JPH0764724B2 - 長い胃滞留時間を有する制酸組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、胃に滞留する時間の長い制酸剤組成物に関す
る。

要約すると、本発明は、疏水性物質、例えばパルミチン
酸又はステアリン酸とグリセロールとのエステル、ヒド
ロキシル化ポリアルキレン及び非イオン性乳化剤を含有
する固体外部相により取り囲まれている固体制酸剤と賦
形剤の内部相を有する、胃に滞留する時間の長い制酸剤
の粉末、錠剤等からなる。

水酸化アルミニウム及びマグネシウムゲル及び共ゲル
（Co-gel）のような古典的な制酸剤或いはハイドロタル
サイト（Hydrotalcite）、アルマゲート（Almagate）及
びマガルドレート（Magaldrate）のような新規な結晶性
アルミニウムマグネシウムヒドロキシ炭酸塩又は硫酸塩
は、迅速に中和されて水溶性イオンとなるか又は胃の底
（Fundus）に沈降し、そして通常のぜん動によりその作
用部位から十二指腸に排出され、消費されなかった薬
は、失われることになる。その結果、それらは、人の胃
壁細胞から連続的に分泌される塩酸を長い期間中和しな
い。

本発明は、活性制酸剤成分を含有する、個々に分離して
いる（discrete）固体顆粒の内部相と、前記顆粒を取り
囲んでいる固体外部相から成る遅延作用を有する固体経
口薬剤を提供する。内部相は、活性制酸剤成分と製薬学
的に許容しうる賦形剤を含有する粉末混合物から成り、
外部相は、疎水性物質、特にステアリン酸エステル又は
パルミチン酸エステルと、ヒドロキシル化ポリアルキレ
ンポリマーと非イオン性乳化剤を含有する。

本願明細書に記載されている製剤は、胃の底に沈降しな
いため、ぜん動により十二指腸にゆっくりと排出される
ことから、長い期間にわたり、胃壁細胞から分泌される
塩酸を中和するために利用することが可能であり、その
結果制酸剤により治療の分野において重要な問題を解決
することを可能とする。胃酸過多症は、それだけが腫瘍
の原因ではないが、しかし腫瘍の形成する要因の１つで
あり、そして前形成腫瘍（prefomed ulcers）の治癒を
抑制することがあることが知られている。従って、胃酸
過多症を軽減するさせることが望ましい。そのために
は、制酸剤は、下記基準を充足すべきである。

中和効果は、迅速でなければならない。そして胃におい
て消化にかかる通常の時間中その効果が維持されなけれ
ばならない。

必要な量の酸を中和しなければならない。

ペプシン活性を減少させるが完全には抑制しないレベル
に胃の内容物のpH値を上昇させなければならない。

しかし、胃のpHを６以上に上昇させるべきではない。

繰り返し投与する場合であっても、全身系のアルカロー
シス（systemic alcalosis）を引き起こしてはならな
い。

制酸剤は、それが胃においてその十分な効果を及ぼすま
でに、十二指腸に排出されてはならない。

本発明は、長期間の制酸活性を有する二相固体経口薬剤
組成物、例えば粉末、起泡性の或いは咀嚼可能な錠剤、
被覆された錠剤又はカプセル剤を含む。組成物は、活性
制酸剤成分、固体担体及び他の賦形剤を含有する粉末混
合物を、疏水性及び親水性成分を含む有機エマルジョン
とともに顆粒化して、外部相に取り囲まれている顆粒を
生成することにより製造することができ、その外部相の
特定の物理化学的性質によって活性成分を放出する期間
が延長されることから、その生物学的利用が増大する。
得られた顆粒は、次いで錠剤とするか又はカプセルに充
填することができる。顆粒化エマルジョンは、疎水性成
分として、例えば12−ヒドロキシステアリン酸、ステア
リン酸又はパルミチン酸を、そして親水性成分としてヒ
ドロキシル化ポリアルキレンポリマーを含有することが
できる。エマルジョンの成分を適当に選択することによ
り、例えばポリオキシエチレンソルビタンエステル類を
選択し、そしてその量を調節することにより、活性成分
の放出速度及び胃に滞留する時間を修正することができ
る。

さらに、本発明は、活性成分がアルマゲート、ハイドロ
タルサイト、マガルドレートのような結晶性合成制酸剤
である制酸特性を持った制酸剤の製剤を提供する。

この組成物は長い胃滞留時間を与えるビヒクル中に水酸
化アルミニウム又は水酸化アルミニウムマグネシウム共
ゲルを含有することもできる。滞留する時間が長くなる
のは粒子の親油性の作用であり、親油性により粒子は胃
粘膜に優先的に付着するか又は胃内容物の表面に層を形
成する。次いで制酸剤はゆっくりと放出され、付近の水
素イオンと反応し、粘膜を保護し、そして、ぜん動運動
にもかかわらず、胃からゆっくりと排出される。本発明
は、親油性を増加させ、そして内在的な酸（intrinsic
acid）中和特性を変化させずに、水素イオンとの反応性
を遅延させるように選ばれた賦形剤の固体エマルジョン
で制酸製剤粒子を被覆することを包含する。

