JPH0764800B2 - 新規ハイドロキサム酸 - Google Patents

新規ハイドロキサム酸

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JPH0764800B2
JPH0764800B2 JP61212539A JP21253986A JPH0764800B2 JP H0764800 B2 JPH0764800 B2 JP H0764800B2 JP 61212539 A JP61212539 A JP 61212539A JP 21253986 A JP21253986 A JP 21253986A JP H0764800 B2 JPH0764800 B2 JP H0764800B2
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ニーン ジヨフレイ
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ジ−．デイ．サ−ル アンド コンパニ−
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    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は膠原酵素抑制剤誘導体をベースとするハイドロ
キサム酸の新規種類に関する。本発明はさらにそのよう
な化合物を含有する調剤組成物および膠原酵素誘発の病
の治療におけるそのような化合物および組成物の使用に
関する。
発明の背景 亜鉛含有金属蛋白質分割酵素の競争的可逆性抗働質（co
mpetitive reversible inhibitor）である多数の化合物
が記述された。そのような競争的可逆性抗働質には例え
ばアンギオテンシン（angiotensin）変換酵素（ACE）の
抑制剤を含む。そのような抑制剤はデカペフチド アン
ギオテンシンＩを強力な血圧上昇剤であるアンギオテン
シンIIにブロツク変換させる使用をする。ACE抑制剤は
高血圧の治療に有用である。この型の化合物は例えば欧
州特許出願（EPA）Ａ−0012401中に記載されている。関
連する抑制剤の酵素エンケフアリナーゼ（enkephalinas
e）はEPA0054862中に記載されている。
本発明の化合物は哺乳動物膠原酵素の抑制剤として作用
し〔EC3.4.27.7〕これは膠原質分解を開始する。例えば
アーステリテイス アンドロイマチズム（Arthritis an
d Rheumatism）20,1231−1239,1977中には亜鉛金属蛋白
質分解酵素、リウマチ性関節炎における関節の軟骨およ
び骨の劣化におけるカギ酵素の１つとしての膠原酵素の
改良に関連させる証拠がある。膠原質は軟骨および骨の
蛋白質基質の主要成分の１つである。膠原酵素の強力な
抑制剤はリユウマチ性関節炎および膠原質活性に起因す
る関連する病気の治療に有用である。これらの病気には
角膜潰瘍、骨多孔症、歯根膜炎、歯肉炎、腫瘍侵入およ
び異栄養性表皮剥脱水疱症を含む。
米国特許第4,511,504号はカーボキシアルキルペプチド
誘導体の新規の種類を開示しこれらは膠原酵素抑制剤と
して有用である。1985年２月２日提出の米国出願番号第
06/703,973号はチオールベースの膠原酵素抑制剤の１種
を記載しておりこれは膠原酵素に促進される膠原質破壊
が原因となる病気の治療に有用である。
発明の内容 本発明は式： 〔式中のR1はC1−C6アルキルであり； R2はC1−C6アルキル、ベンジル、ベンジロキシベンジ
ル、C1−C6アルコキシ）ベンジルまたはベンジロキシ
（C1−C6アルキル）であり； ａは任意にＲまたはＳの立体化学を有するカルラル セ
ンター（chiral center）であり； Ａは （但しｂおよびｃは任意にＲまたはＳの立体化学を有す
るカイラル センターであり;R3は水素、C1−C6アルキ
ル、フエニルまたはフエニル（C1−C6アルキル）であり
そしてR4は水素、C1−C6アルキル、、フエニル（C1−C6
アルキル）、シクロアルキルまたはシクロアルキル（C1
−C6アルキル）である）で ある〕の新規種類の化合物に関する。
本発明は薬学的活性を有する上記の新規化合物、それら
の製造、それらを含有する組成物および膠原酵素に促進
される膠原質破壊が原因である状態または疾患、例えば
リユウマチ性関節炎の処置の治療におけるそれらの使用
に関する。
本願中に使用するところでは、術語「C1−C6アルキル」
は１から６個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖
アルキル部分を称し、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘ
キシルおよびこれに類するものを含む。
術語「C1−C6アルコキシ」は１個から６個までの炭素原
子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ部分を称し、例
えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ
−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシおよびこれに類す
るものを含む。
術語「シクロアルキル」は４個から８個までの炭素原子
を有する飽和脂環式部分を称し、例えば、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびこれに類す
るるのを含む。
非対称的炭素原子が存在するので本発明に従つた化合物
中には数個のカイラル センターがある。
本発明に従えば、数個の非対称的炭素原子の存在は各カ
イラル センターにおいて固有のＲまたはＳ立体化学を
有するジアステレオマーを生じる。本発明はそのような
ジアステレオマー類およびそれらの混合物の総てを含む
ものと解釈する。
本発明の好ましい具体化には式： （式中のR3およびR4は前に定義されておりそしてカイラ
ル センターａはＳ立体化学である）の化合物を含む。
本発明のより好ましい具体化では式（II）においてR4が
２−メチルプロピルである化合物を含む。
本発明に従つた化合物は類似化合物に対するペプチド化
学において一般に知られている方法によつてつくられ
る。特に個々の反応中に必要とされない反応性基（例え
ば、アミノ、カーボキシ、ヒドロキシ基）は他の基の反
応の前にペプチド化学において標準の方法によつて保護
されそして引き続き脱保護することができる。
Ａが である本発明の化合物は以下の一般手順に従つてつくる
ことができる： 式： （式中のR3およびR4は前に定義されそしてR5はC1−C6ア
ルキルまたはベンジルである）の置換酸を式： （式中のR1およびR2は前に定義される）のアミドにN,
N′−ジシクロヘキシルカーボジイミドのようなカプリ
ング剤の存在においてカプルさせて式： の化合物を生じる。
式（Ｖ）の化合物は水酸化ナトリウムのような塩基の存
在において加水分解しまたは触媒の存在において水添し
