JPH0427236B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0427236B2 JPH0427236B2 JP57040682A JP4068282A JPH0427236B2 JP H0427236 B2 JPH0427236 B2 JP H0427236B2 JP 57040682 A JP57040682 A JP 57040682A JP 4068282 A JP4068282 A JP 4068282A JP H0427236 B2 JPH0427236 B2 JP H0427236B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- indazole
- substituted
- present
- formula
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、治療学上新規かつ有用な３位置換イ
ンダゾール誘導体に関するものであり、さらに詳
細には、炎症状態を軽減し、酸性非ステロイド性
抗炎症薬の消化管の潰瘍形成性の副作用を抑制す
る能力を有する点で特に価値のある一連の新規な
３位置換インダゾール誘導体に関する。 従来より、新規かつ有用な抗炎症剤を得るため
に、有機合成化学の分野で種々の試みが多くの研
究者によつてなされてきた。これらの試みのほと
んどは、コルチコステロイド類のような種々のス
テロイドホルモン化合物、あるいはフエニルブタ
ゾン、インドメタシン等のような酸性の非ステロ
イド性物質の合成ならびに試験である。しかし、
さらに新規な、より優れた、より改善された抗炎
症剤の開発において、塩基性剤効果にいてはあま
り知られていない。ところが、塩基性非ステロイ
ド剤は、酸性非ステロイド化合物が通常有する有
用な点に加えて、酸性非ステロイド化合物の欠点
である消化管障害副作用をほとんど有しないとい
う点で魅力的である。 本発明者らは、特定の新規３位置換インダゾー
ル誘導体が、炎症状態を軽減させ、さらに酸性非
ステロイド性抗炎症薬の消化管の潰瘍形成性の副
作用を抑制するための非ステロイド治療剤として
非常に有用であることを見出し、本発明を完成す
るに至つた。 すなわち、本発明の新規化合物は、一般式
（） （式中、ｎは１〜６の整数であり、Ｚは―（CH2―）
3、―（CH2―）4、
ンダゾール誘導体に関するものであり、さらに詳
細には、炎症状態を軽減し、酸性非ステロイド性
抗炎症薬の消化管の潰瘍形成性の副作用を抑制す
る能力を有する点で特に価値のある一連の新規な
３位置換インダゾール誘導体に関する。 従来より、新規かつ有用な抗炎症剤を得るため
に、有機合成化学の分野で種々の試みが多くの研
究者によつてなされてきた。これらの試みのほと
んどは、コルチコステロイド類のような種々のス
テロイドホルモン化合物、あるいはフエニルブタ
ゾン、インドメタシン等のような酸性の非ステロ
イド性物質の合成ならびに試験である。しかし、
さらに新規な、より優れた、より改善された抗炎
症剤の開発において、塩基性剤効果にいてはあま
り知られていない。ところが、塩基性非ステロイ
ド剤は、酸性非ステロイド化合物が通常有する有
用な点に加えて、酸性非ステロイド化合物の欠点
である消化管障害副作用をほとんど有しないとい
う点で魅力的である。 本発明者らは、特定の新規３位置換インダゾー
ル誘導体が、炎症状態を軽減させ、さらに酸性非
ステロイド性抗炎症薬の消化管の潰瘍形成性の副
作用を抑制するための非ステロイド治療剤として
非常に有用であることを見出し、本発明を完成す
るに至つた。 すなわち、本発明の新規化合物は、一般式
（） （式中、ｎは１〜６の整数であり、Ｚは―（CH2―）
3、―（CH2―）4、
【式】
【式】また
は−CH2OCH2−である。Ｚが―（CH2―）3の時Ｗお
よびＹはメチル基であり、Ｚがその他の場合Ｗお
よびＹは水素原子である。）で示される３位置換
インダゾール誘導体およびその生理学的に許容し
うる酸付加塩である。 本発明の新規３位置換インダゾール誘導体とし
ては、例えば、次のものを挙げることができる。 (1) ３−（２−ホモピペリジノエチルアミノ）イ
ンダゾール (2) ３−（３−ホモピペリジノプロピルアミノ）
インダゾール (3) ３−（２−モルホリノエチルアミノ）インダ
ゾール (4) ３−（３−モルホリノプロピルアミノ）イン
ダゾール (5) ３−〔２−（４−ヒドロキシピペリジノ）エチ
ルアミノ〕インダゾール (6) ３−〔３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロ
ピルアミノ〕インダゾール (7) ３−〔２−（３−ヒドロキシピペリジノ）エチ