エマルジョンの親水性成分は、分子量950〜10,000、好
ましくは5000〜7000のヒドロキシル化ポリアルキレンポ
リマーであることができ、そして疎水性成分はグリセロ
ールモノ−、ジ−又はトリパルミチン酸エステル又はス
テアリン酸エステル又は好ましくは水素化モノ−、ジ−
又はトリグリセライド、特に12−ヒドロキシステアリン
酸エステル70〜90％及びステアリン酸エステル10〜30％
を含有するものである事ができる。油中の水エマルジョ
ンに使用するのに好適な非イオン性界面活性剤は、エマ
ルジョン安定剤として使用することができる。活性成分
の放出を遅らせ、そして胃に滞留する時間を増加させる
ための最適な組成の選択は、顆粒化エマルジョンの成分
の親水性−親油性バランス（HLB）から計算することが
できる。ポリオキシエチレン−ソルビタン−モノオレエ
ート、ポリオキシエチレン−ソルビタン−モノラウレー
ト、ポリオキシエチレン−ソルビタン−モノステアレー
ト及びモノパルミテートのような非イオン性乳化剤、及
び好ましくは、７より低い親水性−親油性バランスを持
ったソルビタン脂肪酸エステル（ラウリン酸エステル、
パルチミン酸エステル、オレイン酸エステル）は、一般
に顆粒化液中に乳化された疎水性成分の量が50〜90重量
部、好ましくは80重量部であり、親水性成分が10〜20重
量部、好ましくは13重量部であれば、満足な結果を与え
る。このような顆粒化エマルジョンは、都合のよい量の
クロロホルム又は塩化メチレンに疎水性成分を溶解して
30℃に加温し、得られた溶液に乳化剤を加え、そして親
水性化合物により乳化することにより都合よく調製する
ことができる。

次いで、得られた顆粒化エマルジョンを、活性成分、担
体及び必要により他の賦形剤を含有する粉末混合物を顆
粒化するために使用することができる。例えば、粉末混
合物１重量部を、好ましくは1.3重量部の顆粒化エマル
ジョンと混合しそして混練する。湿った塊を、再び結合
剤、例えばゼラチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキ
シプロピルセルロースの溶液、好ましくは、ポリビニル
ピロリドンの３％水性溶液と共に混練し、最後に湿った
この塊を公知の方法、例えばふるいを通してプレスする
ことにより顆粒化する。次いで、矯味、矯臭剤、崩壊剤
及び滑剤、例えば架橋したナトリウムカルボキシメチル
セルロース及びステアリン酸マグネシウムを、乾燥した
顆粒に加えることができ、そして混合物を錠剤とする
か、又はびん、個々の包み（sachets）又は硬質ゼラチ
ンカプセルに充填することができる。

本発明の製剤を使用するための好ましい製薬学的形態
は、粉末剤、顆粒剤、又は咀嚼可能な錠剤であり、これ
らは、迅速な初期の酸の中和を確実にするのに十分な量
の被覆していない活性成分と組み合わせて使用すること
もでき、組み合わせず使用することもまた可能である。
周期的に胃から未消費の制酸剤が排出されることによる
損失を制限することにより、被覆されていない、そして
被覆された制酸剤の用量は、長期間にわたって胃壁細胞
の酸の分泌を中和するのに十分なものであるべきであ
る。このことは、慣用の制酸剤では、胃のpHを６以上に
上昇させるような高い用量の活性成分を使用することに
よってのみ可能である。さらに制酸剤を必要とせず、ま
た制酸剤の存在が望ましくない十二指腸に、通常のぜん
動により未消費の制酸剤が排出されることは、制酸剤の
臨床的有用性を減少させることになる。

本発明は、 １）より多くの、そしてより効果的な用量の制酸剤を、
長い間隔をおいて投与することを可能とすること ２）pHのばらつきに対する胃の粘膜の物理的な保護 ３）患者に苦痛がなく承諾されやすい長期の制酸効果 ４）胃における長い滞留時間による投与された用量のよ
り完全な利用 ５）胃の内容物の表面に浮遊する制酸剤
の貯えの存在による胃から食道への酸の逆流（gastro-o
esophageal acid reflux）の減少 を与える。

さらに本発明は、上記の組成物は、胃酸分泌を抑制する
物質、例えば、胃食道逆流症（gastro-oesophageal aci
d reflux disease）及び胃十二指腸潰瘍（gastroduoden
al ulcers）の治療のための、シメチジン（cimetidin
e）、ラニチジン（ranitidine）又は他のH₂抗ヒスタミ
ン類又はプロトンポンプ遮断剤と組み合わせることがで
きる。

