶液を０℃で２
時間攪拌した。
工程Ｂ ２−（アリルカルボキシレート）−３−アセチ
ル−７−（Ｓ）−アミノ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.
0］オクテン（２）・塩酸塩の合成 ２−（アリルカルボキシレート）−３−（アセチル）−
７−（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−
オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクテン（２）
（7.0g、19.2mmol）を、酢酸（50ml）中の3N塩酸と共
に、室温で20分間攪拌した。酢酸を減圧除去し、塩化メ
チレンを残渣に加え、混合物を減圧下に蒸発させた。塩
化メチレンを再び加え、溶液を減圧下に乾燥させて、粘
性のある橙色の油状物を得た。
工程Ｃ アシル化 前記工程Ｂで得られた、環化合物の塩酸塩を、アセトニ
トリル（250ml）および水（250ml）の混合物に溶解し、
溶液を５℃に冷却した。1M K2HPO4溶液を加えることに
よって、溶液のpHを1.9から7.25に上げた。この冷溶液
に、前記工程Ａで得られた酸クロリドを含有する溶液
を、溶液を５℃を越えない温度に保ち、かつ溶液のpHを
約７に保ちながら、15分間にわたって加えた。得られた
溶液を３℃で30分間および室温で1.5時間攪拌した。酢
酸エチル（250ml）を加え、水相を分離し、追加の酢酸
エチル（250ml×１）で抽出した。酢酸エチル相を合
し、水（250ml×１）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
（250ml×１）、水（250ml×１）、塩化ナトリウム飽和
溶液（250ml×１）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、減圧下に蒸発乾固させて、２−（アリルカルボ
キシレート）−３−アセチル−７−（Ｓ）−［２−（２
−（アリルオキシアルボニルアミノ）チアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクテン
（２）6.96g（収率68％）を得た:n.m.r.（90MHz,CDC
l3）：δ2.28（s,3）,3.0（m,1）,3.95（s,3）,3.96
（d,J＝12.5,1）,4.08（t,1,部分的に見られた）,4.39
（d,5,J＝12.5,1）,4.69（dm,2,J＝5.4）,4.78（d,2,J
＝3.6）,5.28-5.44（m,4）,5.7-6.2（２）,7.14（s,
1）,8.18（br.d,1）。
実施例115 ２−（カルボン酸）−３−アセチル−７−
（Ｓ）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキ
ソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクテン（２） 窒素雰囲気中、酢酸パラジウム（II）（26mg）をアセト
ン（5ml）と混合し、トリフェニルホスフィン（131mg）
を、アセトン（5ml）と共に溶液に洗い込んだ。溶液を
室温で10分間攪拌した後、２−（アリルカルボキシレー
ト）−３−アセチル−７−（Ｓ）−［２−（２−（アリ
ルオキシアルボニルアミノ）チアゾール−４−イル）−
２−（Ｚ）−メトシイイミノアセトアミド］−８−オキ
ソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクテン（２）（0.
8g）をアセトン溶液（20ml）として加えた。得られた溶
液を、室温で40分間攪拌後、２℃に冷却した。水素化ト
リ（ｎ−ブチル）スズ（0.81ml）を加え、溶液を０℃で
30分間および室温で約２時間攪拌した。溶液を約２℃に
冷却し、1N塩酸（3.0ml）を加えた。冷却浴を除き、溶
液を10分間攪拌後、濾過した。濾液に、水（200ml）を
加えた。アセトニトリル（40ml）を加えて、生成した橙
色の油状物を再溶解した。得られた溶液をヘキサン（50
ml×２）で洗い、ハイーフロ（Hy-Flo、商標）で濾過
し、得られた濾液をジエチルエーテル（50ml×２）、ヘ
キサン（50ml×１）で洗い、40℃で減圧濃縮後、凍結乾
燥した。凍結乾燥した物質を、逆相Ｃ−18カラムを用い
た予備段階の高性能液体クロマトグラフィーに付し、水
中の０〜20％メタノールで段階的に溶出した。生成物含
有フラクションを合し、凍結乾燥して、２−（カルボン
酸）−３−アセチル−７−（Ｓ）−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ
アセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ
［3.3.0］オクテン（２）0.155gをえた:n.m.r.（90MHz,
D2O）：δ2.34（s,3）,3.23（dd,1,J＝11および９）,3.
