JPH07607B2 - レニン阻止剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、レニンを阻止する新規
な化合物および組成物及びこれら化合物の製造方法に関
する。本発明はまた、本発明の化合物を用いる高血圧症
もしくは鬱血性心臓麻痺、緑内障、血管病、腎臓機能不
全もしくは乾癬の処置方法にも関連する。さらに本発明
は、本発明の化合物を用いてレトロウィルスプロテアー
ゼを阻止し或いはレトロウィルス感染を処置するための
方法にも関連するものである。

【０００２】

【従来の技術】レニンは、主として旁糸球体装置と呼ば
れる腎臓の特定部位で合成されかつ貯蔵される、蛋白分
解酵素である。３種の異なる生理的環境において、レニ
ンが循環系中に放出される：すなわち（ａ）腎臓中に入
るまたは腎臓自身内の血圧の低下；（ｂ）人体における
血液量の減少；または（ｃ）腎臓の遠位細管におけるナ
トリウム濃度の低下。

【０００３】レニンが腎臓から血液中に放出されると、
レニン−アンギオテンシン系が活性化されて血管収縮と
ナトリウムの保持とをもたらし、これらはいずれも血圧
上昇をもたらす。レニンは、循環する蛋白、すなわちア
ンギオテンシノーゲンに作用して、それからアンギオテ
ンシンＩ（ＡＩ）と呼ばれる断片を切除する。ＡＩ自身
の生理活性は極く僅かだが、第２の酵素、すなわちアン
ギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によりＡＩがさらに開
裂されると、活性の強い分子アンギオテンシンII（ＡI
I）を生成する。ＡIIの主たる生理作用は血管収縮およ
び副腎皮質の刺激であって、アルドステロン、すなわち
ナトリウム保持を生ぜしめるホルモンを放出する。ナト
リウム保持があると、血液量が増加して高血圧症がもた
らされるＡIIはアミノペプチダーゼによりさらに切断さ
れてアンギオテンシンIII （ＡIII）となる。このＡIII
はＡIIと比べると弱い血管収縮剤であるが、アルドス
テロン放出の誘発作用はかえって強い。

【０００４】かかる事実を背景として、高血圧症の調節
剤として並びにレニン過剰に基づく高血圧症を確認する
ための診断剤としてレニン阻害剤が探求されている。

【０００５】これらの目的を考慮して、レニン−アンギ
オテンシン系をＡＣＥ阻止剤によって改変或いは処理す
る試みがなされてきた。しかしながら、ＡＣＥはアンギ
オテンシンＩ（ＡＩ）以外の基質に対しても作用するこ
とがあり、特にたとえば痛み、毛管「不全」、プロスタ
グランジン放出、並びに各種の行動上および神経作用の
ような望ましくない副作用を生ぜしめるキニン類に対し
作用する。さらに、ＡＣＥ阻止をすると、結果としてＡ
Ｉの蓄積をもたらす。ＡＩはＡIIよりも血管収縮活性は
ずっと低いが、それでもＡII合成の阻止による降圧作用
を減殺することになる。

【０００６】たとえばサララシンのような化合物によ
り、たとえばＡIIのようなレニン−アンギオテンシン系
における他の標的を阻止すると、ＡII活性を低下するこ
とはできるが、ＡIII の昇圧作用は阻害されずに残るば
かりか、恐らくその作用を向上させる。

【０００７】これに対し、レニンがその基質に対し作用
しないよう阻止しても、特に副作用があるとはされてい
ない。したがって、有用なレニン阻止剤を開発すべく相
当な研究努力が行なわれている。従来の研究努力は、レ
ニン抗体、ペプスタチン、燐脂質、並びにたとえばテト
ラペプチドおよびオクタペプチド乃至トリデカペプチド
のような基質同族体に向けられてきた。この種の阻止剤
は、レニン産生阻害活性が弱いか、或いはレニン以外に
は作用しないという意味での特異性に劣るという問題が
あった。

【０００８】しかしながら、ボガー等は、スタチン含有
ペプチドが有力かつ特異的なレニン阻止活性を有するこ
とを報告した［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３０３，ｐ．８
１，１９８３］。さらにスゼルケおよび共同研究者は、
有力なレニン阻止をもたらすと共にこの酵素に対する高
い特異性を示す非ペプチド結合を持ったポリペプチド同
族体を記載している［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．２９９，
ｐ．５５５，１９８２］。最近の特許文献にも、新規な
ジペプチド等配体を転移状態の同族体として含有する新
規な小型ペプチドレニン阻止剤を開示している［スゼル
ケ等、米国特許第４，６０９，６４３号；ボガー等、米
国特許第４，６６８，７７０号；バラン等、米国特許第
４，６５７，９３１号；マツエダ等、米国特許第４，５
４８，９２６号；ルリー等、米国特許第４，６４５，７
５９号；およびルリー等、米国特許第４，６８０，２８
４号］。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、式：

【００１０】

【化６】

【００１１】［式中、Ｒ₁ は１−メチル−４−ピペラジ
ニルであり；Ｒ₂ はベンジルであり；Ｒ₃ は４−チアゾ
リルであり；Ｒ₄ はイソブチルであり；Ｒ₅ は水素であ
り；ＸはＣＨ₂ である］を有する化合物またはその医薬
上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラグが提供さ
れる。

【００１２】本発明の好適化合物は、（２Ｓ，３Ｒ，４
Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ
ドロキシ−６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジ
ル−３−（１−メチルピペラジン−４−イルスルホニ
ル）プロピオニル−（Ｌ）−（４−チアゾリル）Ａｌａ
アミドまたはその医薬上許容しうる塩、エステルもしく
はプロドラグである。

【００１３】さらに好適な本発明の化合物は、（２Ｓ，
３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，
４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−２
−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４−イルス
ルホニル）ピロピオニル−（Ｌ）−（４−チアゾリル）
Ａｌａアミド塩酸塩、及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−
アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−
６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−
（１−メチルピペラジン−４−イルスルホニル）プロピ
オニル−（Ｌ）−（４−チアゾリル）Ａｌａアミドメタ
ンスルホン酸塩から成る群から選択される。

【００１４】式(I）の化合物は４個の不斉炭素原子を有
し、したがって純粋なジアステレオマー、ジアステレオ
マー混合物、ジアステレオマーラセミ体またはジアステ
レオマーラセミ体混合物として存在することができる。
本発明は、あらゆる異性体型をその範囲に包含する。こ
こで用いる「Ｒ」および「Ｓ」配置の用語は、ＩＵＰＡ
Ｃ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏ
ｒ ＳｅｃｔｉｏｎＥ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔ
ｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃ
ｈｅｍ．（１９７６）４５，１３−３０によって規定さ
れた意味を有する。

【００１５】ここで用いる「低級アルキル」という用語
は１〜７個の炭素原子を有する直鎖もしくは分子鎖のア
ルキル基を意味し、限定はしないがメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、
２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２，２
−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシルなどを包含する。

【００１６】ここで用いる「ハロゲン」もしくは「ハラ
イド」という用語は、Ｆ．Ｃｌ、ＢｒもしくはＩを意味
する。

【００１７】ここで用いる「ハロアルキル」という用語
は水素原子の１個もしくはそれ以上がハロゲンにより置
換された低級アルキル基を意味し、限定はしないがクロ
ルメチル、トリフルオロメチル、１−クロル−２−フル
オロエチルなどを包含する。ここで用いる「アルコキ
シ」および「チオアルコキシ」という用語は、それぞれ
Ｒ₃₀が低級アルキル基もしくはベンジルであるＲ₃₀Ｏ−
およびＲ₃₀Ｓ−を意味する。

【００１８】ここで用いる「ハロアルコキシ」という用
語は、Ｒ₃₁がハロアルキル基であるＲ₃₁Ｏ−を意味す
る。

【００１９】ここで用いる「アミノカルボニル」という
用語は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂ を意味する。 ここで用いる
「アルキルアミノカルボニル」という用語は、Ｒ₃₂が低
級アルキルである−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₃₂を意味する。

【００２０】ここで用いる「ジアルキルアミノカルボニ
ル」という用語は、Ｒ₃₃およびＲ₃₄が独立して低級アル
キルから選択される−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₃₃Ｒ₃₄を意味する。

【００２１】ここで用いる「アルコキシカルボニル」と
いう用語はＲ₃₅が低級アルキルである−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₃₅
を意味する。

【００２２】ここで用いる「Ｎ−保護基」または「Ｎ−
保護」という用語は、アミノ酸もしくはペプチドのＮ−
末端を保護し、或いは合成過程にて望ましくない反応に
対しアミノ基を保護することを目的とした基を意味す
る。一般的に用いられるＮ−保護基は、参考としてここ
に引用するグリーンの「有機合成における保護基」［Ｊ
ｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ
（１９８１）］に開示されている。Ｎ−保護基はカル
バメート、アミド、Ｎ−アルキル誘導体、アミノアセダ
ル誘導体、Ｎ−ベンジル誘導体、イミン誘導体、エナミ
ン誘導体およびＮ−異原子誘導体を含む。特に、Ｎ−保
護基はホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、
フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカル
ボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂ
ｚ）などを包含する。さらにＮ−保護基はＬ−もしくは
Ｄ−アミノアシル残基を包含し、当該残基はそれ自身も
Ｎ−保護されていることがある。

【００２３】ここで用いる「Ａｌａ」という用語はアラ
ニンを意味する。一般に、アミノ酸の記号「アミノ酸及
びヘプチドに関する生化学命名法に関するＩＵＰＡＣ−
ＩＵＢ合同委員会」の指定による［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ．１９８４，１５８，９−３１］。

【００２４】本発明の化合物(I）は、次の反応図式I に
示すように製造することができる。反応図式I に示した
ように、カルボン酸１もしくはその活性化誘導体（Ｐ₁
は水素もしくはＮ−保護基であり、Ｒ₅ は上記の意味を
有し、Ｒ₃ も上記の意味を有するかまたはそのＮ−保護
誘導体である）を、標準的ペプチド結合法によりアミン
２（Ｒ₄ は上記の意味を有する）とカップリングさせる
ことができる。得られた生成物から保護基Ｐ₁ を除去す
れば、化合物４が得られる。次いでアミン４をカルボン
酸３またはその活性化誘導体（Ｒ₁ およびＲ₂ は上記の
意味を有する）と標準的なペプチド結合法によりカップ
リングさせて化合物I を得ることができる。

【００２５】或いは、カルボン酸３もしくはその活性化
誘導体を化合物６（Ｐ₂ は低級アルキルもしくはベンジ
ルである）とカップリングさせることもできる。加水分
解もしくは水素化によって得られた生成物から保護基Ｐ
₂ を除去すると、化合物５が生成する。カルボン酸５も
しくはその活性化誘導体を次いで化合物２とカップリン
グさせて化合物I を得ることができる。

【００２６】本発明でいう活性化されたカルボン酸の誘
導体は、たとえば酸塩化物のような酸ハロゲン化物およ
び活性化エステルを包含し、限定はしないが蟻酸および
酢酸の誘導無水物、アルコキシカルボニルハロゲン化物
から誘導された無水物、たとえばイソブチルオキシカル
ボニルクロライドなど、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
誘導エステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド誘導エステ
ル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール誘導エステル、
Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボ
キシアミド誘導体エステル、２，４，５−トリクロルフ
ェノール誘導エステルなどを包含する。

【００２７】

【化７】

【００２８】本発明の新規な化合物を製造するのに有用
な中間体は、式：

【００２９】

【化８】

【００３０】［式中、Ｒ₁ は１−メチル−４−ピペラジ
ニルであり；Ｒ₂ はベンジルである］の化合物またはそ
の酸付加塩、或いはその活性化誘導体を包含する。

【００３１】本発明の新規な化合物を製造するための中
間体として有用である他の化合物は、式：

【００３２】

【化９】

【００３３】［式中、Ｒ₁ は１−メチル−４−ピペラジ
ニルであり；Ｒ₂ はベンジルであり；Ｒ₃ は４−チアゾ
リルであり；Ｒ₅ は水素である］の化合物、またはその
酸付加塩、或いはその活性化誘導体である。

【００３４】

【実施例】以下、実施例により本発明の新規な化合物の
製造につきさらに説明する。

【００３５】実施例１ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの２
（Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチル−ピペラジン
−４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（４−
チアゾリル）Ａｌａアミド 実施例１Ａ ３−ヒドロキシ−２−メチレン−３−フェニルプロピオ
ン酸メチル ベンズアルデヒド（８２．１ｍｌ、０．８１モル）とア
クリル酸メチル（１０９．１ｍｌ、１．２１１モル）と
１，４−ジアザビシクロ（２，２，２）オクタン（１
３．６ｇ、０．１２モル）と酢酸（１．４ｍｌ、０．０
２４モル）との混合物を３５℃にて６０時間攪拌した。
この時点で¹ ＨＮＭＲで解析すると、反応は７０％進行
していた。次いでアクリル酸メチル（２０．９ｍｌ、
０．２３モル）を追加し、この溶液を３５℃にてさらに
４８時間反応させた。混合物をジエチルエーテル（１．
０ｌ）で希釈し、ｐＨ７の燐酸塩緩衝液２×２００ｍｌ
ずつで洗浄した。減圧濃縮した後、残留混合物を減圧
（１２ｍｍ）蒸留して６．５ｇの未反応ベンズアルデヒ
ドと１３０．０ｇ（９０％）の所望の生成物を無色油状
物として得た：ｂ．ｐ．１３０℃（１２ｍｍ）；ＩＲ
（薄膜）１７１８，１４４０ｃｍ^-1； ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ₃ ）δ３．６７（ｓ，３Ｈ），５．５２（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），５．８３−５．８５（ｍ，１Ｈ），６．２
９−６．３１（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，
５Ｈ）：¹³Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ
５１．８，７２．９，１２５．８，１２６．５，１２
７．７，１２８．３，１４１．２，１４１．９，１６
６．６。

【００３６】実施例１Ｂ （Ｚ）−１−ブロモ−２−カルボメトキシ−３−フェニ
ル−２−プロペン 温度計と機械撹拌機と添加漏斗とを装着した２ｌの三ッ
首モートンフラスコに、実施例１Ａで得られた化合物
（３０５．９ｇ、１．５８５モル）を添加し、次いで４
８％ＨＢｒ（５０５ｍｌ、４．４６モル）を１度に添加
した。フラスコを氷水浴に浸漬し、濃硫酸（４６０ｍ
ｌ、８．６２モル）を９０分間かけて滴下し、この間反
応混合物の内部温度を２３〜２７℃に維持した。氷水浴
を除去した後、混合物を室温にて１晩攪拌した。次いで
溶液を分液漏斗に移し、有機層を酸性層から分離させ
た。酸を流出させ、有機層を２ｌの１：１酢酸エチル／
ヘキサン溶液で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
（１ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、さらに濃
縮して４００ｇ（９９％）の所望の生成物を淡黄色油状
物として得、これをさらに精製することなく使用した：
ｂ．ｐ．１８０℃（１２ｍｍ）；ＩＲ（薄膜）１７１
８，７１２ｃｍ^-1； ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ３．
８９（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），７．３８−
７．４５（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．６０（ｍ，２
Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ２６．７７，５２．４７，１２８．
６３，１２８．８７，１２９．６１，１３４．２０，１
４２．９５，１６６．６２。

【００３７】実施例１Ｃ （Ｚ）−２−カルボメトキシ−３−フェニル−２−プロ
ペン−１−スルホン酸ナトリウム塩 機械撹拌機と温度計と添加漏斗とを装着した１２ｌの三
ツ首丸底フラスコに、実施例１Ｂから得られた生成物
（４００ｇ，１．５７モル）とメタノール（４ｌ）とを
添加した。この混合物を５０℃まで加温し、水（４ｌ）
に溶解した亜硫酸ナトリウム（１９９ｇ，１．５７モ
ル）の溶液をフラスコの内部温度を５０℃に維持しなが
ら７５分かけて添加した。添加完了後、透明溶液を５０
℃にてさらに４５分間攪拌した。溶液状の反応混合物
を、さらに精製することなく次の工程に用いた。もっと
も、非晶質粉末まで濃縮して化合物を単離することもで
き、これは当量の臭化ナトリウムを含んでいた：ＩＲ
（ＫＢｒ）１７１１，１６２８，１２１５ｃｍ^-1； ¹Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ−６）δ３．７０（ｓ，３
Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），７．３３−７．４１
（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．
８９（ｍ，２Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯＤ−６）δ４９．８８，５１．９３，１２７．３
６，１２８．３３，１２８．９１，１２９．８２，１３
４．７５，１３９．０６，１６８．６０。