下記の実施例により本発明をさらに詳細に説明する。し
かしこれらの実施例は本発明を限定するものではない。

実施例１ 浮遊性及び溶解遅延性を持った顆粒製剤の製造のため
に、最終製品１グラム当たり下記の量の物質を使用す
る。

ハイドロタルサイト 0.75g 疎水性二酸化ケイ素 0.14g ソルビタンモノオレエート 0.005g ポリオキシエチレンステアレート 0.01g ひまワックス 0.06g ポリビニルピロリドン 0.035g ハイドロタルサイト及び疎水性二酸化ケイ素を125ミク
ロン以下の粒径に粉砕し（非常に微細な粉末）、混合し
て均一な混合物を形成し、次いで下記の如くして調製し
た顆粒化液Ａ及びＢと引き続いて混練する。

顆粒化液A: ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンステア
レート及びひまワックス（castorwax）を暖かい（35
℃）塩化メチレンに溶解する。

顆粒化液B: ポリビニルピロリドンを、室温で、96容量％エチルアル
コール中に激しく撹拌しながら溶解する。

湿った塊を、ふるい（no14 ASTM）に通し、乾燥し（60
℃、空気循環オーブン）、仕上げ及び潤滑物質（例え
ば、ステアリン酸マグネシウム及びエーロジル）を混合
し、そして混合物を多重用量プラスチックびん（multid
ose plastic bottles）に入れる。

上記の方法を使用して、顆粒１グラムにつき活性成分0.
75gを含有するアルマゲート及びマガルドレートの顆粒
製剤を調製することができる。

実施例２ 噛み砕き可能な錠剤の製造のために、下記の物質を使用
する。

錠剤当りの量 マガルドレート 0.75g 二酸化ケイ素 0.14g ポリソルベート（Polysorbate）21 0.001g ソルビタンモノオレエート60 0.004g ポリエチレングリコール400 0.02g グリセリントリパルミテート 0.06g ポリビニルピロリドン 0.06g マンニトール 0.97g 実施例１に記載の如くして顆粒を調製し、次いで顆粒化
液としてポリビニルピロリドンの水性溶液を使用して常
法により調製したマンニトールの補助顆粒とブレンドし
て、粉末の流動特性を改良する。この塊を例えばステア
リン酸マグネシウムで滑沢化し（lubricate）、そして
錠剤を慣用の錠剤成形機で製造する。

上記の方法を使用して、アルマゲート又はハイドロタル
サイト0.75gを含有する錠剤を製造することができる。

実施例３ 被覆された制酸剤及び被覆されていない制酸剤を含有す
る噛み砕き可能な錠剤を下記の物質を使用して製造す
る。

錠剤当りの量 アルマゲート（制酸剤） 1.5g 疎水性二酸化ケイ素 0.14g ソルビタンモノオレエート60 0.005g ポリエチレングリコール6000 0.01g グリセロール−トリス−12−ヒドロキシステアレート0.
06g マンニトール 1.45g ジャガイモデンプン 0.04g ポリビニルピロリドン 0.09g 制酸剤の一部（50％乃至70％）の混合物を疎水性二酸化
ケイ素と混合しそして実施例１に記載の如くして顆粒化
する。制酸剤の残り（全量の30％−50％まで）を等重量
のマンニトールとブレンドし、ジャガイモデンプンを加
え、そして混合物を、顆粒化液としてポリビニルピロリ
ドンの60％水性溶液を使用して混練する。

上記２つの顆粒を実施例２に記載の如くして調製したマ
ンニトールの顆粒、矯味・矯臭剤及び滑剤と混合し、そ
して生成物を最後にプレスして噛み砕き可能な錠剤とす
る。

上記の方法を使用して、ハイドロタルサイト又はマガル
ドレート1.5gを含有する錠剤を製造することができる。

これらの製剤の長く持続する制酸効果は、各場合に同じ
量の制酸剤を使用する処方と純粋な制酸剤を比較する、
フォルドランの試験（Fordtan′s test）［フォルトラ
ン・ジエー・エス・モラブスキー・エス・ジー・リチャ
ードソン。シー。テイ、ニューイングランド・ジャーナ
ル・オブ・メディシン・288、923（1973）（Fordtran,
J.S.,Morawski,S.G.,Richardson,C.T.,New Engl.J.Med.
288,923（1973）］の修正方法により示された。

この修正は、製薬学的組成物が15mlまでの容量の蒸留水
中で自然に崩壊するまで胃液の第１の添加の時間を遅ら
せることから成る。この点で、合成胃液の添加を開始し
た。

