JPH0761940B2 - 外皮用リポソ−ム製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な外皮用リポソーム製剤に関する。更に詳
しくは、リン脂質を用いて製造されるリポソームにトリ
クロロカルバアニリドを含有してなる安定性、抗菌効果
の優れた外皮用リポソーム製剤に関する。

〔従来の技術〕

従来から、白癬菌などの真菌類およびプロピオニバクテ
リウム アクネス（Propionibacterum acnes）に代表さ
れる嫌気性ジフテロイドなどの菌類が原因および増悪因
子となる、例えば、水虫、タムシ、ニキビ、アクネ、フ
ケなどの様な疾病等があり、これらの疾病等を治療する
薬が種々開発されている。その１つとして、種々の抗菌
剤が用いられており、上記原因菌に対して効果を発揮し
ている。

抗菌剤を治療薬として用いるためには、一般的には、軟
膏、水溶液、水分散液等の形態にした製剤として用いる
が、これらの抗菌剤の中には水難溶性のものが多く、使
用性が良く、安定で、薬効が十分に発揮される製剤を作
るのに多大な苦労を要していた。

〔本発明が解決しようとする問題点〕

即ち、製剤化した時に配合した薬剤が経時によって結晶
として析出する。析出を防ぐるために活性剤や油分をを
共存させて薬剤の溶解性を高めると、皮脂への薬剤の分
配が低下し、薬剤活性が十分に発揮できなくなってしま
うといった問題点が生じ、抗菌剤を使用性が良く、効果
を落とすことなく製剤に安定配合することが当業界の重
要な課題であった。

〔問題点を解決するための手段及びその作用〕

本発明者等は上記問題点を解決すべく鋭意研究を重ねた
結果、水難溶性抗菌剤をリポソームに含有してリポソー
ム製剤を得ることにより、経時による薬剤結晶の析出が
なく、また皮脂への分配が高まり、原因菌に対する優れ
た抗菌効果を発揮することが分り、この知見に基づいて
本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明はトリクロロカルバアニリド0.001〜2
0重量％とリン脂質0.002〜40重量％とを含有することを
特徴とする外皮用リポソーム製剤を提供するのものであ
る。

以下、本発明の構成について詳述する。

本発明でいう外皮用リポソーム製剤は、リン脂質を用い
て製造されるリポソーム中にトリクロロカルバアニリド
を含有してなる外皮用リポソーム製剤である。該リポー
ソームとはリン脂質のラメラ層により形式された小胞体
であり、トリクロロカルバアニリドはリポソームを形成
するラメラ相中に含有される。また、これら抗菌剤はラ
メラ相表面に化学的および物理的に吸着されることもあ
り、本発明では上記２通りの場合と併せて「含有」と称
する。

リポソームの調整法は、常法のいずれを用いてもよく、
例えばボルテクスィング法、ソニケーション法、プレベ
シクル法、エタノール注入法、フレンチプレス押出法、
コール酸除去法、トリトンＸ−100バッチ法、Ca²⁺融合
法、エーテル注入法、アニーリング法、凍結融解融合
法、W/O/Wエマルジョン法、逆相蒸発法等多くの方法が
あげられるが、これらのいずれの調整法を用いてもよ
く、これらに限定されるものではない。

本発明のリポソーム製剤の製造に用いられるリン脂質と
しては、例えば、レシチン、ケファリン、ホスファチジ
ルセリン、スフィンゴミエリン、プラスマローゲン等の
天然リン脂質、ジミリストイルレシチン、ジパルミトイ
ルレシチン、ジステアロイルレシチン、ジセチルホスフ
ェート、ステアリルアミン等の合成リン脂質、あるいは
天然由来のレシチンの不飽和炭素鎖を水素により飽和と
した水添レシチン等が挙げられる。本発明においてはこ
れらの内から任意の一種又は二種以上が選ばれて用いら
れる。

リポソームの分散安定性を高めるために複合脂質ラメラ
相に荷電を持たせることが望ましい。この場合、負電荷
を持たせるときは上記のホスファチジルセリン、ジセチ
ルホスフェートなどの負電荷を持つ脂質を、正電荷を持
たせるときは上記のステアリルアミンなどの正電荷を持
つ脂質を用いればよい。

本発明のリポソーム製剤の安定化のために、さらにリポ
ソーム中にステロールを配合することができる。かかる
ステロールとしては、例えばコレステロール、β−フィ
トステロール、スチグマステロール、カンペステロール
または植物材料から抽出されるステロールの混合物等が
挙げられる。