【００３８】実施例１Ｄ ２−カルボメトキシ−３−フェニルプロパン−１−スル
ホン酸ナトリウム塩 実施例１Ｃで得られた化合物を含有する８ｌの１：１メ
タノール／水混合物に、６０ｇのＷ−２４ラネーニッケ
ルを添加した。得られた懸濁物を５０ｐｓｉの水素下で
加圧すると共に、パール振とう機にて２４時間振とう
し、さらに２０ｇのラネーニッケル触媒を添加した。５
０ｐｓｉの水素下で６時間の後、触媒を瀘別し、溶液を
濃縮乾固させた。乾燥白色固体に酢酸エチル（６ｌ）と
ヘプタン（４ｌ）とを添加し、この溶液を機械撹拌機に
より激しく１晩攪拌した。白色懸濁物を瀘過によって分
離し、５３０ｇ（８８％）の所望の生成物を非晶質粉末
として得、これはほぼ１当量のＮａＢｒを含んでいた。
この化合物をさらに精製することなく使用した：ＩＲ
（ＫＢｒ）１７４０，１２１５，１０５０ｃｍ^-1。 ¹Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ−６）δ２．４８−２．５４
（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．
９１−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），
７．１２−７．３２（ｍ，５Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（７５
ＭＨｚ，Ｄ₂ Ｏ／ＤＭＳＯ Ｄ−６）δ３８．１８，４
４．８０，５２．６７，５２．８２，１２７．４２，１
２９．１３，１２９．３４，１３８．１４，１７６．８
４。

【００３９】実施例１Ｅ ２−カルボメトキシ−３−フェニル−１−プロパンスル
ホニルクロライド ３ｌの丸底フラスコに実施例１Ｄで得られた化合物（５
３０ｇ、１．３９モル）とトルエン５２０ｍｌ）とを添
加し、次いでＰＣｌ₅ （３１７ｇ，１．５２モル）を添
加した。この混合物を攪拌しながら５０℃まで４５分間
かけて加温した。これを次いでトルエン（１ｌ）で希釈
し、セライトで瀘過した。減圧濃縮すると、３７１ｇ
（９６％）の所望生成物が淡褐色油状物として得られ
た：ＩＲ（薄層）；１７４０，１３８０，１１７０ｃｍ
^-1； ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）；δ２．９２（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．１，１４．０），３．１７（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝６．６，１４．０），３．４１−３．５０
（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３，１
４．３），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．８，１４．３），７．１５−７．１８
（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，３Ｈ）；¹³Ｃ
ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ３７．２６，
４２．８８，５２．６５，６４．８９，１２７．４９，
１２８．８７，１２８．９２，１３５．６１，１７１．
７９。

【００４０】実施例１Ｆ ２−ベンジル−３−（１−メチル−ピペラジン−４−イ
ルスルホニル）プロピオン酸メチル １ｌの丸底フラスコに実施例１Ｅで得られた化合物（８
４．５ｇ，０．３０５モル）とジクロルメタン（３０５
ｍｌ）とを添加した。混合物を氷水浴中で０℃まで冷却
し、ジクロルメタン（３０５ｍｌ）に溶解されたＮ−メ
チルピペラジン（３５．５ｍｌ、３２．１ｇ）の溶液を
激しく攪拌しながら９０分かけて滴下した。添加が完了
したら氷水浴を除き、混合物を室温まで加温しながらさ
らに４時間攪拌した。次いで溶液を１ｌの５％ＮａＯＨ
水溶液を含有する分液漏斗に注ぎ入れた。層を分配さ
せ、有機層を炭酸カリウムで脱水した。減圧濃縮して油
状物を得、これを２００ｇのシリカゲルで４：１のヘキ
サン／酢酸エチルを溶出剤として精製した。濃縮して８
４．３ｇ（８１％）の所望の生成物を黄色油状物として
得た：ＩＲ（薄膜）；１７３５，１１６５，９５５ｃｍ
^-1； ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）；δ２．３０（ｓ，３
Ｈ），２．４２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８），２．８８
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１４．０），２．９３（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７，１４．０），３．０６（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝７．０，１３．６），３．１８−３．２７
（ｍ，５Ｈ），３．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８２，
１３．９）３．６７（ｓ，３Ｈ），７．１４−７．１７
（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，３Ｈ）；¹³Ｃ
ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ３７．９１，
４２．２２，４５．３６，４５．８３，４９．６１，５
２．２１，５４．３６，１２７．０６，１２８．６６，
１２８．９２，１２９．０６，１３６．７９，１７３．
３３。

【００４１】実施例１Ｇ （２Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチル−ピペラジ
ン−４−イルスルホニル）プロピオン酸 実施例１Ｆで得られたラセミエステル（１３５ｇ、３９
７ミリモル）をアセトン（３００ｍｌ）および水（９０
０ｍｌ）に懸濁させた。３５℃の温度で激しく攪拌しな
がら、スブチリシン・カールスベルグの粗製調製物（１
０ｍｌ、アルカラーゼ２．４Ｌ、ノボ・ラボラトリース
社）を添加した。水酸化ナトウリム溶液（６Ｍ）を用い
て反応物をｐＨ７．５〜８．０に維持した。３日後、ア
セトンを減圧除去し、水相をＣＨＣｌ₃ （１ｌ）で抽出
して未反応エステルを除去した。水相を３Ｍ塩酸により
ｐＨ７に調整し、アンバライトＸＡＤ−１６（２ｋｇ、
順次に水、メタノールおよび水で予備洗浄）のカラムに
通して溶出することにより脱塩し、その際水−水／メタ
ノールの濃度勾配を用いた。溶剤を蒸発させて４６ｇ
（７０％）の白色固体を得た：ｍｐ１８４．５℃；ＴＬ
Ｃ（２５％酢酸エチル／２５％水／２５％酢酸／２５％
ｎ−ブタノール）Ｒ_f ＝０．４３；分析（Ｃ₁₅Ｈ₂₂Ｎ₂
Ｏ₄ Ｓ・０．２５Ｈ₂ Ｏ）；計算値：Ｃ，５４．４４；
Ｈ，６．８５；Ｎ，８．４７；実測値：Ｃ，５４．７
７；Ｈ，６．５３；Ｎ，８．３９。

【００４２】実施例１Ｈ （２−ブロモアリル）アセタミドマロン酸ジエチル 乾燥テトラヒドロフラン（２．５０ｌ）におけるアセタ
ミドマロン酸ジエチル（２１７ｇ、１．０モル）と２，
３−ジブロモプロペン（２４０ｇ、１．２モル）との攪
拌混合物に、窒素下で水素化ナトリウム（２６．４ｇ、
１．１モル）を数回に分けて添加した。この反応混合物
を３０分間にわたり室温で攪拌し、次いで加熱還流させ
た。１８時間加熱した後、得られたスラリーを室温まで
冷却し、次いでシリカゲルの短いパッドに通して吸引瀘
過した。固体残留物をテトラヒドロフラン（２×５０ｍ
ｌ）で洗浄し、瀘液を合して濃縮した。残留物を酢酸エ
チル（２．０ｌ）に溶解し、水とブラインで洗浄し、次
いでＭｇＳＯ₄ で脱水した。瀘過し、次いで濃縮して黄
色油状物を得、これを乾燥固化させた。得られた固体を
熱酢酸エチル／ヘキサン混液から再結晶化して３０１ｇ
（８９％）の所望の生成物を得た：ｍ．ｐ．８５−８７
℃． ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ
１．２８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ），２．０４
（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｍ，
４Ｈ），５．５５（ｂｓ，１Ｈ），５．６１（ｂｓ，１
Ｈ），６．８２（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）
１７４５，１６３５ｃｍ^-1。分析：Ｃ₁₂Ｈ₁₈ＢｒＮＯ₅
に対する計算値：Ｃ，４２．８７；Ｈ，５．４０；Ｂ
ｒ，２３．７７；Ｎ，４．１２．実測値：Ｃ，４３．２
５；Ｈ，５．５６；Ｂｒ，２２．９７；Ｎ，４．１２。

【００４３】実施例１Ｉ （３−ブロモ−２−オキソ−プロピル）アセタミドマロ
ン酸ジエチル ２：１アセトニトリル／水の混液（１．６８ｌ）におけ
る実施例１Ｈで得られた化合物（２８０ｇ、０．８３モ
ル）の冷却（０℃）攪拌溶液に、固体Ｎ−ブロモスクシ
ンイミド（１９３ｇ、１．０８モル）を１５分間かけ３
回に分けて添加した。得られた橙色混合物を０℃にてさ
らに１時間攪拌し、次いで室温まで加温した。４時間
後、反応混合物を１０％のチオ硫酸ナトリウム水溶液で
処理し、酢酸エチルで希釈し、次いで順次に水と１０％
ＮａＨＳＯ₄ 水溶液（３×）と水とブラインとで洗浄
した。脱水し（ＭｇＳＯ₄ ）、次いで濃縮して黄色固体
を得、これを酢酸エチルとヘキサンとの混液から再結晶
化させて２４７ｇ（８５％）の所望の化合物を白色固体
として得た：ｍ．ｐ．９７−９８．５℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ
（３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃ ）δ１．２５（ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，６Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），３．８７
（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｑ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），７．０（ｂｒｏａｄ，１
Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）１７６０，１７３２，１６３４
ａｎｄ １２０９ｃｍ^-1。分析：Ｃ₁₂Ｈ₁₈ＢｒＮＯ₆ に
対する計算値：Ｃ，４０．９３；Ｈ，５．１５；Ｂｒ，
２２．６２；Ｎ，３．９８。実測値：Ｃ，４１．０５；
Ｈ，５．２３；Ｂｒ，２３．２８；Ｎ，３．９３。

【００４４】実施例１Ｊ （４−チアゾリルメチル）アセタミドマロン酸ジエチル 機械撹拌機とストッパと乾燥チューブとを装着した５ｌ
の三ツ首丸底フラスコに、実施例１Ｉで得られた化合物
（３２５ｇ、０．９２モル）を充填すると共に窒素をフ
ラッシュさせた。新たに作成したテトラヒドロフラン
（０．８Ｍ、１．２５ｌ）におけるチオホルムアミドの
溶液を一度に添加した。この反応混合物を室温にて４時
間攪拌した。次いで、得られたスラリーをエーテル
（１．２５ｌ）で希釈し、０℃まで冷却した。次いで固
体を吸引瀘過により回収し、冷エーテル（３×）で洗浄
して標記化合物を臭化水素酸塩として得た。この物質を
４ｌの分液漏斗に移し、酢酸エチル（２ｌ）でスラリー
化させ、さらに２Ｍ ＮａＯＨ水溶液を注意深く添加し
て塩基性にした。有機層を分離し、水とブラインとで洗
浄し、次いでＭｇＳＯ₄ で脱水した。瀘過しかつ濃縮し
て淡黄色油状物を得、これを乾燥固化させて２４２ｇの
所望化合物を得た。この物質を酢酸エチル／ヘキサン混
液から再結晶化させて１８５．６ｇ（６４％）の純粋物
質を得た：ｍ．ｐ．１０４−１０６℃。分析Ｃ₁₃Ｈ₁₈Ｎ
₂ Ｏ₅ Ｓに対する計算値：Ｃ，４９．６７；Ｈ，５．７
７；Ｎ，８．９１；Ｓ，１０．２０。実測値：Ｃ，４
９．９０；Ｈ，５．７２；Ｎ，８．９７；Ｓ，１０．２
９。

【００４５】実施例１Ｋ Ｎ−アセチル−３−（４−チアゾリル）−ＤＬ−アニリ
ンエチルエステル テトラヒドロフラン（６２０ｍｌ）とエタノール（３１
０ｍｌ）との混液における実施例１Ｊで得られた化合物
（１８５．６ｇ、０．５９モル）の攪拌溶液に、２Ｍ
ＬｉＯＨ水溶液（３２５ｍｌ、０．６５モル）を２０分
間かけて滴下した。室温にて２．５時間攪拌した後、反
応混合物を濃縮し、得られた水性混合物をエーテル（３
×２００ｍｌ）で抽出し、３Ｍ ＨＣｌによりｐＨ３に
調整し、減圧下で濃縮した。残留水をトルエン（２×２
００ｍｌ）の部分を蒸発させて除去した。残留物をトル
エン（１．５ｌ）で希釈し、得られたスラリーを加熱還
流させると共に、残留水を分離させた（ディーン・スタ
ーク・トラップ）。３時間の後、反応混合物を室温まで
冷却し、酢酸エチル（１．５ｌ）で希釈し、ＳｉＯ
₂ （６０ｇ）で吸引瀘過した。固体をさらに酢酸エチル
（４×５００ｍｌ）で洗浄し、有機層を合して濃縮する
ことにより淡黄色油状物を得、これを乾燥固化（０．５
トール）して１１９．６ｇ（８４％）の所望の化合物を
得た：ｍ．ｐ．５８〜６２℃。

【００４６】実施例１Ｌ Ｎ−アセチル−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン
およびＮ−アセチル−３−（４−チアゾリル）−Ｄ−ア
ラニンエチルエステル 機械撹拌機を装着した５ｌの三ツ首丸底フラスコに実施
例１Ｋで得られた化合物（２１０ｇ、０．８７モル）と
蒸留水（１．６ｌ）と１Ｍ ＫＣｌ水溶液（０．８ｌ）
とを充填した。この均質溶液を０．１ＭのＮａＯＨによ
りｐＨ７．０まで調整し、次いで０．１ＭのＫＣｌ水溶
液（２５ｍｌ）に溶解されたスブチリジン・カールスベ
ルク（１．８ｇ）で処理した。この反応混合物を室温に
て攪拌すると共に所要に応じ１．０ＭのＮａＯＨを添加
してｐＨを６．２５〜７．２５に維持した。４時間の
後、４３０ｍｌの塩基が消費され、この反応は完結した
と判定された。次いで、反応混合物をクロロホルム（４
×１．５ｌ）で抽出し、水相を慎重に２Ｍ塩酸でｐＨ４
まで酸性化し、次いで減圧下に濃縮した。残留水をトル
エン（３×５００ｍｌ）およびエタノール（３×５００
ｍｌ）との順次共沸蒸留して除去した。残留物を温エタ
ノールに溶解し、かつ吸引瀘過して無機塩を除去した。
固体を温エタノール（３×４００ｍｌ）で洗浄し、瀘液
を濃縮して９２．６ｇ（５０％）のＮ−アセチル−３−
（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニンを白色固体として得
た：ｍ．ｐ．１８６℃。

【００４７】抽出物からのクロロホルムフラクションを
合して飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液と水とブラインとで洗浄
し、次いでＭｇＳＯ₄ で脱水した。瀘過すると共に濃縮
して１０３ｇ（４９％）のＮ−アセチル−３−（４−チ
アゾリル）−Ｄ−アラニンエチルエステルを得た。この
物質は、さらに酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化する
ことにより精製することができた：ｍ．ｐ．７９〜８
０．５℃。

【００４８】実施例１Ｍ Ｎ−アセチル−３−（４−チアゾリル）−Ｄ−アラニン
エチルエステルのエピマー化 磁気撹拌機と還流凝縮機と窒素入口とを装着して２ｌの
丸底フラスコにナトリウム（０．９６ｇ、０．０４５モ
ル）とエタノール（９００ｍｌ）とを入れ、この混合物
をナトリウムが消費されるまで還流させた。得られたナ
トリウムエトキシドの溶液を僅かに冷却し、実施例１Ｌ
からのＮ−アセチル−３−（４−チアゾリル）−Ｄ−ア
ラニンエチルエステル（１０２ｇ、０．４２モル）を添
加した。次いで、この混合物を加熱還流させた。３時間
後、溶液を室温まで冷却し、氷酢酸（０．０４５モル）
で反応停止させ、次いで濃縮してエタノールを除去し
た。残留物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインとで洗
浄し、さらにＭｇＳＯ₄ で脱水した。瀘過すると共に濃
縮して黄色油状物を得、これを熱酢酸エチルとヘキサン
との混液から再結晶化して精製することにより、８９ｇ
（８７％）の実施例１Ｋから得られたと同一の物質を得
た。