この試験において、下記の結果が得られた。

被覆した製品は、純粋な制酸剤で観測された作用期間よ
りも長い、即ち、1.7倍高い作用期間を有する。

本発明の製品は、純粋な制酸剤の“試験管内”生物利用
性と同様な“試験管内”生物利用性をする。［モレイグ
ース・ジエー、ベネイト・ジェ・イー、ファブレガス・
ジェー・エル、カピッケット・アール・ジー・ダブリ
ュ、アルツナイミッテル・フォシュング、34（11）、10
a、1346（1984）（Moragues,J.,Beneyto,J.E.,Fabrega
s,J.L.,Spickett,R.G.W.Arzneim.Forsch.,34（11）,10
a,1346（1984）］。

持続した酸中和を伴う浮遊特性及び長い胃液滞留時間
は、同位元素で標識したアルマゲートを使用して（シン
チグラフィー）人志願者での検討により示された。

普通の志願者においては、標識された制酸剤の20％を胃
から出すのに必要な時間は、被覆したアルマゲートでは
被覆していない製品よりも殆ど３倍も長い。被覆してな
い製品は、標準軽食（light standard meal）の液相と
共に排出されるが、これに対して被覆したアルマゲート
の排出は４時間の半寿命ではるか後に起こる。

本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。

1.制酸剤の個々に分離した固体顆粒と製薬学的に許容で
きる賦形剤との粉末混合物である内部相を有し、該内部
相は、疎水性有機物質、ヒドロキシル化ポリアルキレン
及び非イオン性乳化剤を含有する固体外部相により取り
囲まれていることを特徴とする、固体の製剤。

2.前記制酸剤がアルマゲート、ハイドロタルサイト、マ
ガルドレート又は他の水酸化アルミニウムもしくは水酸
化アルミニウムマグネシウムゲルである上記１に記載の
薬剤。

3.前記ヒドロキシル化ポリアルキレンが950乃至10,000
の分子量を有する上記１又は２に記載の薬剤。

4.前記疎水性有機物質がパルミチン酸又はステアリン酸
のグリセロールモノ−、ジ−又はトリ−エステルである
上記１乃至３のいずれかに記載の薬剤。

5.前記疎水性有機物質が、水素化モノ−、ジ−又はトリ
−グリセライドであり、このエステルの70−90重量％が
12−ヒドロキシステアリン酸エステルであり、このエス
テルの10−30重量％がステアリン酸エステルである、上
記１乃至４のいずれかに記載の薬剤。

6.前記乳化剤が、オレイン酸、ラウリン酸、ステアリン
酸又はパルミチン酸である酸のポリオキシエチレン−ソ
ルビタンモノエステルである、上記１乃至５のいずれか
に記載の薬剤。

7.胃酸分泌抑制剤を更に含有する上記１乃至６のいずれ
かに記載の薬剤。

8.前記抑制剤がシメチジン、ラニチジン又はオメプラゾ
ール（omeprazole）である上記７に記載の薬剤。

9.粉末剤、顆粒剤又は噛み砕き可能な錠剤の形態にある
上記１乃至８のいずれかに記載の薬剤。

10.前記疎水性有機物質、前記ヒドロキシル化ポリアル
キレン及び前記乳化剤のエマルジョンを形成し、次い
で、前記制酸剤及び賦形剤を含有する粉末混合物を前記
エマルジョンと共に顆粒化することより成る、前記１乃
至９のいずれかに記載の薬剤を製造する方法。

11.前記疎水性物質を有機溶媒に溶解し、得られる溶液
に前記乳化剤を加え、次いで、溶液と乳化剤の前記混合
物中に前記ヒドロキシル化ポリアルキレンを乳化するこ
とにより前記エマルジョンを形成させる、上記10に記載
の方法。

12.前記エマルジョンは、前記疎水性物質50−90重量部
と、前記ヒドロキシル化ポリアルキレン10−20重量部を
含有し、残りが溶媒及び乳化剤である、上記11に記載の
方法。

13.前記粉末混合物１重量部を前記エマルジョン１−３
重量部と混合しそして混練し、次いで得られる湿った塊
に結合剤を加え、得られる湿った生成物を最後に顆粒化
する、上記10乃至12のいずれかに記載の方法。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】制酸剤の個々に分離した固体顆粒と製薬学
   的に許容できる賦形剤との粉末混合物である内部相を有
   し、該内部相は、疎水性有機物質、ヒドロキシル化ポリ
   アルキレン及び非イオン性乳化剤を含有する固体外部相
   により取り囲まれていることを特徴とする、固体の薬
   剤。
2. 【請求項２】前記疎水性有機物質、前記ヒドロキシル化
   ポリアルキレン及び前記乳化剤のエマルジョンを形成
   し、次いで前記制酸剤及び賦形剤を含有する粉末混合物
   を前記エマルジョンと共に顆粒化することより成る、特
   許請求の範囲第１項記載の薬剤を製造する方法。