て式： の対応する酸を生じる。
式（VI）の酸はＯ−ベンジルヒドロキシルアミンとカプ
リングさせ続いて水添することによりまたは別法として
エチルクロロホルメートのようなカプリング剤を使用し
て酸を直接ヒドロキシルアミンとカプリングさせること
により式（Ｉ）のヒドロキサミン酸誘導体に転化され
る。もしも望むならば、式（Ｉ）の生成物はクロマトグ
ラフイーによつて個々の異性体に分けることができる。
上記の一般手順中で使われる出発材料および試薬は一般
に市場から入手できまたは標準的技法に従つてつくるこ
とができる。例えば、式（III）の置換酸は式： （式中のY1はハロであり、そしてR3およびR4は上に定義
される）のエステルをトリエチルホスフアイトと反応さ
せて式： の化合物を生じさせてつくることができる。
式（VIII）の化合物は式： （式中のR6はベンジルのような保護基でありそしてR4は
上に定義される）のケト酸エステルおよび水素化ナトリ
ウムまたはその他の適当な塩基と、トルエンのような適
した溶剤の存在において反応させて式： の化合物を生じさせる。
式（Ｘ）（式中R5はC1−C6アルキルである）の化合物は
水素添加して式（III）の化合物を生じる。
それに加えて式（VI）の化合物は式： の酸をN,Ｎ′−ジシクロヘキシル カーボジイミドのよ
うなアミド結合カプリング剤の存在において式（IV）の
アミドと反応させると式： の化合物を生じる。
式（XII）の化合物はジメチルホルムアミド中でカリウ
ムｔ−ブトキシドのような塩基の存在において式（VII
I）の化合物と反応させると式： の化合物を生じる。
式（XIII）の化合物（式中のR5がベンジルである）は水
添されて式（VI）の化合物を生じる。
式（Ｉ）の化合物〔式中のＡが である〕は以下の手順に従つてつくることができる： 式中のR5がベンジルである（XIII）の化合物はシクロヘ
キセンおよび炭素上のパラジウムを使用しエタノールの
ような好適を溶剤中でトランスフアー水素添加によつて
脱保護して次式の化合物を生じる： 式（XIV）の酸はＯ−ベンジルヒドロキシルアミンとカ
ツプルさせ続いて水添するかまたは別法としてエチルク
ロロホルメートのようなカプリング剤を使用してヒドロ
キシルアミンとカツプルさせると次式の化合物を生じ
る： それに加えて、ＡがCR3＝CR4であるときはシスおよ
びトランス異性体は本発明の範囲内に含まれることに注
意すべきである。
本発明の化合物は膠原質の破壊を開始する哺乳動物の膠
原酵素の抑制剤として作用する。広範囲の蛋白分解酵素
に促進される関節軟骨および骨の劣化はリユウマチ性関
節炎における連帯破損と関連する。膠原質は接合する軟
骨と骨の蛋白質基質の主成分の１つである。リユウマチ
病巣の組織学的観察はそのような病巣が滑液内層細胞の
増殖と引き続く新血管新生によりおよび血漿細胞、大食
細胞およびＴ−リンパ球の浸潤により特徴づけられると
立証し総体的に軟質組織または「パンヌス（pannus）」
と称した。軟骨腐食におけるそのような軟質組織の重要
性はよく証明された。
エバンソン（Evanson）および共同研究者は、例えば、
大量の中性膠原酵素がパンヌス組織によつてつくり出さ
れることを見出した〔エバンソン、J.M.等、ジヤーナル
オブ クリニカル インベステイゲイシヨン（J.Cli
n.Inves.）、47、2639−2651、1968〕。より最近には、
その他の人々が中性膠原酵素が実験動物〔キヤンブレイ
（Canbray）等、ロイマトール インターナシヨナル（R
heumatol Int.）１、11−16および17−20、1981を参
照〕および人間における〔コウストン（Cawston〕等、
アースリテイス アンド ロイマチズム（Arthritis ＆
Rheum.）、27、285−290、1984〕の関節炎の関節部に
おいて重要な劣化を役割を演じることを確かめた。単一
種抗血清を精製した滑液膠原酵素に使用して酵素をリウ
マチ性組織内に局部化した〔ウーレイ（Wooley）等、ユ
ーロピアン ジヤーナル オブ ビオケミストリー（Eu
r.J.Biochem）、69、421−428、1976）。免疫反応性膠
原酵素が高濃度で軟骨−パンヌル境界に検出された（ウ
ーレイ等、アースリテイス アンド ロイマチズム、2
0、1231−1239、1977）。ウーレイ等は〔サイエンス（S
cience）、200、773−775、1978〕膠原酵素産出に対す
る原因である滑液の小母集団をさらに確認した。
このように、上述の諸観察は、膠原酵素がリユーマチ性
関節炎中に見られる軟骨腐食過程中に直接関係するとい
う結論中立証を与えた。膠原酵素はまた培養された骨組
織からも産出され〔ベーズ（Vaes）、ビオケミカル ジ
ヤーナル、126、275−289、1972〕そして骨の吸収除去
中に膠原酵素性骨基質の劣化中に包含される。
従つて、哺乳動物の膠原酵素を明確に抑制する本発明の
化合物はリウマチ性関節炎および、例えば、角膜潰瘍
化、骨多孔症、歯根膜炎、ページエツト病、歯肉炎、腫
瘍侵入、異栄養性表皮剥脱水疱症、全身系潰瘍形成、表
面的潰瘍形成、胃の潰瘍形成およびこれに類するものの
ような膠原酵素性活性が一因となる関連する病気の治療
に薬物学的に有用である。
これらの化合物は実質的にアンギオテンシン転化酵素
（ACE）−抑制活性がない。ACEはカーボキシジペプチダ
ーゼであり−−これはペプチド基質をＣ−末端から２つ
の残部に裂開する。その結果Ｃ−末端カルボン酸は双方
の基質および抑制剤の主要認定部位であり；この基の除
去は抑制的潜在力を徹底的に減少させる。他方膠原酵素
蛋白質分解酵素であり、そして、それとしてはこの結合
の相互作用には予め必要なものではない。それ以上に、
膠原質の構造はアギオテンシンＩと本質的に異なり後者
はデカペプチドであつてフエニルアラニン−ヒスチジン
結合において裂開されてオクタペプチド〔アンギオテン
シン−IIおよびジペプチド（ヒステジルロイシン）〕を
与える。膠原質は、三重のらせん状であること、らせん
の各ストランドは1,000個程度のアミノ酸残基を含有
し、膠原酵素によつて裂開される部位周辺のアミノ酸の
連続はアンギオテンシンＩの裂開部位周辺のものと全く
異なる。膠原酵素はＮ−末酸からの鎖に沿つた個所のお
よそ３分の２を裂開する。膠原酵素によつて裂開される
アミド結合はグリシン−ロイシンかまたはグリシン−イ
ソロイシン結合のいずれかである。
本発明の化合物は何れの好適な方法によつてでも、好ま
しくはそのような方法に適応する薬学的組成物の形で意
図する治療に対し有効な服用量で投与することができ
る。医学的状態の進行を妨げまたは抑えるために必要な
本発明の化合物の治療と有効な服用量はこの技術に通常
の熟練者によつて容易に確定することができる。
従つて、本発明は１つまたは１つ以上の本発明の化合物
を１つまたは１つ以上の無毒性の薬学的に受容できる担
体および／または希釈剤および／または助剤（総体的に
本願では「担体」材料と称する）およびもしも望むなら
ば、その他の活性成分と共に含む新種の薬学的組成物を