【００４９】実施例１Ｎ ３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン二・塩酸塩 磁気撹拌機を装着した２ｌの丸底フラスコに、実施例１
ＬからのＮ−アセチル−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−
アラニン（９２．６ｇ、０．４３モル）と６Ｍ塩酸（１
ｌ）とを入れた。得られた溶液を加熱還流させた。３時
間後、混合物を室温まで冷却した。次いで溶液を減圧下
で濃縮し、トルエン（３×２００ｍｌ）から蒸発させる
と共に減圧下で１晩乾燥して１２０ｇの僅かに湿った固
体を得た。この物質を次の反応にさらに精製することな
く使用した。

【００５０】実施例１Ｏ Ｎ−Ｂｏｃ−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン 機械撹拌機を装着した４ｌの三角フラスコに実施例１Ｎ
で得られた化合物（１２５．９ｇ）とテトラヒドロフラ
ン（１．５ｌ）とを入れ、この混合物を飽和重炭酸ナト
リウム水溶液によりｐＨ６．６に調整した。得られた溶
液を、次いで３．０ＭのＮａＯＨによりｐＨ８．９に調
整し、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）におけるジ−
ｔ−ブチルジカーボネート（１１７．８ｇ、０．５１モ
ル）の溶液を添加した。反応混合物を室温にて４０時間
にわたり激しく攪拌した。減圧下にテトラヒドロフラン
を除去し、残留物のｐＨを３．０Ｍ塩酸により２．０に
調整し、この混合物を酢酸エチル（３×３００ｍｌ）で
抽出した。抽出物を合してＭｇＳＯ₄ で脱水瀘過し、次
いで濃縮して、１５０ｇの白色固体を得た。熱１：１酢
酸エチル／ヘキサン（１．０６ｌ）からの再結晶化によ
り、１０７．６ｇ（実施例１Ｌの得られた化合物から８
２％）の所望の化合物を得た：ｍ．ｐ．１１５℃；
［α］_D ＝＋１２９．８（ｃ＝１．０４，ＣＨＣ
ｌ₃ ）。分析Ｃ₁₁Ｈ₁₆Ｎ₂ Ｏ₂ に対する計算値：Ｃ，４
８．５３；Ｈ，５．８８；Ｎ，１０．２９。実測値：
Ｃ，４８．５８；Ｈ，５．９１；Ｎ，１０．１７。

【００５１】実施例１Ｐ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＢｏ
ｃ−Ｌ−（４−チアゾリル）Ａｌａアミド （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−［（ｔ−ブチルオキシカル
ボニル）アミノ］−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ
ドロキシ−６−メチルヘプタン（５．０５ｇ、１４．７
ミリモル、［Ｌｕｌｙ等，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９
８８，５３，６１０９］）をエタノールにおける４Ｍ塩
酸中で９０分間攪拌し、次いで蒸発させた。エーテルを
添加し、３回蒸発させ、残留物を高減圧下で乾燥させ
た。この残留物に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（５．５７ｇ、４１．２ミリモル）と実施例１Ｏから得
られた酸（４．００ｇ、１４．７ミリモル）とジメチル
ホルムアミド（６０ｍｌ）とＮ−メチルモルホリン
（３．４０ｍｌ、３０．９ミリモル）とを添加した。こ
の混合物を−２３℃まで冷却し、１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（４．０３ｇ、２１．０ミリモル）で処理した。−２３
℃にて２時間および室温にて２１時間の後、混合物を飽
和ＮａＨＣＯ₃ 溶液に注ぎ込み、酢酸エチル中に抽出し
た。有機層を水とブラインとで洗浄し、次いでＮａ₂ Ｓ
Ｏ₄ で脱水し、さらに白色固体まで蒸発させ、これを
１：１５（ｖ／ｖ）塩化メチレン／エーテルから再結晶
化させて（複数クロップ）、６．２８ｇ（８６％）の所
望の生成物をフレーク状白色固体として得た：ｍ．ｐ．
１５９−１６０℃；ＴＬＣ（１５％ ＣＨ₃ ＯＨ／８５
％ ＣＨＣｌ₃）Ｒ_f ＝０．６３； ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃ ）δ８．７８（１Ｈ，ｄ），７．１４（１Ｈ，
ｄ），６．１８（２Ｈ，ｂｒ ｄ），４．４４（１Ｈ，
ｄｄ），４．２７（１Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，
ｍ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ），３．３０−３．１２
（３Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，セプテット），１．４
６（９Ｈ，ｓ），０．９４（３Ｈ，ｄ），０．８８（３
Ｈ，ｄ）。分析Ｃ₂₅Ｈ₄₃Ｎ₃ Ｏ₅ Ｓに対する計算値：
Ｃ，６０．３３；Ｈ，８．７１；Ｎ，８．４４。実測
値：Ｃ，６０．４３；Ｈ，８．６８；Ｎ，８．５１。

【００５２】実施例１Ｑ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＨ−
Ｌ−（４−チアゾリル）Ａｌａアミド トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）を、塩化メチレンにおけ
る実施例１Ｐから得られた化合物（６．２７ｇ、１２．
６ミリモル）の溶液に０℃にてカニューレを介しゆっく
り添加した。反応物を０℃にて３時間攪拌し、次いで油
状物まで減圧濃縮し（４０℃の浴）、これをＫ₂ ＣＯ₃
水溶液によりｐＨ１０〜１１まで塩基性にした。生成物
をクロロホルム中に抽出し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で脱水瀘過
し、さらにフォームまで濃縮した。１：４（ｖ／ｖ）塩
化メチレン／ヘキサンからの再結晶化により、５００ｇ
（１００％）の所望の生成物を羽毛状白色固体として得
た：ｍ．ｐ．１１１−１１２℃；ＴＬＣ１５％ ＣＨ₃
ＯＨ／８５％ ＣＨＣｌ₃ ）Ｒ_f ＝０．４６； ¹Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ８．７７（１Ｈ，ｄ），７．４０
（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．１３（１Ｈ，ｄ），４．５４
（１Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｍ），３．８０（１
Ｈ，ｄｄ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ），３．２５−３．
１２（３Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｄ），０．８６
（３Ｈ，ｄ）。分析Ｃ₂₀Ｈ₃₅Ｎ₃ Ｏ₃ Ｓに対する計算
値：Ｃ，６０．４２；Ｈ，８．８７；Ｎ，１０．５７。
実測値：Ｃ，６０．０５；Ｈ，８．６５；Ｎ，１０．４
２。

【００５３】実施例１Ｒ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４
−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（４−チア
ゾリル）Ａｌａアミド ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）における実施例１Ｇ
から得られた酸（１，０００ｇ、３．０６４ミリモル）
と実施例１Ｑから得られたアミン（１．１１０ｇ、２．
７９２ミリモル）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（１．０２２ｇ、．５６３ミリモル）とに、Ｎ−メチル
モルホリン（０．３５ｍｌ、３．２ミリモル）を添加し
た。この混合物を−２３℃まで冷却すると共に１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩（０．７６０ｇ、３．９６ミリモル）で処理し
た。−２３℃にて２時間および室温にて１４時間の後、
反応物を飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液（１００ｍｌ）に注ぎ込
み、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、これを水
（２×５０ｍｌ）とブライン（５０ｍｌ）とで洗浄し、
次いで、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で脱水し、さらに蒸発させて、
１．９４ｇを得た。エタノール（１５ｍｌ）／ヘキサン
（９０ｍｌ）からの再結晶化により１．５５９ｇ（７９
％）の白色固体を得た：ｍ．ｐ．１６９−１７０℃；Ｔ
ＬＣ（１０％ ＣＨ₃ ＯＨ／９０％ ＣＨＣｌ₃ ）Ｒ_f
＝０．４０； ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ８．７３
（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．３７−７．
１６（６Ｈ，ｍ），６．２３（１Ｈ，ｄ），４．６３
（１Ｈ，ｄｄ），２．３０（３Ｈ，ｓ），０．９５（３
Ｈ，ｄ），０．８７（３Ｈ，ｄ）。分析：Ｃ₃₅Ｈ₅₅Ｎ₅
Ｏ₆ Ｓ₂・０．７５Ｈ₂ Ｏに対する計算値：Ｃ，５８．
４３，Ｈ，７．９１；Ｎ，９．７３。実測値：Ｃ，５
８．５１；Ｈ，７．７４；Ｎ，９．６０。

【００５４】実施例２ Ｎ−Ｂｏｃ−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニンの
代替製造法 実施例２Ａ （２−ブロモアリル）アセタミド酢酸エチル ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）における実施例１Ｈ
の生成物（３．３６ｇ、１０．０ミリモル）の溶液に、
ジオキサン（０．１２ｍｌ、０．５ミリモル）中の塩化
ナトリウム（５８６ｍｇ、１０．０ミリモル）と水（３
６０μｌ、２０ミリモル）と４Ｎ塩酸とを添加した。反
応容器を窒素の陽圧下に置いた。この反応混合物を２４
時間にわたり加熱還流させ、次いで減圧濃縮した。得ら
れた残留物を水（５ｍｌ）で希釈し、次いでエーテル
（３×１５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合して木炭
（０．５ｇ）で脱色し、硫酸マグネシウムで脱水瀘過
し、次いで減圧濃縮して標記生成物（２．５１ｇ、９５
％）を淡黄色油状物として得た： ¹Ｈ ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ１．２９（ｔ，３Ｈ），２．
０４（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），４．２２
（ｑ，２Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ）５．５３（ｄ，１
Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ）；
ＩＲ（薄膜）１１９５，１２２０，１３７０，１５４
０，１６６０，１７４０，２９９０，３０５０，及び３
３００ｃｍ^-1。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃ ） ｍ／ｅ ２６
４／２６６（Ｍ＋Ｈ）⁺ ，２８１／２８３（Ｍ＋Ｈ＋Ｎ
Ｈ₃ ）⁺ 。分析：Ｃ₉ Ｈ₁₄ＮＯ₃ Ｂｒに対する計算値：
Ｃ，４０．９２；Ｈ，５．３４；Ｎ，５．３０。実測
値：Ｃ，４２．０４；Ｎ，５．４８；Ｎ，５．２６。

【００５５】実施例２Ｂ Ｎ−Ｂｏｃ−（２−ブロモアリル）グリシン ０．２ＭのｐＨ７．０燐酸塩緩衝液（３０ｍｌ）を含有
する０．１Ｎの塩化カリウム溶液（３０ｍｌ）における
実施例２Ａの生成物（１６．２ｇ、６１．３ミリモル）
のスラリーを、０．１Ｎの塩化カリウム溶液（３ｍｌ）
におけるスブチリシン・カールスベルク（４ｍｇ）の溶
液で処理した。ｐＨを、２．０Ｎの水酸化ナトウリム溶
液を添加してｐＨ計で６．５０〜７．２５に維持した。
２５分後、加水分解は顕著に遅くなり、次いで未反応の
Ｄ−エステルを塩化メチレン（３×１５０ｍｌ）で抽出
した。得られた水相を酢酸コバルト（II) （６ｍｇ）お
よびアシラーゼI （８０ｍｇ）で処理した。反応混合物
を４時間攪拌し、完結したとみなした。

【００５６】反応混合物のｐＨを固体炭酸ナトリウムの
添加により１０に調整した。得られた溶液をＴＨＦ（１
００ｍｌ）に溶解されたジ−ｔ−ブチルジカーボネート
（６．５５ｇ、３０ミリモル）で処理し、さらに１６時
間にわたり激しく攪拌した。水溶液をヘキサン（２００
ｍｌ）で洗浄して未反応の保護試薬を除去した。水層を
固体の硫酸水素カリウムの添加によりｐＨ２．５に調整
し、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機層
を合してブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで脱水し、さらに減圧濃縮して標記化合物（７．
３０ｇ、８１％）を淡黄色の結晶固体として得た。
［α］_D ，２５℃＝−９．８６°（ＭｅＯＨ），ｃ＝
１．０８５。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ
₃ ）δ１．４８（ｓ，９Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），
４．５２（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｄ，０．５Ｈ），
５．５３（ｍ，１Ｈ）５．７１（ｓ，１Ｈ），６．７９
（ｄ，０．５Ｈ），１１．３（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＣＤ
Ｃｌ3 ）１１５０，１２５０，１４００，１５００，１
６２０，１６４０，１７１０，３０００，３５３０，及
び３５２０ｃｍ^-1。（ＤＣＩ／ＮＨ₃ ） ｍ／ｅ ３１
１／３１３（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ₃）⁺ 。分析：Ｃ₁₀Ｈ₁₆ＮＯ
₄ Ｂｒに対する計算値：Ｃ，４２．１２，Ｈ，５．６
６；Ｎ，４．９１。実測値Ｃ，４１．３８；Ｈ，５．５
９；Ｎ，４．７５。

【００５７】実施例２Ｃ （２Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−５−ブロモ−４−
オキソペンタン酸 水（３０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）とに
おける０℃まで冷却された実施例２Ｂの生成物（２．０
０ｇ、６．８０ミリモル）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシ
ンイミド（１．４５ｇ、８．１６ミリモル）を２０分か
けて３回に分けて添加した。添加完了後、氷浴を除去
し、溶液を４時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧
除去し、生成物を酢酸エチル（３×３５ｍｌ）で抽出し
た。有機抽出物を合して５％塩化ナトリウム溶液（２５
ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで脱水し、さらに減圧濃縮して標記化合物
（１．７０ｇ、８１％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ１．４５（ｓ，９Ｈ），３．
３０（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），４．６１
（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／
ＮＨ₃ ） ｍ／ｅ ３１０／３１２（Ｍ＋Ｈ）⁺ ３２７
／３２９（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ₃ ）⁺ 。

【００５８】実施例２Ｄ （２Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−３−（４−チアゾ
リル）プロパン酸 テトラヒドロフラン（５ｍｌ）における実施例２Ｃの生
成物（９１ｍｇ、０．２９３ミリモル）の溶液に、チオ
ホルムアミド（１７．７ｍｇ、０．２９ミリモル）を添
加した［チオホルムアミドは、僅か過剰の五硫化燐をテ
トラヒドロフラン中でホルムアミドと反応させて製造し
た。得られた溶液をヘキサンで希釈し、シリカゲルプラ
グを通して瀘過すると共に−２５℃にて貯蔵した］。

【００５９】得られた溶液を１６時間にわたり静置し、
次いで減圧濃縮して残留物を得、これをジエチルエーテ
ルと重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配させた。水層
をエーテル（２×１０ｍｌ）および塩化メチレン（１０
ｍｌ）で洗浄し、固体の硫酸水素カリウムによりｐＨ
２．３に調整し、さらにエーテル（３×２０ｍｌ）で抽
出した。有機抽出物を合して硫酸マグネシウムで脱水
し、さらに減圧濃縮して標記化合物を白色結晶固体（５
５ｍｇ、７１％）として得た： ¹Ｈ ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ１．４８（ｓ，９Ｈ），３．４
８（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），５．６１
（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），８．９１（ｄ，
１Ｈ）。

【００６０】実施例３ （２Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−５−ブロモ−４−
オキソペンタン酸の代替製造法 実施例３Ａ （２−クロアリル）アセタミドマロン酸ジエチル テトラヒドロフラン（１．２ｌ）における９５％水素化
ナトリウム（１７．２ｇ、６８０ミリモル）の懸濁物
に、２，３−ジクロルプロペン（１００ｇ、９００ミリ
モル）とジエチルアセタミドマロネート（１４６ｇ、６
７２ミリモル）と臭化テトラブチルアンモニウム（６．
００ｇ）とを添加した。得られた濃厚懸濁物を窒素下で
２０時間にわたり加温還流させた。反応混合物を減圧濃
縮すると共に、得られた残留物を水（２００ｍｌ）とエ
ーテル（３００ｍｌ）および塩化メチレン（１００ｍ
ｌ）の混液との間に分配させた。有機相を５％塩化ナト
リウム溶液（２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍ
ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水瀘過し、さらに
減圧濃縮した。得られた固体（１９５ｇ）を熱ヘキサン
（１３００ｍｌ）に溶解させ、室温まで冷却し、さらに
１晩静置して標記化合物を結晶固体（１５７ｇ、８０
％）として得た：ｍｐ７６．３℃ ¹Ｈ ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ１．２９（ｔ，６Ｈ），２．
０５（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），４．２８
（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｍ，
１Ｈ），６．９２（ｂｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
１１４０，１１８０，１２００，１２４０，１２７０，
１３００，１５００，１６３０，１６８０，１７４０，
２９５０，２９９０及び３３００ｃｍ^-1．ＭＳ（ＤＣＩ
／ＮＨ₃ ）ｍ／ｅ ２９２／２９４（Ｍ＋Ｈ）⁺ ，３０
９／３１１（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ₃ ）⁺ 。分析：Ｃ₁₂Ｈ₁₈ＮＯ
₅ Ｃｌに対する計算値：Ｃ，４９．４１；Ｈ，６．２
２；Ｎ，４．８０。実測値：Ｃ，４９．１８；Ｈ，６．
２９；Ｎ，４．７５。

