JPH0564946B2 - - Google Patents
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- JPH0564946B2 JPH0564946B2 JP60260904A JP26090485A JPH0564946B2 JP H0564946 B2 JPH0564946 B2 JP H0564946B2 JP 60260904 A JP60260904 A JP 60260904A JP 26090485 A JP26090485 A JP 26090485A JP H0564946 B2 JPH0564946 B2 JP H0564946B2
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Description
(1) 発明の目的
〔産業上の利用分野〕
本発明の目的は医薬品として有用な一般式
（式中のR1はカルバモイル基または低級アル
コキシカルボニル基であり、HisはＬ−ヒスチジ
ル基であり、ｎは０または１であり、Ｙは−０−
または−NH−であり、R2は炭素数１〜７の直鎖
状または枝分かれ状のアルキル基である）で表さ
れる新規なアミノ酸誘導体およびそれらの薬理学
的に許容できる酸付加塩を提供することである。
さらに詳しくいえば、ヒトレニン（human
renin）阻害作用を有し、経口投与可能な高血圧
症の治療剤として有用な前記一般式で表される新
規なアミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許
容できる酸付加塩を提供することである。 〔従来の技術〕 レニンは腎臓の傍糸球体細胞から遊離する蛋白
分解酵素である。このものは血漿のα2グロブリン
分画中にあるレニン基質と反応し、アンジオテン
シン（angiotensin ）を生成させる。生成
したアンジオテンシンはアンジオテンシン変換
酵素によりアンジオテンシン（angiotensin
）に変換される。このアンジオテンシンは血
管収縮作用を有するとともに、副腎皮質に働き、
ナトリウムや水の代謝に影響するアルドステロン
（aldosterone）を分泌させる高血圧症の一つの因
子である。 このような、レニンとレニン基質との反応を阻
害し、アンジオテンシンの生成を抑制する化合
物は新しい作用機作による高血圧治療剤として注
目されており、その開発が強く要望されている。 今迄にレニンとレニン基質との反応を阻害、す
なわち、レニン活性阻害作用を有する化合物とし
て、多くのペプチド誘導体が知られている（日本
特許公告公報昭58−39149号、日本特許公開公報
昭59−110661号、同昭和59−155345号、同昭59−
227851号、ヨーロツパ特許公開公報707029号、同
77028号、同81783号） これらの特許出願の中で、特に日本特許公開公
報昭59−155345号には一般式 （式中のＡは水素原子、フエニル基、10，11−
ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプ
テニル基などであり、Ｂは−０−、−CH＝CH
−、−CH2−などで示される結合のいずれかであ
り、ｐおよびｑは同じでも異なつていてもよくそ
れぞれ０または１〜３の整数であり、Ｄは水素原
子、低級アルキル基、低級アルケニル基、フエニ
ル基、フエニルアルキル基などであり、Ｅはフエ
ニル基、シクロヘキシル基、イソプロピル基など
であり、HisはＬ−ヒスチジル基であり、Ｆはア
ミノ酸残基、例えば、Ｌ−ロイシル基、Ｌ−イソ
ロイシル基、Ｌ−ロイシル−Ｌ−フエニルアラニ
ル基、Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−フエニルアラ
ニル基、Ｌ−アラニル−Ｌ−フエニルアラニル基
などであり、Ｇはアミノ酸Ｃ末端の保護基、例え
ばアミノ基、アルキルアミノ基、アリールアルキ
ルアミノ基、アルコキシ基などである）で表され
るペプチド誘導体を開示している。 また、日本特許公開公報昭59−227851号には、
一般式 （式中のR3CO−はＮ−置換アミノ酸のアシル
基、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブ
トキシカルボニル基、α−ナフトキシアセチル
基、フエニルブチリル基、３−（３−ニトロ−２
−ピリジンスルフエニル）チオプロピオニル基、
９−フルオレニルメチロキシカルボニル基などで
アミノ基が置換されたアミノ酸、たとえばＬ−フ
エニルアラニル基、Ｌ−トリプトフイル基、Ｌ−
チロシル基、Ｌ−シスチル基、３−（１−ナフチ
ル）−Ｌ−アラニル基、Ｌ−フエニルグリシル基、
１−アミノ−４−フエニルブチリル基、１，２，
３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−Ｌ
−カルボキシル基などであり、HisはＬ−ヒスチ
ジル基であり、(S) ＣはＳ配置を示し、R4は水酸基、
メルカプト基、またはホルミル基であり、R5は
水素原子、アルキル基、置換基として水酸基、メ
ルカプト基、アミノ基、カルバモイル基、ホルミ
ル基、アリール基または異項環基を有している置
換アルキル基を示す）で表されるペプチド誘導体
を開示している。 〔発明が解決しようとする問題〕 前記の特許出願等に開示されている化合物群は
ほとんどポリペプチドでその合成が厄介であり、
かつ、体内の蛋白分解酵素、例えば、キモトリプ
シン（chymotrypsin）で分解され、経口投与に
おいてはその薬理効果を発揮することが期待でき
ない。 前記一般式（）で表されるペプチド誘導体は
トリまたはテトラペプチド誘導体であり、他のポ
リペプチド誘導体に比べ製造が比較的容易ではあ
るが、この化合物も前記の特許出願等に開示され
ているポリペプチド誘導体と同様、蛋白分解酵素
に対し不安定で経口投与によつてその薬効を発揮
することが期待し難い。 また、前記式（）で表される化合物は他のペ
プチド誘導体に比べ製造が容易ではあるが、この
化合物も前記の特許出願等に開示されているポリ
ペプチド誘導体と同様、蛋白分解酵素に対し不安
定で経口投与によつてその薬効を発揮することが
期待し難い。 本発明者らはこのような問題を解決すべく種々
検討した結果、前記一般式（）で表されるアミ
ノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる
酸付加塩が比較的簡易に製造することができ、強
いレニン活性阻害作用を示し、かつ低毒性で経口
投与が可能なものであり、前述の問題点を解決し
うるものであることを見出した。 (2) 発明の構成 〔問題点を解決するための手段および作用〕 本発明の前記一般式（）で表されるアミノ酸
誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付
加塩はヒトレニン−羊レニン基質系およびヒト高
レニン血漿で強いレニン活性阻害作用を示し、さ
らにキモトリプシン、ペプシンのような蛋白分解
酵素に安定である。また、このものは高レニン状
態のサルにおいて経口または静脈内注入で明らか
な降圧効果を発揮する。 このことは本発明の前記一般式（）で表され
るアミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容
できる酸付加塩が強いレニン活性阻害作用を有
し、しかも低毒性で経口投与可能な高血圧症治療
剤として有用であることを示している。 本発明の前記一般式（）で表されるアミノ酸
誘導体は、一般式 （式中のR1は前記と同じ意味を持つ）で表さ
れる化合物と、一般式 （式中の(L) ＣはＬ−配置を示し、Ｘは酸残基を示
し、ＹおよびR2は前記と同じ意味を持つ）で表
される化合物とをジフエニルリン酸アジドを用い
て縮合させることにより製造することができる。 この反応で出発原料として用いられる前記一般
式（）で表されるカルボン酸は文献記載の方法
またはその類似方法によつて製造することができ
る。例えば、１−ナフトアルデヒドとコハク酸ジ
エチルとを反応させ、次いでこれを水酸化ナトリ
ウムで加水分解して、式 で表される化合物を得、これを無水酢酸で閉環さ
せて、式 で表される無水コハク酸誘導体を得る。この式
（）の無水コハク酸誘導体にアンモニアまたは
低級アルコール類を反応させて、式 （式中のR1は前記と同じ意味を持つ）で表さ
れる化合物を得、これをパラジウム炭素の存在下
に水添することにより製造することができる。 本発明の製造方法でもう一方の出発原料として
用いられる一般式（）の化合物は、アミノ基を
適当な保護基で保護したＬ−ヒスチジンメチルエ
ステルをメタノール溶液中ヒドラジンと反応させ
て一般式 （式中のＺはアミノ基の保護基であり、(L) Ｃは前
記と同じ意味を持つ）で表される化合物を得る。
この化合物を亜硝酸イソアミルと反応させた後、
一般式 （式中のｎ、ＹおよびR2は前記と同じ意味を
持つ）で表される化合物と反応させ、次いで保護
基を離脱させることにより製造することができ
る。 前記一般式（）で表される化合物は文献記載
の方法またはその類似方法により製造することが
できる。例えば、一般式（）の化合物でｎが０
である化合物は、ザ ジヤーナル オブ オルガ
ニツク ケミストリー〔J.Org.Chem.〕45巻、
2288〜2290ページ（1980年）、ケミカル アンド
フアルマシユーテイカル ブレタン〔Chem.