97（s,3）,3.84-4.10（m,2）,4.29（d,J＝12.5,1）,5.2
1（dd,1,J＝13.5および８）,7.06（s,1）；▲［α］25 D
▼＝−347°（ｃ＝0.4メタノール）。
実施例116 ２−（アリルカルボキシレート）−３−
（メチルスルホニル）−７−（R,S）−アミノ−８−オ
キソ−1,5−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタ−２−エン
塩酸塩 窒素雰囲気下、２−（アリルカルボキシレート）−３−
（メチルスルホニル）−７−（R,S）−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−８−オキソ−1,5−ジアザビシク
ロ〔3.3.0〕オクタ−２−エン（1.54g、4.43ミリモル）
を、濃度3Nの無水塩化水素（50ml）を含有する冷氷酢酸
溶液と混合し、混合物を室温で溶液状になるまで（２分
間）撹拌した後、減圧下に蒸発乾固した。塩化メチレン
（７×）と共沸蒸留することによって残留物中の揮発物
を除去し、次いで室温で2.5時間真空乾燥し、得られた
残留物3.5gを再び塩化メチレンに溶解し、２回真空乾燥
することにより、２−（アリルカルボキシレート）−３
−（メチルスルホニル）−７−（R,S）−アミノ−８−
オキソ−1,5−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタ−２−エ
ン塩酸塩を得た。
実施例117 ２−（アリルカルボキシレート）−３−
（メチルスルホニル）−７−（R,S）−〔２−（２−ア
リルオキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキ
ソ−1,5−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタ−２−エン 窒素雰囲気下、２−〔２′−（アリルオキシカルボニル
アミノ）チアゾール−４′−イル〕−２−（Ｚ）−メト
キシイミノ酢酸（2.7g、9.5ミリモル）を塩化メチレン
（100ml）に懸濁し、懸濁液を０℃に冷却した。２−ク
ロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン（1.7g、9.
5ミリモル）、次いでＮ−メチルモルホリン（1.01ml、
9.5ミリモル）を加え、得られた混合物を０℃で45分間
撹拌した。２−（アリルカルボキシレート）−３−（メ
チルスルホニル）−７−（R,S）−アミノ−８−オキソ
−1,5−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタ−２−エン塩酸
塩（3.2g、9.5ミリモル）を加え、更にＮ−メチルモル
ホリン（1.0ml、9.5ミリモル）を追加した。得られた混
合物を、撹拌下、０℃から室温まで一夜かけて徐々に温
め、次いで、減圧下に濃縮乾固した。得られた残留物
を、濃度0.1Nの塩酸を含有する酢酸エチル溶液に溶かし
た。層に分かれた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫
酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過して蒸発乾固し
た。残留物を酢酸エチルで溶離するシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけて、２−（アリルカルボキ
シレート）−３−（メチルスルホニル）−７−（R,S）
−［２−（２−アリルオキシカルボニルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトア
ミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オ
クタ−２−エン1.27g（23.5％収率）を得た:n.m.r.（30
0MHz,DMSO-d6）：δ3.26（s,3）;3.20-3.30（m,1）;3.8
0-3.96（m,1）;3.90（s,3）;4.23および4.42（ABq,2,J
＝12）;4.60-4.92（m,4）;5.04-5.20（m,1）;5.20-5.54
（m,4）;5.86-6.06（m,2）;7.43（s,1）;9.31（d,1,J＝
６）;12,20（s,1）;i.r.（CHCl3）:3240,3019,1748,173
2,1704,1554,1423,1321,1144cm-1;f.d.m.s.（m/e）；M+
＋１＝569;u.v.（EtOH）λmax＝206（ε＝22059）,264
（ε＝13351）。
元素分析（C21H24N6O9S2として） 理論値:C,44.36;H,4.25;N,14.78 実測値:C,44.56;H,4.25;N,14.50。
実施例118 ２−（カルボン酸）−３−（メチルスルホ
ニル）−７−（R,S）−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オク
タン−２−エン 窒素雰囲気下、酢酸パラジウムII（54mg、0.24ミリモ
ル）をアセトン（13ml）に溶かし、次いで、トリフェニ
ルホスフィン（316mg、1.2ミリモル）を加えた。得られ
た懸濁液を室温で30分間撹拌した。２−（アリルカルボ
キシレート）−３−（メチルスルホニル）−７−（R,
S）−［２−（２−アリルオキシカルボニルアミノ）チ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノア
セトアミド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.