【００６１】実施例３Ｂ （２−クロルアリル）アセタミド酢酸エチル 実施例３Ａの生成物（１３７ｇ、５００ミリモル）を実
施例２Ａに記載した手順により加水分解すると共に脱カ
ルボキシル化して、標記化合物（１０５．４ｇ、９６
％）を淡黄色油状物として得、これを静置して結晶化さ
せた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ
１．３１（ｔ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．７
９（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），４．７９
（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｍ，
１Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ１２００，１２２
０，１２８０，１３００，１３７０，１４４０，１５５
０，１６３８，１６５９，１７４０，２８９０，２９９
０，３０５０及び３３００ｃｍ^-1．ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ
₃ ） ｍ／ｅ ２２０／２２２（Ｍ＋Ｈ）⁺ ，２３７／
２３９（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ₃ ）⁺ 。分析：Ｃ₉ Ｈ₁₄ＮＯ₃ Ｃ
ｌに対する計算値：Ｃ，４９．２１；Ｈ，６．４２；
Ｎ，６．３８。実測値Ｃ，４６．５８；Ｈ，６．０５；
Ｎ，６．０２。

【００６２】実施例３Ｃ （２Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−５−ブロモ−４−
オキソペンタン酸 実施例３Ｂの生成物を実施例２Ｂおよび２Ｃの手順にし
たがい処理して、所望の生成物を得た。

【００６３】実施例４ ２（Ｓ）−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４
−イルスルホニル）プロピオン酸の代替製造法 実施例４Ａ ２−カルボキシメトキシ−３−フェニルプロパン−１−
スルホン酸ナトリウム塩 実施例１Ｂの生成物、すなわち（Ｚ）−１−ブロモ−２
−カルボメトキシ−３−フェニル−２−プロペン（０．
９８モル当量）の０．３Ｍエタノール溶液に、５０℃に
て１時間かけて亜硫酸ナトリウム（１．０モル当量）の
１．４Ｍ水溶液を添加した。この混合物を５０℃にて１
０時間攪拌し、次いでエタノールを５０℃にて減圧下に
除去した。酢酸エチル（臭化物１ｋｇ当り３ｋｇ）を添
加し、混合物をさらに１５分間攪拌し、次いで１０分間
静置させた。層を分離させ、水層を上記と同様にさらに
２部の酢酸エチル（臭化物１ｋｇ当り１ｋｇ）で洗浄し
た。 ラネーニッケル（水溶液１０ｋｇ当り１ｋｇ）を
水溶液に添加し、次いでこれを排気すると共に窒素に続
き水素（３×）でパージし、４０ｐｓｉの水素下に６．
５〜９．５時間にわたって置いた。ラネーニッケルを窒
素圧力を用いる瀘過によって除去し、瀘液を５５℃で減
圧下に濃縮した。１０％アセトン水溶液（出発臭化物１
ｋｇ当り０．３ｋｇ）を得られた残留物に添加し、この
混合物を５０℃にて３０分間加温した。さらにアセトン
（出発臭化物１ｋｇ当り３ｋｇ）を１時間かけてゆっく
り添加することにより生成物の結晶化を行なった。１時
間にわたり攪拌した後、生成物を瀘過によって除去し、
アセトンで洗浄して標記化合物を６０〜６５％の収率で
得た：ｍ．ｐ．２５５℃（分解）。さらにアセトン（出
発臭化物１ｋｇ当り２．５ｋｇ）を追加すると共に−２
０℃まで１０〜１２時間にわたり冷却し、さらに瀘過に
よって第２クロップを取り出し、標記化合物を１３〜４
０％の追加収率で得た。

【００６４】実施例４Ｂ ２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４−イル
スルホニル）プロピオン酸メチル 実施例４Ａの生成物（１モル当量）を五塩化燐（１．５
モル当量）と混合し、７０〜７５℃にて３〜４時間加温
した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いでトルエ
ン（１６．７モル当量）で希釈し、４０℃未満に温度を
維持しながら１０％塩化ナトリウム水溶液（五塩化燐１
ｋｇ当り４ｋｇ）に添加した。この混合物を５分間攪拌
し、１５分間にわたり沈降させ、次いで相を分離させ
た。塩化ナトリウム洗浄を上記のように反復した。トル
エン相を５℃まで冷却し、Ｎ−メチルピペラジン（トル
エン３モル当量に対し３モル当量）を添加し、１５℃未
満の温度を保持した。混合物を４〜６時間攪拌し、次い
で８％水酸化ナトリウム水溶液（五塩化燐１ｋｇ当り２
×３．４ｋｇ）で洗浄した。塩基性洗浄物を合してトル
エン（水酸化ナトリウム水溶液１ｋｇ当り０．２５ｋ
ｇ）で再抽出した。トルエン抽出物を合して水（五塩化
燐１ｋｇ当り１ｋｇ）で洗浄し、トルエンを減圧下での
蒸留により除去して標記化合物（６５〜７０％）を粘性
油状物として得、これは静置すると結晶した。ＭＳ（Ｄ
ＣＩ／ＮＨ₃ ） ｍ／ｅ ３４１（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例４Ｃ （２Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン
−４−イルスルホニル）プロピオン酸 アセトン（４２０ｋｇ）／水（９６０ｋｇ）における実
施例４Ｂの生成物（６９ｋｇ、２０２モル）を１Ｎの水
酸化ナトリウムによりｐＨ８．０に調整した。アルカラ
ーゼ（登録商標）（ノボ・インダストリース社、デンマ
ーク国）（スブチリシン・カールスベルグ）（６．９
ｌ）を添加し、ｐＨを１Ｎの水酸化ナトリウムの添加に
より７．９〜８．４に維持した。理論量の８０％の水酸
化ナトリウムが消費された時点で、反応を酢酸エチルの
添加により停止させた。この反応混合物を初期容積の半
分まで減圧濃縮し、次いで酢酸エチル（２×７００ｋ
ｇ）で洗浄した。水相の容積を半分まで濃縮し、ｐＨを
５．２に調整した。反応混合物をＸＡＤ−１６樹脂（５
０ｋｇ）で処理し、１８時間攪拌し、次いでＸＡＤ−１
６樹脂カラム（５０ｋｇ）に加えた。このカラムを水
（５００ｋｇ）および次いで水（１０００ｋｇ）におけ
る３５％エタノールで溶出させて残留物を得、これをイ
ソプロパノール（２７０ｋｇ）で処理し、さらに７５℃
まで加温した。室温まで冷却し、次いで−５℃まで冷却
すると結晶物質が得られた。固体を瀘過によって分離
し、冷イソプロパノール（３０ｋｇ）で洗浄し、さらに
５０℃で乾燥して標記化合物（１３ｋｇ、４９％）を得
た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃ ） ｍ／ｅ３２７（Ｍ＋Ｈ）
⁺ 。この化合物は１：１のイソプロパノール／水から結
晶化させることができる。

【００６５】実施例５ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクヘキシル
−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルペンタンの２
（Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−
４−イルスルホニル）プロピオニル−Ｌ−（４−チアゾ
リル）Ａｌａのアミドの代替製造法 実施例５Ａ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン ４Ｎエタノール性塩酸における２Ｓ−ｔ−ブチルオキシ
ルカボニルアミノ−１−シクロヘキシル−３Ｒ，４Ｓ−
ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの３．５％溶液を０
〜５℃にて作成した。０〜５℃にて４時間の後、反応混
合物に窒素をバブリングさせて、溶存する塩酸を除去し
た。溶剤を５０℃で減圧下に除去して固体を得、これを
酢酸エチルと水とに溶解させた。炭酸カリウムを添加し
て混合物をｐＨを１０〜１１となし、層を分離させた。
水層を酢酸エチルの追加部分で抽出した。有機抽出物を
合して水とブラインとで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱
水し、さらに５０℃で減圧濃縮して固体を得た。この固
体を最小量のエタノールに４０℃で溶解させることによ
り結晶化させ、次いで水をエタノールと水との比が４０
／６０（ｗ／ｗ）となるまでゆっくり添加した。この溶
液を０〜５℃まで２時間かけて冷却し、生成物を瀘過に
よって回収した。次いで固体を４５℃で減圧下に乾燥さ
せて標記化合物を白色結晶固体（６５〜７２％）として
得た。ｍ．ｐ．１０６−１０８℃。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ
₃ ） ｍ／ｅ ２４４（Ｍ＋Ｈ）⁺ 。

【００６６】実施例５Ｂ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＢｏ
ｃ−Ｌ−（４−チアゾリル）−Ａｌａのアミド ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３３ｍｌ）に溶解さ
れかつ氷浴中で０〜５℃まで冷却れた実施例５Ａの生成
物（１４．２５ｇ、５８．５ミリモル）とＮ−Ｂｏｃ−
Ｌ−（４−チアゾリル）アラニン（１７．４５ｇ、６
４．４ミリモル）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物（ＨＯＢＴ）（９．８６ｇ、６４．４３ミリモ
ル）との溶液に、３０分間かけてＤＭＦ（２７ｍｌ）に
溶解された１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）（１４．５ｇ、７０．３ミリモル）の溶液を
滴下した。１時間後、反応混合物を室温まで加温し、さ
らに２４時間攪拌した。反応をクエン酸（１．１４ｇ、
６．０ミリモル）およびエタノール（１．３１ｍｌ、
１．０５ｇ、２２．０ミリモル）の添加により停止させ
た。この混合物を１時間攪拌し、次いで酢酸エチル（２
８５ｍｌ）を添加した。さらに３０分間の後、固体の副
生物を瀘過によって除去し、酢酸エチル（４８ｍｌ）で
洗浄した。さらに酢酸エチル（１．９ｌ）を追加し、有
機相を１％塩化ナトリウム（７１３ｍｌ）と１％塩化ナ
トリウムを含有する５％クエン酸（２×７１３ｍｌ）と
８％重炭酸ナトリウム（２×７１３ｍｌ）と２０％塩化
ナトリウム（２×７１３ｍｌ）とで洗浄し、減圧下で濃
縮してオフホワイト色の固体を得た。この固体をイソプ
ロパノール（２００ｍｌ）中に加温しながら溶解させ、
脱色炭により５０℃にて１時間処理し、次いでセライト
で瀘過した。瀘液をイソプロパノール（５０ｍｌ）で希
釈し、次いで機械撹拌機により室温にて１５時間攪拌し
た。固体懸濁物を氷浴により０〜５℃まで冷却し、この
温度にて３時間にわたり攪拌した。固体を冷時瀘過によ
って分離し、冷１：１イソプロパノール／ヘプタン（１
００ｍｌ）で洗浄し、次いで減圧オーブン内で５０℃に
て４８時間にわたり乾燥させて標記化合物を白色固体と
して８５％収率で得た。ｍ．ｐ．１５６−１５８℃。Ｍ
Ｓ（ＤＣＩ／ＮＨ₃ ） ｍ／ｅ ４９８（Ｍ＋Ｈ）⁺ 。

【００６７】実施例５Ｃ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＨ−
Ｌ−（４−チアゾリル）Ａｌａのアミド ３Ｎ塩酸水溶液における１５〜２５℃の実施例５Ｂによ
る生成物の１２％溶液を作成した。１５〜２５℃にて４
時間の後、反応混合物を４％水酸化ナトリウム／１５％
塩化ナトリウム／酢酸エチルの混合物に注ぎ入れて反応
停止させた。混合物のｐＨを１０％水酸化ナトリウムの
添加により１０〜１２にした。層を分離させ、水層を酢
酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出物を合して２５
％塩化ナトリウム（２×）で洗浄し、硫酸マグネシウム
で脱水し、活性炭により５０℃にて１時間にわたり処理
し、さらにセライトで瀘過した。瀘液を固体まで減圧下
に４５℃にて濃縮した。この固体を最少量の酢酸エチル
（５倍重量）に溶解させると共に、酢酸エチルとヘプタ
ンとの比が３０／７０（ｗ／ｗ）になるまでヘプタンで
トリチル化することにより結晶化させた。この溶液を０
〜５℃まで冷却し、２時間にわたり攪拌し、次いで瀘過
した。固体を減圧オーブン内で４５℃にて６０時間乾燥
させ、或いは乾燥減量が０．１％未満となるまで乾燥し
た。標記化合物が白色結晶固体として７０〜８２％収率
で得られた：ｍ．ｐ．１０９−１１２℃。ＭＳ（ＤＣＩ
／ＮＨ₃ ） ｍ／ｅ ３９８（Ｍ＋Ｈ）⁺ 。

【００６８】実施例５Ｄ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４
−イルスルホニル）プロピオニル−Ｌ−（４−チアゾリ
ル）Ａｌａアミド 実施例５Ｃの生成物（３．００ｇ、７．６ミリモル）と
実施例４Ｃの生成物、すなわち２Ｓ−ベンジル−３−
（１−メチルピペラジン−４−イルスルホニル）プロピ
オン酸（２．５９ｇ、７．９ミリモル）とＨＯＢＴ
（１．２７ｇ、８．３ミリモル）とをＤＭＦ（３０ｍ
ｌ）に溶解させた。室温にて１時間攪拌した後、反応混
合物を氷浴中で０〜５℃まで冷却し、ＤＭＦ（８ｍｌ）
に溶解させたＤＣＣ（１．７２ｇ、８．３ミリモル）の
溶液を３０分間かけて滴下することにより処理した。１
時間の後、反応混合物を室温まで加温し、さらに２４時
間攪拌した。この反応混合物をクエン酸（０．１５ｇ、
０．２６ミリモル）とエタノール（０．１７ｍｌ、３．
０４ミリモル）とで停止させ、さらに１時間攪拌した。
酢酸エチル（６０ｍｌ）を添加し、混合物をさらに１時
間攪拌した。副生物を瀘過によって除去し、酢酸エチル
（１０ｍｌ）で洗浄した。瀘液を酢酸エチル（４００ｍ
ｌ）で希釈し、５％重炭酸ナトリウム溶液（２×１００
ｍｌ）と１％塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）と２０
％塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）とで洗浄した。溶
剤を減圧下に除去してオフホワイト色の固体を得た。こ
の固体をイソプロパノール（８０ｍｌ）に加温しながら
溶解させ、脱色炭により５５℃にて１時間処理し、セラ
イトで瀘過し、さらに室温にて機械か撹拌機により１２
時間にわたり攪拌した。白色固体懸濁物を０〜５℃まで
氷浴中で３時間にわたり冷却し、冷時に瀘過した。得ら
れた固体を冷１：１ヘプタン／イソプロパノール（２５
ｍｌ）で洗浄し、減圧オーブン内で５５℃にて４８時間
乾燥させて標記化合物（４．３２ｇ、８１％）を白色固
体として得た：ｍ．ｐ．１６９−１７０℃。ＭＳ（ＤＣ
Ｉ／ＮＨ₃ ） ｍ／ｅ ７０６（Ｍ＋Ｈ）⁺ 。

【００６９】実施例６ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（ピペラジン−４−イルスル
ホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（４−チアゾリル）Ａ
ｌａアミド 実施例６Ａ ２−ベンジル−３−（１−ベンジル−ピペラジン−４−
イルスルホニル）プロピオン酸メチル ３ｌの丸底フラスコに実施例１Ｅから得られた化合物
（３７０．５ｇ、１．３４モル）とジクロルメタン（２
ｌ）とを添加した。混合物を０℃まで氷水浴中で冷却
し、Ｎ−ベンジルピペラジン（２９５．８ｇ、１．６８
モル）の溶液を激しく攪拌しながら２時間にわたり滴下
した。添加が完了した後、混合物をさらに４時間にわた
り０℃に保ちながら攪拌した。次いで溶液を２ｌの５％
ＮａＯＨ水溶液を含有する分液漏斗に注ぎ入れた。層
を分配させ、有機層を炭酸カリウムで脱水した。減圧濃
縮して油状物を得、これを１ｋｇのシリカゲル上で３：
２のヘキサン／酢酸エチルを溶出剤として精製した。濃
縮して４６７ｇ（８４％）の所望の生成物を得た： ¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ７．３７−７．１２（ｍ，１
０Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，２
Ｈ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．２９−３．１３
（ｍ，５Ｈ），３．０６（ｄｄ，１Ｈ），２．９６−
２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４２（ｍ，４
Ｈ）。