提供する。この化合物および組成物は例えば脈管内に、
腹腔内に、皮下に、筋肉内にまたは局所的に投薬するこ
とができる。
経口的投薬に対しては、薬学的組成物は、例えば、錠
剤、カプセル、懸濁または液体の形が可能である。薬学
的組成物は好ましくは独特の量の活性成分中に含まれる
服用単位の形でつくられる。そのような服用単位の例は
錠剤またはカプセルである。これらは活性成分の量を約
１から250mgまで好ましくは約25から150mgまでを有利に
含むことができる。哺乳動物に対する好的な毎日の服用
量は患者の状態およびその他の因子によつて広く変わる
であろう。しかし、約0.1から300mg/kg体重まで、特に
約１から100mg/kg体重までの服用量が適切であろう。
活性成分は、例えば食塩水、ぶどう糖または水を好適な
担体として使うことができる組成物として注射によつて
投薬することもできる。好適な毎日の投与量は治療され
る病気に応じて重複投与で１日に注射される体重1kg当
り約0.1から100mgまでである。好ましい毎日の投与量は
約１から30mg/kg体重までであろう。
本発明の化合物および／または組成物による病状の治療
に対する投与量管理は、タイプ、年令、体重、性別およ
び患者の医療条件；伝染の厳しさ；投与方法；および使
用する個々の化合物を含む種種の因子に従つて選ばれそ
してこのように広範囲に変わるであろう。
治療上の目的のために、本発明の化合物は普通投与の指
示される方法に適当な１つまたは１つ以上の助剤と組合
わされる。もしも経口ならば、化合物は乳糖、蔗糖、で
んぷん、アルカン酸のセルロースエステル、セルロース
アルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン
酸マグネシウム、酸化マグネシウム、燐酸および硫酸の
ナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴ
ム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、お
よび／またはポリビニルアルコールと添合され、そして
都合のよい投与のために錠剤化しまたはカプセル化され
る。別法として化合物は、水、ポリエチレングリコー
ル、プロピレングリコール、エタノール、とうもろこし
油、なたね油、落花生油、ごま油、ベンジルアルコー
ル、塩化ナトリウム、および／または種々の緩衝剤中に
溶かすことができる。その他の助剤および投与方法は薬
学技術においてよく、かつ広く知られている。適切な投
薬量は、何れの場合でも、もちろん治療される状態の性
質およびきびしさ、投与方法、その寸法および個々の特
異体質を含めたものによつて決まる。
典型的担体、希釈剤および助剤には、例えば、水、乳
糖、ゼラチン、澱粉類、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、植物油類、ガム類、ポリアルキレングリコール
類、黄色ワセリン、等を含む。調剤組成物は殺菌のよう
な通例の製薬上の操作に当ておよび／または防腐剤、安
定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤、等のような通常の調剤
用助剤を含有することができる。
リユウマチ性関節炎の治療に使うためには本発明の化合
物は何れの好都合な方法によつても、そのような方法に
適合される調剤組成物の好ましい形においてそして意図
される治療に有効な服用量で投与することができる。関
節炎治療において投薬は経口法によりまたは関節内注射
によつて羅患関節内に行なうことができる。70kgの哺乳
動物に対する日々の投薬量は10ミリグラムから１グラム
までの範囲であろう。
前に示したように、投与される服用量および治療管理
は、例えば、病気により、その厳しさにより、治療され
る患者によりおよび治療に対する彼の反応に応じて決ま
るであろう従つて広範囲に変えることができる。
以下の実施例は本発明をさらに説明する意図でありそし
て発明の精神または範囲を制限する意図ではない。実施
例中、総ての部は別に明確に示さない限り重量部によ
る。
実施例１ Ｎ−〔３−（Ｎ′−ヒドロキシカーボキサミド）−２−
（２−メチルプロピル）プロパノイル〕−Ｏ−メチル−
Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド （ａ） ＥおよびＺベンジル３−（エトキシカーボニ
ル）−２−（２−メチルプロピル）−プロペノエート エトキシカーボニルメチレントリフエニルホスホラン
（53.8g、0.155モル）を無水ジクロルメタン（400ml）
中に溶かしそして生じた溶液を０℃に冷却した。冷却し
た溶液に無水ジクロルメタン（100ml）中のベンジル−
４−メチル−２−オキソペンタノエート（34.0g、0.155
モル）の溶液を25分に亘つて加えそして次にこの反応混
合物を１時間加熱還流させた。真空下で蒸発させて溶媒
を反応混合物から除くとオフ−ホワイト固体を生じた。
固体をヘキサン（３×200ml）によつて抽出しそして溶
媒を合体したヘキサン抽出部から除くと粗生成物が黄色
油として生じた。粗生成物を蒸溜（0.6mm水銀）によつ
て精製してＥおよびＺベンジル３−（エトキシカーボニ
ル）−２−（２−メチルプロピル）プロペノエート（4
1.0g）を生じ137−142℃において集められた。
（ｂ） ３−（エトキシカーボニル）−２−（２−メチ
ルプロピル）プロパン酸 ＥおよびＺベンジル３−（エトキシカーボニル）−２−
（２−メチルプロピル）−プロペノエート（25.0g、0.0
9モル）をエタノール中に溶かしそして木炭（2.5g）に
担持された５％パラジウムの存在において37.5psi下50
℃において水添した。生じた混合物をセライト（Celit
e）を通して濾過しそして真空下で溶媒を除去して３−
（エトキシカーボニル）−２−（２−メチルプロピル）
プロパン酸を異性体混合物として濃い油の形で生じた。
（ｃ） Ｎ−〔３−（エトキシカーボニル）−２−（２
−メチルプロピル）プロパノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−
チロシンＮ−メチルアミド ３−（エトキシカーボニル）−２−（２−メチルプロピ
ル）プロパン酸（17.4g、0.087モル）、Ｎ−メチルモル
ホリン（28.7ml、0.26モル）、およびジメチルホルムア
ミド（0.25ml）の混合物を無水ジクロルメタン（200m
l）中に溶かしそして生じた混合物を０℃に除去した。
この反応混合物に無水ジクロルメタン（50ml）中の塩化
オキザリル（7.6ml、0.087モル）の溶液を添加した。混
合物を10分間加熱還流させそして次に−70℃に冷やし
た。この反応混合物に無水ジクロルメタン（100ml）中
のＯ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド（20.0
g、0.096モル）を30分間に亘つて加えた。その結果生じ
た混合物を室温まで暖めそして2.5日間かきまぜた。混
