JPH0764821B2 - ベンゾアゼピン誘導体 - Google Patents
ベンゾアゼピン誘導体Info
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- JPH0764821B2 JPH0764821B2 JP61090176A JP9017686A JPH0764821B2 JP H0764821 B2 JPH0764821 B2 JP H0764821B2 JP 61090176 A JP61090176 A JP 61090176A JP 9017686 A JP9017686 A JP 9017686A JP H0764821 B2 JPH0764821 B2 JP H0764821B2
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- hydroxy
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- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A61P25/24—Antidepressants
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、精神障害の治療に有用である新規2,3,4,5-テ
トラヒドロ1H-3-ベンゾアゼピン又はその塩に関する。
トラヒドロ1H-3-ベンゾアゼピン又はその塩に関する。
（従来技術） 過去10年間において、ベンゾアゼピンに関する強力な薬
学的研究がなされてきた。ベンゾアゼピンの薬学的性質
は置換基の特性に大きく依存する。例えば、神経弛緩、
抗攻撃性、抗パーキンソンおよび血管作用を示す置換ベ
ンゾアピンは公知である。
学的研究がなされてきた。ベンゾアゼピンの薬学的性質
は置換基の特性に大きく依存する。例えば、神経弛緩、
抗攻撃性、抗パーキンソンおよび血管作用を示す置換ベ
ンゾアピンは公知である。
米国特許3,393,192（シェーリング）には、７位および
／又は８位に特にヒドロキシ、低級アルコキシ又はハロ
ゲンを有する、1-フェニル‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H
-3-ベンゾアゼピン誘導体が記載されている。ヨーロッ
パ特許出願公告5298および5299には、対応する7-ヒドロ
キシ誘導体が記載されている。これらの化合物は抗精神
病の作用および抗うつ作用を有することが述べられてい
る。
／又は８位に特にヒドロキシ、低級アルコキシ又はハロ
ゲンを有する、1-フェニル‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H
-3-ベンゾアゼピン誘導体が記載されている。ヨーロッ
パ特許出願公告5298および5299には、対応する7-ヒドロ
キシ誘導体が記載されている。これらの化合物は抗精神
病の作用および抗うつ作用を有することが述べられてい
る。
Life Sci（31（1982）,637頁以降）によれば、2,3,4,5-
テトラヒドロ‐7,8-ヒドロキシ‐1-フェニル‐1H-3-ベ
ンゾアゼピン（SKF38393と指定）および2,3,4,5-テトラ
ヒドロ‐9-クロロ‐7,8-ジヒドロキシ‐1-（4-ヒドロキ
シフェニル）‐1H-ベンゾアゼピン（SKF82526と指定）
は選択的であるが部分的ドパミンD1拮抗薬であり、一
方、2,3,4,5-テトラヒドロ‐7,8-ジヒドロキシ‐6-チオ
フェニル‐1H-3-ベンゾアゼピン（SKF83742と指定）は
選択的D1ドパミン拮抗薬である。
テトラヒドロ‐7,8-ヒドロキシ‐1-フェニル‐1H-3-ベ
ンゾアゼピン（SKF38393と指定）および2,3,4,5-テトラ
ヒドロ‐9-クロロ‐7,8-ジヒドロキシ‐1-（4-ヒドロキ
シフェニル）‐1H-ベンゾアゼピン（SKF82526と指定）
は選択的であるが部分的ドパミンD1拮抗薬であり、一
方、2,3,4,5-テトラヒドロ‐7,8-ジヒドロキシ‐6-チオ
フェニル‐1H-3-ベンゾアゼピン（SKF83742と指定）は
選択的D1ドパミン拮抗薬である。
更に、Eur.J.Pharmacol（91（1983）、153頁以降）に
は、R-8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐2,3,4,5-テトラヒドロ
‐3-メチル‐5-フェニル‐1H-3-ベンゾアゼピン（SCH23
390と指定）は選択的D1ドパミン拮抗薬であることが述
べられている（ヨーロッパ特許出願79200209・９参
照）。
は、R-8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐2,3,4,5-テトラヒドロ
‐3-メチル‐5-フェニル‐1H-3-ベンゾアゼピン（SCH23
390と指定）は選択的D1ドパミン拮抗薬であることが述
べられている（ヨーロッパ特許出願79200209・９参
照）。
米国特許4,187,314（スミスクライン）には、７位およ
び８位に特にヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アル
カノイルオキシを含有する1-チエニル‐もしくは1-フリ
ル‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピンが記
載されている。そこで与えられたベンゾアゼピンの例
中、７位および８位の２種の置換基は同一である。これ
らのベンゾアゼピンは、末梢性および中枢性ドパミン作
動性作用を有することが述べられている。
び８位に特にヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アル