ルアミノ〕インダゾール (8) ３−〔３−（３−ヒドロキシピペリジノ）プロ
ピルアミノ〕インダゾール (9) ３−〔２−（２，６−ジメチルピペリジノ）エ
チルアミノ〕インダゾール (10) ３−〔３−（２，６−ジメチルピペリジノ）プ
ロピルアミノ〕インダゾール (11) ３−〔２−（４−クロロピペリジノ）エチルア
ミノ〕インダゾール (12) ３−〔３−（４−クロロピペリジノ）プロピル
アミノ〕インダゾール ならびにこれらの臭化水素酸および塩酸付加塩
のような生理学的に許容し得る酸付加塩である。 これらの特定化合物はすべて抗炎症活性が高
く、酸性非ステロイド性抗炎症薬の消化管の潰瘍
形成性の副作用を抑制する。 ３−アミノインダゾールはBamberger，
Liebigs Ann.，305，339（1899）に最初に報告さ
れた。 米国特許第3133081号には、フエニル環がハロ
ゲンまたはトリフルオロメチル基で置換され、か
つ３位がアミノ基かまたはアミノ基の水素が低級
アルキル基で置換された３−アミノインダゾール
誘導体が記載されており、中枢神経系活性および
筋弛緩剤、鎮痛薬、解熱剤、トランキライザーと
しての用途を開示している。しかし、薬理データ
ーは開示されていない。しかもこれは未だ実用医
薬にはなつていない。 Silvestrini et.al.，Arzneim−Forsch.16，59
（1966）には、１−ベンジル−３−（３−ジメチル
アミノプロポキシ）インダゾールの塩酸塩が初期
炎症に有効であるとの報告がある。そして、これ
は塩酸ベンジダミンとして実用医薬になつてい
る。 米国特許第3681382には、１位の窒素原子上の
水素がアリール基で置換され、かつ３位が置換さ
れたω−アミノアルキル基（またはその窒素原子
とともに５個までの炭素原子を有するω−複素環
アミノアルキル基）であるか、あるいは３位が置
換されたω−アミノアルキルアミド基（またはそ
の窒素原子とともに５個までの炭素原子を有する
ω−複素環アミノアルキルアミド基）である３−
アミノインダゾール誘導体が記載されており、抗
抑制剤および抗炎症剤としての用途を開示してい
る。しかし、薬理データーは開示されていない。
しかも、これは未だ実用医薬にはなつていない。 以上のように化学文献にはいくつかの３位置換
インダゾール誘導体が記載されている。しかし、
本発明に開示するように１位の窒素原子に結合し
ているのが水素原子で、かつ３位が置換された６
個までの炭素原子を有するω−複素環アミノアル
キル基である一般式（）で示される３位置換イ
ンダゾール誘導体は、先行技術によつて本発明以
前に企図されたことはない。 本発明の一般式（）で示される化合物は、例
えば、３−アミノインダゾールと （式中、Ｙ，Ｚ，Ｗは前述と同様の意味を表わ
し、ｘはCl，BrおよびＩより選ばれた一つであ
るハロゲン原子を表わす。）で示されるω−ハロ
ゲノアルキルアミンとを反応させることにより得
ることができた。 反応溶媒としては、例えば、アセトニトリル、
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドの
ような非プロトン性極性溶媒、またはメタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、ｎ−ブタノールのようなアルカノールル類が
用いられ、発生するハロゲン化水素の酸受容体と
しては、たとえば、トリエチルアミンなどの三級
アミン、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸
塩、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属重炭
酸塩、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸
化物などが用いられ、反応温度は室温から200℃、
特に80〜120℃が好ましい。 本発明の３位置換インダゾール誘導体を製造す
るのに要する出発化合物は、ほとんど公知化合物
であつて、市販の化学試薬を出発化合物として有
機合成化学の常法で当業者が容易に合成できるも
のである。たとえば、３−アミノインダゾールは
C.E.Kwartler et.al.，J.Amer，Chem.Soc.，65，
1804（1943）に記載されている方法にしたがい、
以前に検討されている一般的合成法によつて容易
に製造される。一方、ω−ハロゲノアルキルアミ
ンは、相当するジハロゲン化アルキル化合物か
ら、H.C.Brill，J.Amer，Chem.Soc.，47，1134
（1925）と、C.S.Marvel et.al.，J.Amer，Chem.