合物を濾し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×20
0ml）、希くえん酸（２×150ml）で洗い次いで無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させた。次いで溶剤を真空蒸発によ
つて除くとＮ−〔３−（エトキシカーボニル）−２−
（２−メチルプロピル）プロパノイル〕−Ｏ−メチル−
Ｌ−チロシンＮ−メチルアミドを異性体の混合物（20.7
g）として固体の形で生じた。
（ｄ） Ｎ−〔３−カーボキシ−２−（２−メチルプロ
ピル）プロパノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−
メチルアミド Ｎ−〔３−（エトキシカーボニル）−２−（２−メチル
プロピル）プロパノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン
Ｎ−メチルアミド（4.7g、0.012モル）を水酸化カリウ
ム溶液（1Mの12ml）を含有するメタノール（25ml）中に
懸濁させた。混合物を１晩かきまぜそして溶剤を真空中
の蒸留によつて除去してガムを生じた。ガムをジエチル
エーテル（50ml）と重炭酸ナトリウム溶液（50ml）間に
分割した。水性相を分離し、エチルエーテル（50ml）に
よつて洗いそして希塩酸の溶液を添加してpH2に調節し
た。水性混合物をジクロルメタン（３×100ml）で抽出
しそして抽出物を合体しそして次に無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させた。溶剤を真空蒸発によつて除去するとガ
ム（3.3g）を生じた。ガムをジクロールメタンとヘキサ
ンとの混合物から再結晶させてＮ−〔３−カーボキシ−
２−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕−Ｏ−メチ
ル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミドを白色固体として生
じこれは２つのジアステレオマーの混合物であたつた。
（融点92−96℃。実測値:C、61.7;H、7.6;N、7.5％。C
19H28N2O50.3H2Oは、Ｃ、61.7;H、7.8;N、7.6％を要す
る）。
（ｅ） Ｎ−〔３−（Ｎ′−ヒドロキシカーボキサミ
ド）−２−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕−Ｏ
−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド 無水テトラヒドロフラン（10ml）中に溶かしたＮ−〔３
−カーボキシ−２−（２−メチルプロピル）プロパノイ
ル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド（0.
73g、0.002モル）にトリエチルアミン（0.24g）を加え
そしてその結果生じた混合物を０℃に冷やした。無水テ
トラヒドロフラン（4ml）中のエチルクロロホルマート
（0.26g、0.0024モル）の溶液を反応混合物に加えそし
て次いで０℃で0.5時間かきまぜそして次に室温まであ
たためた。ヒドロキシルアミン塩酸塩（0.69g、0.00001
モル）を反応混合物に加えた。生じた混合物を０℃に冷
やしそして無水物テトラヒドロフラン（2ml）中のトリ
エチルアミン（1.1g、0.012モル）を加えた。反応混合
物を室温まであたためそして１晩かきまぜた。溶剤を真
空で蒸発させそして生じた粘着性固体を酢酸エチル（50
ml）中に取り出した。酢酸エチル溶液を希くえん酸（２
×4ml）で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾かしそして
溶剤を真空中で蒸発させると粗生成物を生じた。粗生成
物を標準（normal）相シリカ上のクロマトグラフイーに
よつて精製しジクロルメタン／メタノール／酢酸（43:
6:1）によつて溶出してＮ−Ｎ−〔３−（Ｎ′−ヒドロ
キシカーボキサミド）−２−（２−メチルプロピル）プ
ロパノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルア
ミドをジアステロマーの混合物として白色固体として生
じた（融点165−７℃。実測値:C、59.7;H、7.7;N、10.7
％。C19H29N3O50.2H2Oは、Ｃ、59.6;H、7.7;N、11.0％
を要する）。次の一般構造式で表わされる。
実施例２ Ｎ−〔３−（Ｎ′−ヒドロキシカーボキサミド）−２−
（２−メチルプロピル）プロパノイル〕−Ｏ−メチル−
Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド （ａ） Ｎ−（４−メチル−２−オキソペタノイル）−
Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド ４−メチル−２−オキソペンタン酸（31.3g、0.24モ
ル）を無水ジクロルメタン（50ml）中に溶かしそして生
じた溶液を０℃に冷やした。この溶液に塩化オキザリル
（23.2ml0.265モル）滴下添加し、続いてジメチルホル
ムアミド（0.5ml）を加えた。生じた混合物を０℃で１
時間かきまぜ、そして次に５分間加熱還流しそして次に
冷却した。Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド
（50.0g、0.24モル）およびトリエチルアミン（37.1m
l、0.265モル）をジクロルメタン（120ml）中に溶かし
そして生じた溶液を冷却した反応混合物に滴下して加え
た。混合物を室温まであたためそして１晩かきまぜた。
混合物を水（50ml）中に注ぎそして有機層を除いた。水
性層をジクロルメタン（30ml）で抽出し、合体した抽出
物を無水硫酸ナトリウム上で乾かしそして溶剤を真空中
で蒸発によつて除去すると粗生成物が黄色固体（85.1
g）として生じた。粗生成物をｔ−ブチルエチルエーテ
ルから再結晶させるとＮ−（４−メチル−２−オキソペ
ンタノイル）−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルア
ミド（55.6g）を生じた。
（融点152−８℃、実測値:C、63.2;H、7.58;N、8.75
％。C17H24N2O4は、Ｃ、67.37;H、7.57;N、8.69％を必
要とする）。
（ｂ） Ｅ−およびZN−〔３−（ベンジルオキシカーボ
ニル）−２−（２−メチルプロピル〕Ｏ−メチル−Ｌ−
チロチンＮ−メチルアミド カリウムｔ−ブトキシド（2.1g、0.0188モル）を無水ジ
メチルホルムアミド（50ml）中に懸濁させた。この懸濁
物に室温においてベンジルジメチルホスホンエタノエー
ト（4.6g、0.0187モル）を加えた。反応混合物を室温に
おいて0.5時間かきまぜた。Ｎ−（４−メチル−２−オ