【００７０】実施例６Ｂ ２−ベンジル−３−（ピペラジン−４−イルスルホニ
ル）プロピオン酸メチル塩酸塩 実施例６Ａから得られた化合物（４６６ｇ、１．１２モ
ル）を塩化メチレンに溶解させ、気体塩化水素で処理し
た。この溶液を蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解
し、１０％ Ｐｄ／Ｃで処理し、次いで５０ｐｓｉの水
素下で水素化した。この混合物を蒸発させて３３０ｇ
（８１％）の所望の水素下で水素化した。この混合物を
蒸発させて３３０ｇ（８１％）の所望の生成物を得た：
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ７．３７−７．１３
（ｍ，５Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄ
ｄ，１Ｈ），３．２９−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１
８−３．１２（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ），
２．９７−２．８２（ｍ，６Ｈ）。実施例６Ｃ （２Ｓ）２−ベンジル−３−［（１−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル）−ピペラジン−４−イルスルホニルプロピ
オン酸 実施例６Ｂから得られたエステル（５６ｇ、１５０ｍ
ｌ）を、機械撹拌機が装着された５ｌの三ツ首丸底フラ
スコにてＣＨ₃ ＣＮ（２００ｍｌ）を含有する陰イオン
性水溶液（０．１ＭのＫＣｌ、３ｌ）に懸濁させた。こ
の時点におけるｐＨは６．６であった。ＮａＯＨ（０．
２Ｍ ３５０ｍｌ）の溶液を添加してｐＨを７．８にし
た。キモトリプシン（１．５７ｇ、３．１％ ｗ／ｗ酵
素／基質）を添加し、反応物のｐＨを７．６〜７．８に
維持した。１２時間後、反応により理論量の７５％の塩
基（０．２Ｍ ＮａＯＨ、２５０ｍｌ）が消費された。
媒体をＣＨＣｌ₃ （１ｌ）で抽出して未反応の出発物質
を除去した。次いで水相をジオキサン（１ｌ）と一緒に
１２ｌの三ツ首丸底フラスコに入れた。この時点におけ
るｐＨは５．５であり、これを６ＭのＮａＯＨにより９
に調整した。ジオキサン（１００ｍｌ）におけるジ−ｔ
−ブチルジカーボネート（２０．９ｇ、９６ミリモル）
を４時間かけて滴下し、その間９のｐＨを維持した（１
ＭのＮａＯＨ、１００ｍｌ）。１晩攪拌した後、反応混
合物の全容積を２ｌまで減少させ、混合物をエーテル
（８００ｍｌ）で洗浄した。水相を３Ｍ塩酸によりｐＨ
４まで酸性化し、次いでＣＨＣｌ₃ （２×１ｌ）で抽出
した。ＭｇＳＯ₄ で脱水した後、瀘過および蒸発する
と、２８ｇ（８８％）の白色固体が得られた。ｍ．ｐ．
１４６℃。

【００７１】実施例６Ｄ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（ピペラジン−４−イルスル
ホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（４−チアゾリル）Ａ
ｌａアミド 実施例６Ｃから得られた酸（０．３５０ｇ、０．８５ミ
リモル）と実施例１Ｑから得られたアミン（０．３４０
ｇ、０．８６ミリモル）と１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（０．３１０ｇ、２．２９ミリモル）とのジメチ
ルホルムアミド（５ｍｌ）における溶液に、Ｎ−メチル
モルホリン（０．１１ｍｌ、１．０ミリモル）を添加し
た。この混合物を−２３℃まで冷却し、次いで１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩（０．２３５ｇ、１．２３ミリモル）で処理し
た。−２３℃にて２時間および室温にて１４時間の後、
反応物を飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液に注ぎ込み、酢酸エチル
中に抽出し、これを水とブラインとで洗浄し、次いでＮ
ａ₂ ＳＯ₄ で脱水するとともに蒸発させて０．６９ｇを
得た。

【００７２】この物質を塩化メチレン（２５ｍｌ）に溶
解させ、０℃まで冷却し、次いでトリフルオロ酢酸（２
５ｍｌ）で処理した。０℃で３時間の後、溶剤を蒸発さ
せ、残留物を水中に溶解させ、さらに固体Ｎａ₂ ＣＯ₃
によりｐＨ９まで塩基性にした。この混合物をクロロホ
ルム中に抽出し、これをＮａ₂ ＳＯ₄ で脱水し、さらに
蒸発させた。クロロホルム（１０ｍｌ）／ヘキサン（２
５ｍｌ）からの再結晶化により０．５４０ｇ（９２％）
の白色固体を得た：ｍ．ｐ．１６８−１６９℃；ＴＬＣ
（１５％ ＣＨ₃ ＯＨ／８５％ ＣＨＣｌ₃ ） Ｒ_f ＝
０．２９。分析：Ｃ₃₄Ｈ₅₃Ｎ₅ Ｏ₆ Ｓ₂ ・０．７５ Ｈ
₂ Ｏに対する計算値：Ｃ，５９．０２；Ｈ，７．７２；
Ｎ，１０．１２。実測値：Ｃ，５８．６２；Ｈ，７．６
５；Ｎ，１０．０４。

【００７３】実施例７ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４
−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（４−チア
ゾリル）Ａｌａアミドの代替製造法 ０℃のメタノール（８００ｍｌ）における実施例６Ｄか
ら得られた化合物（１１４ｇ、１４４ミリモル）を、３
７．３％ホルムアルデヒド水溶液（２２ｍｌ、３００ミ
リモル）とジオキサンにおける４．０Ｍ塩酸（１８ｍ
ｌ、７２ミリモル）とで処理した。シアノ硼水素化ナト
リウム（９．００ｇ、１４４ミリモル）を添加し、混合
物を０℃で３０分間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物
を酢酸エチルに溶解し、これを飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液と
水とブラインとで洗浄し、次いでＮａ₂ ＳＯ₄ で脱水
し、さらに蒸発させた。エタノール（１ｌ）／ヘキサン
（６ｌ）からの残留物の再結晶化により６５．４１ｇ
（６５％）の標記生成物を得た。酢酸エチル（３６０ｍ
ｌ）／ヘキサン（３６０ｍｌ）からの母液の再結晶化に
より、さらに１３．０５ｇの生成物が７７％の全収率に
て得られた。

【００７４】実施例８ （２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−１−シ
クロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプ
タンの代替製造法 実施例８Ａ （４Ｓ、５Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（イソブチル
−１−エン）−５−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキ
ソラン ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−エリスロースを、
Ｄ−イソアスコルビン酸から文献の手順［Ｃｏｈｅｎ，
Ｎ．等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８３，１０
５，３６６１］によって作成した。テトラヒドロフラン
（１．５ｌ）におけるイソプロピルトリフェニルホスフ
ィン（１２１ｇ、２．４当量、０．３１４モル）の懸濁
物に、−４０℃にて窒素下にｎ−ブチルリチウム（ヘキ
サン中の１．６Ｍ溶液）（１９７ml、２４当量）を滴下
した。テトラヒドロフラン（２３１ml）におけるエリス
ロース（２１ｇ、１当量）０．１３１モル）を同様に滴
下して、−４０℃に温度を維持した。次いで混合物を室
温まで加温し、窒素下で２０時間にわたり撹拌し、次い
で塩化アンモニウム（７７ｇ）の添加により反応停止さ
せた。不溶性物質をセライトでの瀘過により除去し、瀘
液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをエーテルで４
回抽出した。エーテル抽出物を合して水とフラインとで
洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、さらに減圧濃縮し
て黄色油状物を得た。ヘキサン中の２０％酢酸エチルで
溶出させるシリカゲル上でのクロマトグラフィーによ
り、標記化合物（１３．０ｇ、５３％）を得た。 ¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、３００MHz)δ１．４（ｓ、３
Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、
１．７８（ａ、３Ｈ）、３．５７（ｔ ｏｆ ｄ、Ｊ＝
１．５Hz、Ｊ＝６Hz、２Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝６Hz
Ｍ、８Hz、１Ｈ）、４．４４（ｑ、Ｊ＝９Hz、９Hz、１
Ｈ）、ａｎｄ５．７５（ｄ、Ｊ＝９Hz、１Ｈ）。ＭＳ
（ＤＣＩ／ＮＨ₃ ）ｍ／ｅ２０４（Ｍ＋Ｈ＋Ｎ
Ｈ₃ ）⁺ 。

【００７５】実施例８Ｂ （４Ｓ、５Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（イソブチル
−１−エン）−５−ホルミル−Ｎ−ベンジルイミン）
１，３−ジオキソラン −６０℃まで冷却された塩化メチル（２９ml）における
塩化オキサリル（１．６６ml、１．１当量）に、塩化メ
チレン（５．５ml）におけるジメチルスルホキシド
（２．０１ml、２．２当量）を添加した。２分後、塩化
メチレン（１０ml）における実施例８Ａの生成物の溶液
を添加した。−６０℃にて１５分間撹拌した後、トリエ
チルアミン（８．２３ml、５当量）を添加した。さらに
５分間撹拌した後、反応混合物を室温まで加温した。水
を添加すると共に、相を分離させた。水相をクロロホル
ム（２×）で抽出し、有機抽出物を合して１％塩酸と５
％亜硫酸ナトリウムとで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱
水し、さらに減圧下で濃縮して粗生成物を得た。ヘキサ
ン中の１０％のエーテルで溶出させるシリカゲル上での
クロマトグラフィーにより、アルデヒド（１．２６ｇ、
５７％）を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、３００MHz)
δ１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、１．
７３（ｓ、３Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、４．３５
（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｍ、２Ｈ）、９．５８（ｄ、
Ｊ＝６Hz、１Ｈ）。

【００７６】トルエン（３２ml）に溶解されたアルデヒ
ド（１．２６ｇ、６．８４ミリモル）に硫酸マグネシウ
ム（１．６４ｇ、２当量）を添加し、次いで反応混合物
を０〜５℃まで冷却した。ベンジルアミン（７４６ml、
１当量）添加し、反応混合物を０〜５℃にて９０分間撹
拌し、次いで減圧濃縮した。塩化メチレンを添加し、不
溶性物質を瀘過によって除去し、さらに溶剤を減圧除去
して標記化合物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、３
００MHz)δ１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、３
Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、
４．３５（ｄ、Ｊ＝１２Hz、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ
＝６Hz、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１２Hz、１Ｈ）、
５．０５（ｄｄ、Ｊ＝９Hz、６Hz、１Ｈ）、５．１５
（ｄ、Ｊ＝９Hz、１Ｈ）、７．２０−７．３７（ｍ、５
Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝６Hz、１Ｈ）。

【００７７】実施例８Ｃ （４Ｓ、５Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（イソブチル
−１−エン）−５［（１Ｓ）−１−ベンジルアミノ−２
−シクロヘキシル）エチル−１，３−ジオキソラン 塩化セリウム（III)七水塩（１１ｇ、５当量）を水銀柱
０．１５mmの減圧下で１５０℃にて２時間にわたり撹拌
しながら加温した。室温まで冷却した後、テトラヒドロ
フラン（３０ml）を添加した。この混合物を２時間撹拌
し、次いで−４０℃まで冷却した。

【００７８】テトラヒドロフラン（３０ml）に溶解され
た臭化シクロヘキシルメチル４．１２ml、３０ミリモ
ル）をマグネシウム（７１７mg、３６ミリモル）および
１，２−ジブロモエタン（４〜５滴）に滴下することに
より、グリニヤール試薬を作成した。反応混合物を室温
まで冷却した後、これを冷却された塩化セリウム（III)
溶液中に導入し、３０分間撹拌した。この反応混合物を
室温まで加温し、２時間にわたり撹拌し、次いで−４０
℃まで冷却した。

【００７９】ＴＨＦにおける実施例８Ｂの生成物（１．
６２ｇ、５．９０ミリモル）の溶液を、冷却された反応
混合物に導入した。この反応混合物を室温まで加温する
と共に１晩撹拌した。次いでエーテルを添加し、さらに
飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離
し、塩化マグネシウムで脱水し、次いで減圧濃縮して粗
製化合物（２．３８ｇ、１００％）を得た。ヘキサン中
の２０％酢酸エチルで溶出されるシリカゲル上でのクロ
マトグラフィーにより、標記生成物（３６８mg、１７
％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、３００MHz)δ
２．７９（ｔ ｏｆｄ、Ｊ＝３Hz、７．５Hz、１Ｈ）、
３．４５（ｄ、Ｊ＝６Hz、２Ｈ）、３．８６（ｓ、１
Ｈ）、４．０８（ｄ ｏｆ ｄ、Ｊ＝６Hz、９Hz、１
Ｈ）、４．７６（ｄ ｏｆ ｄ、Ｊ＝１０．５Hz、６H
z、１Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝１０．５Hz、１Ｈ）。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃ ）ｍ／ｅ３７２（Ｍ＋Ｈ）⁺ 。

【００８０】実施例８Ｄ （２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−１−シ
クロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプ
タン 実施例８Ｃの生成物（３９mg、０．１０５ミリモル）を
酸性メタノールに溶解させ、炭素上のパラジウムで処理
し、さらに４気圧の水素下に２４時間置いた。触媒をセ
ライトでの瀘過により除去し、瀘液を減圧濃縮してアミ
ン塩（２９mg、１００％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ
₃ ）ｍ／ｅ２２８（Ｍ＋Ｈ）⁺ 、２４４（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ
₃ ）⁺ 。

【００８１】塩化メチレン（１ml）に溶解されたアミン
塩（１４．１mg、０．０５８ミリモル）に、Ｎ−メチル
モルホリン（ＮＭＭ）（１６４ml、２．５当量）および
次いでジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１５mg、１．２
当量）を添加した。この反応混合物を１晩撹拌し、次い
で飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで
脱水し、さらに減圧濃縮して標記化合物（１５．３mg、
７７％）を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、３００MHz)
δ０．８９（ｄ、Ｊ＝７Hz、３Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ
＝７Hz、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．９４
（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｄ、Ｊ＝８Hz、１Ｈ）、３．
３４（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、４．
２５（ｂｄ、１Ｈ）、４．５５（ｂｄ、１Ｈ）。

【００８２】実施例９ （２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−１−シ
クロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプ
タンの代替製造法 実施例９Ａ （２Ｓ、３Ｒ）−３−（１−メトキシ−１−メチル）エ
トキシ−１，２−エポキシ−４−ペンテン ジクロルメタン（５０ml）に溶解させかつ氷水浴中で冷
却した（２Ｓ、３Ｒ）−１，１−エポキシペント−４−
エン−３−オール［Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｓ．Ｌ．；Ｓ
ｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｔ．Ｓ．，；Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．
Ｂ．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，］（４．０ｇ、
４０ミリモル）および２−メトキシプロペン（１０当
量）に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム（０．１当
量）を添加した。この反応混合物を室温にて２４時間撹
拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止させた。有
機層を分離し、硫酸マグネシムで脱水し、さらに溶剤を
蒸留により除去した。減圧蒸留は標記生成物を与えた。

【００８３】実施例９Ｂ （４Ｓ、５Ｒ）−２，２ジメチル−４−イソブチル−５
−ビニル−１．３−ジオキソラン 塩化イソプロピルマグネシウム（ジエチルエーテル中２
Ｍ）（１０ml、２０ミリモル）を、−７０℃まで冷却さ
れた無水テトラヒドロフランにおける沃化第一銅（４１
８mg、２．２ミリモル）の混合物に添加した。この混合
物を２０分間撹拌し、無水テトラヒドロフラン（１０m
l）における実施例９Ａの生成物（１４ミリモル）の溶
液を添加した。２時間にわたり撹拌した後、反応混合物
を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れた。この溶液
を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を合して硫酸マグネ
シウムで脱水し、さらに減圧濃縮して付加生成物を得
た。

【００８４】ジクロメタンに溶解された粗製アルコール
に、カンファースルホン酸（５００mg）を添加した。反
応物を室温にて２４時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム
溶液に注ぎ入れた有機溶剤を分離し、硫酸マグネシウム
で脱水し、さらに蒸留により濃縮して標記化合物を得
た。