Soc.，49，2299（1927）に記載されている一般的
合成法によつて合成できる。 また、本発明の一般式（）で示される化合物
は、別の方法である反応式(1)により製造される。
すなわち、３−ハロゲノインダゾール（）と、
アミノアルキルアミン化合物（）を発生するハ
ロゲン化水素の酸受容体の存在下に反応させるこ
とにより得ることができた。 （式中のＹ，Ｚ，Ｗは、前述と同様の意味を表わ
し、ｘはCl，Br及びＩより選ばれた１つである
ハロゲン原子を表わす。） 反応溶媒としては、たとえば、アセトニトリ
ル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ドのような非プロトン性極性溶媒、およびクロロ
ホルム、メチレンクロリド、四塩化炭素、１，２
−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒
が用いられ、発生するハロゲン化水素の酸受容体
としては、たとえばピリジン、トリエチルアミン
などの三級アミン、炭酸カリウムなどのアルカリ
金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ
金属重炭酸塩、水酸化ナトリウムなどのアルカリ
金属水酸化物などが用いられ、反応温度は０℃か
ら200℃の範囲で行なわれ、特に35〜120℃が好ま
しい。 本発明の一般式（）で示される化合物を製造
するのに要する出発化合物である３−ハロゲノイ
ンダゾールは、Org.Syntheses，Coll.vol.，475
（1955）にしたがい合成された。もう一方の原料
化合物であるアミノアルキルアミン化合物（）
は、相当するハロゲノアミノアミン化合物から
Org.Syntheses，Coll.Vol.，83（1943）に記載
されている一般的合成法を応用し、製造できた。 また、本発明の一般式（）で示される化合物
は、他の方法である反応式(2)により合成できる。 ２−アミノ−１−（アミノアルキル）ベンズア
ミド（）から、Org.Syntheses，Coll.Vol.，
475（1955）に記載されている方法を応用し合成で
きる。 この方法は、化合物（）を水溶媒中で亜硝酸
ナトリウムおよび塩酸で処理し、二酸化イオウで
還元し、塩酸処理後、生成物が得られる。使用さ
れる温度範囲は、−20〜20℃で特に０〜10℃が好
ましい。 本発明の３位置換インダゾール誘導体の生理学
的に許容しうる酸付加塩は、上記有機塩基を薬理
学上適当なアニオンを有する無毒性酸付加塩を形
成する種々の鉱酸および有機酸で処理することに
より製造される。たとえば次の酸塩、すなわち、
塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩ま
たは重硫酸塩、燐酸塩または酸性燐酸塩、硝酸
塩、蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ひはく酸
塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、マロ
ン酸塩、蓚酸塩、くえん酸塩または酸性くえん酸
塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、りんご酸塩、粘
液酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、サリチルル
酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、ア
スコルビン酸塩、フエニル酢酸塩、Ｐ−アミノサ
リチル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホ
ン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩およびサツカラート等を形成
する酸で処理するだけで製造される。上記処理
は、たとえば塩形成段階において、実質的に等モ
ル量の適当な酸を、水性溶媒またはメタノールも
しくはエタノールのような適当な有機溶媒中で作
用させることにより行うことができる。上記溶媒
を注意信深く蒸発させると、固体の塩生成物が容
易に得られる。 本発明の一般式（）で示される３位置換イン
ダゾール誘導体は、すべて特異的な抗炎症剤およ
び鎮痛剤としての治療用途に使用できる。特に既
知の３−アミノインダゾール誘導体類に比べ、炎
症によつて生起せられた浮腫をひかせ、酸性非ス
テロイド性抗炎症薬の消化管の潰瘍形成性の副作
用を抑制するという特異的な効力がある点で、本
発明化合物は明らかな違いを示す。多くの場合、
本発明による新規化合物は既知の３−アミノイン
ダゾール誘導体類よりも相当優れており、したが
つて、これらはある種の炎症の抑制上決定的な治
療上の利点を有している。 以下、各種の試験結果に基づいて、本発明化合
物の作用効果について説明する。 抗炎症活性は、標準的なカラゲニン誘導体ラツ
ト肢浮腫試験〔C.A.Winter et.al.，Proc.Soc.