Pharm.Bull〕16巻492〜497ページ（1968年）お
よび30巻1921〜1924ページ（1982年）に記載され
た方法と同様な方法により３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキサン酸を得、これを常法
によりエステル化またはアミド化することにより
製造される。また、一般式（）の化合物でｎが
１である化合物は、例えばスタチンまたはＮ−
（tert−ブチルオキシカルボニル）スタチンを常
法によりエステル化またはアミド化することによ
り製造される。 本発明の前記一般式（）で表される化合物と
一般式（）で表される化合物との反応は常法に
従つて行うことができる。本反応を好適に実施す
るには一般式（）で表される化合物およびこれ
と等モルの一般式（）で表される化合物とを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、これに
氷冷攪拌下ジフエニルリン酸アジドおよびトリエ
チルアミンを加え一夜攪拌する。反応物を常法に
従い処理、精製し、目的物を得ることができる。 本発明の一般式（）で表されるアミノ酸誘導
体にはＬ−ヒスチジン部分の不斉炭素を含め４個
の不斉炭素があり、個々の不斉炭素における置換
基の立体配置により種々の異性体が存在する。こ
れらの不斉炭素における置換基の立体配置は一般
式（）で表される化合物のもつレニン阻害活性
に対し影響を与えるが、本発明においてはこれら
の異性体についてＬ−ヒスチジン部分以外の不斉
炭素の立体配置を特に限定するものではない。 本発明の一般式（）で表されるアミノ酸誘導
体中、一般式（）で表される化合物部分におい
てアミノ基が置換されている炭素原子の立体配置
はＳ配置であることが好ましい。また、水酸基が
置換されている炭素原子の立体配置も活性に影響
を与え、Ｒ配置が好ましいが、Ｓ配置とＲ配置の
混合物でもよい。 一般式（）で表されるカルボン酸の立体構造
も本発明の一般式（）で表される化合物のもつ
レニン阻害活性にある程度影響を与える。このア
シル部分の中でα−ナフチルメチル基が置換され
ている炭素原子の立体配置はＳ配置、Ｒ配置のい
ずれか一方に強い阻害活性が認められるが、その
混合物でもよい。 このような光学活性化合物の製造に用いられる
光学活性出発原料は常法により光学分割するか、
または光学活性な化合物を用いることにより製造
される。 例えば前記一般式（）で表される化合物のア
ミノ基で置換されている炭素原子の立体配置がＳ
配置である化合物はＬ−ロイシンまたはスタチン
を用いることにより製造される。 本発明の前記一般式（）で表される化合物は
常法に従い、薬理学的に許容できる酸付加塩とす
ることができ、これらの塩としては塩酸塩、スル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、
クエン酸塩等をあげることができる。これらの酸
付加塩も強いレニン活性阻害作用を有し、蛋白分
解酵素に安定であり、経口投与によつて高レニン
状態のサルの血圧を明らかに下降させる。 本発明の一般式（）で表されるアミノ酸誘導
体およびその薬理学的に許容できる酸付加塩は常
法に従い医薬品組成物とすることができる。その
ような医薬品組成物として例えば、錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、注射剤をあげることができる。 前記一般式（）で表されるアミノ酸誘導体お
よび薬理学的に許容できる酸付加塩は強いレニン
活性阻害作用を有し、ヒトレニン−羊レニン基質
系またはヒト高レニン血漿での50％阻害活性値
（IC50）はそれぞれ5.2×10-7〜2.5×10-8モル濃度
および6.9×10-7〜5.6×10-8モル濃度であり、高
レニン状態のコモンマーモセツトの血圧を明らか
に下降せしめ、かつ低毒性である。この一般式
（）で表されるアミノ酸誘導体またはその薬理
学的に許容できる酸付加塩を含有する医薬品組成
物を治療に用いる場合、その投与量は疾病の程
度、患者の性、年齢、体重等により調整される
が、経口投与では概ね成人１日当たり５mg〜5000
mg、非経口投与では１日当たり１mg〜1000mgの範
囲内で投与することができる。 〔実施例〕 本発明をさらに詳述するために以下に参考例お
よび実施例をあげる。なお、各参考例および実施
例中の化合物の融点は未補正である。また、各化
合物のNMRスペクトルは日本電子JNM−
GX270型高分解能核磁気共鳴装置を用いて測定
した。Massスペクトルは日本電子JMS−DX300
型マススペクトロメーターを用いてFAB法によ
り測定した。薄層クロマトグラフイーはメルク社
のプレコートプレートシリカゲル（precoated
plates silica gel）60F254を、カラムクロマトグ
ラフイーはメルク社のキーゼル・ゲル
（Kieselgel）60（230−400メツシユ）を用いて行
つた。また薄層クロマトグラフイーの展開溶媒は
クロロホルム／メタノール／水＝８／３／１の混
合液の下層およびクロロホルム／メタノール＝
５／１の混合液の２種類を用い、Rf値（Rf1およ
びRf2）を算出した。 参考例 １ ３−（メトキシカルボニル）−２−（１−ナフチ
ルメチル）プロピオン酸 コハク酸エチル32.3ｇと１−ナフトアルデヒド
29.0ｇを無水エタノール320mlに溶解し、氷冷下
に50％水素化ナトリウム（油性）10.7ｇを加えた
のち、30分間加熱還流する。この溶液に１規定水
酸化ナトリウム水溶液230mlを加え、１時間加熱
還流する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に水を
加え中性部をエーテルで抽出除去したのち、水層
に濃塩酸を加え酸性とし、エーテルで抽出する。
エーテル層を飽和食塩水で洗つたのち、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去
し、残留物に、ベンゼンを加え、析出結晶をろ取
し、黄色結晶の２−（１−ナフチルメチレン）コ
ハク酸26.5ｇを得る。 ２−（１−ナフチルメチレン）コハク酸24.5ｇ
に無水酢酸260mlを加え、60℃で１時間加熱する。
減圧下に溶媒を留去し、残留物にベンゼン／ヘキ
サン＝１／１の混液を加え、析出結晶をろ取し、
橙黄色結晶の２−（１−ナフチルメチレン）無水
コハク酸16.0ｇを得る。 ２−（１−ナフチルメチレン）無水コハク酸300
mgとメタノール18mlを乾燥塩化メチレン30mlに溶
かし、５時間加熱還流する。この溶液を希塩酸お
よび水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去し、白色粉末状の３−メ
トキシカルボニル−２−（１−ナフチルメチレン）
プロピオン酸336mgを得る。このプロピオン酸251
mgをメタノール10mlに溶解し、10％パラジウム炭
素30mgを加え常圧で水添する。触媒をろ去後減圧
下に溶媒を留去し、白色粉末状の３−メトキシカ
ルボニル−２−（１−ナフチルメチル）プロピオ
ン酸250mgを得る。 Rf1：0.68 融 点：111〜112℃ IR（KBr）：νco 1730，1690 cm-1 参考例 ２ 参考例１と同様にして次のカルボン酸を合成し
た。 ３−（イソプロポキシカルボニル）−２−（１−
ナフチルメチル）プロピオン酸 白色粉末 Rf1：0.63 融 点：39〜43℃ IR（KBr）：νco 1710 cm-1 ３−（カルバモイル）−２−（１−ナフチルメチ
ル）プロピオン酸 Rf1：0.42 融 点：179〜181℃ IR（KBr）：νco 1700，1640 cm-1 参考例 ３ （2RS，3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
５−メチルヘキサン酸イソプロピル塩酸塩 Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−ロイシン10ｇを乾
燥テトラヒドロフラン60mlに溶かし、この混合物
を−15℃（内温）に冷却し、乾燥トリエチルアミ
ン6.8mlを加える。攪拌下にクロル炭酸エチル4.8
mlの乾燥テトラヒドロフラン10ml溶液を、内温で
−10〜−15℃を保ちつつ滴下し、そのまま１時間
攪拌する。析出するトリエチルアミン塩酸塩を速
やかにろ去し、反応溶液を得る。 一方、水素化ホウ素ナトリウム5.8ｇを水／テ
トラヒドロフラン（１：１）混合溶媒80mlに溶か
し15〜20℃（内温）で激しく攪拌しながら、この
溶液に先の反応溶液を約30分かけてゆつくり滴下
し、そのまま１時間攪拌する。反応液の有機層を
分取し、これに酢酸エチルを加え、この溶液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を
留去する。残留オイルをシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノ
ール＝20／１）で精製し、Ｎ−カルボベンゾキシ
−Ｌ−ロイシノール6.7ｇを得る。 Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−ロイシノール6.68
ｇと乾燥トリエチルアミン18.5mlを乾燥ベンゼン
10mlに溶かす（Ａ液）。 一方、乾燥ピリジン11.8mlの乾燥ジメチルスル
ホキシド18.9ml溶液を氷冷攪拌下、無水硫酸5.4
mlを滴下する（Ｂ液）。Ｂ液を20〜25℃に冷却後
Ａ液を滴下し、そのまま10分間攪拌する。反応液
を水にあけ、酢酸エチルを加える。酢酸エチル層