キソペンタノイル）−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メ
チルアミド（3.0g、0.00913モル）を反応混合物に分割
して10分間に亘つて加えて赤色溶液を生じた。赤色溶液
を室温で４時間かきまで、そして次に水（500ml）中に
注ぎ入れた。得られた混合物を酢酸エチル（２×100m
l）で抽出しそして酢酸エチル抽出液を水（２×25m
l）、塩水（25ml）で洗い、そして無水硫酸マグネシウ
ム上で乾かした。酢酸エチルを真空中で蒸発除去して粗
固体生成物（4.2g）を生じた。粗生成物を酢酸エチルと
ヘキサンとの混合物から再結晶によつて精製してＥおよ
びZN−〔３−（ベンジロキシカーボニル）−２−（２−
メチルプロピル）プロペノイル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロ
シンＮ−メチルアミドを淡褐色結晶固体として生じた。
（融点167−９℃。実測値:C、68.3;H、7.1;N、6.3％。C
25H30N2O5はＣ、68.5;H、6.9;N、6.4％を必要とす
る）。
（ｃ） Ｎ−〔３−カーボキシ−２−（２−メチルプロ
ピル）プロパノイル−Ｏ−メチル−Ｌ−ロシンＮ−メチ
ルアミド ＥおよびZN−〔３−（ベンジロキシカーボニル）−２−
（２−メチルプロピル）−プロペノイル〕−Ｏ−メチル
−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド（1.7g、0.0039モル）
を50℃および60psiにおいて５時間メタノール（50ml）
および木炭（0.5g）上の10％パラジウムの存在において
水添した。その結果生じた混合物をセライトを通して濾
しそして溶剤を真空で蒸発させるとＮ−〔３−カーボキ
シ−２−（２−メチルプロピル）プロパノイル−Ｏ−メ
チル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミドのジアステレオマ
ー混合物を生じ、これは無色の固体（1.4g）で、標準相
シリカ上でクロマトグラフイーによつて分離して異性体
ＡおよびＢを生じ次の一般的構造式を有していた： （ｄ） Ｎ−〔３−（Ｎ′−ヒドロキシカーボキサミ
ド）−２−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕−Ｏ
−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド 実施例１（ｅ）に記載した方法によつてＮ−〔３−カー
ボキシ−２−（２−メチルプロピル）プロパノイル−Ｏ
−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミドの分離した異
性体を相当するヒドロキサム酸に転化して次の一般式構
造式で表わされる異性体ＡおよびＢを生じた： 異性体Ａ（融点190−195℃。実測値:C、59.5;H、7.5;
N、10.6％。C19H29N3O50.2H2OはＣ、59.6;H、7.5;N、1
1.0％を必要とする）。
NMR（d6−DMSO）0.7−0.9（6H、ｍ、｛ＣＨ ３｝2CH）;
1.3（1H、ｍ、｛CH3｝2CＨ）;1.9−2.2（3H、２×ｍ、
ＣＨ 2CH）;2.50（3H、ｍ、CHCＨ 2CO、＋CH2CＨCO）;2.6
（2H、ｍ、ArCＨ ２）;2.6（3H、ｄ、NHCＨ ３）;3.7（3
H、Ｓ、OCＨ ３）;4.3−4.4（1H、ｍ、ArCH2CＨ）;6.75
−7.1（4H、２×ｄ、Ｊ＝8Hz、芳香族）;7.9（1H、ｍ、
ＮＨCH3）;8.05（1H、ｄ、CONＨCH）;8.65（1H、Ｓ、Ｎ
ＨOH｛D2O交換｝）;10.4（1H、Ｓ、NHOＨ｛D2O交
換｝）。
異性体Ｂ（融点179−182℃。実測値:C、57.6;H、7.8;
N、10.4％。C19H29N3O50.9H2OはＣ、57.7;H、7.9;N、1
0.6％を必要とする）。
NMR（d6−DMSO）0.5−0.8（6H、ｍ、｛ＣＨ ３｝2CH）;
1.1−1.25（1H、ｍ、｛CH3｝2CＨ）;1.9−2.2（3H、２
×ｍ、ＣＨ 2CH）;2.5（3H、ｍ、ＣＨ 2CＨCO）;2.60（2
H、ｍ、ArＣH2）;2.65（3H、ｄ、NHCＨ ３）;3.70（3H、
Ｓ、OCＨ ３）;4.3−4.4（1H、ｍ、ArCH2CＨ）;6.8およ
び7.15（4H、２×ｄ、Ｊ＝8Hz、芳香族）;7.9（1H、
ｍ、ＮＨCH3）;8.35（1H、ｄ、CONＨCH）;8.8（1H、
Ｓ、ＮＨOH｛D2O交換｝）;10.5（1H、Ｓ、NHOＨ｛D2O交
換｝）。
実施例３ Ｎ−〔３−（Ｎ′−ヒドロキシカーボキサミド）−２−
（２−メチルプロピル）ブタノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ
−チロシンＮ−メチルアミド （ａ） エチル２−（ジエチルホスホノ）プロパノエー
ト エチル２−ブロモプロパノエート（30.0g）およびトリ
エチルホスフアイト（70.0g）を１晩150℃において空気
凝縮機の下で加熱した。生じた粗生成混合物を蒸留によ
つて精製し、テチル２−（ジエチルホスホノ）プロパノ
エートを66−68℃で0.3−0.5mm水銀で集めた。
（ｂ） ＥおよびＺベンジル３−（エトキシカーボニ
ル）−２−（２−メチルプロピル）ブテノエート 鉱油（3.0g）中に80％水素化ナトリウムを含有する無水
トルエン（250ml）にエチル２−（ジエチルホスホノ）
プロパラノエート（23.9g）を室温において加えた。そ
の結果生じた混合物を50−60℃に５分間熱しそして次に
−30から−40℃まで冷却した。冷却した混合物にベンジ
ル４−メチル−２−オキソペンタノエート（20g）を加
えそして生じた混合物を１晩に亘り室温に暖めた。トル
エン溶液を希くえん酸（50ml）、水（２×50ml）で洗い
そして次に無水硫酸ナトリウム上で乾かした。トルエン
を真空中で蒸発除去するとＥおよびＺベンジル３−（エ
トキシカーボニル）−２−（２−メチルプロピル）ブテ
ノエートを異性体混合物として油の形で生じた。
（ｃ） ３−（エトキシカーボニル）−２−（２−メチ
ルプロピル）ブタン酸 ＥおよびＺベンジル３−（エトキシカーボニル）−２−
（２−メチルプロピル）ブテノエート（5.0g）を120ps
i、60℃においてメタノール中（50ml）で木炭（0.25g）
に担持した10％パラジウムの存在において48時間水添し
た。生じた混合物をセライトを通して濾しそして真空中
で溶剤を蒸発除去すると３−（エトキシカーボニル）−
２−（２−メトキシプロピル）ブタン酸を異性体混合物
として濃厚油の形で生じる。
（ｄ） Ｎ−〔３−（エトキシカーボニル）−２−（２
−メチルプロピル）−ブタノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−
チロシンＮ−メチルアミド ３−（エトキシカーボニル）−２−（２−メチルプロピ
ル）−ブタン酸（7.5g、0.037モル）およびジクロルメ