カノイルオキシを含有する1-チエニル‐もしくは1-フリ
ル‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピンが記
載されている。そこで与えられたベンゾアゼピンの例
中、７位および８位の２種の置換基は同一である。これ
らのベンゾアゼピンは、末梢性および中枢性ドパミン作
動性作用を有することが述べられている。
（発明の構成および効果） 以下の内容が見出された。すなわち、次式I: （式中、R1は水素、ハロゲンもしくは４個以下の炭素原
子を有するアルキルを表わし、 R2はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、スルホ、
スルホ（C1〜C2アルキル）もしくはカルボキシを表わ
し、 R3は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、メルカ
プト、４個以下の炭素原子を有するアルコキシ、（C1〜
C2アルキル）チオもしくはヒドロキシ（C1〜C2アルコキ
シ）を表わし、 R4は水素もしくはハロゲンを表わし、 R5はフリル、チエニル、ピリジル、またはベンゼン、シ
クロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタンもしく
はシクロペンテン環とオルト縮合したフェニルから成る
環系を表わし、これらの環内で炭素原子の１個は酸素、
イオウもしくは窒素により置換でき更にこれらの環系の
各々は１種又はそれ以上の次の基：ハロゲン、ヒドロキ
シもしくは４個以下の炭素原子を有するアルコキシで置
換でき、 R6は水素又はメチルを表わし、更に R7は水素もしくは４個以下の炭素原子を有するアルキル
を表わす） で表わされる新規な化合物、またその塩は有用な薬理作
用を示し特に中枢神経系に作用し、これは驚くべきこと
に公知化合物の作用よりも秀れている。式Ｉのベンゾア
ゼピンは例えば分裂病および躁うつ病の治療に医薬とし
て使用できる。
子を有するアルキルを表わし、 R2はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、スルホ、
スルホ（C1〜C2アルキル）もしくはカルボキシを表わ
し、 R3は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、メルカ
プト、４個以下の炭素原子を有するアルコキシ、（C1〜
C2アルキル）チオもしくはヒドロキシ（C1〜C2アルコキ
シ）を表わし、 R4は水素もしくはハロゲンを表わし、 R5はフリル、チエニル、ピリジル、またはベンゼン、シ
クロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタンもしく
はシクロペンテン環とオルト縮合したフェニルから成る
環系を表わし、これらの環内で炭素原子の１個は酸素、
イオウもしくは窒素により置換でき更にこれらの環系の
各々は１種又はそれ以上の次の基：ハロゲン、ヒドロキ
シもしくは４個以下の炭素原子を有するアルコキシで置
換でき、 R6は水素又はメチルを表わし、更に R7は水素もしくは４個以下の炭素原子を有するアルキル
を表わす） で表わされる新規な化合物、またその塩は有用な薬理作
用を示し特に中枢神経系に作用し、これは驚くべきこと
に公知化合物の作用よりも秀れている。式Ｉのベンゾア
ゼピンは例えば分裂病および躁うつ病の治療に医薬とし
て使用できる。
本明細書中、単独でもしくは組合わせて用いられる場
合、４個以下の炭素原子を有する「アルキル」とは、分
枝鎖の又は直鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピルおよび第三ブチルを意味するも
のとする。「アルコキシ」は好ましくは、メトキシおよ
びエトキシを意味する。「スルホ（C1〜C2アルキル）」
はスルホメチルおよび2-スルホエチルを意味する。
合、４個以下の炭素原子を有する「アルキル」とは、分
枝鎖の又は直鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピルおよび第三ブチルを意味するも
のとする。「アルコキシ」は好ましくは、メトキシおよ
びエトキシを意味する。「スルホ（C1〜C2アルキル）」
はスルホメチルおよび2-スルホエチルを意味する。
「（C1〜C2アルキル）チオ」はメチルチオおよびエチル
チオを意味する。「ヒドロキシ（C1〜C2アルコキシ）」
はヒドロキシメトキシおよび2-ヒドロキシエトキシを意
味する。ハロゲンは、塩素、臭素、フッ素およびヨウ
素、好ましくは塩素およびフッ素である。
チオを意味する。「ヒドロキシ（C1〜C2アルコキシ）」
はヒドロキシメトキシおよび2-ヒドロキシエトキシを意
味する。ハロゲンは、塩素、臭素、フッ素およびヨウ
素、好ましくは塩素およびフッ素である。
上記定義によれば、置換基R5は、特に、他の環、すなわ
ちベンゼン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、
シクロペンタン環又はシクロペンテン環とオルト縮合し
たフェニル環から成る環系であり、更にこれらの環内の
各々において炭素原子の１個はヘテロ原子、例えば酸
素、イオウ、又は窒素と交換することができ更にこれら
の環系の各各はハロゲン、ヒドロキシおよび／又は低級
アルコキシで置換できる。もし環系が置換される場合、
１個の置換基のみが存在するのが好ましい。本発明中、
「オルト縮合」とは、問題のフェニル環が上記の他の特
定環と共通してその辺の一つを有していることを言う。
好ましくは、置換基R5は上記環とオルト縮合したフェニ
ルである。置換基R5の特定の例は、フリル、チエニル、
ピリジル、ナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾ
フラニル、ベンゾチエニル、クロマニル、クロメニル、
インドリル、インドリニル、インダニル、インデニル、
1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル、お
よびキノリニルであり、それらの各々はハロゲン、ヒド
ロキシ又は低級アルコキシ、例えばクロロクロマニル、
メトキシクロマニル、ヒドロキシクロマニルおよびヒド
ロキシベンゾフラニルで置換できる。
ちベンゼン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、
シクロペンタン環又はシクロペンテン環とオルト縮合し
たフェニル環から成る環系であり、更にこれらの環内の
各々において炭素原子の１個はヘテロ原子、例えば酸
素、イオウ、又は窒素と交換することができ更にこれら
の環系の各各はハロゲン、ヒドロキシおよび／又は低級
アルコキシで置換できる。もし環系が置換される場合、
１個の置換基のみが存在するのが好ましい。本発明中、
「オルト縮合」とは、問題のフェニル環が上記の他の特
定環と共通してその辺の一つを有していることを言う。
好ましくは、置換基R5は上記環とオルト縮合したフェニ
ルである。置換基R5の特定の例は、フリル、チエニル、
ピリジル、ナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾ
フラニル、ベンゾチエニル、クロマニル、クロメニル、
インドリル、インドリニル、インダニル、インデニル、
1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル、お
よびキノリニルであり、それらの各々はハロゲン、ヒド
ロキシ又は低級アルコキシ、例えばクロロクロマニル、
メトキシクロマニル、ヒドロキシクロマニルおよびヒド
ロキシベンゾフラニルで置換できる。
従来技術は、本発明のベンゾアゼピンの構造に存する特
定の置換基のパターンに関する特定の生物学的利点は何
ら開示していない。
定の置換基のパターンに関する特定の生物学的利点は何
ら開示していない。
式Ｉの化合物は、強い抗ドパミン作動性作用を示す。す
なわち、それらはメチルフェニデート（Acta Pharmaco
l.Toxicol.31（1972），に記載と類似の試験で、観察１
時間前に皮下に体重1kg当たり例えば60mgを用い）によ
り誘起されたマウスの常同のかじり挙動を強力に抑制す
る。
なわち、それらはメチルフェニデート（Acta Pharmaco
l.Toxicol.31（1972），に記載と類似の試験で、観察１
時間前に皮下に体重1kg当たり例えば60mgを用い）によ
り誘起されたマウスの常同のかじり挙動を強力に抑制す
る。
更に、式Ｉの化合物は、ラットにおいて条件づけ回避応
答およびアンフェタミンキューを抑制する。
答およびアンフェタミンキューを抑制する。
驚くべきことに、式Ｉの化合物は、3H‐スピペロンによ
りラベルしてドパミンD2レセプタにおけるよりも3H‐SC
H23390によりラベルしてD1レセプタにおいてより強力に
作用する。
りラベルしてドパミンD2レセプタにおけるよりも3H‐SC
H23390によりラベルしてD1レセプタにおいてより強力に
作用する。
驚くべきことに、式Ｉの化合物は先に記載したドパミン
D1拮抗質、特にSCH23390よりも優れている。すなわち、
式Ｉの化合物は、ラット線状体から得たホモジネートの
ドパミン刺激アデニレートシクラーゼを、SCH23390より
もより高強度で刺激する。例７参照。
D1拮抗質、特にSCH23390よりも優れている。すなわち、
式Ｉの化合物は、ラット線状体から得たホモジネートの
ドパミン刺激アデニレートシクラーゼを、SCH23390より
もより高強度で刺激する。例７参照。
更にSCH23390は、経口による吸収が悪く更に作用時間が
短いことが報告されている（Life Sci.34（1984）、152
9参照）。式Ｉの化合物は、SCH23390の特性よりも秀れ
た特性を示す。更に、式Ｉの化合物はドパミン作動性的
に薬物添加した挙動（例えば、ドパミン解放在により誘
発したげつ歯動物における常同咬みつき）をブロックす
る。
短いことが報告されている（Life Sci.34（1984）、152
9参照）。式Ｉの化合物は、SCH23390の特性よりも秀れ
た特性を示す。更に、式Ｉの化合物はドパミン作動性的
に薬物添加した挙動（例えば、ドパミン解放在により誘
発したげつ歯動物における常同咬みつき）をブロックす
る。
式Ｉの化合物は、Ｒ形又はＳ形に分割できるエナンチオ
マー形として存在できる。この分割は、光学的に活性な
酸と式Ｉの化合物の塩を適当な溶剤により分別結晶化す
ることにより好都合に達成し得る。エナンチオマーを分
割する際、所望の薬学的活性は通常エナンチオマーの一
方において、最もしばしばＲ形において優先する。従っ
て、本発明は、分割されていようとそれらの混合物であ
ろうと、全て異性体を含む。
マー形として存在できる。この分割は、光学的に活性な
酸と式Ｉの化合物の塩を適当な溶剤により分別結晶化す
ることにより好都合に達成し得る。エナンチオマーを分
割する際、所望の薬学的活性は通常エナンチオマーの一
方において、最もしばしばＲ形において優先する。従っ
て、本発明は、分割されていようとそれらの混合物であ
ろうと、全て異性体を含む。
特に本発明の価値ある態様は、式Ｉのベンゾアゼピンの
非毒性で医薬として許容し得る塩である。このような塩
には、無機酸および有機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、乳酸、マレイン
酸、フタル酸および酒石酸から誘導される塩が含まれ
る。このような塩は、例えば塩基のアセトン溶液と、ア
セトンの如き溶剤に溶解した酸の化学量論的量と混合