を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒
を留去して、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−ロイシ
ナール6.16ｇを得る。 Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−ロイシナール2.81
ｇに亜硫酸水素ナトリウム3.43ｇの水20ml溶液を
加え氷冷下に14時間攪拌する。この反応液にシア
ン化カリウム1.41ｇの水50ml溶液と酢酸エチル
200mlを加え室温で４時間攪拌する。酢酸エチル
層を飽和食塩水で洗つたのち、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、無色油
状の３−カルボベンゾキシアミノ−２−ヒドロキ
シ−５−メチルヘキサンニトリル2.54ｇを得る。 このニトリル2.5ｇに23％塩酸50mlを加え、14
時間加熱還流する。反応液をベンゼンで洗い、水
層を減圧下に濃縮し白色粉末状の（2RS，3S）−
３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ
ン酸1.6ｇ（2R：2Sの比が約７：３の混合物）を
得る。次いで、（2RS，3S）−２−アミノ−２−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキサン酸1.6ｇをイソプ
ロパノール12mlに溶解し、氷冷攪拌下に塩化水素
ガスを吹き込み、乾燥ベンゼン25mlを加えて、生
成する水を除去しながら、10分間加熱還流する。
反応液を減圧下に濃縮乾固し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：クロロ
ホルム／メタノール＝15／１）で精製し、塩酸酸
性とした後濃縮乾固し、白色粉末状の（2RS，
3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチル
ヘキサン酸イソプロピル塩酸塩0.55ｇを得る。 IR（KBr）：νco 1725 cm-1 NMR（D2Ｏ） δ：0.8〜1.1（ｍ，6H），1.29（ｄ，6H，Ｊ＝6.6
Hz），1.5〜2.0（ｍ，3H），3.6〜3.75（ｍ，
1H），4.3〜4.7（ｍ，1H），5.0〜5.2（ｍ，1H） 参考例 ４ スタチルイソアミルアミド塩酸塩 Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）スタチ
ン（市販）100mgとイソアミルアミン42mgをテト
ラヒドロフラン３mlとＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド３mlの混液に溶解し、氷冷攪拌下に１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール79mg、続いてジシクロ
ヘキシルカルボジイミド83mgを加え、そのまま16
時間攪拌する。析出結晶をろ去したのち、減圧下
に溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加え、氷
冷後さらに析出した結晶をろ去する。酢酸エチル
層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で洗つたのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
フラツシユカラムクロマトグラフイー（溶出溶
媒：クロロホルム／メタノール＝40／１）で精製
し、無色粘性油状のＮ−（tert−ブチルオキシカ
ルボニル）スタチルイソアミルアミド125mgを得
る。〔IR（液膜）： νco 1685，1640 cm-1〕 このアミド120mgをメタノール５mlに溶解し、
２規定塩酸3.6mlを加え、60℃で１時間加熱する。
減圧下に溶媒を留去し、無色粘性油状のスタチル
イソアミルアミド塩酸塩112mgを得る。〔IR（液
膜）：νco 1640cm-1〕 参考例 ５ 参考例４と同様にして次のアミドを合成した。 （2RS，3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
５−メチルヘキサン酸イソアミルアミド塩酸塩 白色粉末 IR（KBr）：νco 1640 cm-1 参考例 ６ （2RS，3S）−３−（Ｌ−ヒスチジル）アミノ−
２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸イソプ
ロピル２塩酸塩 Ｌ−ヒスチジンメチルエステル２塩酸塩10.0ｇ
を乾燥クロロホルム200mlに懸濁し、冷却下トリ
エチルアミン18.4mlと４−メトキシベンジルオキ
シカルボニルアジド10.2ｇを加え、０℃で16時間
攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出し、水で洗つたのち、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルフラツシユカラムクロマトグラフイー
（溶出溶媒：クロホルム／メタノール＝10／１）
で精製し、黄色油状のＮ−（４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジンメチルエ
ステル11.0ｇを得る。このエステル10.9ｇをメタ
ノール112mlに溶解し、ヒドラジン１水和物9.9ml
を加え、室温で４時間攪拌する。減圧下に溶媒を
留去し、残留物をエタノールで洗浄後、減圧下に
40℃以下で乾燥し、白色粉末状のＮ−（４−メト
キシベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジ
ンヒドラジド4.9ｇを得る。 このヒドラジド485mgをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド５mlに懸濁し、−20℃で攪拌下に5.1規定
乾燥塩化水素／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
0.90ml、続いて亜硝酸イソアミル0.23mlを加え
る。ヒドラジドの消失を確認した後、反応液の温
度を−30℃まで下げてトリエチルアミン0.67mlで
中和し、Ｎ−（４−メトキシベンジルオキシカル
ボニル）−Ｌ−ヒスチジンアジド冷溶液を調整す
る。別に（2RS，3S）−３−アミノ−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキサン酸イソプロピル塩酸塩
350mgとトリエチルアミン0.46mlの乾燥Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド８ml溶液に氷冷下、先のア
ジド冷溶液を滴下し、16時間攪拌する。減圧下に
溶媒を留去し、残留物に５％炭酸水素ナトリウム
水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、次いで飽和
食塩水で洗つた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲ
ルフラツシユカラムクロマトグラフイー（溶出溶
媒：クロロホルム／メタノール＝20／１）で精製
し、白色粉末状の（2RS，3S）−３−〔Ｎ−（４−
メトキシベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ヒス
チジル〕アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘ
キサン酸イソプロピル325mgを得る。このヘキサ
ン酸イソプロピル320mgをメタノール20mlに溶解
し、２規定塩酸2.6mlおよび10％パラジウム炭素
48mgを加え、常圧で水添する。触媒をろ去後、減
圧下に溶媒を留去し、白色粉末状の（2RS，3S）
−３−（Ｌ−ヒスチジル）アミノ−２−ヒドロキ
シ−５−メチルヘキサン酸イソプロピル２塩酸塩
275mgを得る。 Rf1：0.09 IR（KBr）：νco 1720，1680 cm-1 参考例 ７ 参考例６と同様にし次のアミノ酸誘導体を合成
した。 （2RS，3S）−３−（Ｌ−ヒスチジル）アミノ−
２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸イソア
ミルアミド２塩酸塩 白色粉末 Rf1：0.16 IR（KBr）：νco 1660 cm-1 Ｌ−ヒスチジル−スタチルイソアミルアミド２
塩酸塩 白色粉末 Rf1：0.29 IR（KBr）：νco 1680 cm-1 実施例 １ （2RS，3S）−３−〔３−（メトキシカルボニル）
−２−（１−ナフチルメチル）プロピオニル−
Ｌ−ヒスチジル〕アミノ−２−ヒドロキシ−５
−メチルヘキサン酸イソプロピル ３−メトキシカルボニル−２−（１−ナフチル
メチル）プロピオン酸28mgと（2RS，3S）−３−
（Ｌ−ヒスチジル）アミノ−２−ヒドロキシ−５
−メチルヘキサン酸イソプロピル２塩酸塩50mgを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３mlに溶かし、氷
冷攪拌下にジフエニルリン酸アジド0.026mlおよ
びトリエチルアミン0.046mlを加え、そのまま一
夜攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に５