タン（70ml）の混合物をかきまぜそして０℃に冷却し
た。この混合物にジクロルメタン（20ml）中のN,N′−
ジシクロヘキシルカーボジイミド（7.6g、0.37モル）の
溶液を滴下して加えそして反応混合物を室温にまで暖め
た。ジクロルメタン（45ml）中のＯ−メチル−Ｌ−チロ
シンＮ−メチルアミド（7.7g、0.037モル）の溶液を反
応混合物に加えそして生じた混合物を１晩室温でかきま
ぜた。飽和重炭酸ナトリウム溶液（100ml）を反応混合
物に加えそして生じた混合物をさらに１時間かきまぜ
た。反応混合物を濾して有機相を回収し次いで無水硫酸
ナトリウム上で乾かした。溶剤を真空中で蒸発除去する
と粘着性褐色固体を生じた。固体を標準相シリカ上でク
ロマトグラフイーによつて精製し酢酸エチル中の20％ヘ
キサンによつて溶出してＮ−〔３−（エトキシカーボニ
ル）−２−（２−メチルプロピル）−ブタノイル〕−Ｏ
−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミドを４ジアステ
レオマーの混合物として生じた。
（ｅ） Ｎ−〔３−カーボキシ−２−（２−メチルプロ
ピル）ブタノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メ
チルアミド Ｎ−〔３−（エトキシカーボニル）−２−（２−メチル
プロピル）−ブタノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン
Ｎ−メチルアミド（2.0g、0.0051モル）を0.1モル水酸
化合ナトリウム溶液（6ml、0.006モル）中のメタノール
（30ml）の添化で加水分解した。溶剤を真空中で蒸発除
去しそして生じたガムをジエチルエーテル（２×25ml）
で洗つた。ガムを0.1モル塩酸溶液によつて酸性化しそ
して混合物をジクロルメタン（２×50ml）で抽出した。
合体した抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾かしそして
溶剤を真空中で蒸発除去してＮ−〔３−カーボキシ−２
−（２−メチルプロピル）ブタノイル〕−Ｏ−メチル−
Ｌ−チロシンＮ−メチルアミドを異性体混合物としてオ
フ−ホワイト固体（1.9g、0.0052モル）として生じた。
（ｆ） Ｎ−〔３−（Ｎ′−ヒドロキシカーボキサミ
ド）−２−（２−メチルプロピル）ブタノイル〕−Ｏ−
メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド Ｎ−〔３−カーボキシ−２−（２−メチルプロピル）ブ
タノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミ
ド（1.5g、0.0041モル）の異性体、Ｏ−ベンジルヒドロ
キシルアミン塩酸塩（0.09g、0.0061モル）、Ｎ−エチ
ル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カーボジイ
ミド塩酸塩（1.17g、0.0061モル）の混合物をテトラヒ
ドロフラン（10ml）および水（10ml）中で室温において
１晩かきまぜた。溶剤を真空中で蒸発除去すると黄色ガ
ムを生じこれをジクロルメタン（50ml）と希釈重炭酸ナ
トリウム溶液（50ml）間に分割した。有機相を希くえん
酸（25ml）で洗い無水硫酸ナトリウム上で乾かした。溶
剤を真空中で蒸発除去するとＱ−ベンジルヒドロキサミ
ン酸の４ジアステレオマーの混合物をガムの形で生じ
た。混合物をシクロヘキセン（15ml）および木炭（150m
l）上の10％パラジウムと共にエタノール（20ml）中に
溶かしそして生じた混合物を10分間加熱還流させた。混
合物をセライトを通して濾しそして溶剤を真空中で蒸発
除去するとＮ−〔３−（Ｎ′−ヒドロキシカーボキサミ
ド）−２−（２−メチルプロピル）ブタノイル〕−Ｏ−
メチル−Ｌ−チロシンＬ−メチルアミドの４ジアステレ
オマーのオフ−ホワイト固体として生じこれは次の構造
式で表わされる： 異性体混合物は標準相シリカ上で２つのカラムクロマト
グラフイー操作で分離し、第１カラムでは酢酸エチル中
の５％メタノールでそして第２カラムではジクロルメタ
ン／メタノール／酢酸／ヘキサン（20:5:1.5:20）によ
って溶出した。
４異性体はカラムの溶出の順序を記すために異性体A,B,
CおよびＤと称した。
異性体Ａ（融点158−162℃。実測値:C、58.4;H、7.6;
N、10.3％、C20H31N3O5はＣ、58.4;H、8.1;N、10.2％を
必要とする）。
NMR（d6−DMSO）0.53−0.71（6H、ｍ、｛ＣＨ ３｝CH）;
0.73（1H、ｍ、｛CH3｝2CＨ）;0.82（2H、ｍ、CHCＨ 2C
H）;1.02（3H、ｄ、Ｊ＝7Hz、ＣＨ 3CH）;2.15（1H、
ｍ、ＣＨ 3CH）;2.31（1H、ｍ、CH3CHCＨ）;2.55（2H、
ｍ、ArCＨ ２）;2.65（3H、ｄ、Ｊ＝5Hz、NHCＨ ３）;3.7
1（3H、Ｓ、OCＨ ３）;4.30（1H、ｍ、ArCH2CＨ）;6.80
および7.12（4H、２つのｄ、Ｊ＝8Hz、芳香族）;7.51
（1H、ｍ、ＮＨCH3）;8.36（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz、CONＨC
H）;8.84（1H、Ｓ、ＮＨOH｛D2O交換｝）;10.68（1H、
Ｓ、NHOＨ｛D2O交換｝）。
異性体Ｂ（融点168−174℃。実測値：正確な質量394.35
9C20H31N3O5（Ｍ＋１）は394.2342を必要とする）。
NMR（d6−DMSO）0.72−0.90（7H、ｍ、｛ＣＨ ３｝2C
H）;1.05（2H、ｍ、CHCＨ 2CH）;1.45（3H、ｍ、ＣＨ 3C
H）;2.15（1H、ｍ、CH3CＨ）;2.44（1H、ｍ、CH3CHC
Ｈ）;2.58（2H、ｍ、ArCＨ ２）;2.64（3H、ｄ、Ｊ＝4H
z、NHCＨ ３）;3.71（3H、Ｓ、OCＨ ３）;4.26（1H、ｍ、
ArCH2CＨ）;6.82および7.16（4H、２つのｄ、Ｊ＝7Hz、
芳香族）;7.25（1H、ｍ、ＮＨCH3）;8.26（1H、ｄ、Ｊ
＝7Hz、CONＨCH）;8.83（1H、Ｓ、ＮＨOH、｛D2O交
換｝）;10.64（1H、Ｓ、NHOH｛D2O交換｝）。
異性体Ｃ（融点179−184℃、実測値：正確質量394.359C
20H31N3O5（Ｍ＋１）は394.2342を必要とする）。
NMR（d6−DMSO）0.64−0.92（9H、ｍ、｛ＣＨ ３｝2CＨC
H2）;1.30（3H、ｍ、ＣＨ 3CH）;2.20−2.40（2H、ｍ、C
H3CHおよびCH3CHCＨ）;2.45（2H、ｍ、ArCＨ ２）;2.55
（3H、ｄ、Ｊ＝4Hz、NHCＨ ３）;3.68（3H、Ｓ、OC
Ｈ ３）;4.45（1H、ｍ、ArCＨ 2CH）;6.80および7.16（4
H、２つのｄ、Ｊ＝7Hz、芳香族）;7.72（1H、ｍ、ＮＨC
H3）;8.18（1H、ｄ、Ｊ＝7Hz、CONＨCH3）;8.72（1H、