し、次いで溶剤を蒸発させ残留物として所望の塩を得る
ことにより調製できる。
非毒性で医薬として許容し得る塩である。このような塩
には、無機酸および有機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、乳酸、マレイン
酸、フタル酸および酒石酸から誘導される塩が含まれ
る。このような塩は、例えば塩基のアセトン溶液と、ア
セトンの如き溶剤に溶解した酸の化学量論的量と混合
し、次いで溶剤を蒸発させ残留物として所望の塩を得る
ことにより調製できる。
式Ｉの好ましいベンゾアゼピンの第１群において、R1は
水素である。
水素である。
式Ｉの好ましいベンゾアゼピンの第２群において、R2は
ハロゲン、好ましくは塩素又はフッ素である。
ハロゲン、好ましくは塩素又はフッ素である。
式Ｉの好ましいベンゾアゼピンの第３群において、R3は
水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はアルコキシである。
水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はアルコキシである。
式Ｉの好ましいベンゾアゼピンの第４群において、R4は
水素である。
水素である。
式Ｉのベンゾアゼピンの第５群において、R5はハロゲ
ン、ヒドロキシ又はメトキシで置換できるベンゼン、シ
クロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン又はシ
クロペンテン環とオルト縮合したフェニルである。
ン、ヒドロキシ又はメトキシで置換できるベンゼン、シ
クロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン又はシ
クロペンテン環とオルト縮合したフェニルである。
式Ｉの好ましいベンゾアゼピンの第６群において、R5は
ベンゾチエニル又は2,3-ジヒドロベンゾチエニルであ
る。
ベンゾチエニル又は2,3-ジヒドロベンゾチエニルであ
る。
式Ｉの好ましいベンゾアゼピンの第７群において、R5は
ベンゾフラニル又は2,3-ジヒドロベンゾフラニルであ
る。
ベンゾフラニル又は2,3-ジヒドロベンゾフラニルであ
る。
式Ｉの好ましいベンゾアゼピンの第８群において、R5は
フリル、チエニル又はピリジルである。
フリル、チエニル又はピリジルである。
式Ｉの好ましいベンゾアゼピンの第９群において、R5は
クロマニル又はクロメニルである。
クロマニル又はクロメニルである。
式Ｉの好ましいベンゾアゼピンの第10群において、R5は
インドリル又はインドリニルである。
インドリル又はインドリニルである。
式Ｉの好ましいベンゾアゼピンの第11群において、R5は
キノリニルである。
キノリニルである。
式Ｉの好ましいベンゾアゼピンの第12群において、R6は
水素である。
水素である。
式Ｉの好ましいベンゾアゼピンの第13群において、R7は
水素又はメチルである。
水素又はメチルである。
式Ｉの代表的で好ましいベンゾアゼピンの例は次の如く
である： １）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（1-ナフチ
ル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン， ２）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（2-ナフチ
ル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン， ３）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（3-チエニ
ル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン， ４）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（2,3-ジヒ
ドロベンゾフラン‐4-イル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐
1H-3-ベンゾアゼピン， ５）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐5-（3-チエニル）‐2,3,
4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン， ６）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐5-（1-ナフチル）‐2,3,
4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン， ７）8-クロロ‐7-メトキシ‐5-（2-ナフチル）‐2,3,4,
5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン， ８）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（5-インダ
ニル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピ
ン， ９）8-クロロ‐7-メトキシ‐3-メチル‐5-（5-インダニ
ル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン， 10）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐5-（4-ベンゾフラニル）
‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン， 11）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（5-インデ