％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出する。水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に溶媒を留去する。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：クロ
ロホルム／メタノール＝20／１）で精製し、白色
粉末状の（2RS，3S）−３−〔３−（メトキシカル
ボニル）−２−（１−ナフチルメチル）プロピオニ
ル−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ−２−ヒドロキシ−
５−メチルヘキサン酸イソプロピル20mgを得る。 融 点：75〜78℃ Rf1：0.58 Rf2：0.52 Ｍ Ｓ：MH+，595 実施例 ２ 実施例１と同様にして次の化合物を合成した。 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔３−（カルバモイル）
−２−（１−ナフチルメチル）プロピオニル〕−
Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−２−ヒドロキシ−５
−メチルヘキサン酸イソプロピル 白色粉末 融 点：96〜102℃ Rf1：0.59 Rf2：0.52 Ｍ Ｓ：MH+，580 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔３−（イソプロポキシ
カルボニル）−２−（１−ナフチルメチル）プロ
ピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−２−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキサン酸イソプロピル 白色粉末 融 点：72〜75℃ Rf1：0.69 Rf2：0.69 Ｍ Ｓ：MH+，623 実施例 ３ Ｎ−〔３−（メトキシカルボニル）−２−（１−ナ
フチルメチル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジ
ル−スタチルイソアミルアミド ３−（メトキシカルボニル）−２−（１−ナフチ
ルメチル）プロピオン酸16mgとＬ−ヒスチジル−
スタチルイソアミルアミド２塩酸塩27mgをＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド３mlに溶かし、氷冷攪拌
下にジフエニルリン酸アジド0.015mlおよびトリ
エチルアミン0.027mlを加え、そのまま一夜攪拌
する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。残留物をプレ
パラテイブシリカゲル薄層クロマトグラフイー
（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝５／１）
で、Rf2が0.66に相当する部分を単離精製し、白
色粉末状のＮ−〔３−メトキシカルボニル−２−
（１−ナフチルメチル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒス
チジル−スタチルイソアミルアミド10mgを得る。 融 点：70〜74℃ Rf1：0.65 Rf2：0.65 Ｍ Ｓ：MH+，636 実施例 ４ 実施例３と同様にして次の化合物を合成した。 （2RS，3S）−３−〔３−メトキシカルボニル−
２−（１−ナフチルメチル）プロピオニル−Ｌ
−ヒスチジル〕アミノ−２−ヒドロキシ−５−
メチルヘキサノイルイソアミルアミド 融 点：72〜75℃ Rf1：0.61 Rf2：0.53 Ｍ Ｓ：MH+，622 実施例 ５ ヒトレニン−羊レニン基質でのレニン活性阻害
作用 PH7.4の125mMピロフオスフエート緩衝液
（pyrophosphate buffer）200μとアンジオテン
シン変換酵素阻害剤として20mMのＬ−フエニル
アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンの水溶液
25μ、2000ngアンジオテンシン当量／mlの部
分精製羊レニン基質50μ、脱イオン水150μと
本発明の化合物のジメチルスルホキシド溶液50μ
またはコントロール群としてジメチルスルホキ
シド50μの溶液中に20〜30ngアンジオテンシン
／ml／時間の精製ヒトレニン25μを加え、37
℃の水浴中で15分間インキユベート（incubate）
したのち、この反応液を100℃の水浴中に５分間
入れ、反応を停止する。冷却後200μを分取し、
レニン添加によつて生成されたアンジオテンシン
の量をラジオイムノアツセイ（radioimmuno
assay）法で定量し、下式により阻害活性を求め
た。 阻害活性（％）＝コントロール値−本発明の化合物
存在下の値／コントロール値×100 上式により求められた阻害活性から50％阻害活
性モル濃度（IC50）を求め、その結果を表１に示
す。なお、各記号の意味は下記のとおりである。
コキシカルボニル基であり、HisはＬ−ヒスチジ
ル基であり、ｎは０または１であり、Ｙは−０−
または−NH−であり、R2は炭素数１〜７の直鎖
状または枝分かれ状のアルキル基である）で表さ
れる新規なアミノ酸誘導体およびそれらの薬理学
的に許容できる酸付加塩を提供することである。
さらに詳しくいえば、ヒトレニン（human
renin）阻害作用を有し、経口投与可能な高血圧
症の治療剤として有用な前記一般式で表される新
規なアミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許
容できる酸付加塩を提供することである。 〔従来の技術〕 レニンは腎臓の傍糸球体細胞から遊離する蛋白
分解酵素である。このものは血漿のα2グロブリン
分画中にあるレニン基質と反応し、アンジオテン
シン（angiotensin ）を生成させる。生成
したアンジオテンシンはアンジオテンシン変換
酵素によりアンジオテンシン（angiotensin
）に変換される。このアンジオテンシンは血
管収縮作用を有するとともに、副腎皮質に働き、
ナトリウムや水の代謝に影響するアルドステロン
（aldosterone）を分泌させる高血圧症の一つの因
子である。 このような、レニンとレニン基質との反応を阻
害し、アンジオテンシンの生成を抑制する化合
物は新しい作用機作による高血圧治療剤として注
目されており、その開発が強く要望されている。 今迄にレニンとレニン基質との反応を阻害、す
なわち、レニン活性阻害作用を有する化合物とし
て、多くのペプチド誘導体が知られている（日本
特許公告公報昭58−39149号、日本特許公開公報
昭59−110661号、同昭和59−155345号、同昭59−
227851号、ヨーロツパ特許公開公報707029号、同
77028号、同81783号） これらの特許出願の中で、特に日本特許公開公
報昭59−155345号には一般式 （式中のＡは水素原子、フエニル基、10，11−
ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプ
テニル基などであり、Ｂは−０−、−CH＝CH
−、−CH2−などで示される結合のいずれかであ
り、ｐおよびｑは同じでも異なつていてもよくそ
れぞれ０または１〜３の整数であり、Ｄは水素原
子、低級アルキル基、低級アルケニル基、フエニ
ル基、フエニルアルキル基などであり、Ｅはフエ
ニル基、シクロヘキシル基、イソプロピル基など
であり、HisはＬ−ヒスチジル基であり、Ｆはア
ミノ酸残基、例えば、Ｌ−ロイシル基、Ｌ−イソ
ロイシル基、Ｌ−ロイシル−Ｌ−フエニルアラニ
ル基、Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−フエニルアラ
ニル基、Ｌ−アラニル−Ｌ−フエニルアラニル基
などであり、Ｇはアミノ酸Ｃ末端の保護基、例え
ばアミノ基、アルキルアミノ基、アリールアルキ
ルアミノ基、アルコキシ基などである）で表され
るペプチド誘導体を開示している。 また、日本特許公開公報昭59−227851号には、
一般式 （式中のR3CO−はＮ−置換アミノ酸のアシル
基、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブ
トキシカルボニル基、α−ナフトキシアセチル
基、フエニルブチリル基、３−（３−ニトロ−２
−ピリジンスルフエニル）チオプロピオニル基、
９−フルオレニルメチロキシカルボニル基などで
アミノ基が置換されたアミノ酸、たとえばＬ−フ
エニルアラニル基、Ｌ−トリプトフイル基、Ｌ−
チロシル基、Ｌ−シスチル基、３−（１−ナフチ
ル）−Ｌ−アラニル基、Ｌ−フエニルグリシル基、
１−アミノ−４−フエニルブチリル基、１，２，
３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−Ｌ
−カルボキシル基などであり、HisはＬ−ヒスチ
ジル基であり、(S) ＣはＳ配置を示し、R4は水酸基、
メルカプト基、またはホルミル基であり、R5は
水素原子、アルキル基、置換基として水酸基、メ
ルカプト基、アミノ基、カルバモイル基、ホルミ
ル基、アリール基または異項環基を有している置
換アルキル基を示す）で表されるペプチド誘導体
を開示している。 〔発明が解決しようとする問題〕 前記の特許出願等に開示されている化合物群は
ほとんどポリペプチドでその合成が厄介であり、
かつ、体内の蛋白分解酵素、例えば、キモトリプ
シン（chymotrypsin）で分解され、経口投与に