Ｓ、ＮＨOH｛D2O交換｝）;10.37（1H、Ｓ、NHOＨ｛D2O
交換｝）。
異性体Ｄ（融点215−220℃、実測値:C、60.7;H、7.9;
N、10.4％。C20H31N3O5はＣ、61.0;H、7.9;N、10.7％を
必要とする。
NMR（d6−DMSO）0.52−0.70（7H、ｍ、｛ＣＨ ３｝2C
Ｈ）;0.72（2H、ｍ、CHCＨ 2CH）;0.90（3H、ｄ、Ｊ＝6H
z、ＣＨ 3CH）;2.08（1H、ｍ、CH3CＨ）;2.40（1H、ｍ、
CH3CHCＨ）;2.50−2.90（2H、ｍ、ArCＨ ２）;2.60（3
H、ｄ、Ｊ＝4Hz、NHCＨ ３）;3.70（3H、Ｓ、OCＨ ３）;
4.45（1H、ｍ、ArCH2CＨ）;6.80および7.17（4H、２つ
のｄ、Ｊ＝7Hz、芳香族）;7.90（1H、ｍ、ＮＨCH3）;8.
28（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz、CONＨCH）;8.75（1H、Ｓ、ＮＨO
H｛D2O交換｝）;10.46（1H、Ｓ、NHOＨ｛D2O交換｝）。
実施例４−６ 下記の化合物は適切な出発材料を使用し実施例３に使用
した手順に従つてつくつた： 実施例４ Ｎ−〔３−（Ｎ′−ヒドロキシカーボキサミド）−２−
（２−メチルプロピル）−３−フエニル−プロパノイ
ル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド 次の一般構造式によつて表わされる： 異性体Ａ（融点196−200℃。実測値:C、65.5;H、7.3;
N、9.1％。C25H33N3O50.2H2OはＣ、65.4;H、7.3;N、9.1
％を必要とする。
異性体Ｂ（融点179−182℃。実測値:C、65.0;H、7.4;
N、8.7％。C25H33N3O50.5H2OはＣ、64.6;H、7.4;N、9.1
％を必要とする。
実施例５ Ｎ−〔３−（Ｎ′−ヒドロキシカーボキサミド）−２−
メチルプロパノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−
メチルアミド、次の一般構造式によつて表わされる： （融点184℃、実測値：正確な質量は338.1723、C16H24N
3O5（Ｍ＋１）は338.1716を必要とする）。
実施例６ Ｎ−〔３−（Ｎ′−ヒドロキシカーボキサミド）プロパ
ノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミ
ド、次の一般構造で表わされる： （融点213℃。実測値：正確な質量は324.1559、C15H22N
3O5（Ｍ＋１）は334.1559を必要とする）。
実施例７ Ｎ−〔３−（Ｎ′−ヒドロキシカーボキサミド）−２−
（２−メチルプロピル）プロペノイル〕−Ｏ−メチル−
Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド （ａ） ＥおよびZN−〔３−カーボキシ−２−（２−メ
チルプロピル）プロペノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロ
シンＮ−メチルアミド ＥおよびＺＮ−〔３−（ベンジルオキシカーボニル）−
２−（２−メチルプロピル）−プロペノイル〕−Ｏ−メ
チル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド（3.0g）をエタノ
ール（60ml）およびシクロヘキセン（30ml）中で木炭
（0.75g）上の10％パラジウムの存在において２時間加
熱還流させた。その結果生じた混合物をセライトを通し
て濾しそして溶剤を真空中で蒸発除去するとガムを生じ
た。このガムをメタノール／水から再結晶させてＥおよ
びZN−〔３−カーボキシ−２−（２−メチルプロピル）
プロペノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチル
アミドを生じた。
（ｂ） Ｎ−〔３−（Ｎ′−ヒドロキシカーボキサミ
ド）−２−（２−メチルプロピル）プロペノイル−Ｏ−
メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド ＥおよびZN−〔３−カーボキシ−２−（２−メチルプロ
ピル）プロペノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−
メチルアミド（0.2g、0.00055モル）を水（3ml）とジメ
チルホルムアミド（5ml）の混合物中に溶解した。Ｏ−
ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（0.137g、0.00083
モル）を混合物に加えた。その結果生じた混合物にＮ−
エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カーボ
ジイミド塩酸塩（0.164g、0.0083モル）を加えそして混
合物のpHを２モル水酸化ナトリウム溶液を添加して4.5
に調節した。混合物を室温で１時間かきまぜそして酢酸
エチル（３×25ml）によつて抽出した。合体した酢酸エ
チル抽出物を希くえん酸（25ml）、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液（２×15ml）および塩水（25ml）によつて洗いそ
して次に無水硫酸ナトリウム上に乾かした。溶剤を真空
中で蒸発除去すると白色固体（0.22g）を生じた。この
固体を30分間エタノール（8ml）、シクロヘキサン（4m
l）および木炭（200ml）上の10％パラジウムの混合物中
で感熱還流した。反応混合物をセライトを通して濾しそ
して溶剤を真空中で蒸発によつて除去すると無色の固体
を生じた。固体を逆相クロマトグラフイーによつて精製
し水中の60％メタノールによつて溶出してＮ−〔３−
（Ｎ′−ヒドロキシカーボキサミド）−２−（２−メチ
ルプロピル）プロペノイル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン
Ｎ−メチルアミドを生じた。（融点183−187℃）。実測
値:C、60.9;H、7.6;N、10.8％。C19H27N3O5はＣ、60.5;
H、7.2;N、11.1％を必要とする）次の一般構造式によつ
て表わされる： 実施例８ Ｎ−３−（Ｎ′−ヒドロキシカルボキサミド）−２−メ
チルシクロヘキシルプロパノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−
チロシンＮ−メチルアミド アイソマーＡ（m.p.174−176℃．実測値:C,62.6;H8.0;
N.9.9％.C22H33N3O5・0.2H2O;計算値:C,62.6,H,8.0;N,
9.9％）． アイソマーＢ（m.p.168−170℃．実測値:C,62.5;H,7.8;
N.10.0％.C22H33N3O5・0.2・H2O;計算値:C,62.5％;H,8.