ニル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピ
ン， 12）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（7-クロマ
ニル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピ
ン， 13）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（3-ピリジ
ル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン， 14）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐5-（1,2,3,4-テトラヒド
ロナフト‐6-イル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベ
ンゾアゼピン， 15）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（2,3-ジヒ
ドロナフチ‐4-イル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-
ベンゾアゼピン， 16）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（7-ベンゾ
チエニル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼ
ピン， 17）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（7-ベンゾ
フラニル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼ
ピン， 18）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（2,3-ジヒ
ドロベンゾラン‐6-イル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H
-3-ベンゾアゼピン， 19）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（2,3-ジヒ
ドロベンゾフラン‐7-イル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐
1H-3-ベンゾアゼピン， 20）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（2,3-ジヒ
ドロベンゾチエン‐7-イル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐
1H-3-ベンゾアゼピン， 21）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（5-クロロ
クロマン‐8-イル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベ
ンゾアゼピン， 22）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（8-クロマ
ニル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピ
ン， 23）8-クロロ‐7-ヒドロエトキシ‐3-メチル‐5-（2,3-
ジヒドロベンゾフラン‐7-イル）‐2,3,4,5-テトラヒド
ロ‐1H-3-ベンゾアゼピン， 24）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（6-ヒドロ
キシクロマン‐8-イル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3
-ベンゾアゼピン， 25）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（5-ヒドロ
キシベンゾフラン‐7-イル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐
1H-3-ベンゾアゼピン， 26）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（4-ヒドロ
キシベンゾフラン‐6-イル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐
1H-3-ベンゾアゼピン， 27）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（4-ヒドロ
キシベンゾチエン‐6-イル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐
1H-3-ベンゾアゼピン， およびそれらの生理学的に許容し得る塩。
である： １）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（1-ナフチ
ル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン， ２）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（2-ナフチ
ル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン， ３）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（3-チエニ