【００８５】実施例９Ｃ （４Ｓ、５Ｒ）−２，２ジメチル−４−イソブチル−５
−ホルミル−１．３−ジオキソラン 実施例９Ｂの生成物（１ｇ）のジクロルメタン溶液を−
７８℃まで冷却し、オゾンの流れを溶液中に青色が接続
するまで通過させた。過剰のオゾンを窒素吹き込みによ
って除去し、ジメチルスルフィド（１ml）を添加した。
反応物を室温まで加温し、さらに１晩撹拌した。溶剤を
減圧下で除去し、シリカゲルクロマトグラフィーにより
精製した後に標記化合物を得た。

【００８６】実施例９Ｄ （２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−１−シ
クロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプ
タン 実施例９Ｃの生成物を、順次にベンジルアミンとシクロ
ヘキシルメチルグリニヤール試薬とで処理し、次いで実
施例８Ｂ、８Ｃおよび８Ｄにそれぞれ開示した手順にし
たがいＮ−保護して所望の生成物を得た。

【００８７】実施例１０ （２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４
−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（４−チア
ゾリル）Ａｌａアミドの塩の製造 実施例１０Ａ （２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４
−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（４−チア
ゾリル）Ａｌａアミド塩酸塩 塩化アセチル（３．２７ｇ、４１．６５ミリモル）をエ
タノール（１５０ml）に５℃で添加した。この混合物を
５℃にて２時間撹拌し、５℃のエタノール（１５０ml）
における実施例１Ｒの生成物（３０ｇ、４２．５ミリモ
ル）の懸濁物に添加した。２時間後、混合物を瀘過し、
溶剤を減圧下で除去した。残留物を塩化メチレン（３０
０ml）に溶解し、３：１のヘプタン／酢酸エチル（１５
００ml）またはジエチルエーテル（１５００ml）または
メチルｔ−ブチルエーテル（１５００ml）の添加により
所望の生成物を沈殿させた。分析：Ｃ₃₅Ｈ₅₆Ｎ₅ Ｏ₆ Ｓ
₂Ｃｌ・０．５Ｈ₂ Ｏに対する計算値：Ｃ、５５．９
４；Ｈ、７．６５；Ｎ、９．３２；Ｃｌ、４．７２；
Ｓ、８．５３。実測値：Ｃ、５６．０６；Ｈ、７．５
８；Ｎ、９．３０；Ｃｌ、４．９５；Ｓ、８．１７。

【００８８】実施例１０Ｂ （２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４
−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（４−チア
ゾリル）Ａｌａアミドメタンスルホン酸塩 メタルスルホン酸（０．２６４ｇ、２．７４ミルモル）
を塩化メチレン（２０ml）における実施例１Ｒの生成物
（２．０ｇ、２．８４ミルモル）の懸濁物に添加した。
この混合物を３時間撹拌し、次いで瀘過した。３：１の
ヘプタン／酢酸エチル（１００ml）またはジエチルエー
テル（１００ml）またはメチルｔ−ブチルエーテルの添
加により所望の生成物を沈殿させた。分析：Ｃ₃₆Ｈ₅₉Ｎ
₅ Ｏ₉ Ｓ₃ ０．５Ｈ₂ Ｏに対する計算値：Ｃ、５３．３
１；Ｈ；７．４６、；Ｎ、８．６３；Ｓ、１１．８６。
実測値：Ｃ、５３．３２；Ｈ；７．４９、；Ｎ、８．５
４；Ｓ、１１．９１。

【００８９】実施例１０Ｃ （２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４
−イルスルホニル）プロピオニル−Ｌ−（４−チアゾリ
ル）Ａｌａアミド二塩酸塩 実施例１Ｒから得られた化合物（２００．４mg、０．２
８４ミリモル）をエタノール（５ml）中に加温しながら
溶解させた。溶液を室温まで冷却した後、これをジオキ
サンにおける４．８Ｍ塩酸（１７５ml、０．８４ミリモ
ル）で処理した。１５分間にわたり静置した後、反応混
合物を減圧下で濃縮して標記化合物を白色固体（２２
６．７mg、９９．８％）として得た。分析：Ｃ₃₅Ｈ₅₇Ｎ
₅ Ｏ₆ Ｓ₂Ｃｌ₂ に対する計算値：Ｃ、５３．９７；
Ｈ、７．３８；Ｎ、８．９９；Ｃｌ、９．１０。実測
値：Ｃ、５３．０４；Ｈ；７．２８、；Ｎ、８．８０；
Ｃｌ、８．８１。

【００９０】実施例１０Ｄ （２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４
−イルスルホニル）プロピオニル（Ｌ）−（４−チアゾ
リル）Ａｌａアミド燐酸塩 熱エタノール（２５ml）に溶解させ室温まで冷却した実
施例１Ｒから得られた化合物（９９９mg、１．４１５ミ
リモル）に、０．６９４Ｍの燐酸（２．００ml、１．３
９ミリモル）を添加した。この反応混合物を減圧濃縮し
て非晶質の固体を得、これをエーテルでトリチル化して
標記化合物を白色固体（１．０２９９ｇ、９１％）とし
て得た。分析：Ｃ₃₅Ｈ₅₈Ｎ₅ Ｏ₁₀Ｓ₂ Ｐ・０．７５Ｈ₂
Ｏに対する計算値：Ｃ、５１．４２；Ｈ、７．３４；
Ｎ、８．５７；Ｓ、７．８４；Ｐ、３．７９。実測値：
Ｃ、５１．７７；Ｈ、７．２１、；Ｎ、８．５５；Ｓ、
７．４４；Ｐ、３．２６。

【００９１】実施例１０Ｅ （２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４
−イルスルホニル）プロピオニル−Ｌ−（４−チアゾリ
ル）Ａｌａアミドクエン酸 実施例１Ｒから得られた化合物（２．０６１６ｇ、２．
９２ミリモル）をエタノール（２５ml）中に取り、次い
で溶解するまで７５℃の浴に入れた。溶解した後、反応
混合物を氷浴中に入れ、内部温度が１０℃になるまで冷
却した。次いでクエン酸（５５０．３mg、２．８６４ミ
リモル）を添加し、冷却浴を外し、混合物を室温にて３
０分間撹拌し、次いで減圧濃縮して残留物を得た。この
残留物をエーテルで洗浄し、次いでエーテルでトリチル
化し、さらに撹拌して標記化合物を白色固体（２．０７
０９ｇ、７９％）として得た。分析：Ｃ₄₁Ｈ₆₃Ｎ₅ Ｏ₁₃
Ｓ₂ ・１．４Ｈ₂ Ｏに対する計算値：Ｃ、５３．３３；
Ｈ、７．１８；Ｎ、７．５８；Ｓ、６．９５。実測値：
Ｃ、５３．６６；Ｈ；７．１６、；Ｎ、７．４９；Ｓ、
６．５６。

【００９２】実施例１０Ｆ （２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４
−イルスルホニル）プロピオニル−Ｌ−（４−チアゾリ
ル）Ａｌａアミドクエン酸二水素ナトリウム塩 ８０℃のエタノール（２５ml）に溶解される室温まで冷
却した実施例１Ｒから得られた化合物（１．５９６２
ｇ、２．２６１ミリモル）に、クエン酸一ナトリウム塩
（４７５mg、２．２１９ミリモル）を添加した。１５分
間撹拌した後、水（５ml）を添加した。この反応混合物
を５０℃にて１５分間加温し、さらに水（２５mlに続き
１ml）を添加した。５０℃にてさらに１５分間撹拌した
後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を
エーテル（３×）で洗浄し、次いでエーテル（８０ml）
を添加し混合物を１晩撹拌して標記生成物を白色固体
（１．５５ｇ、７５％）として得た。分析：Ｃ₄₁Ｈ₆₂Ｎ
₅ Ｏ₁₃Ｓ₂ Ｎａ・０．５Ｈ₂ Ｏに対する計算値：Ｃ、５
３．００；Ｈ、６．８３；Ｎ、７．５４；Ｎａ、２．４
７。実測値：Ｃ、５２．６１；Ｈ；６．７５、；Ｎ、
７．３２；Ｎａ、２．４２。

【００９３】実施例１０Ｇ （２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４
−イルスルホニル）プロピオニル−Ｌ−（４−チアゾリ
ル）Ａｌａアミドクエン酸二水素カリウム塩 熱エタノール（２５ml）に溶解させ室温まで冷却した実
施例１Ｒから得られた化合物（１．０３４５ｇ、１．４
５６ミリモル）に、クエン酸（２８２mg、１．４６８ミ
リモル）を添加した。クエン酸が溶解した後、０．７３
３Ｍの水酸化カリウム（２．００ml、１．４７ミリモ
ル）を添加化し、次いで水（６ml）を添加した。この反
応混合物を透明になるまで撹拌し、次いで減圧下で濃縮
して残留物を得た。この残留物をエーテルでトリチル化
して標記化合物を白色固体（１．１７１６ｇ、８５％）
として得た。分析：Ｃ₄₁Ｈ₆₂Ｎ₅ Ｏ₁₃Ｓ₂ Ｋに対する計
算値：Ｃ、５２．６０；Ｈ、６．６８；Ｎ、７．４８；
Ｋ、４．１８。実測値：Ｃ、５１．４７；Ｈ；６．５
８、；Ｎ、７．０９；Ｎａ、４．６７。

【００９４】実施例１０Ｈ （２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４
−イルスルホニル）プロピオニル−Ｌ−（４−チアゾリ
ル）Ａｌａアミドクエン酸二水素コリン塩 エタノール（２５ml）における実施例１Ｒから得られた
化合物（９１７mg、１．２９９ミリモル）を、８０℃に
溶解するまで加温し、次いで室温まで冷却した。クエン
酸二水素コリン（３７６mg、１．２７３ミリモル）を添
加し、反応混合物を１５分間撹拌した。水（２ml）を添
加し、さらに溶液が透明になってから減圧下濃縮して白
色固体を得た。この固体をエーテルでトリチル化すると
共に瀘過して標記生成物を白色粉末（１．１９１５ｇ、
９２％）として得た。分析：Ｃ₄₆Ｈ₇₆Ｎ₆ Ｏ₁₄Ｓ₂ に対
する計算値：Ｃ、５５．１８；Ｈ、７．６５；Ｎ、８．
３９。実測値：Ｃ、５５．３７；Ｈ；７．６９、；Ｎ、
８．３８。

【００９５】実施例１０Ｉ （２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４
−イルスルホニル）プロピオニル−Ｌ−（４−チアゾリ
ル）Ａｌａアミドクエン酸トリズマ塩 実施例１Ｒから得られた化合物（７６３．８mg、１．０
８２ミリモル）をエタノール（２５ml）中に７０℃まで
加温しながら溶解させ、次いで室温まで冷却した。クエ
ン酸（２０７．８mg、１．０８２ミリモル）を添加し、
反応混合物を１５分間撹拌した。トリズマ（トリス［ヒ
ドロキシメチル］アミノメタン）（１３０．５mg、１．
０７７ミリモル）を添加し、反応混合物をさらに１５分
間撹拌した。水（２．５ml）を添加し、さらに１５分間
撹拌すると透明溶液が生じた。減圧下で濃縮して残留物
を得、これをエタノール（２０ml）に入れ、僅かに加温
して溶解を助け、さらに減圧下で濃縮して残留物を得、
これをエーテルでトリチル化して標記生成物を白色固体
（８７２．２mg、７９％）として得た。分析：Ｃ₄₅Ｈ₇₄
Ｎ₆ Ｏ₁₆Ｓ₂ ・１．０Ｈ₂ Ｏに対する計算値：Ｃ、５
２．１１；Ｈ、７．３８；Ｎ、８．１０；Ｓ、６．１
８。実測値：Ｃ、５２．３１；Ｈ；７．３１、；Ｎ、
８．００；Ｓ、５．８０。

【００９６】本発明の化合物は無機酸または有機酸から
誘導された塩として使用することができる。これら塩類
は限定はしないが次のものを包含する：酢酸塩、アジピ
ン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸
塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪
酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン
酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸
塩、エタンスルホン酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセ
ロ燐酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、
フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、２
−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸
塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレ
ンスルホン酸塩、修酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸
塩、過硫酸塩、燐酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、
ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク
酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウ
ンデカン酸塩。さらに塩基性の窒素含有基を、例えば低
級アルキルハライド、例えばメチル、エチル、プロピル
およびブチルクロライド、ブロマイドおよびイオダイ
ド；ジアキルサルフェート、たとえばジメチル、ジエチ
ル、ジブチルおよびジアミルサルフェート；長鎖ハライ
ド、たとえばイオダイド：アラルキルハライド、たとえ
ばベンジルおよびフェネチルブロマイドなどの試薬で４
級化することもできる。これにより水溶性もしくは油溶
性または分散性の生成物が得られる。

【００９７】医薬上許可しうる酸は加塩を生成させるべ
く使用しうる酸の例は、たとえば塩酸、硫酸および燐酸
のような無機酸、並びにたとえば修酸、マレイン酸、コ
ハク酸、メタンスルホン酸およびクエン酸のような有機
酸を包含する。他の塩類はアルカリ金属もしくはアルカ
リ土類金属との塩、たとえばナトリウム、カリウム、カ
ルシウムもしくはマグネシウムとの塩または有機塩基と
の塩を包含する。

【００９８】さらに本発明の化合物は、エステルを包含
するプロドラグ（薬剤前駆物質）として使用することも
できる。この種のエステルの例は、保護もしくは未保護
のアミノ酸残基、燐酸基もしくはヘミコハク酸残基でア
シル化された式（Ｉ）のヒドロキシル置換化合物を包含
する。特に興味あるアミノ酸エステルはグリシンおよび
リジンであるが、他のアミノ酸残基も使用することがで
きる。これらエステルは本発明化合物のプロドラグとし
て作用すると共に、胃腸管におけるこれら物質の溶解度
を増大させるよう作用する。プロドラグは生体内で式
（Ｉ）の親化合物まで代謝変換される。プロドラグエス
テルの製造は、式（Ｉ）のヒドロキシル置換化合物を活
性化アミノアシルホスホリンもしくはヘミスクシニル誘
導体と反応させて行なわれる。次いで、得られた生成物
を保護解除して所望のプロドラグエステルを生成させ
る。他のプロドラグは、ヒドロキシル基が式−ＣＨ（Ｒ
₂₀）ＯＣ（Ｏ）Ｒ₂₁もしくは−ＣＨ（Ｒ₂₀）ＯＣ（Ｓ）
Ｒ₂₁［式中、Ｒ₂₁は低級アルキル、ハロアルキル、アル
コキシ、チオアルコキシもしくはハロアルコキシであ
り、Ｒ₂₀は水素、低級アルキル、ハロアルキル、アルコ
キシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカ
ルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニルである］
の置換基で官能化された式（Ｉ）のヒドロキシル置換化
合物を包含する。これらプロドラグは、活性化アルデヒ
ドでのヒドロキシル基の縮合に続き中間ヘミアセタール
のアシル化によって製造することができる。

【００９９】

【作用】本発明新規化合物は、人間または他の哺乳動物
における高血圧症を処置するに際し、優れた活性と特異
性とを有する。本発明の新規化合物は人間または他の哺
乳動物における鬱血性心臓麻痺を処置するにも有用であ
る。さらに本発明は、人間または他の哺乳動物における
欠陥異常、特に糖尿病に関連した血管病、たとえば糖尿
性腎臓病、糖尿性神経性および糖尿性網膜症を処置する
ための本発明新規化合物の使用にも関するものである。
さらに本発明化合物は、人間およびまたは他の哺乳動物
における腎臓病、特に急性および慢性腎臓機能不全の処
置にも有用である。さらに本発明化合物は、人間または
他の哺乳動物における乾癬の処置にも有用である。

【０１００】ヒト腎臓レニンを阻止する本発明化合物の
能力は、インビトロにて種々の濃度の選択化合物を酸蛋
白分解活性を持たないヒト腎臓レニンおよびレニン基質
（ヒトアンギオテンシノーゲン）と３７℃にてpH６．５
で反応させて示すことができる。培養の終了後、アンギ
オテンシンＩ生成量を放射性免疫分析法によって測定
し、ＩＣ₅₀として表わされる。５０％阻止を生せしめる
のに要するモル濃度を計算する。上記手順にしたがって
試験した場合、本発明化合物は表１に示したようなＩＣ
₅₀にてレニンを阻止することが判明した。