0;N,9.9％）． 実施例９ Ｎ−〔３−（Ｎ′−ヒドロキシカルボキサミド）−２−
メチルシクロペンチルプロパノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ
−チロシン Ｎ−メチルアミド アイソマーＡ（m.p.172−174℃．実測値:C,61.8;H7.7;
N,10.2％.C21H31N3O5;計算値:C,61.9;H,7.7;N,10.3
％）． アイソマーＢ（m.p.165−166℃，実測値:C,60.3;H,7.5;
N.10.0％.C21H31N3O5・0.7H2O;計算値:C.60.3;H,7.8;N,
10.1％． 本発明に従つた化合物は膠原酵素に抗して抑制的作用を
表わす。これはコウストン（Cawston）およびバレツト
（Barret）、〔アナリシス オブ ビオケミカルス（An
al.Biochem.）、99、340−345、1979の手順に従つて測
定したがそれでは抑制剤の１ミルモル溶液が試験されま
たはそれの希釈物を37℃において自然の膠原質および膠
原酵素と共に16時間培養される（トリスHCl−CaCl2によ
つて緩和する）。膠原質はアセチル14C膠原質である。
消化されない膠原質を沈殿するため遠心分離しそして放
射性上澄液の少量を加水分解の尺度としてシンチレーシ
ヨン計数計上に検定のために取り出した。１ミルモルの
抑制剤、またはその希釈物の存在における膠原酵素の活
性を抑制剤なしの対照実験における活性と比較しそして
その結果を膠原酵素の50％抑制をもたらすその抑制剤濃
度として報告した。第Ｉ表は本発明の化合物の活性を説
明する。
本発明は特殊な修飾によつて記載されたが、それらの詳
細は限定するものと解すべきではなく、それは種々の相
当語句、変化および修飾は復元することができそして修
飾はその精神および範囲から逸脱することなく復元する
ことができそしてそのような同価値の実施態様はそれら
の内に包含されるべきものと意図されることが明らかで
あろうからである。
フロントページの続き (72)発明者 ジヨフレイ ニーン イギリス国サフロン ウオルドレン，リト ルベリイ，ウオルデン ロード（番地な し）ブルツクフイールド コツテイジ (72)発明者 ウイリアム ロジヤー マツケイ イギリス国ハイ ウイコウム，ウエスト ウイコウム ロード 174

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： 〔式中のR1はC1−C6アルキルであり； R2は（C1−C6アルコキシ）ベンジルであり； ａは任意にＲまたはＳの立体化学を有するカイラルセン
    ターであり； Ａは （但しｂおよびｃは任意にＲまたはＳの立体化学を有す
    るカイラルセンターであり； R3は水素、C1−C6アルキルまたはフェニルでありそして
    R4は水素、C1−C6アルキル、またはシクロアルキル（C1
    −C6アルキル）である）である〕 の化合物。
  2. 【請求項２】カイラルセンターａがＳ立体化学を有する
    特許請求の範囲第（１）項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ａが である特許請求の範囲第（２）項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R2が（C1−C6アルコキシ）ベンジルである
    特許請求の範囲第（３）項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】R2が４−メトキシベンジルであり、R4がC1
    −C4アルキルでありそしてR3が水素、C1−C4アルキルま
    たはフェニルである特許請求の範囲第（４）項に記載の
    化合物。
  6. 【請求項６】R1がメチルであり、R3が水素またはメチル
    でありそしてR4が２−メチルプロピルである特許請求の
    範囲第（５）項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】R3が水素である特許請求の範囲第（６）項
    に記載の化合物。
  8. 【請求項８】次のNMRスペクトル： NMR（d6−DMSO）0.7−0.9（6H、ｍ、｛CH3｝2CH）;1.3
    （1H、ｍ、｛CH3｝2CH）;1.9−2.2（3H、２×ｍ、CH2C
    H）;2.50（3H、ｍ、CHCH2CO、＋CH2CHCO）;2.6（2H、
    ｍ、ArCH2）;2.6（3H、ｄ、NHCH3）;3.7（3H、Ｓ、OC
    H3）;4.3−4.4（1H、ｍ、ArCH3CH）;6.75−7.1（4H、２
    ×ｄ、Ｊ＝8Hz、芳香族）;7.9（1H、ｍ、NHCH3）;8.05
    （1H、ｄ、CONHCH）;8.65（1H、Ｓ、NHOH｛D2O交
    換｝）;10.4（1H、Ｓ、NHOH｛D2O交換｝）；を有する特
    許請求の範囲第（７）項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】R3がメチルである特許請求の範囲第（６）
    項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】次のNMRスペクトル： NMR（d6−DMSO）0.64−0.94（9H、ｍ、｛CH3｝2CHCH2;
    1.30（3H、ｍ、CH3CH）;2.20−2.40（2H、ｍ、CH3CHお
    よびCH3CHCH）;2.45（2H、ｍ、ArCH2）;2.55（3H、ｄ、
    Ｊ＝4Hz、NHCH3）;3.68（3H、Ｓ、OCH3）;4.45（1H、
    ｍ、ArCH2CH）;6.80および7.16（4H、２つのｄ、Ｊ＝7H
    z芳香族;7.72（1H、ｍ、NHCH3）;8.18（1H、ｄ、Ｊ＝7H
    z、CONHCH3）;8.72（1H、Ｓ、NHOH｛D2O交換｝）;10.37
    （1H、Ｓ、NHOH｛D2O交換｝）；を有する特許請求の範
    囲第（９）項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】下記式 で表わされる化合物である特許請求の範囲第（１）項に
    記載の化合物。
  12. 【請求項１２】下記式 で表わされる化合物である特許請求の範囲第（１）項に
    記載の化合物。
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