Exp.Biol.Med.，111，544（1962）〕の方法を使用
して、１Kgの動物体重当り本発明の化合物を50〜
100mgの投与量で経口投与し、有意（たとえば30
％）の浮腫阻止効果がラツトにおいて現われるか
否かによつて測定した。テスト結果を表１に示
す。
よびＹはメチル基であり、Ｚがその他の場合Ｗお
よびＹは水素原子である。）で示される３位置換
インダゾール誘導体およびその生理学的に許容し
うる酸付加塩である。 本発明の新規３位置換インダゾール誘導体とし
ては、例えば、次のものを挙げることができる。 (1) ３−（２−ホモピペリジノエチルアミノ）イ
ンダゾール (2) ３−（３−ホモピペリジノプロピルアミノ）
インダゾール (3) ３−（２−モルホリノエチルアミノ）インダ
ゾール (4) ３−（３−モルホリノプロピルアミノ）イン
ダゾール (5) ３−〔２−（４−ヒドロキシピペリジノ）エチ
ルアミノ〕インダゾール (6) ３−〔３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロ
ピルアミノ〕インダゾール (7) ３−〔２−（３−ヒドロキシピペリジノ）エチ
ルアミノ〕インダゾール (8) ３−〔３−（３−ヒドロキシピペリジノ）プロ
ピルアミノ〕インダゾール (9) ３−〔２−（２，６−ジメチルピペリジノ）エ
チルアミノ〕インダゾール (10) ３−〔３−（２，６−ジメチルピペリジノ）プ
ロピルアミノ〕インダゾール (11) ３−〔２−（４−クロロピペリジノ）エチルア
ミノ〕インダゾール (12) ３−〔３−（４−クロロピペリジノ）プロピル
アミノ〕インダゾール ならびにこれらの臭化水素酸および塩酸付加塩
のような生理学的に許容し得る酸付加塩である。 これらの特定化合物はすべて抗炎症活性が高
く、酸性非ステロイド性抗炎症薬の消化管の潰瘍
形成性の副作用を抑制する。 ３−アミノインダゾールはBamberger，
Liebigs Ann.，305，339（1899）に最初に報告さ
れた。 米国特許第3133081号には、フエニル環がハロ
ゲンまたはトリフルオロメチル基で置換され、か
つ３位がアミノ基かまたはアミノ基の水素が低級
アルキル基で置換された３−アミノインダゾール
誘導体が記載されており、中枢神経系活性および
筋弛緩剤、鎮痛薬、解熱剤、トランキライザーと
しての用途を開示している。しかし、薬理データ
ーは開示されていない。しかもこれは未だ実用医
薬にはなつていない。 Silvestrini et.al.，Arzneim−Forsch.16，59
（1966）には、１−ベンジル−３−（３−ジメチル
アミノプロポキシ）インダゾールの塩酸塩が初期
炎症に有効であるとの報告がある。そして、これ
は塩酸ベンジダミンとして実用医薬になつてい
る。 米国特許第3681382には、１位の窒素原子上の
水素がアリール基で置換され、かつ３位が置換さ
れたω−アミノアルキル基（またはその窒素原子
とともに５個までの炭素原子を有するω−複素環
アミノアルキル基）であるか、あるいは３位が置
換されたω−アミノアルキルアミド基（またはそ
の窒素原子とともに５個までの炭素原子を有する
ω−複素環アミノアルキルアミド基）である３−
アミノインダゾール誘導体が記載されており、抗
抑制剤および抗炎症剤としての用途を開示してい
る。しかし、薬理データーは開示されていない。
しかも、これは未だ実用医薬にはなつていない。 以上のように化学文献にはいくつかの３位置換
インダゾール誘導体が記載されている。しかし、
本発明に開示するように１位の窒素原子に結合し
ているのが水素原子で、かつ３位が置換された６
個までの炭素原子を有するω−複素環アミノアル
キル基である一般式（）で示される３位置換イ
ンダゾール誘導体は、先行技術によつて本発明以
前に企図されたことはない。 本発明の一般式（）で示される化合物は、例
えば、３−アミノインダゾールと （式中、Ｙ，Ｚ，Ｗは前述と同様の意味を表わ
し、ｘはCl，BrおよびＩより選ばれた一つであ
るハロゲン原子を表わす。）で示されるω−ハロ
ゲノアルキルアミンとを反応させることにより得
ることができた。 反応溶媒としては、例えば、アセトニトリル、
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドの
ような非プロトン性極性溶媒、またはメタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、ｎ−ブタノールのようなアルカノールル類が
用いられ、発生するハロゲン化水素の酸受容体と
しては、たとえば、トリエチルアミンなどの三級
アミン、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸
塩、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属重炭
酸塩、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸
化物などが用いられ、反応温度は室温から200℃、
特に80〜120℃が好ましい。 本発明の３位置換インダゾール誘導体を製造す
るのに要する出発化合物は、ほとんど公知化合物
であつて、市販の化学試薬を出発化合物として有
機合成化学の常法で当業者が容易に合成できるも
のである。たとえば、３−アミノインダゾールは
C.E.Kwartler et.al.，J.Amer，Chem.Soc.，65，
1804（1943）に記載されている方法にしたがい、
以前に検討されている一般的合成法によつて容易
に製造される。一方、ω−ハロゲノアルキルアミ
ンは、相当するジハロゲン化アルキル化合物か
ら、H.C.Brill，J.Amer，Chem.Soc.，47，1134
（1925）と、C.S.Marvel et.al.，J.Amer，Chem.