ル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン， ４）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（2,3-ジヒ
ドロベンゾフラン‐4-イル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐
1H-3-ベンゾアゼピン， ５）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐5-（3-チエニル）‐2,3,
4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン， ６）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐5-（1-ナフチル）‐2,3,
4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン， ７）8-クロロ‐7-メトキシ‐5-（2-ナフチル）‐2,3,4,
5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン， ８）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（5-インダ
ニル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピ
ン， ９）8-クロロ‐7-メトキシ‐3-メチル‐5-（5-インダニ
ル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン， 10）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐5-（4-ベンゾフラニル）
‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン， 11）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（5-インデ
ニル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピ
ン， 12）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（7-クロマ
ニル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピ
ン， 13）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（3-ピリジ
ル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン， 14）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐5-（1,2,3,4-テトラヒド
ロナフト‐6-イル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベ
ンゾアゼピン， 15）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（2,3-ジヒ
ドロナフチ‐4-イル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-
ベンゾアゼピン， 16）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（7-ベンゾ
チエニル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼ
ピン， 17）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（7-ベンゾ
フラニル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼ
ピン， 18）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（2,3-ジヒ
ドロベンゾラン‐6-イル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H
-3-ベンゾアゼピン， 19）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（2,3-ジヒ
ドロベンゾフラン‐7-イル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐
1H-3-ベンゾアゼピン， 20）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（2,3-ジヒ
ドロベンゾチエン‐7-イル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐
1H-3-ベンゾアゼピン， 21）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（5-クロロ
クロマン‐8-イル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベ
ンゾアゼピン， 22）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（8-クロマ
ニル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピ
ン， 23）8-クロロ‐7-ヒドロエトキシ‐3-メチル‐5-（2,3-
ジヒドロベンゾフラン‐7-イル）‐2,3,4,5-テトラヒド