3.0］オクタ−２−エン（1.23g、2.17ミリモル）をアセ
トン（85ml）に溶かし、上記懸濁液に加えた。得られた
溶液を窒素雰囲気下、室温で40分間撹拌した後、−10℃
で10分間冷却した。水素化トリ（ｎ−ブチル）錫（1.26
g、4.34ミリモル、1.17ml）を加え、得られた懸濁液を
−10℃で75分間、次いで、室温で1.75時間撹拌した。こ
の1.75時間の工程の間に、ジエチルエーテル（40ml）を
懸濁液に添加した。懸濁液を−10℃に冷却し、1N塩酸
（4.34ml、２ミリモル）を加えた。この懸濁液を−10℃
で10分間、次いで、室温で10分間撹拌した。
析出した黄色の沈澱をセライトパッド（CeliteR pad）
を用いて濾取した。集めた固形物質を水（400ml）で洗
浄し、洗液をアセトン濾液に加えた。得られた、濁った
黄色溶液をセライトパッドで濾過し、濾液をヘキサン
（４×150ml）で抽出した。濾液を、セライトRのパッド
を用いて再度濾過した後、3/4容量に減圧濃縮した。こ
の濾液を再度セライトRパッドで濾過した後、ジエチル
エーテル（２×200ml）で洗浄した。濾液を減圧濃縮
し、凍結乾燥することにより、固型物1.0gを得た。この
固型物の１部（100mg）を、シリカゲルカラムによる中
圧液体クロマトグラフィーにかけ、５％メタノール/0.5
％酢酸／水で溶離し、表題の生成物30mgを得た。固型物
の残余部分を、シリカゲルカラム（直径45mm×長さ12イ
ンチ）による中圧液体クロマトグラフィーにかけ、２％
メタノール/0.5％酢酸／水で溶離し、２−（カルボン
酸）−３−（メチルスルホニル）−７−（R,S）−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ−1,5−ジ
アザビシクロ［3.3.0］オクタ−２−エンを得た:n.m.r.
（300MHz,DMSO-d6）:3.00-3.26（m,1）;3.22（s,3）;3.
70-4.04（m,1）;3.84（s,3）;4.12および4.34（ABq,2,J
＝12）,4.94-5.10（m,1）;6.94（s,1）;7.24（br.s,
2）,9.18（d,1,J＝９）;i.r.（KBr）:3340（br）,1721,
1644,1534,1403,1304,1134,1047cm-1;u.v.（EtOH）：λ
max＝232（εmax＝14681）,303（εmax＝11495）;f.a.
b.m.s.（m/e）：M+＋１＝445;m.p.＞200℃。
実施例119 ２−（カルボン酸）−３−（メチルスルホ
ニル）−７−（Ｓ）−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−８−オキソ−1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オク
タ−２−エン 原料製造の段階で４−（Ｓ）−ジアゾリジノンを用いる
ことを除き、実施例116〜118と同様にして表題の生成物
を合成した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リチャード・エルマー・ホルムズ アメリカ合衆国 インディアナ 46226 インディアナポリス、ローレル・サークル 4848番 (72)発明者 チャールズ・ジャクソン・バーネット アメリカ合衆国 インディアナ 46240 インディアナポリス、ノース・ペンシルヴ ァニア 7540番 (72)発明者 ロバート・ジョン・ターナンスキー アメリカ合衆国 インディアナ 46250 インディアナポリス、アプト・イー、フィ ヨルド・ドライブ 5619番

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、R1およびR2の一方は、水素、C1〜C6アルキル、
    ヒドロキシ−またはC1〜C7アシルオキシ−置換C1〜C6ア
    ルキル、C7〜C12アリールアルキル、フェニル、チエニ
    ル、シアノ、CF3、式： （式中、Ｚは０、１または２であり、R7はC1〜C6アルキ
    ル、またはフェニルである）で示される基、式： −COR8 （式中、R8は、C1〜C6アルキル、フルオロ−置換C1〜C6
    アルキル、フェニル、C1〜C6アルキル−またはフェニル
    −置換アミノである） で示される基、式： −COOR9 （式中、R9は水素、有機あるいは無機カチオン、C1〜C6
    アルキル、C7〜C12アリールアルキル、ニトロ−置換C7
    〜C12アリールアルキル、フェニル、カルボキシ保護
    基、または非毒性かつ代謝的に不安定なエステルを形成