Soc.，49，2299（1927）に記載されている一般的
合成法によつて合成できる。 また、本発明の一般式（）で示される化合物
は、別の方法である反応式(1)により製造される。
すなわち、３−ハロゲノインダゾール（）と、
アミノアルキルアミン化合物（）を発生するハ
ロゲン化水素の酸受容体の存在下に反応させるこ
とにより得ることができた。 （式中のＹ，Ｚ，Ｗは、前述と同様の意味を表わ
し、ｘはCl，Br及びＩより選ばれた１つである
ハロゲン原子を表わす。） 反応溶媒としては、たとえば、アセトニトリ
ル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ドのような非プロトン性極性溶媒、およびクロロ
ホルム、メチレンクロリド、四塩化炭素、１，２
−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒
が用いられ、発生するハロゲン化水素の酸受容体
としては、たとえばピリジン、トリエチルアミン
などの三級アミン、炭酸カリウムなどのアルカリ
金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ
金属重炭酸塩、水酸化ナトリウムなどのアルカリ
金属水酸化物などが用いられ、反応温度は０℃か
ら200℃の範囲で行なわれ、特に35〜120℃が好ま
しい。 本発明の一般式（）で示される化合物を製造
するのに要する出発化合物である３−ハロゲノイ
ンダゾールは、Org.Syntheses，Coll.vol.，475
（1955）にしたがい合成された。もう一方の原料
化合物であるアミノアルキルアミン化合物（）
は、相当するハロゲノアミノアミン化合物から
Org.Syntheses，Coll.Vol.，83（1943）に記載
されている一般的合成法を応用し、製造できた。 また、本発明の一般式（）で示される化合物
は、他の方法である反応式(2)により合成できる。 ２−アミノ−１−（アミノアルキル）ベンズア
ミド（）から、Org.Syntheses，Coll.Vol.，
475（1955）に記載されている方法を応用し合成で
きる。 この方法は、化合物（）を水溶媒中で亜硝酸
ナトリウムおよび塩酸で処理し、二酸化イオウで
還元し、塩酸処理後、生成物が得られる。使用さ
れる温度範囲は、−20〜20℃で特に０〜10℃が好
ましい。 本発明の３位置換インダゾール誘導体の生理学
的に許容しうる酸付加塩は、上記有機塩基を薬理
学上適当なアニオンを有する無毒性酸付加塩を形
成する種々の鉱酸および有機酸で処理することに
より製造される。たとえば次の酸塩、すなわち、
塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩ま
たは重硫酸塩、燐酸塩または酸性燐酸塩、硝酸
塩、蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ひはく酸
塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、マロ
ン酸塩、蓚酸塩、くえん酸塩または酸性くえん酸
塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、りんご酸塩、粘
液酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、サリチルル
酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、ア
スコルビン酸塩、フエニル酢酸塩、Ｐ−アミノサ
リチル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホ
ン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩およびサツカラート等を形成
する酸で処理するだけで製造される。上記処理
は、たとえば塩形成段階において、実質的に等モ
ル量の適当な酸を、水性溶媒またはメタノールも
しくはエタノールのような適当な有機溶媒中で作
用させることにより行うことができる。上記溶媒
を注意信深く蒸発させると、固体の塩生成物が容
易に得られる。 本発明の一般式（）で示される３位置換イン
ダゾール誘導体は、すべて特異的な抗炎症剤およ
び鎮痛剤としての治療用途に使用できる。特に既
知の３−アミノインダゾール誘導体類に比べ、炎
症によつて生起せられた浮腫をひかせ、酸性非ス
テロイド性抗炎症薬の消化管の潰瘍形成性の副作
用を抑制するという特異的な効力がある点で、本
発明化合物は明らかな違いを示す。多くの場合、
本発明による新規化合物は既知の３−アミノイン
ダゾール誘導体類よりも相当優れており、したが
つて、これらはある種の炎症の抑制上決定的な治
療上の利点を有している。 以下、各種の試験結果に基づいて、本発明化合
物の作用効果について説明する。 抗炎症活性は、標準的なカラゲニン誘導体ラツ
ト肢浮腫試験〔C.A.Winter et.al.，Proc.Soc.