おいてはその薬理効果を発揮することが期待でき
ない。 前記一般式（）で表されるペプチド誘導体は
トリまたはテトラペプチド誘導体であり、他のポ
リペプチド誘導体に比べ製造が比較的容易ではあ
るが、この化合物も前記の特許出願等に開示され
ているポリペプチド誘導体と同様、蛋白分解酵素
に対し不安定で経口投与によつてその薬効を発揮
することが期待し難い。 また、前記式（）で表される化合物は他のペ
プチド誘導体に比べ製造が容易ではあるが、この
化合物も前記の特許出願等に開示されているポリ
ペプチド誘導体と同様、蛋白分解酵素に対し不安
定で経口投与によつてその薬効を発揮することが
期待し難い。 本発明者らはこのような問題を解決すべく種々
検討した結果、前記一般式（）で表されるアミ
ノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる
酸付加塩が比較的簡易に製造することができ、強
いレニン活性阻害作用を示し、かつ低毒性で経口
投与が可能なものであり、前述の問題点を解決し
うるものであることを見出した。 (2) 発明の構成 〔問題点を解決するための手段および作用〕 本発明の前記一般式（）で表されるアミノ酸
誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付
加塩はヒトレニン−羊レニン基質系およびヒト高
レニン血漿で強いレニン活性阻害作用を示し、さ
らにキモトリプシン、ペプシンのような蛋白分解
酵素に安定である。また、このものは高レニン状
態のサルにおいて経口または静脈内注入で明らか
な降圧効果を発揮する。 このことは本発明の前記一般式（）で表され
るアミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容
できる酸付加塩が強いレニン活性阻害作用を有
し、しかも低毒性で経口投与可能な高血圧症治療
剤として有用であることを示している。 本発明の前記一般式（）で表されるアミノ酸
誘導体は、一般式 （式中のR1は前記と同じ意味を持つ）で表さ
れる化合物と、一般式 （式中の(L) ＣはＬ−配置を示し、Ｘは酸残基を示
し、ＹおよびR2は前記と同じ意味を持つ）で表
される化合物とをジフエニルリン酸アジドを用い
て縮合させることにより製造することができる。 この反応で出発原料として用いられる前記一般
式（）で表されるカルボン酸は文献記載の方法
またはその類似方法によつて製造することができ
る。例えば、１−ナフトアルデヒドとコハク酸ジ
エチルとを反応させ、次いでこれを水酸化ナトリ
ウムで加水分解して、式 で表される化合物を得、これを無水酢酸で閉環さ
せて、式 で表される無水コハク酸誘導体を得る。この式
（）の無水コハク酸誘導体にアンモニアまたは
低級アルコール類を反応させて、式 （式中のR1は前記と同じ意味を持つ）で表さ
れる化合物を得、これをパラジウム炭素の存在下
に水添することにより製造することができる。 本発明の製造方法でもう一方の出発原料として
用いられる一般式（）の化合物は、アミノ基を
適当な保護基で保護したＬ−ヒスチジンメチルエ
ステルをメタノール溶液中ヒドラジンと反応させ
て一般式 （式中のＺはアミノ基の保護基であり、(L) Ｃは前
記と同じ意味を持つ）で表される化合物を得る。
この化合物を亜硝酸イソアミルと反応させた後、
一般式 （式中のｎ、ＹおよびR2は前記と同じ意味を
持つ）で表される化合物と反応させ、次いで保護
基を離脱させることにより製造することができ
る。 前記一般式（）で表される化合物は文献記載
の方法またはその類似方法により製造することが
できる。例えば、一般式（）の化合物でｎが０
である化合物は、ザ ジヤーナル オブ オルガ
ニツク ケミストリー〔J.Org.Chem.〕45巻、
2288〜2290ページ（1980年）、ケミカル アンド
フアルマシユーテイカル ブレタン〔Chem.
Pharm.Bull〕16巻492〜497ページ（1968年）お
よび30巻1921〜1924ページ（1982年）に記載され
た方法と同様な方法により３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキサン酸を得、これを常法
によりエステル化またはアミド化することにより
製造される。また、一般式（）の化合物でｎが
１である化合物は、例えばスタチンまたはＮ−
（tert−ブチルオキシカルボニル）スタチンを常
法によりエステル化またはアミド化することによ
り製造される。 本発明の前記一般式（）で表される化合物と
一般式（）で表される化合物との反応は常法に
従つて行うことができる。本反応を好適に実施す
るには一般式（）で表される化合物およびこれ
と等モルの一般式（）で表される化合物とを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、これに
氷冷攪拌下ジフエニルリン酸アジドおよびトリエ
チルアミンを加え一夜攪拌する。反応物を常法に
従い処理、精製し、目的物を得ることができる。 本発明の一般式（）で表されるアミノ酸誘導
体にはＬ−ヒスチジン部分の不斉炭素を含め４個
の不斉炭素があり、個々の不斉炭素における置換
基の立体配置により種々の異性体が存在する。こ
れらの不斉炭素における置換基の立体配置は一般
式（）で表される化合物のもつレニン阻害活性
に対し影響を与えるが、本発明においてはこれら
の異性体についてＬ−ヒスチジン部分以外の不斉
炭素の立体配置を特に限定するものではない。 本発明の一般式（）で表されるアミノ酸誘導
体中、一般式（）で表される化合物部分におい
てアミノ基が置換されている炭素原子の立体配置
はＳ配置であることが好ましい。また、水酸基が
置換されている炭素原子の立体配置も活性に影響
を与え、Ｒ配置が好ましいが、Ｓ配置とＲ配置の
混合物でもよい。 一般式（）で表されるカルボン酸の立体構造
も本発明の一般式（）で表される化合物のもつ
レニン阻害活性にある程度影響を与える。このア
シル部分の中でα−ナフチルメチル基が置換され
ている炭素原子の立体配置はＳ配置、Ｒ配置のい
ずれか一方に強い阻害活性が認められるが、その
混合物でもよい。 このような光学活性化合物の製造に用いられる
光学活性出発原料は常法により光学分割するか、
または光学活性な化合物を用いることにより製造
される。 例えば前記一般式（）で表される化合物のア
ミノ基で置換されている炭素原子の立体配置がＳ
配置である化合物はＬ−ロイシンまたはスタチン
を用いることにより製造される。 本発明の前記一般式（）で表される化合物は
常法に従い、薬理学的に許容できる酸付加塩とす
ることができ、これらの塩としては塩酸塩、スル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、
クエン酸塩等をあげることができる。これらの酸
付加塩も強いレニン活性阻害作用を有し、蛋白分
解酵素に安定であり、経口投与によつて高レニン
状態のサルの血圧を明らかに下降させる。 本発明の一般式（）で表されるアミノ酸誘導
体およびその薬理学的に許容できる酸付加塩は常
法に従い医薬品組成物とすることができる。その
ような医薬品組成物として例えば、錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、注射剤をあげることができる。 前記一般式（）で表されるアミノ酸誘導体お
よび薬理学的に許容できる酸付加塩は強いレニン
活性阻害作用を有し、ヒトレニン−羊レニン基質
系またはヒト高レニン血漿での50％阻害活性値
（IC50）はそれぞれ5.2×10-7〜2.5×10-8モル濃度
および6.9×10-7〜5.6×10-8モル濃度であり、高
レニン状態のコモンマーモセツトの血圧を明らか
に下降せしめ、かつ低毒性である。この一般式
（）で表されるアミノ酸誘導体またはその薬理
学的に許容できる酸付加塩を含有する医薬品組成
物を治療に用いる場合、その投与量は疾病の程
度、患者の性、年齢、体重等により調整される
が、経口投与では概ね成人１日当たり５mg〜5000
mg、非経口投与では１日当たり１mg〜1000mgの範
囲内で投与することができる。 〔実施例〕 本発明をさらに詳述するために以下に参考例お
よび実施例をあげる。なお、各参考例および実施
例中の化合物の融点は未補正である。また、各化
合物のNMRスペクトルは日本電子JNM−
GX270型高分解能核磁気共鳴装置を用いて測定
した。Massスペクトルは日本電子JMS−DX300
型マススペクトロメーターを用いてFAB法によ
り測定した。薄層クロマトグラフイーはメルク社
のプレコートプレートシリカゲル（precoated
plates silica gel）60F254を、カラムクロマトグ
ラフイーはメルク社のキーゼル・ゲル
（Kieselgel）60（230−400メツシユ）を用いて行
つた。また薄層クロマトグラフイーの展開溶媒は
クロロホルム／メタノール／水＝８／３／１の混
合液の下層およびクロロホルム／メタノール＝
５／１の混合液の２種類を用い、Rf値（Rf1およ
びRf2）を算出した。 参考例 １ ３−（メトキシカルボニル）−２−（１−ナフチ
ルメチル）プロピオン酸 コハク酸エチル32.3ｇと１−ナフトアルデヒド
29.0ｇを無水エタノール320mlに溶解し、氷冷下
に50％水素化ナトリウム（油性）10.7ｇを加えた
のち、30分間加熱還流する。この溶液に１規定水
酸化ナトリウム水溶液230mlを加え、１時間加熱
還流する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に水を
加え中性部をエーテルで抽出除去したのち、水層