    する基である）で示される基、または式： −PO3(R10)2 （式中、R10はC1〜C6アルキルである） で示される基であり、 そして、R1およびR2の他方は式： −COOR14 （式中、R14は水素、有機あるいは無機カチオン、カル
    ボキシ保護基、または非毒性かつ代謝的に不安定なエス
    テルを形成する基である） で示される基であり、 R3およびR4は、同一または異なって、水素、またはC1〜
    C6アルキルで示される基であり、 R5およびR6は、それぞれ水素、アミノ保護基、またはC1
    〜C30カルボン酸由来のアシル基であり（ただし、R5お
    よびR6の少なくとも一方は水素でなければならない）、 波線は、４位および７位の立体配置がそれぞれ独立して
    ＲまたはＳ立体配置を取り得ることを示す］ で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】R1またはR2がチエニルを表すものではな
    く、式： −COR8 ［式中、R8はC1〜C6アルキル−またはフェニル−置換ア
    ミノである］で示される基を表わすものでもない第
    （１）項記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1が式： −COOR14 ［式中、R14は水素、有機あるいは無機カチオン、また
    は非毒性かつ代謝的に不安定なエステルを形成する基で
    ある］ で示される基である、第（１）項または第（２）項記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】R5が水素であり、R6がC1〜C30カルボン酸
    由来のアシル基である、第（１）項〜第（３）項のいず
    れかに記載の化合物。
  5. 【請求項５】R3およびR4が水素である、第（１）項〜第
    （４）項のいずれかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】R2がシアノである、第（１）項〜第（５）
    項のいずれかに記載の化合物。
  7. 【請求項７】７−NR5R6基の立体配置がＳである、第
    （１）項〜第（６）項のいずれかに記載の化合物。
  8. 【請求項８】２−（カルボン酸）−３−シアノ−７−
    ［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
    （Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ−
    1,5−ジアザビシクロ［3.3.0］オクテン（２）である、
    第（１）項記載の化合物。
  9. 【請求項９】式（Ｉ）： ［式中、R1およびR2の一方は、水素、C1〜C6アルキル、
    ヒドロキシ−またはC1〜C7アシルオキシ−置換C1〜C6ア
    ルキル、C7〜C12アリールアルキル、フェニル、チエニ
    ル、シアノ、CF3、式： （式中、Ｚは０、１または２であり、R7はC1〜C6アルキ
    ル、またはフェニルである）で示される基、式： −COR8 （式中、R8は、C1〜C6アルキル、フルオロ−置換C1〜C6
    アルキル、フェニル、C1〜C6アルキル−またはフェニル
    −（モノ）置換アミノである） で示される基、式： −COOR9 （式中、R9は水素、有機あるいは無機カチオン、C1〜C6
    アルキル、C7〜C12アリールアルキル、ニトロ−置換C7
    〜C12アリールアルキル、フェニル、カルボキシ保護
    基、または非毒性かつ代謝的に不安定なエステルを形成
    する基である）で示される基、または式： −PO3(R10)2 （式中、R10は、C1〜C6アルキルである） で示される基であり、 そして、R1およびR2の他方は式： −COOR14 （式中、R14は水素、有機あるいは無機カチオン、カル
    ボキシ保護基、または非毒性かつ代謝的に不安定なエス
    テルを形成する基である） で示される基であり、 R3およびR4は、同一または異なって、水素、またはC1〜
    C6アルキルで示される基であり、 R5およびR6は、それぞれ水素、アミノ保護基、またはC1
    〜C30カルボン酸由来のアシル基であり（ただし、R5お
    よびR6の少なくとも一方は水素でなければならない）、 波線は、４位および７位の立体配置がそれぞれ独立して
    ＲまたはＳ立体配置を取り得ることを示す］ で示される化合物の製造方法であって、 R14および所望によりR9がカルボキシ−保護基である場
    合、式（Ｉ）［式中、R1またはR2が-COOR14である］で
    示される化合物を脱保護化することを特徴とする方法。
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