ロ‐1H-3-ベンゾアゼピン， 24）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（6-ヒドロ
キシクロマン‐8-イル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3
-ベンゾアゼピン， 25）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（5-ヒドロ
キシベンゾフラン‐7-イル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐
1H-3-ベンゾアゼピン， 26）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（4-ヒドロ
キシベンゾフラン‐6-イル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐
1H-3-ベンゾアゼピン， 27）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（4-ヒドロ
キシベンゾチエン‐6-イル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐
1H-3-ベンゾアゼピン， およびそれらの生理学的に許容し得る塩。
一般に式Ｉの5-置換‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベ
ンゾアゼピンは、次式IV: （式中、Ｒ′1,R′2,R′3,R′4,R′5,R′6およびＲ′7
の各々はそれぞれR1,R2,R3,R4,R5,R6およびR7と同一で
あるか、又はそれらに変換し得る基を表わす）の2-（フ
ェニルアミノ）エタノールから調製できる。
ンゾアゼピンは、次式IV: （式中、Ｒ′1,R′2,R′3,R′4,R′5,R′6およびＲ′7
の各々はそれぞれR1,R2,R3,R4,R5,R6およびR7と同一で
あるか、又はそれらに変換し得る基を表わす）の2-（フ
ェニルアミノ）エタノールから調製できる。
式IVのこれらの中間体アルコールは、式III: （式中、Ｒ′5,R′6はそれぞれ先に定義した意味と同じ
である） のオキシランの当モル量と、式II: （式中、Ｒ′1,R′2,R′3,R′4，およびＲ′7は先に定
義した意味と同じである） のフェニルエチルアミンと加熱することにより調製でき
る。好ましくは、縮合は、約100℃の温度で行う。しか
し、反応は室温ないし約105℃の範囲で行うことができ
る。式IVの中間体アルコールは、結晶化又は蒸留の如き
通常の操作を用いて単離できる。
である） のオキシランの当モル量と、式II: （式中、Ｒ′1,R′2,R′3,R′4，およびＲ′7は先に定
義した意味と同じである） のフェニルエチルアミンと加熱することにより調製でき
る。好ましくは、縮合は、約100℃の温度で行う。しか
し、反応は室温ないし約105℃の範囲で行うことができ
る。式IVの中間体アルコールは、結晶化又は蒸留の如き
通常の操作を用いて単離できる。
式IVの2-（フェニルエチルアミノ）エタノールは、該式
IVの2-（フェニルエチルアミノ）エタノールとポリリン
酸、硫酸、三フッ化酢酸又はそれらの混合物の如き試剤
又は他の同様の作用試剤と反応させることによる分子内
環化により所望の式Ｉのベンゾジアゼピンに変換され
る。
IVの2-（フェニルエチルアミノ）エタノールとポリリン
酸、硫酸、三フッ化酢酸又はそれらの混合物の如き試剤
又は他の同様の作用試剤と反応させることによる分子内
環化により所望の式Ｉのベンゾジアゼピンに変換され
る。
好ましくは、環化は硫酸中で、又は硫酸（１〜20％）お
よび三フッ化酢酸の混合物中で約‐10〜20℃の温度で行
なわれる。
よび三フッ化酢酸の混合物中で約‐10〜20℃の温度で行
なわれる。
３位で置換されたベンゾアゼピンは、対応する適当なN-
置換フェニルアミンを用いるか又は、式Ｉ（式中、R7は
水素を表わす）のベンゾアゼピンを好ましくアルキル化
するかのいずれかで容易に得られる。
置換フェニルアミンを用いるか又は、式Ｉ（式中、R7は
水素を表わす）のベンゾアゼピンを好ましくアルキル化
するかのいずれかで容易に得られる。
先に述べた「それらに変換し得る基」とは、例えば保護
されたヒドロキシ、例えば低級アルキル、例えばメトキ
シもしくはエトキシ、又はベンジルオキシで保護された
対応する保護された基を意味する。保護された基は、そ
れ自身公知の方法で、例えば加水分解又は水素化によ
り、それ自身公知方法で保護解除できる。
されたヒドロキシ、例えば低級アルキル、例えばメトキ
シもしくはエトキシ、又はベンジルオキシで保護された
対応する保護された基を意味する。保護された基は、そ
れ自身公知の方法で、例えば加水分解又は水素化によ
り、それ自身公知方法で保護解除できる。
その調製については本明細書中では記載していない出発
物質は公知化合物であるか、又は公知化合物の調製と類
似の方法でもしくは公知方法と類似方法で調製できる化
合物である。
物質は公知化合物であるか、又は公知化合物の調製と類
似の方法でもしくは公知方法と類似方法で調製できる化
合物である。
式Ｉのベンゾアゼピンは、動物例えばヒトにおいてそれ
らが薬学的活性を示すため有用である。特に、式Ｉの化
合物は抗精神病薬として有用である。式Ｉのベンゾアゼ
ピンは、治療が必要な被検験者に有効量投与される。
らが薬学的活性を示すため有用である。特に、式Ｉの化
合物は抗精神病薬として有用である。式Ｉのベンゾアゼ
ピンは、治療が必要な被検験者に有効量投与される。
上記使用に対し、用量は用いる式Ｉのベンゾアゼピン、
投与方法および企図する治療に依存して変化するであろ
う。しかし、一般に満足な結果は体重1kg当たり0.005mg