に濃塩酸を加え酸性とし、エーテルで抽出する。
エーテル層を飽和食塩水で洗つたのち、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去
し、残留物に、ベンゼンを加え、析出結晶をろ取
し、黄色結晶の２−（１−ナフチルメチレン）コ
ハク酸26.5ｇを得る。 ２−（１−ナフチルメチレン）コハク酸24.5ｇ
に無水酢酸260mlを加え、60℃で１時間加熱する。
減圧下に溶媒を留去し、残留物にベンゼン／ヘキ
サン＝１／１の混液を加え、析出結晶をろ取し、
橙黄色結晶の２−（１−ナフチルメチレン）無水
コハク酸16.0ｇを得る。 ２−（１−ナフチルメチレン）無水コハク酸300
mgとメタノール18mlを乾燥塩化メチレン30mlに溶
かし、５時間加熱還流する。この溶液を希塩酸お
よび水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去し、白色粉末状の３−メ
トキシカルボニル−２−（１−ナフチルメチレン）
プロピオン酸336mgを得る。このプロピオン酸251
mgをメタノール10mlに溶解し、10％パラジウム炭
素30mgを加え常圧で水添する。触媒をろ去後減圧
下に溶媒を留去し、白色粉末状の３−メトキシカ
ルボニル−２−（１−ナフチルメチル）プロピオ
ン酸250mgを得る。 Rf1：0.68 融 点：111〜112℃ IR（KBr）：νco 1730，1690 cm-1 参考例 ２ 参考例１と同様にして次のカルボン酸を合成し
た。 ３−（イソプロポキシカルボニル）−２−（１−
ナフチルメチル）プロピオン酸 白色粉末 Rf1：0.63 融 点：39〜43℃ IR（KBr）：νco 1710 cm-1 ３−（カルバモイル）−２−（１−ナフチルメチ
ル）プロピオン酸 Rf1：0.42 融 点：179〜181℃ IR（KBr）：νco 1700，1640 cm-1 参考例 ３ （2RS，3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
５−メチルヘキサン酸イソプロピル塩酸塩 Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−ロイシン10ｇを乾
燥テトラヒドロフラン60mlに溶かし、この混合物
を−15℃（内温）に冷却し、乾燥トリエチルアミ
ン6.8mlを加える。攪拌下にクロル炭酸エチル4.8
mlの乾燥テトラヒドロフラン10ml溶液を、内温で
−10〜−15℃を保ちつつ滴下し、そのまま１時間
攪拌する。析出するトリエチルアミン塩酸塩を速
やかにろ去し、反応溶液を得る。 一方、水素化ホウ素ナトリウム5.8ｇを水／テ
トラヒドロフラン（１：１）混合溶媒80mlに溶か
し15〜20℃（内温）で激しく攪拌しながら、この
溶液に先の反応溶液を約30分かけてゆつくり滴下
し、そのまま１時間攪拌する。反応液の有機層を
分取し、これに酢酸エチルを加え、この溶液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を
留去する。残留オイルをシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノ
ール＝20／１）で精製し、Ｎ−カルボベンゾキシ
−Ｌ−ロイシノール6.7ｇを得る。 Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−ロイシノール6.68
ｇと乾燥トリエチルアミン18.5mlを乾燥ベンゼン
10mlに溶かす（Ａ液）。 一方、乾燥ピリジン11.8mlの乾燥ジメチルスル
ホキシド18.9ml溶液を氷冷攪拌下、無水硫酸5.4
mlを滴下する（Ｂ液）。Ｂ液を20〜25℃に冷却後
Ａ液を滴下し、そのまま10分間攪拌する。反応液
を水にあけ、酢酸エチルを加える。酢酸エチル層
を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒
を留去して、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−ロイシ
ナール6.16ｇを得る。 Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−ロイシナール2.81
ｇに亜硫酸水素ナトリウム3.43ｇの水20ml溶液を
加え氷冷下に14時間攪拌する。この反応液にシア
ン化カリウム1.41ｇの水50ml溶液と酢酸エチル
200mlを加え室温で４時間攪拌する。酢酸エチル
層を飽和食塩水で洗つたのち、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、無色油
状の３−カルボベンゾキシアミノ−２−ヒドロキ
シ−５−メチルヘキサンニトリル2.54ｇを得る。 このニトリル2.5ｇに23％塩酸50mlを加え、14
時間加熱還流する。反応液をベンゼンで洗い、水
層を減圧下に濃縮し白色粉末状の（2RS，3S）−
３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ
ン酸1.6ｇ（2R：2Sの比が約７：３の混合物）を
得る。次いで、（2RS，3S）−２−アミノ−２−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキサン酸1.6ｇをイソプ
ロパノール12mlに溶解し、氷冷攪拌下に塩化水素
ガスを吹き込み、乾燥ベンゼン25mlを加えて、生
成する水を除去しながら、10分間加熱還流する。
反応液を減圧下に濃縮乾固し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：クロロ
ホルム／メタノール＝15／１）で精製し、塩酸酸
性とした後濃縮乾固し、白色粉末状の（2RS，
3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチル
ヘキサン酸イソプロピル塩酸塩0.55ｇを得る。 IR（KBr）：νco 1725 cm-1 NMR（D2Ｏ） δ：0.8〜1.1（ｍ，6H），1.29（ｄ，6H，Ｊ＝6.6
Hz），1.5〜2.0（ｍ，3H），3.6〜3.75（ｍ，
1H），4.3〜4.7（ｍ，1H），5.0〜5.2（ｍ，1H） 参考例 ４ スタチルイソアミルアミド塩酸塩 Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）スタチ
ン（市販）100mgとイソアミルアミン42mgをテト
ラヒドロフラン３mlとＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド３mlの混液に溶解し、氷冷攪拌下に１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール79mg、続いてジシクロ
ヘキシルカルボジイミド83mgを加え、そのまま16
時間攪拌する。析出結晶をろ去したのち、減圧下
に溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加え、氷
冷後さらに析出した結晶をろ去する。酢酸エチル
層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で洗つたのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
フラツシユカラムクロマトグラフイー（溶出溶
媒：クロロホルム／メタノール＝40／１）で精製
し、無色粘性油状のＮ−（tert−ブチルオキシカ
ルボニル）スタチルイソアミルアミド125mgを得
る。〔IR（液膜）： νco 1685，1640 cm-1〕 このアミド120mgをメタノール５mlに溶解し、
２規定塩酸3.6mlを加え、60℃で１時間加熱する。
減圧下に溶媒を留去し、無色粘性油状のスタチル
イソアミルアミド塩酸塩112mgを得る。〔IR（液
膜）：νco 1640cm-1〕 参考例 ５ 参考例４と同様にして次のアミドを合成した。 （2RS，3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
５−メチルヘキサン酸イソアミルアミド塩酸塩 白色粉末 IR（KBr）：νco 1640 cm-1 参考例 ６ （2RS，3S）−３−（Ｌ−ヒスチジル）アミノ−
２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸イソプ
ロピル２塩酸塩 Ｌ−ヒスチジンメチルエステル２塩酸塩10.0ｇ
を乾燥クロロホルム200mlに懸濁し、冷却下トリ
エチルアミン18.4mlと４−メトキシベンジルオキ
シカルボニルアジド10.2ｇを加え、０℃で16時間
攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出し、水で洗つたのち、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルフラツシユカラムクロマトグラフイー
（溶出溶媒：クロホルム／メタノール＝10／１）
で精製し、黄色油状のＮ−（４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジンメチルエ
ステル11.0ｇを得る。このエステル10.9ｇをメタ
ノール112mlに溶解し、ヒドラジン１水和物9.9ml
を加え、室温で４時間攪拌する。減圧下に溶媒を
留去し、残留物をエタノールで洗浄後、減圧下に
40℃以下で乾燥し、白色粉末状のＮ−（４−メト
キシベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジ
ンヒドラジド4.9ｇを得る。 このヒドラジド485mgをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド５mlに懸濁し、−20℃で攪拌下に5.1規定
乾燥塩化水素／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
0.90ml、続いて亜硝酸イソアミル0.23mlを加え
る。ヒドラジドの消失を確認した後、反応液の温
度を−30℃まで下げてトリエチルアミン0.67mlで
中和し、Ｎ−（４−メトキシベンジルオキシカル
ボニル）−Ｌ−ヒスチジンアジド冷溶液を調整す
る。別に（2RS，3S）−３−アミノ−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキサン酸イソプロピル塩酸塩
350mgとトリエチルアミン0.46mlの乾燥Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド８ml溶液に氷冷下、先のア
ジド冷溶液を滴下し、16時間攪拌する。減圧下に
溶媒を留去し、残留物に５％炭酸水素ナトリウム
水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、次いで飽和
食塩水で洗つた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲ
ルフラツシユカラムクロマトグラフイー（溶出溶
媒：クロロホルム／メタノール＝20／１）で精製
し、白色粉末状の（2RS，3S）−３−〔Ｎ−（４−
メトキシベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ヒス
チジル〕アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘ
キサン酸イソプロピル325mgを得る。このヘキサ
ン酸イソプロピル320mgをメタノール20mlに溶解
し、２規定塩酸2.6mlおよび10％パラジウム炭素
48mgを加え、常圧で水添する。触媒をろ去後、減
圧下に溶媒を留去し、白色粉末状の（2RS，3S）
−３−（Ｌ−ヒスチジル）アミノ−２−ヒドロキ
シ−５−メチルヘキサン酸イソプロピル２塩酸塩
275mgを得る。 Rf1：0.09 IR（KBr）：νco 1720，1680 cm-1 参考例 ７ 参考例６と同様にし次のアミノ酸誘導体を合成
した。 （2RS，3S）−３−（Ｌ−ヒスチジル）アミノ−
２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸イソア
ミルアミド２塩酸塩 白色粉末 Rf1：0.16 IR（KBr）：νco 1660 cm-1 Ｌ−ヒスチジル−スタチルイソアミルアミド２
塩酸塩 白色粉末 Rf1：0.29 IR（KBr）：νco 1680 cm-1 実施例 １ （2RS，3S）−３−〔３−（メトキシカルボニル）
−２−（１−ナフチルメチル）プロピオニル−
Ｌ−ヒスチジル〕アミノ−２−ヒドロキシ−５
−メチルヘキサン酸イソプロピル ３−メトキシカルボニル−２−（１−ナフチル
メチル）プロピオン酸28mgと（2RS，3S）−３−
（Ｌ−ヒスチジル）アミノ−２−ヒドロキシ−５
−メチルヘキサン酸イソプロピル２塩酸塩50mgを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３mlに溶かし、氷
冷攪拌下にジフエニルリン酸アジド0.026mlおよ
びトリエチルアミン0.046mlを加え、そのまま一
夜攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に５
％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出する。水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に溶媒を留去する。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：クロ
ロホルム／メタノール＝20／１）で精製し、白色
粉末状の（2RS，3S）−３−〔３−（メトキシカル
ボニル）−２−（１−ナフチルメチル）プロピオニ
ル−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ−２−ヒドロキシ−
５−メチルヘキサン酸イソプロピル20mgを得る。 融 点：75〜78℃ Rf1：0.58 Rf2：0.52 Ｍ Ｓ：MH+，595 実施例 ２ 実施例１と同様にして次の化合物を合成した。 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔３−（カルバモイル）
−２−（１−ナフチルメチル）プロピオニル〕−
Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−２−ヒドロキシ−５
−メチルヘキサン酸イソプロピル 白色粉末 融 点：96〜102℃ Rf1：0.59 Rf2：0.52 Ｍ Ｓ：MH+，580 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔３−（イソプロポキシ
カルボニル）−２−（１−ナフチルメチル）プロ
ピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−２−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキサン酸イソプロピル 白色粉末 融 点：72〜75℃ Rf1：0.69 Rf2：0.69 Ｍ Ｓ：MH+，623 実施例 ３ Ｎ−〔３−（メトキシカルボニル）−２−（１−ナ
フチルメチル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジ
ル−スタチルイソアミルアミド ３−（メトキシカルボニル）−２−（１−ナフチ
ルメチル）プロピオン酸16mgとＬ−ヒスチジル−
スタチルイソアミルアミド２塩酸塩27mgをＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド３mlに溶かし、氷冷攪拌
下にジフエニルリン酸アジド0.015mlおよびトリ
エチルアミン0.027mlを加え、そのまま一夜攪拌
する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。残留物をプレ
パラテイブシリカゲル薄層クロマトグラフイー
（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝５／１）
で、Rf2が0.66に相当する部分を単離精製し、白
色粉末状のＮ−〔３−メトキシカルボニル−２−
（１−ナフチルメチル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒス
チジル−スタチルイソアミルアミド10mgを得る。 融 点：70〜74℃ Rf1：0.65 Rf2：0.65 Ｍ Ｓ：MH+，636 実施例 ４ 実施例３と同様にして次の化合物を合成した。 （2RS，3S）−３−〔３−メトキシカルボニル−
２−（１−ナフチルメチル）プロピオニル−Ｌ
−ヒスチジル〕アミノ−２−ヒドロキシ−５−
メチルヘキサノイルイソアミルアミド 融 点：72〜75℃ Rf1：0.61 Rf2：0.53 Ｍ Ｓ：MH+，622 実施例 ５ ヒトレニン−羊レニン基質でのレニン活性阻害
作用 PH7.4の125mMピロフオスフエート緩衝液
（pyrophosphate buffer）200μとアンジオテン
シン変換酵素阻害剤として20mMのＬ−フエニル
アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンの水溶液
25μ、2000ngアンジオテンシン当量／mlの部
分精製羊レニン基質50μ、脱イオン水150μと
本発明の化合物のジメチルスルホキシド溶液50μ
またはコントロール群としてジメチルスルホキ
シド50μの溶液中に20〜30ngアンジオテンシン
／ml／時間の精製ヒトレニン25μを加え、37
℃の水浴中で15分間インキユベート（incubate）
したのち、この反応液を100℃の水浴中に５分間
入れ、反応を停止する。冷却後200μを分取し、
レニン添加によつて生成されたアンジオテンシン
の量をラジオイムノアツセイ（radioimmuno
assay）法で定量し、下式により阻害活性を求め
た。 阻害活性（％）＝コントロール値−本発明の化合物
存在下の値／コントロール値×100 上式により求められた阻害活性から50％阻害活
性モル濃度（IC50）を求め、その結果を表１に示
す。なお、各記号の意味は下記のとおりである。
【表】
実施例 ６
ヒト高レニン血漿におけるレニン活性阻害作用
ヒト高レニン血漿500μに14mMEDTA ２
Naと0.3％ネオマイシン硫酸を含むPH7.0の0.5M
リン酸緩衝液（phosphate buffer）350μ、ア
ンジオテンシン変換酵素阻害剤として20mMのＬ
−フエニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ンの水溶液50μ、および本発明の化合物のジメ
チルスルホキシド溶液100μまたはコントロー
ル群としてジメチルスルホキシド100μを加え
る。この反応液のうち、200μを４℃の氷浴中