【０１０１】〔表１〕 実施例 ＩＣ ₅₀ （nM） １Ｒ ０．２４ 血圧を低下させる本発明化合物の能力は、インビボで示
すことができる。実験に先立ち連続して３日間にわたり
フロセミド（フェニックス・ファーマスーチカルス社、
１０mg／kg i.m.）を投与すると共に、低ナトリウム食
餌（約２〜５ミリ当量／１日；Ｈ／Ｄ；ヒルス・ペット
・プロダクツ社）に置くことにより、雄ビーグル犬（８
〜１２kg、マーシャル／ハゼルトン）を塩不足状態に変
換した。試験に先立ち、各犬には体内カテーテルを装着
し、拘束用三角布にて８時間まで静かにしておけるよう
調整した。実験日の朝、動脈カテーテルをソレンソン・
トランスパックII（登録商標）圧力トランスデューサ
（アボット・ラボラトリース社）に接続した。静脈内
（i.v.）投与を受ける犬につきカテーテル（アボット
社：１６ga ベノキャス）を静脈穿刺により後足の犬大
静脈に導入した。栄養摂取により経口（p.o.）投与を受
ける犬については、１８Fr注入カテーテル（マリンクロ
ット・クリニカル・ケアー社）を用いた。試験化合物の
投与の９０分前から投与８時間後まで、５分間隔で浸透
性血液力学変数のデータ試料をＭＩ２コンピュータによ
って得た。血漿薬剤濃度および血漿レニン活性（ＰＲ
Ａ）を測定するため、動脈血液試料（３．０ml）をi.v.
投与につき試験化合物の投与時点に対し、−６０、−３
０、３、１０、３０、６０、１２０、２４０および３６
０分間にて、またp.o.投与つき−６０、−３０、１５、
３０、６０、９０、１２０、１８０および３６０分間に
て採取した。

【０１０２】図１は、実施例１０Ｂの化合物（モノメタ
ンスルホネート）を投与した後の平均動脈圧（ＭＡＰ、
mmHgとして）および血漿レニン活性（ＰＲＡ）として結
果を示している。実施例１０Ｂの化合物を、水における
５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）における溶液（１０mg／
ml）として１０mg／kgの投与量にて静脈内投与した。さ
らに、実施例１０Ｂの化合物をメチルセルロースにおけ
る溶液としての１０mg／kgの投与量を経口投与した。３
匹の犬を各投与ルートにつき試験した。これらの結果
は、化合物がインビボにてレニンを阻止すると共に、血
圧を低下させるのに有効であることを示す。

【０１０３】１回の投与または分割投与にて人間または
他の哺乳動物に投与する本発明による化合物の１日の全
投与量は、たとえば体重１kg当り毎日０．００１〜１０
mg、より一般的には０．０１〜１０mgの量とすることが
できる。投与単位剤型の組成は、このような量またはそ
の分割量を含有して１日の投与量を構成することができ
る。

【０１０４】一個分の投与形態を作成すべくキャリア材
料と組合せうる活性成分の量は、処置する宿主および特
定の投与方式に応じて変化する。しかしながら、患者に
対する特定投与レベルは、用いる特定化合物の活性、年
令、体重、一般的健康状態、性別、食餌、投与時間、投
与ルート、排泄割合、薬剤組合せおよび治療を受ける特
定の病気の程度を包含する各種の因子に依存する。

【０１０５】本発明の化合物は経口、非経口、吸入噴
霧、経腸もしくは局部的に、慣用の医薬上許容しうる無
毒性のキャリア、アジュバントおよびベヒクルを所望に
応じ含有する投与単位剤型として投与することができ
る。さらに局部投与は、たとえば経皮パッチもしくはイ
オン電気導入装置のような経皮投与の使用を包含する。
ここで用いる「非経口」という用語は皮下、静脈内、筋
肉内、胸骨内の注射または灌流技術を包含する。

【０１０６】注射製剤、たとえば無菌の注射しうる水性
もしくは油性懸濁液は、適する分散剤もしくは湿潤剤お
よび懸濁剤を用いて公知技術にしたがい処方することが
できる。さらに無菌の注射しうる製剤は、無毒性非経口
上許容しうる希釈剤もしくは溶剤における無菌の注射し
うる溶液もしくは懸濁液（たとえば１，３−ブタンジオ
ールにおける溶液）とすることもできる。使用すること
ができる許容しうるベヒクルおよび溶剤には水、リンガ
ー氏液および等張食塩水がある。さらに、無菌の固定油
も溶剤または懸濁用媒体として便利に用いられる。この
目的で、合成モノ−もしくはジグリセリドを包含する任
意のブランド固定油を用いることができる。さらに、た
とえばオレイン酸のような脂肪酸も注射剤の製造に使用
することができる。

【０１０７】薬剤を経腸投与するための座薬は、薬剤を
たとえばココア脂およびポリエチレングリコールのよう
な適する無刺戟性の素材等と混合して作成することがで
き、これら素材は常温にて固体であるが直腸内温度にて
液体であり、したがって直腸内で溶融して薬剤を放出す
る。

【０１０８】経口投与のための固体投与剤形はカプセ
ル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒を包含する。この種の
固体投与形態においては、活性化合物をたとえば蔗糖、
乳糖もしくは澱粉のような少なくともは１種の不活性希
釈剤と混合することができる。さらに、この種の投与形
態は一般的な慣例として不活性希釈剤以外の他の物質、
たとえばステアリン酸マグネシウムのような滑剤を含む
こともできる。カプセル、錠剤および丸薬の場合、投与
剤形はさらに緩衝剤を含むこともできる。錠剤および丸
薬は、さらに腸溶性被覆を用いて作成することもでき
る。

【０１０９】典型的な錠剤投与剤形は活性成分（錠剤に
対し３５重量％以下）と、クエン酸（錠剤に対し５〜１
５重量％）と、たとえば微結晶性セルロース（たとえば
アビセル（登録商標）ＰＨ１０１）のような増量剤と、
崩壊剤（錠剤に対し８〜１２重量％、たとえばクロスポ
ビドン）と、滑剤（錠剤に対し０．５〜１．５重量％、
たとえばステアリン酸マグネシウム）とからなってい
る。さらに錠剤は１種もしくはそれ以上の表面活性剤
（たとえばツィーン８０、ブリジ（登録商標）３５、エ
ムルフォール７１９など）を含むこともでき、表面活性
剤の全量は錠剤に対し２〜３重量％である。

【０１１０】錠剤投与剤形は、活性成分と５０％のクエ
ン酸とアビセル酸（登録商標）とを配合して作成され
る。エタノール（２００プルーフ）を添加し、混合物を
顆粒化する。表面活性剤を含ませる場合、これを顆粒化
工程に際しエタノール溶液として添加する。顆粒を１晩
乾燥させると共に、１４メッシュのスクリーンで篩分す
る。クエン酸の残余５０％とクロスポビドンとステアリ
ン酸マグネシウムとを粒剤と配合し、次いで錠剤まで圧
縮する。２種の典型的な錠剤投与剤形（１００mgの活性
成分を含有する）の組成を以下に示す。

【０１１１】〔表２〕 錠剤組成物Ａ １錠当りの量 成 分 mg ％ 実施例10A の化合物 107.2 30.6 クエン酸 50.1 14.3 アビセル（登録商標） 150.0 42.8 クロスポビトン 40.0 11.4 ステアリン酸マグネシウム 3.0 0.9 錠剤組成物Ｂ １錠当りの量 成 分 mg ％ 実施例10A の化合物 107.2 30.3 クエン酸 49.9 14.1 アビセル（登録商標） 150.7 42.6 ブリッジ（登録商標） 2.5 0.7 ツイーン80 0.7 0.2 クロスポビトン 40.0 11.3 ステアリン酸マグネシウム 2.8 0.8 典型的なカプセル投与剤形は、活性成分を含む溶液が充
填された軟質弾性ゼラチンカプセルからなり、この溶液
はＰＥＧ４００（９８％容積／容積）とグリセリン（２
％容積／容積）との混合物からなる溶剤に溶解させた活
性成分を含む。

【０１１２】典型的な軟質弾性ゼラチンカプセルはゼラ
チンＮＦ（３８．３重量％）とグリセリン（９６％活
性；２９重量％）と水（３２．７％）とからなる組成を
有する。

【０１１３】カプセル投与剤形は、適する量のＰＥＧ４
００とグリセリンとを混合して９８容量％のＰＥＧ４０
０と２容量％のグリセリンとよりなる混合物を与えるこ
とにより作成される。窒素を数時間にわたり混合物中に
バブリングさせる。混合物の窒素雰囲気下に維持しなが
ら、混合物を約４０℃まで加熱し、次いで所望量の活性
成分を溶解させる。次いで活性成分の溶液を軟質弾性ゼ
ラチンカプセルに充填する。充填操作は窒素雰囲気下で
行なわれる。

【０１１４】上記方法を用いて、実施例１０Ａの化合物
の０．７mg／ml、７mg／mlおよび２１mg／mlの濃度にお
けるＰＥＧ４００／グリセリン（９８／２容量％）溶液
０．１mlを含有する軟質弾性ゼラチンカプセルを作成す
ることができる。

【０１１５】経口投与のための液体投与剤形は、医薬上
許容しうる乳液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキ
シルを包含し、これらはたとえば水のような当業界で一
般に使用される不活性希釈剤を含有する。さらに、この
種の組成物はたとえば潤滑剤、乳化剤および懸濁剤、並
びに甘味料、風味剤および着香剤のようなアジュバント
を含むこともできる。

【０１１６】さらに本発明は新規な化合物およびこれら
新規な化合物を含有する医薬組成物、並びに緑内障を処
置し或いは眼内圧を低下させかつ／または調節すべくレ
ニンを阻止するための新規な化合物および組成物にも関
するものである。さらに本発明は、緑内障を処置し或い
は眼内圧を低下させかつ／または調節すべくβ−アドレ
ナリン拮抗剤またはアンギオテンシン変換酵素阻止化合
物と組合せてレニンを阻止する新規な化合物および医薬
組成物にも関する。

【０１１７】さらに本発明はステロイド炎症防止剤の投
与に伴う眼内圧の上昇を処置するための医薬組成物にも
関し、この組成物は医薬上許容しうるベヒクルにおける
ステロイド炎症防止性化合物と組合せた新規なレニン阻
止化合物からなっている。

【０１１８】さらに本発明は、単一包装にて個々の容器
内に適する医薬ベヒクルにおける新規なレニン阻止性化
合物と適する医薬ベヒクルにおけるステロイド炎症防止
性化合物および／または適する医薬ベヒクルにおけるβ
−アドレナリン拮抗剤または適する医薬ベヒクルにおけ
るアンギオテンシン変換酵素阻止性化合物とを含むキッ
トにも関するものである。

【０１１９】本発明の組成物は、緑内障を処置し或いは
眼内圧を低下させかつ／または調節するために使用する
場合、局部的または浸透性の医薬組成物として投与され
る。これら組成物は、好ましくは、たとえば医薬上許容
しうる無菌の水性もしくは非水性溶液、懸濁液、乳液、
軟膏および固体挿入物のような医薬上許容しうるベヒク
ルにおける眼内投与に適した局部的医薬組成物として投
与される。

【０１２０】眼内投与のための適する医薬上許容しうる
ベヒクルの例は水、プロピレングリコールおよび他の医
薬上許容しうるアルコール、ゴマ油もしくは落花生油、
並びに他の医薬上許容しうる植物油、石油ゼリー、眼科
用許容しうる水溶性かつ無毒性の重合体、たとえばメチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース塩、ヒドロ
キシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス；アクリレート類、たとえばポリアクリル酸塩；エチ
ルアクリレート；ポリアクリルアミド；天然物品、たと
えばゼラチン、アルギネート、ペクチン、トラガカン
ト、カラヤ、寒天、アカシア；澱粉誘導体、たとえば酢
酸澱粉、ヒドロキシエチル澱粉エーテル、ヒドロキシプ
ロピル澱粉；並びに他の合成誘導体、たとえばポリビニ
ルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチ
ルエーテル、ポリ酸化エチレン、カルボポールおよびキ
サンタンガム；さらにこれら重合体の混合物である。さ
らに、この種の組成物はたとえば緩衝剤、保存料、湿潤
剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントを含有す
ることもできる。適する保存料は抗菌剤、たとえば第四
アンモニウム化合物、フェニル水銀塩、ベンジルアルコ
ール、フェニルエタノール；並びに酸化防止剤、たとえ
ばメタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソ
ールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを包含する。適
する緩衝剤は硼酸、酢酸、グルコン酸および燐酸緩衝剤
を包含する。

【０１２１】本発明の医薬眼科組成物は、固体挿入物の
形態とすることもできる。固体の水溶性もしくは水膨潤
性重合体、たとえばデキストラン、ヒドロキシ低級アル
キルデキストラン、カルボキシメチルデキストラン、ヒ
ドロキシ低級アルキルセルロース、低級アルキルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコ
ール、デキストリン、澱粉、ポリビニルピロリドンおよ
びポリアルキレングリコールも薬剤用のキャリヤとして
使用することができる。

【０１２２】緑内障を処置し、或いは眼内圧を低下させ
かつ／または調節するための組成物における活性化合物
の投与レベルは、特定の組成物に対し所望の治療反応を
得るように変化させることができる。一般に、活性化合
物は０．００００１〜１．０（w/v ）％濃度の等張性水
溶液として投与される。より好ましくは、活性化合物は
０．００００１〜０．１（w/v ）％濃度の等張水溶液と
して投与される。

【０１２３】ここで用いる「眼内圧の調節」という用語
は、増大した眼内浸透圧の調節、減圧および調整を意味
する。さらに、この用語は本発明の方法および組成物に
より得られる上昇した眼内圧が顕著な時間にわたり、た
とえば本発明組成物の投与間隔の間にわたり、低下する
ことを意味する。

【０１２４】本発明の新規なレニン阻止性化合物は本発
明の方法および組成物における眼内圧を調節するための
唯一の活性成分とすることができ、或いはたとえばβ−
アドレナリン拮抗性化合物のような眼内圧を調節する他
の成分を組合せて使用することもできる。

【０１２５】ここで用いる「β−アドレナリン拮抗剤」
という用語は、β−アドレナリン血漿膜リセプタに結合
して交感神経活性を低下させもしくは除去し、或いは外
部から投与されたカテコールアミンもしくはアドレナリ
ン薬剤の作用を阻止する化合物を意味する。β−アドレ
ナリン拮抗剤の例はアテノロール、メトプロポール、ナ
ドロール、プロプラノロール、チモロール、ラベタロー
ル、ベタキソロール、カルテオロールおよびジレバノー
ル、並びにその医薬上許容しうる塩である。最も好まし
くは、β−アドレナリン拮抗剤はチモロールである。

【０１２６】緑内障を処置し或いは眼内圧を低下させか
つ／または調節するためチモロールも現在使用されてい
るが、これは多くの好ましくない副作用を有する。した
がって、β−アドレナリン拮抗剤と本発明による新規な
レニン阻止性化合物との組合せからなる組成物の投与は
β−アドレナリン拮抗剤単独により生ずると同等の眼内
圧の低下をもたらす上に、β−アドレナリン拮抗剤の投
与レベルを減少できる。これは、β−アドレナリン拮抗
剤に関連する副作用の程度を低下させる。

【０１２７】組合せ組成物は、新規なレニン阻止剤とβ
−アドレナリン拮抗剤との両者を含有する単一投与剤形
として投与される。β−アドレナリン拮抗剤は５〜約１
２５mgの本発明による組成物を含むことができる。単一
投与剤形における本発明の組成物中の各成分の好適範囲
は次の通りである： レニン阻止剤：１ng〜０．１mg β−アドレナリン拮抗剤：５μg 〜１２５μg 。

【０１２８】β−アドレナリン拮抗剤と新規なレニン阻
止剤とを別々の組成物として投与する場合、本発明は２
種の別々の容器において医薬上許容しうるβ−アドレナ
リン拮抗剤組成物と医薬上許容しうるレニン阻止剤組成
物とを単一包装で含む複合剤キットに関する。好適キッ
トはβ−アドレナリン拮抗剤組成物と、新規な局部的レ
ニン阻止剤組成物とからなっている。最も好適なキット
は局部的眼科用β−アドレナリン拮抗剤組成物と、眼科
用の新規な局部的レニン阻止剤組成物とからなってい
る。

【０１２９】さらに本発明の新規なレニン阻止性化合物
は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻止性化合物
と組合せて投与することもできる。アンギオテンシン変
換酵素阻止性化合物の例は、カプトプリルおよびエナラ
プリルである。前記したように、ＡＣＥ阻止剤は幾つか
の望ましくない副作用を有する。したがって、レニン阻
止剤と組合せたＡＣＥ阻止剤の投与はＡＣＥ阻止剤の単
独よりも大きいまたは等しい眼内圧低下をもたらしなが
ら、ＡＣＥ阻止剤の投与レベルを減少できる。これは、
ＡＣＥ阻止剤に関連する副作用の程度を低下させる。