Exp.Biol.Med.，111，544（1962）〕の方法を使用
して、１Kgの動物体重当り本発明の化合物を50〜
100mgの投与量で経口投与し、有意（たとえば30
％）の浮腫阻止効果がラツトにおいて現われるか
否かによつて測定した。テスト結果を表１に示
す。
【表】
表１において、比較例１は米国特許第3133081
に開示された化合物のフエニル環がハロゲンまた
はトリフルオロメチル基で置換されていない化合
物であるが、本発明に提示する前記(2)，(4)，(6)，
(8)，(10)，(12)の化合物との比較で明らかなように、
本発明の化合物のω位の置換されたアミノ基は絶
対に必要であることを本発明者らは見出した。 潰瘍形成性は、次の方法により、動物体重１Kg
当り本発明の化合物を100mgの投与量で経口投与
して、胃潰瘍の発生頻度および強度を調べたが、
胃潰瘍は発生しなかつた。 すなわち、雄性のドンリユウ系ラツトで体重
150〜160ｇのものを実験に供した。被験薬はすべ
て１％HCO−60に懸濁し、ラツト体重100ｇあた
り１mlの投与量になるように濃度調整して経口投
与を行なつた。被険薬投与の24時間後に、ラツト
の胃潰瘍の発生の有無および程度を調べた。 その結果、３−〔３−（４−ヒドロキシピペリジ
ノ）プロピルアミノ〕インダゾールすなわち、本
発明の典型的かつ好適な化合物は、100mg／Kgの
投与量レベルで単独１回投与した場合に、胃潰瘍
の発生はなかつた。 一方、非ステロイド性残性抗炎症薬は、よく知
られているように、単独投与で胃潰瘍等の消化管
性副作用をひきおこす。 しかし、本発明者らは、一般式（）で示され
る３位置換インダゾール誘導体あるいはその塩
と、上記非ステロイド性酸性抗炎症薬とを併用す
ることについて研究した結果、本発明の化合物
は、非ステロイド性酸性抗炎症薬の消化管の潰瘍
形成性の副作用の発生を抑制することが分かつ
た。 すなわち、たとえばインドメタシンは単独投与
時20mg／Kgの投与量レベルで、強度（潰瘍指数
34.3mm）の胃潰瘍を発生頻度6/6（発生例／全動
物数）で誘発するが、たとえば３−〔３−（４−ヒ
ドロキシピペリジノ）プロピルアミノ〕インダゾ
ール、すなわち、本発明の典型的かつ好適な化合
物を、インドメタシン20mg／Kgの投与量に対し
100mg／Kgの投与レベルで併用すると、胃潰瘍の
発生頻度は変わらないが、強度が潰瘍指数7.8mm
と抑制された。 さらに、本発明の新規３位置換インダゾール誘
導体は、毒性が非常に低い。マウスにおけるそれ
らの急性毒性は、腹腔内注射された動物体重１Kg
当り50mgないし700mgの間である。 以下、実施例を挙げて説明するが、本発明はこ
れらの実施例に限定されるものではない。 実施例 １ ３−（アミノアルキルアミノ）インダゾールは、
３−アミノインダゾールとハロゲノアルキルアミ
ン塩とを炭酸カリウム存在下、非プロトン性極性
溶媒またはアルカノール類中で反応させることに
よつて得ることができた。 ３−アミノインダゾールは、C.E.Kwartler et.
al.，J.Am.Chem.Soc.，65，1804（1943）に記載
されている方法にしたがい合成した。 ハロゲノアミノアミン塩は、H.C.Brill，J.Am.
Chem.Soc.，47，1134（1925）と、C.S.Marvelet.
al.，J.Am.Chem.Soc.，49，2299（1927）に記載
されている方法にしたがい合成した。 ３−アミノインダゾール4.0ｇ、１−（２−ブロ
モエチル）ホモピペリジン臭化水素酸塩8.6ｇ，
無水炭酸カリウム8.3ｇ，乾燥ジメチルホルムア
ミド80mlを混合し、80℃に24時間撹拌した。減圧
濃縮後、残渣にクロロホルム100ml、水50mlを加
え、分液した。クロロホルム層は、芒硝で乾燥
し、減圧留去した。残渣をアルミナ（200ｇ）に
よつてクロマトグラフイを行い（展開溶媒、クロ
ロホルム）、３−（２−ホモピペリジノエチルアミ
ノ）インダゾール4.58ｇ（収率59％）を得た。 IR（νmax，cm-1）3320、3170、3080、2950、
2870、 NMR（δ，CDCl3）1.52（bs，8H），2.43（bs，