に入れ、残つた800μを37℃の水浴中で60分間
インキユベートする。37℃でインキユベートした
反応液より200μを分取し、ただちに氷冷し氷
浴中でインキユベートした反応液と共にアンジオ
テンシン量をラジオイムノアツセイ法で定量す
る。 血漿レニン活性は37℃でインキユベートした反
応液中のアンジオテンシン量から４℃でインキ
ユベートした反応液中のアンジオテンシン量を
差し引くことにより算出する。阻害活性（％）は
下式により求めた。 阻害活性（％）＝コントロール値−本発明の化合物
存在下の値／コントロール値×100 上式により求められた阻害活性から50％阻害活
性モル濃度（IC50）を求め、その結果を表２に示
す。なお、各記号の意味は下記のとおりである。
Naと0.3％ネオマイシン硫酸を含むPH7.0の0.5M
リン酸緩衝液（phosphate buffer）350μ、ア
ンジオテンシン変換酵素阻害剤として20mMのＬ
−フエニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ンの水溶液50μ、および本発明の化合物のジメ
チルスルホキシド溶液100μまたはコントロー
ル群としてジメチルスルホキシド100μを加え
る。この反応液のうち、200μを４℃の氷浴中
に入れ、残つた800μを37℃の水浴中で60分間
インキユベートする。37℃でインキユベートした
反応液より200μを分取し、ただちに氷冷し氷
浴中でインキユベートした反応液と共にアンジオ
テンシン量をラジオイムノアツセイ法で定量す
る。 血漿レニン活性は37℃でインキユベートした反
応液中のアンジオテンシン量から４℃でインキ
ユベートした反応液中のアンジオテンシン量を
差し引くことにより算出する。阻害活性（％）は
下式により求めた。 阻害活性（％）＝コントロール値−本発明の化合物
存在下の値／コントロール値×100 上式により求められた阻害活性から50％阻害活
性モル濃度（IC50）を求め、その結果を表２に示
す。なお、各記号の意味は下記のとおりである。
本発明の一般式（）で表されるアミノ酸誘導
体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩
はヒトレニン−羊レニン基質系でのレニン活性阻
害試験において50％阻害活性値（IC50）が5.2×
10-7〜2.5×10-8モル濃度であり、さらにヒト高
レニン血漿おけるレニン阻害試験においても50％
阻害活性値（IC50）が6.9×10-7〜5.6×10-8モル
濃度という強いレニン活性阻害作用を示し、かつ
低毒性である。また、本発明の一般式（）で表
されるアミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に
許容できる酸付加塩は、蛋白分解酵素、たとえば
キモトリプシン、ペプシンのような酵素に対し安
定であり、経口投与により高レニン状態のサルの
血圧を下降させることができる。 したがつて、本発明の一般式（）で表される
アミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容で
きる酸付加塩は経口投与可能な高血圧症治療剤と
して有用である。
体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩
はヒトレニン−羊レニン基質系でのレニン活性阻
害試験において50％阻害活性値（IC50）が5.2×
10-7〜2.5×10-8モル濃度であり、さらにヒト高
レニン血漿おけるレニン阻害試験においても50％
阻害活性値（IC50）が6.9×10-7〜5.6×10-8モル
濃度という強いレニン活性阻害作用を示し、かつ
低毒性である。また、本発明の一般式（）で表
されるアミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に
許容できる酸付加塩は、蛋白分解酵素、たとえば
キモトリプシン、ペプシンのような酵素に対し安
定であり、経口投与により高レニン状態のサルの
血圧を下降させることができる。 したがつて、本発明の一般式（）で表される
アミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容で
きる酸付加塩は経口投与可能な高血圧症治療剤と
して有用である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中のR1はカルバモイル基または低級アル
コキシカルボニル基であり、HisはＬ−ヒスチジ
ル基であり、ｎは０または１であり、Ｙは−０−
または−NH−であり、R2は炭素数１〜７の直鎖
状または枝分かれ状のアルキル基である）で表さ
れるアミノ酸誘導体およびそれらの薬理的に許容
できる酸付加塩。 ２ 一般式 （式中の＊ ＣはＳ配置を示し、R1，His，ｎ，Ｙ
およびR2は前記と同じ意味を持つ）で表される
特許請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体およ
びそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩。 ３ 一般式 （式中のR1，His，＊ Ｃ，ＹおよびR2は前記と同
じ意味を持つ）で表される特許請求の範囲第２項
記載のアミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に
許容できる酸付加塩。 ４ 一般式 （式中のR1、His、＊ Ｃ、ＹおよびR2は前記と同
じ意味を持つ）で表される特許請求の範囲第２項
記載のアミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に
許容できる酸付加塩。 ５ 式 （式中のHisおよび＊ Ｃは前記と同じ意味を持
つ）で表される特許請求の範囲第３項記載のアミ
ノ酸誘導体およびその薬理学的に許容できる酸付
加塩。 ６ 式 （式中のHisおよび＊ Ｃは前記と同じ意味を持
つ）で表される特許請求の範囲第３項記載のアミ
ノ酸誘導体およびその薬理学的に許容できる酸付
加塩。 ７ 式 （式中のHisおよび＊ Ｃは前記と同じ意味を持
つ）で表される特許請求の範囲第３項記載のアミ
ノ酸誘導体およびその薬理学的に許容できる酸付
加塩。 ８ 式 （式中のHisおよび＊ Ｃは前記と同じ意味を持
つ）で表される特許請求の範囲第３項記載のアミ
ノ酸誘導体およびその薬理学的に許容できる酸付
加塩。 ９ 式 （式中のHisおよび＊ Ｃは前記と同じ意味を持
つ）で表される特許請求の範囲第４項記載のアミ
ノ酸誘導体およびその薬理学的に許容できる酸付
加塩。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60260904A JPS62120370A (ja) | 1985-11-20 | 1985-11-20 | 新規なアミノ酸誘導体 |
| EP86304849A EP0206807A3 (en) | 1985-06-28 | 1986-06-24 | Novel amino acid derivatives |
| US06/879,741 US4857650A (en) | 1985-06-28 | 1986-06-27 | Novel renin inhibitory amino acid derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60260904A JPS62120370A (ja) | 1985-11-20 | 1985-11-20 | 新規なアミノ酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62120370A JPS62120370A (ja) | 1987-06-01 |
| JPH0564946B2 true JPH0564946B2 (ja) | 1993-09-16 |
Family
ID=17354371
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60260904A Granted JPS62120370A (ja) | 1985-06-28 | 1985-11-20 | 新規なアミノ酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62120370A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2004846A1 (en) * | 1988-12-19 | 1990-06-19 | Yutaka Koike | N-substituted acylamino acid compounds, process for their production and their use |
| US6313094B1 (en) | 1990-12-11 | 2001-11-06 | Japan Energy Corporation | β-amino-α-hydroxycarboxylic acid derivatives and HIV protease inhibitors |
-
1985
- 1985-11-20 JP JP60260904A patent/JPS62120370A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62120370A (ja) | 1987-06-01 |
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