【０１３０】組合せ組成物は、新規なレニン阻止剤とア
ンギオテンシン変換酵素阻止剤との両者を含有する単一
投与剤形として投与される。ＡＣＥ阻止剤は５ng〜約５
０μg の本発明による組成物を含むことができる。単位
投与剤形における本発明の組成物の各成分の好適範囲は
次の通りである： レニン阻止剤：１ng〜０．１mg ＡＣＥ阻止剤：５ng〜５０μg 。

【０１３１】ＡＣＥ阻止剤と新規なレニン阻止剤とを別
々の組成物として投与する場合、本発明の２種の別々の
容器にて医薬上許容しうるＡＥＣ阻止剤組成物と医薬上
許容しうる新規なレニン阻止剤組成物とを単一包装で含
むキットに関する。好適キットはＡＣＥ阻止剤組成物と
新規な局部的レニン阻止剤組成物とからなっている。最
も好適なキットは局部的な眼科用ＡＣＥ阻止剤組成物と
新規な局部的レニン阻止剤組成物とからなっている。

【０１３２】本発明の組成物における活性化合物の投与
レベルは、投与ルート、病状および患者の感受性に応じ
所望の治療反応を得るよう変化させることができる。

【０１３３】ステロイド炎症防止剤の局部的、眼内およ
び浸透性の投与は眼内圧上昇をもたらしうる。眼内圧の
上昇は、本発明新規レニン阻止性化合物の投与によって
減少させることができる。ステロイド炎症防止剤はハイ
ドロコーチゾン、コーチゾン、プレドニゾン、プレドニ
ゾロン、デキサメサゾン、メチルプレドニゾロン、トリ
アムシノロン、ベータメタゾン、アルクロメタソン、フ
ルニソリド、ベクロメタソン、クロロコルトロン、ジフ
ロラソン、ハルシノニド、フルオシノニド、フルオシノ
ロン、デソキシメタソン、メドリソン、パラメタソンお
よびフルオロメソロン、並びにその医薬上許容しうる塩
およびエステルを包含する。好適ステロイド炎症防止剤
はハイドロコーチゾン、プレドニゾロン、デキサメサゾ
ン、メドリソンおよびフルオロメソロン、並びにその医
薬上許容しうる塩およびエステルである。新規なレニン
阻止剤はステロイド炎症防止剤の使用後またはそれと同
時に投与されて、眼内圧の低下および／または調節を生
ぜしめる。

【０１３４】ステロイド炎症防止剤の局部的または経口
もしくは注射投与剤形と新規なレニン阻止剤の局部また
は経口投与剤形との各種の組合せも使用することができ
る。好適な組合せは局部的ステロイド炎症防止剤と局部
的新規レニン阻止剤とからなっている。最も好適なもの
は、ステロイド炎症防止剤と新規なレニン阻止剤との両
者からなる局部的眼科投与剤形である。

【０１３５】ステロイド炎症防止剤と新規なレニン阻止
剤とを別々の組成物として投与する場合、本発明は２つ
の別々の容器にて医薬上許容しうるステロイド炎症防止
剤組成物と医薬上許容しうる新規なレニン阻止剤組成物
とを単一包装で含むキットに関する。好適キットはステ
ロイド炎症防止組成物と新規な局部的レニン阻止剤組成
物とからなっている。最も好適なキットは局部的な眼科
用ステロイド炎症防止組成物と局部的な眼科用の新規な
レニン阻止剤組成物とからなっている。

【０１３６】本発明の組合せ組成物は、約０．００００
１〜１．０（w/v ）％の新規なレニン阻止剤を組合せも
しくは別々の局部投与につき含有することができる。よ
り好ましくは、新規なレニン阻止剤の量は組成物に対し
約０．００００１〜０．１（w/v ）％である。眼に対す
る局部投与のための単一投与剤形における新規なレニン
阻止剤の量は約５ng〜約０．５mg、好ましくは約５ng〜
約２５μg である。必要とされる投与量は、特定の新規
なレニン阻止剤の効力、眼内圧上昇度および個々の患者
の感受性に依存する。

【０１３７】本発明の組合せ組成物は、組合せまたは別
々の局部投与につき約０．０５〜１．５（w/v ）％のス
テロイド炎症防止剤を含有することができる。眼に局部
投与するための単位投与剤形におけるステロイド炎症防
止剤の量は、約２０μg 〜約６００μg である。必要と
される投与量は、特定のステロイド炎症防止剤の効力、
病状および個々の患者の感受性に依存する。

【０１３８】本発明の組合せ治療法におけるステロイド
炎症防止剤を眼科以外に投与する場合、適する投与量は
当業界で周知されている。

【０１３９】本発明の組成物は、新規なレニン阻止剤に
加え他の治療剤を含むことができ、さらに眼内圧を低下
させかつ／または調節する他の薬剤も含有することがで
きる。

【０１４０】本発明新規化合物の眼内圧低下作用は、次
の方法を用いてウサギで決定することができる。

【０１４１】ウサギ眼内圧に対する局部投与のレニン阻
止性化合物の作用 ａ．方法 ウサギ眼内圧に対する作用を文献［Ｔｉｎｊｕｍ，
Ａ．Ｍ．， ＡｃｔａＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃ
ａ， ５０， ６７７（１９７２）］記載のように測定
して、化合物の緑内障治療活性を試験した。ニュージー
ランド産の雄白ウサギを拘束装置内に入れ、眼内圧を眼
圧測定計で測定した。試験化合物を含有する正確に０．
１mlの等張塩水を結膜嚢に点滴し、眼内圧をその５分、
１５分、３０分、６０分、９０分、１２０分および１８
０分の後に測定した。

【０１４２】血管病、特に糖尿病関連併発症を処置する
ための本発明化合物の能力は、糖尿病に罹患したウィス
ター種ラットにおける尿蛋白排泄を、対照と本発明化合
物で処理されたものとで比較して示すことができる。ウ
ィスター種ラットは、ストレプトゾチン処理により糖尿
病にされる。

【０１４３】乾癬を処置する本発明化合物の能力は、文
献［Ｈｏｆｂａｕｅｒ等，Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏ
ｌ，１１８ ８５（１９８８）；Ｌｏｗｅ等，Ａｒｃ
ｈ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． １１７ ３９４（１９８
１）；およびＤｕ Ｖｉｖｉｅｒ等，Ｊ．Ｉｎｖｅｓ
ｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ６５ ２３５（１９７
５）］に要約された方法を用いて示すことができる。

【０１４４】腎臓機能不全に対する本発明化合物の作用
は、本発明化合物を急性腎臓機能不全状態にしたモデル
動物に投与した際に、糸球体瀘過速度（ＧＦＲ）の変化
に表われる腎臓治癒作用を観察して示すことができる。
モデル的急性腎臓機能不全は、たとえばゲンタマイシ
ン、ｃｉｓ−プラチンなどの虚血症、尿導管閉塞もしく
は腎臓毒性剤によって起こすことができる。さらに、慢
性腎臓機能不全に対する本発明化合物の作用は、本発明
化合物を慢性腎臓機能不全としたモデル動物に投与した
際に、蛋白尿症、組織病理的改善およびＧＦＲの長期安
定性に対する作用を観察して示すことができる。モデル
的慢性腎臓機能不全は、腎体物質の減少、プロマイシン
誘発の腎臓病または糖尿性腎臓病によって起こすことが
できる。

【０１４５】さらに本発明は、利尿剤、アドレナリン阻
止剤、血管拡張剤、カルシウムチャンネル阻止剤、アン
ギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻止剤、カリウムチャ
ンネル賦活剤、抗セロトニン剤、スロンボキサン合成酵
素阻止剤などの高血圧症、鬱血性心臓麻痺、糖尿病由来
血管病（人間または他の哺乳動物における）を処置し、
或いはたとえば急性もしくは慢性腎臓機能不全のような
腎臓病を処置するのに有用な薬剤から独立して選択され
る１種もしくはそれ以上の心臓血管剤と組合せた式
（Ｉ）の化合物の使用に向けられる。

【０１４６】代表的な利尿剤はハイドロクロルチアジ
ド、クロルチアジド、アセタゾールアミド、アミロリ
ド、ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリニン酸、フ
ロセミド、インダクリノン、メトラゾン、スピロノラク
トン、トリアメトレン、クロルサリドンなど、またはそ
の医薬上許容しうる塩を包含する。

【０１４７】代表的なアドレナリン阻止剤はフェントー
ルアミン、フェノキシベンズアミン、プラゾシン、テラ
ゾシン、トラジン、アテノロール、メタプロロール、ナ
ドロール、プロプラノール、チモロール、カルテオロー
ルなど、またはその医薬上許容しうる塩を包含する。

【０１４８】代表的な血管拡張剤はヒドララジン、ミノ
キシジル、ジアゾキシド、ニトロプルシド、フロセキナ
ンなど、またはその医薬上許容しうる塩を包含する。

【０１４９】代表的なカルシウムチャンネル阻止剤はア
ムリノン、ベンサイクラン、ジルチアゼム、フェンジリ
ン、フルナリジン、ニカルジピン、ニモジピン、ペルヘ
キシレン、ベラパミル、ガロパミル、ニフェジピンな
ど、またはその医薬上許容しうる塩を包含する。

【０１５０】代表的なＡＥＣ阻止剤はカプトプリル、エ
ナラプリル、リシノプリルなど、またはその医薬上許容
しうる塩を包含する。

【０１５１】代表的なカリウムチャネル賦活剤はピナシ
ジルなど、またはその医薬上許容しうる塩を包含する。

【０１５２】代表的な抗セロトニン剤はケタンセリンな
ど、またはその医薬上許容しうる塩を包含する。

【０１５３】他の代表的な心臓血管剤は、たとえばメチ
ルドパ、クロニジシ、グアナベンズ、レセルピンなど、
またはその医薬上許容しうる塩のような交感神経遮断剤
を包含する。

【０１５４】式Ｉの化合物および心臓血管剤は、推奨さ
れた最大臨床投与量にて或いはそれより低い投与量にて
投与することができる。本発明組成物における活性化合
物の投与レベルは、投与ルート、病気の程度および患者
の感受性に応じて所望の治療効果を得るよう変化させる
ことができる。組合せ物は、別々の組成物として或いは
両薬剤を含有する単一投与剤形として投与することがで
きる。

【０１５５】さらに本発明は、レトロウィルスプロテア
ーゼ阻止するため、特にＨＩＶ−１プロテアーゼおよび
ＨＩＶ−２プロテアーゼを阻止するための式Ｉの化合物
の使用に向けられる。式Ｉの化合物は、レトロウィルス
によって生ずる病気、特に後天的免疫不全症候群または
ＨＩＶ感染の処置もしくは予防（人間または他の哺乳動
物における）に有用である。

【０１５６】ＨＩＶプロテアーゼに対する本発明化合物
の阻止効力は、次の方法により示すことができる。

【０１５７】ＨＩＶプロテアーゼの阻止剤をスクリーニ
ングするための蛍光発生分析 本発明化合物をＤＭＳＯに溶解させ、その一部をＤＭＳ
Ｏにより試験予定の最終濃度の１００倍まで希釈する。
反応を３００μl の全容積にて６×５０mm試験管で行な
う。反応緩衝液における各成分の最終濃度は次の通りで
ある：１２５mMの酢酸ナトリウム、１Ｍの塩化ナトリウ
ム、５mMのジチオスレイトール。０．５mg／mlの牛血清
アルブミン、１．３μM の蛍光発生基質、２％（v/v ）
のジメチルスルホキシド（pH４．５）。阻止剤を添加し
た後、反応混合物を蛍光計セルホルダーに入れ、３０℃
にて数分間温浸する。反応を少量の冷ＨＩＶプロテアー
ゼの添加により開始させる。蛍光強度（励起３４０nM、
放出４９０nM）を時間の関数として記録する。反応速度
を最初の６〜８分間のそれから決定する。観察された速
度は、単位時間当りに切断された基質のモル数に正比例
する。阻止％は１００×（１−（阻止剤存在下における
速度）／（阻止剤不存在下における速度））である。

【０１５８】蛍光発生基質：Ｄａｂｃｙｌ−Ｓｅｒ−Ｇ
ｌｎ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌ
ｎ−ＥＤＡＮＳ［ここでＤＡＢＣＹＬ＝４−（４−ジメ
チルアミノフェニル）アゾ安息香酸であり、ＥＤＡＮＳ
＝５−（（２−アミノエチル）アミノ）ナフタレン−１
−スルホン酸である］。

【０１５９】本発明化合物の抗ウィルス活性は、次の方
法を用いて示すことができる。

【０１６０】０．１ml（４×１０⁶ 個の細胞／ml）のＨ
９細胞と０．１ml（１００感染単位）のＨＩＶ−１３Ｂ
との混合物を、シェカーにて２時間培養する。得られた
培養物を３回洗浄し、２mlの培地に再懸濁させ、さらに
１０μl の本発明化合物（ジメチルスルホキシドにおけ
る５mM）で処理する。比較培養物は、最後の工程を省略
する以外は同様にして処理する。培地を変化させずに８
日間にわたり培養物を培養した後、１部（０．１ml）の
上澄液を抜取り、次いでシェカーにて新鮮なＨ９細胞と
共に２時間にわたり培養する。得られた培養物を３回洗
浄し、２mlの培地に再懸濁し、次いで培養する。ウィル
ス感染率をアボットＨＴＬＶ−III 抗原Ｅ．Ｉ．Ａ．法
によって決定する［Ｐａｕｌ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｖｉｒｏ
ｌ．，２２ ３５７（１９８７）］。

【０１６１】以上、本発明を単に例示の目的で説明した
が、本発明は開示された化合物のみに限定することを意
図しない。さらに、本発明の思想および範囲内において
多くの改変をなしうることが当業界には了解されよう。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１０Ｂの化合物（モノメタンスルホン酸
塩）を経口もしくは静脈内投与した後の、塩不足状態に
された犬における平均動脈血圧（ＭＡＰ）および血漿レ
ニン活性（ＰＲＡ）の平均的変化のプロット図である。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 である化合物またはその医薬上許容しうる塩、エステル
   もしくはプロドラグ。
2. 【請求項２】 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１
   −シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチル
   ヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチル
   ピペラジン−４−イルスルホニル）プロピオニル−
   （Ｌ）−（４−チアゾリル）Ａｌａアミドまたはその医
   薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラグ。
3. 【請求項３】 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１
   −シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチル
   ヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチル
   ピペラジン−４−イルスルホニル）ピロピオニル−
   （Ｌ）−（４−チアゾリル）Ａｌａアミド塩酸塩。
4. 【請求項４】 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１
   −シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチル
   ヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチル
   ピペラジン−４−イルスルホニル）プロピオニル−
   （Ｌ）−（４−チアゾリル）Ａｌａアミドメタンスルホ
   ン酸塩。
5. 【請求項５】 医薬キャリヤと治療上有効量の請求項１
   又は２に記載の化合物とからなるレニンを阻害するため
   の医薬組成物。
6. 【請求項６】 医薬キャリヤと治療上有効量の請求項３
   に記載の化合物とからなるレニンを阻害するための医薬
   組成物。
7. 【請求項７】 医薬キャリヤと治療上有効量の請求項１
   又は２に記載の化合物とからなる、高血圧症または鬱血
   性心臓麻痺を処置するための医薬組成物。
8. 【請求項８】 医薬キャリヤと治療上有効量の請求項３
   に記載の化合物とからなる、高血圧症または鬱血性心臓
   麻痺を処置するための医薬組成物。
9. 【請求項９】 医薬キャリヤと治療上有効量の請求項１
   又は２に記載の化合物とを他の心臓血管剤と組合せてな
   る、高血圧症もしくは鬱血性心臓麻痺を処置するための
   医薬組成物。
10. 【請求項１０】 医薬キャリヤと治療上有効量の請求項
    ３に記載の化合物とを他の心臓血管剤と組合せてなる、
    高血圧症もしくは鬱血性心臓麻痺を処置するための医薬
    組成物。
11. 【請求項１１】 式： 【化２】 の化合物またはその活性化誘導体を、式： 【化３】 の化合物と反応させる、請求項１に記載の化合物の製造
    方法。