4H）、2.75（ｔ，2H）、4.33（ｔ，2H）、5.21
（bs，1H）、7.09（ｍ，4H） Mass（ｍ／ｅ，vol intensity）258（Ｍ，100）、
2.59（Ｍ＋１，31）、132（Ｍ−126，210）、116
（Ｍ−142，290）、104（Ｍ−154，452） ３−（２−ホモピペリジノエチルアミノ）イン
ダゾール4.0ｇを無水エタノール50mlに溶解し、
これに乾燥塩化水素ガスを氷冷にて吹き込んだ。
さらに無水エーテルを加え、析出する結晶を取
し、乾燥して３−（２−ホモピペリジノエチルア
ミノ）インダゾール塩酸塩を得た。 元素分析値 C15H23N4Cl 計算値 Ｃ：61.11 Ｈ：7.86 Ｎ：19.00 Cl：12.03 実測値 Ｃ：60.88 Ｈ：7.79 Ｎ：19.21 Cl：12.12 実施例 ２〜12 実施例１と同様な方法により、１−（２−ブロ
モエチル）ホモピペリジン臭化水素塩8.6ｇの代
わりに対応するω−ハロゲノアルキルアミン塩を
用いる以外は、３−（２−ホモピペリジノエチル
アミノ）インダゾールと全く同様にして、おのお
のの３−（アミノアルキルアミノ）インダゾール
を得た。結果を表２、分析結果を表３に示した。
に開示された化合物のフエニル環がハロゲンまた
はトリフルオロメチル基で置換されていない化合
物であるが、本発明に提示する前記(2)，(4)，(6)，
(8)，(10)，(12)の化合物との比較で明らかなように、
本発明の化合物のω位の置換されたアミノ基は絶
対に必要であることを本発明者らは見出した。 潰瘍形成性は、次の方法により、動物体重１Kg
当り本発明の化合物を100mgの投与量で経口投与
して、胃潰瘍の発生頻度および強度を調べたが、
胃潰瘍は発生しなかつた。 すなわち、雄性のドンリユウ系ラツトで体重
150〜160ｇのものを実験に供した。被験薬はすべ
て１％HCO−60に懸濁し、ラツト体重100ｇあた
り１mlの投与量になるように濃度調整して経口投
与を行なつた。被険薬投与の24時間後に、ラツト
の胃潰瘍の発生の有無および程度を調べた。 その結果、３−〔３−（４−ヒドロキシピペリジ
ノ）プロピルアミノ〕インダゾールすなわち、本
発明の典型的かつ好適な化合物は、100mg／Kgの
投与量レベルで単独１回投与した場合に、胃潰瘍
の発生はなかつた。 一方、非ステロイド性残性抗炎症薬は、よく知
られているように、単独投与で胃潰瘍等の消化管
性副作用をひきおこす。 しかし、本発明者らは、一般式（）で示され
る３位置換インダゾール誘導体あるいはその塩
と、上記非ステロイド性酸性抗炎症薬とを併用す
ることについて研究した結果、本発明の化合物
は、非ステロイド性酸性抗炎症薬の消化管の潰瘍
形成性の副作用の発生を抑制することが分かつ
た。 すなわち、たとえばインドメタシンは単独投与
時20mg／Kgの投与量レベルで、強度（潰瘍指数
34.3mm）の胃潰瘍を発生頻度6/6（発生例／全動
物数）で誘発するが、たとえば３−〔３−（４−ヒ
ドロキシピペリジノ）プロピルアミノ〕インダゾ
ール、すなわち、本発明の典型的かつ好適な化合
物を、インドメタシン20mg／Kgの投与量に対し
100mg／Kgの投与レベルで併用すると、胃潰瘍の
発生頻度は変わらないが、強度が潰瘍指数7.8mm
と抑制された。 さらに、本発明の新規３位置換インダゾール誘
導体は、毒性が非常に低い。マウスにおけるそれ
らの急性毒性は、腹腔内注射された動物体重１Kg
当り50mgないし700mgの間である。 以下、実施例を挙げて説明するが、本発明はこ
れらの実施例に限定されるものではない。 実施例 １ ３−（アミノアルキルアミノ）インダゾールは、
３−アミノインダゾールとハロゲノアルキルアミ
ン塩とを炭酸カリウム存在下、非プロトン性極性
溶媒またはアルカノール類中で反応させることに
よつて得ることができた。 ３−アミノインダゾールは、C.E.Kwartler et.
al.，J.Am.Chem.Soc.，65，1804（1943）に記載
されている方法にしたがい合成した。 ハロゲノアミノアミン塩は、H.C.Brill，J.Am.
Chem.Soc.，47，1134（1925）と、C.S.Marvelet.