本発明で用いられるトリクロロカルバアニリドは、3,4,
4′トリクロロカルバアニリドが好ましい。

リポソーム製剤中のトリクロロカルバアニリドの配合量
は製剤全量中の0.001〜20重量％配合することが望まし
い。また、概当量の薬剤をリポソームに安定包埋させる
ためには、薬剤の量が、複合脂質と薬剤混合中の薬剤量
として0.002〜40重量％を占めるのが好ましいが、さら
に好ましくは５％以下であることが望ましい。

また、リポソーム製剤安定化のために、必要に応じてさ
らに配合されるステロールの配合量は、上限50％までで
好ましくは0.001〜30重量％である。

本発明のリポソーム製剤はリポソームの形態を破壊しな
い成分であれば、通常の医薬品、化粧品（医薬部外品を
含む）等に配合される一般的な成分を配合できる。

〔発明の効果〕

本発明のリポソーム製剤は、経時で安定であり、これを
皮膚表面に塗布することにより、リポソーム自体は経皮
吸収されることはないが、薬剤の皮脂への分配を高め局
所における薬剤濃度の増大をもたらし充分な効果が発揮
される。

本発明により、より少ない薬剤量で従来と同様の効果が
期待できる。また、リポソーム製剤自身の安全性も高
い。

〔実施例〕

次に本発明の一層の理解のために、実施例をあげて更に
詳細に説明するが本発明をこれらの実施例によって限定
するものではないことはいうまでもない。

実施例１ 50mlナス型フラスコ中でジパルミトイルレシチン0.63
g、コレステロール0.32g、ジセチルホスフェート50mgお
よび3,4,4′トリクロロカルバアニリド10mgをクロロホ
ルム10mlに溶解した後、ロータリーエバポレーターを用
いてクロロホルムを留去し、フラスコ底壁に複合脂質膜
を得た。これを真空デシケータ中で２時間乾燥しクロロ
ホルムを完全に留去した。これにリン酸緩衝液（PH7.
4）10mlを加え、50℃で30分水和させた後、ボルテック
スミキサーにより激しく振とうすることによりフラスコ
底壁に形成した上記複合脂質膜を完全に分散せしめて粒
径0.1〜数μｍのリポソームを形成させ、リポソーム分
散液とした。

実施例２ 実施例１に準じて、後述表１に示す各濃度の3,4,4′ト
リクロロカルバアニリドを含有するリポソーム製剤を得
た。また、リン脂質としてジパルミトイルレシチンに替
えて、水添レシチンを含有したリポソーム製剤を得た。

比較例１ 実施例２の同濃度の3,4,4′トリクロロカルバアニリド
のエタノール溶液を得た。

実施例３で得たリポソーム製剤と、比較例１のエタノー
ル溶液との抗菌効果をペーパーディスク法により評価し
た。

即ち、あらかじめスタフィロコッカス アウレウス（St
aphylococcus aureus）FDA209P株10^S/ml程度均一に分散
させた肉汁寒天培地に皮膚表面をモデル化するために皮
膚表面の皮脂量に相当する皮脂類似油分のエマルジョン
を混入させた培地を重層固化させる。リポソーム製剤お
よびエタノール溶液100μをしみこませた直径8mmのト
ーヨーろ紙を、上記培地の上部に接触させ、30℃24時間
培養する。抗菌剤が有効に作用している範囲は菌の増殖
が阻止される。この阻止帯の直径から抗菌効果を評価し
た。

表１から明らかなように、本発明によるリポソーム製剤
は、エタノール溶液による薬剤単独塗布より強い抗菌作
用を示し優れた剤型であることが分る。

実施例４ 50mlナス型フラスコ中で水添レシチン2.8g、コレステロ
ール1.2gおよび3,4,4′トリクロロカルバアニリド40mg
をクロロホルム20mlに溶解した後ロータリーエバポレー
ターを用いてクロロホルムを留去し、フラスコ底壁に複
合脂質膜を得た。これを真空デシケータ中で２時間乾燥
しクロロホルムを完全に留去した。これに、イオン交換
水13.96gを加え、60℃に加熱しホモミキサーにより複合
脂質膜を完全に分散せしめてリポソームを形成させた。
この分散液にさらに1,3−ブチレングリコール2gを加え
た後１％ヒアルロン酸水溶液で後述表２に示す各濃度に
希釈してリポソーム分散ゲル製剤を得た。

上記溶液にスタフィロコッカス アウレウス（Staphylo
coccas aureus）FDA209P株を10⁵/ml接種しその殺菌力を
溶液1ml中の菌数変化から評価した。

表２から明らかなように、本発明によるリポソーム製剤
は、ゲル製剤にして薬剤0.01％という低濃度で十分に殺
菌能を有することが分る。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】トリクロロカルバアニリド0.001〜20重量
   ％とリン脂質0.002〜40重量％とを含有することを特徴
   とする外皮用リポソーム製剤。