al.，J.Am.Chem.Soc.，49，2299（1927）に記載
されている方法にしたがい合成した。 ３−アミノインダゾール4.0ｇ、１−（２−ブロ
モエチル）ホモピペリジン臭化水素酸塩8.6ｇ，
無水炭酸カリウム8.3ｇ，乾燥ジメチルホルムア
ミド80mlを混合し、80℃に24時間撹拌した。減圧
濃縮後、残渣にクロロホルム100ml、水50mlを加
え、分液した。クロロホルム層は、芒硝で乾燥
し、減圧留去した。残渣をアルミナ（200ｇ）に
よつてクロマトグラフイを行い（展開溶媒、クロ
ロホルム）、３−（２−ホモピペリジノエチルアミ
ノ）インダゾール4.58ｇ（収率59％）を得た。 IR（νmax，cm-1）3320、3170、3080、2950、
2870、 NMR（δ，CDCl3）1.52（bs，8H），2.43（bs，
4H）、2.75（ｔ，2H）、4.33（ｔ，2H）、5.21
（bs，1H）、7.09（ｍ，4H） Mass（ｍ／ｅ，vol intensity）258（Ｍ，100）、
2.59（Ｍ＋１，31）、132（Ｍ−126，210）、116
（Ｍ−142，290）、104（Ｍ−154，452） ３−（２−ホモピペリジノエチルアミノ）イン
ダゾール4.0ｇを無水エタノール50mlに溶解し、
これに乾燥塩化水素ガスを氷冷にて吹き込んだ。
さらに無水エーテルを加え、析出する結晶を取
し、乾燥して３−（２−ホモピペリジノエチルア
ミノ）インダゾール塩酸塩を得た。 元素分析値 C15H23N4Cl 計算値 Ｃ：61.11 Ｈ：7.86 Ｎ：19.00 Cl：12.03 実測値 Ｃ：60.88 Ｈ：7.79 Ｎ：19.21 Cl：12.12 実施例 ２〜12 実施例１と同様な方法により、１−（２−ブロ
モエチル）ホモピペリジン臭化水素塩8.6ｇの代
わりに対応するω−ハロゲノアルキルアミン塩を
用いる以外は、３−（２−ホモピペリジノエチル
アミノ）インダゾールと全く同様にして、おのお
のの３−（アミノアルキルアミノ）インダゾール
を得た。結果を表２、分析結果を表３に示した。
【表】
【表】
【表】
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、ｎは１〜６の整数であり、Ｚは―（CH2―）
3、―（CH2―）4、【式】 【式】【式】また は−CH2OCH2−である。Ｚが―（CH2―）3の時Ｗお
よびＹはメチル基であり、Ｚがその他の場合Ｗお
よびＹは水素原子である。）で示される３位置換
インダゾール誘導体およびその生理学的に許容し
うる酸付加塩。 ２ ｎが２または３である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ３ Ｚが−CH2OCH2−である特許請求の範囲第
２項記載の化合物。 ４ ｎが３である特許請求の範囲第３項記載の化
合物。 ５ Ｚが―（CH2―）3である特許請求の範囲第２項
記載の化合物。 ６ ｎが３である特許請求の範囲第５項記載の化
合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4068282A JPS58159467A (ja) | 1982-03-17 | 1982-03-17 | 新規な３位置換インダゾ−ル誘導体およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4068282A JPS58159467A (ja) | 1982-03-17 | 1982-03-17 | 新規な３位置換インダゾ−ル誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58159467A JPS58159467A (ja) | 1983-09-21 |
| JPH0427236B2 true JPH0427236B2 (ja) | 1992-05-11 |
Family
ID=12587301
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4068282A Granted JPS58159467A (ja) | 1982-03-17 | 1982-03-17 | 新規な３位置換インダゾ−ル誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58159467A (ja) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5754175A (ja) * | 1980-09-19 | 1982-03-31 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Shinkina33aminoindazoorujudotai |
| JPS649989A (en) * | 1987-06-30 | 1989-01-13 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Isoxazole compound |
-
1982
- 1982-03-17 JP JP4068282A patent/JPS58159467A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58159467A (ja) | 1983-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4896717B2 (ja) | Ｎ−メチル−置換ベンゾアミダゾール | |
| SU820659A3 (ru) | Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/ | |
| JP4490911B2 (ja) | β−２アゴニストとしてのインドール誘導体 | |
| SK404191A3 (en) | Indole derivatives, method of their production and pharmaceutical preparation with their contents | |
| IE913477A1 (en) | Indole derivatives as antiallergy and antiinflammatory agents | |
| JPH037263A (ja) | アミノベンゼンスルホン酸誘導体 | |
| JPH04273870A (ja) | ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、その製造と医療における使用 | |
| JPH0764803B2 (ja) | カプサイシン誘導体 | |
| PT874849E (pt) | Derivados octa-hidro-pirrolo¬1,2-a|pirazina 2,7-substituidos | |
| US4691018A (en) | Pyridine derivatives and their use as anti-allergic agents | |
| JPWO1994001392A1 (ja) | （−）−リトドリン | |
| JPH02178263A (ja) | アザアズレン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギー剤および抗炎症剤 | |
| US5229392A (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparaton and their application in therapy | |
| JPH0427236B2 (ja) | ||
| JP4935073B2 (ja) | エーテル誘導体 | |
| US4438121A (en) | Isoquinoline amidoxime derivatives | |
| JPWO1998057935A1 (ja) | ２−スルファモイル安息香酸誘導体 | |
| CN1061646C (zh) | 取代苄脲衍生物和含有该衍生物的药物 | |
| JPS649989B2 (ja) | ||
| JPS58159472A (ja) | ベンゼン環置換基を有する新規な３位置換インダゾ−ル誘導体およびその製造法 | |
| JPH0422901B2 (ja) | ||
| JPH0692948A (ja) | 新規なアセタミド誘導体及びその用途 | |
| JPS6360743B2 (ja) | ||
| JPS6061569A (ja) | 新規な３位置換アミン誘導体 | |
| JPS5810387B2 (ja) | ４，５，６，７テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン誘導体及びその製法 |