〜約2mgの日用量で、好都合には１日に２〜５回に分割
した用量でもしくは持続形で与えられる。通常、経口投
与に適した用量形態は、医薬担体もしくは希釈剤と共に
混合された式Ｉのベンゾアゼピン約0.5mg〜約150mgを含
んでなる。
投与方法および企図する治療に依存して変化するであろ
う。しかし、一般に満足な結果は体重1kg当たり0.005mg
〜約2mgの日用量で、好都合には１日に２〜５回に分割
した用量でもしくは持続形で与えられる。通常、経口投
与に適した用量形態は、医薬担体もしくは希釈剤と共に
混合された式Ｉのベンゾアゼピン約0.5mg〜約150mgを含
んでなる。
式Ｉのベンゾアゼピンは、医薬として許容され得る酸付
加塩の形で投与できる。本発明は又、式Ｉのベンゾアゼ
ピン又はその医薬として許容し得る塩を含む医薬組成物
にも関し、更に、通常、そのような組成物は又、医薬担
体もしくは希釈剤を含有する。本発明の組成物は常法で
通常の形態例えばカプセル剤又は錠剤に調製できる。
加塩の形で投与できる。本発明は又、式Ｉのベンゾアゼ
ピン又はその医薬として許容し得る塩を含む医薬組成物
にも関し、更に、通常、そのような組成物は又、医薬担
体もしくは希釈剤を含有する。本発明の組成物は常法で
通常の形態例えばカプセル剤又は錠剤に調製できる。
用いられる医薬担体は、通常の固体、もしくは液体、担
体である。固体担体の例は、ラクトース、石膏、シュク
ロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシ
ア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸であ
る。液体担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリー
ブ油および水である。同様に担体又は希釈剤は当業者に
周知の任意遅延物質、例えばグリセリルモノステアラー
トもしくはグリセリルジステアラート単独又はワックス
との併用が含まれる。
体である。固体担体の例は、ラクトース、石膏、シュク
ロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシ
ア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸であ
る。液体担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリー
ブ油および水である。同様に担体又は希釈剤は当業者に
周知の任意遅延物質、例えばグリセリルモノステアラー
トもしくはグリセリルジステアラート単独又はワックス
との併用が含まれる。
もし経口投与に対する固体担体が用いられる場合、調製
品は、粉末もしくはペレットの形で硬ゼラチンカプセル
に装入され又はトローチの形態で又はロゼンジの形態で
調剤化できる。固体担体の量は、広く変化し得るが、通
常約25mg〜約1gである。もしも液体担体を使用すると、
調製品はシロップ、エマルション、軟ゼラチンカプセ
ル、アンプルの如き殺菌した注射可能液剤又は水性もし
くは非水性液体懸濁液の形態をとり得る。
品は、粉末もしくはペレットの形で硬ゼラチンカプセル
に装入され又はトローチの形態で又はロゼンジの形態で
調剤化できる。固体担体の量は、広く変化し得るが、通
常約25mg〜約1gである。もしも液体担体を使用すると、
調製品はシロップ、エマルション、軟ゼラチンカプセ
ル、アンプルの如き殺菌した注射可能液剤又は水性もし
くは非水性液体懸濁液の形態をとり得る。
本発明は医薬組成物は、所望の目的製品を得るのに適当
な成分の混合、粒状化および圧縮又は各種混合および溶
解を含む、当業者に通常の方法に従って調製できる。
な成分の混合、粒状化および圧縮又は各種混合および溶
解を含む、当業者に通常の方法に従って調製できる。
投与形式は、有効成分を適当なもしくは所望の場所に有
効に輸送しうるいかなる形式、例えば経口もしくは非経
口投与であり、経口投与が好ましい。
効に輸送しうるいかなる形式、例えば経口もしくは非経
口投与であり、経口投与が好ましい。
本発明で用いる命名法は、IUPACの命名法に従う。但
し、本明細書の読みとりを促進するため、ここでは置換
基R5の位置は、常に５を有する。IUPACの命名法によれ
ばこの位置は、ベンゾアゼピンの置換に応じて１又は５
である。
し、本明細書の読みとりを促進するため、ここでは置換
基R5の位置は、常に５を有する。IUPACの命名法によれ
ばこの位置は、ベンゾアゼピンの置換に応じて１又は５
である。
先の記載および次の実施例および特許請求の範囲中に開
示した特徴事項は、別々でも更にそれらの組合わせでも
その多様の形態で本発明を実現するために構成材料であ
る。
示した特徴事項は、別々でも更にそれらの組合わせでも
その多様の形態で本発明を実現するために構成材料であ
る。
本発明のプロセスを更に次の実施例により説明するが、
本発明はこれに限定されるものではない。
本発明はこれに限定されるものではない。
式Ｉの化合物を調製するための出発物質を調製する方法
を説明する実施例１および２は別として、実施例は幾つ
かの好ましい態様を示す。
を説明する実施例１および２は別として、実施例は幾つ
かの好ましい態様を示す。
（実施例） 例１ ａ）115mlのジメチルスルホキシドに溶解した水素化ナ
トリウム4.9gの溶液に、26.2gのトリメチルスルホキソ
ニウムアイオダイドを約30分にわたって添加した。次い
で15.0gの5-イミダニルカルボキシサルデヒドを５分に
わたって添加し次いで反応混合物を室温で15分間攪拌
し、更に50℃で30分間攪拌した。反応混合物を氷水に注
ぎ次いで200mlのエーテルで２回抽出した。一緒した抽
出液を水で洗浄し次いで（無水）硫酸ナトリウムで乾燥
した。
トリウム4.9gの溶液に、26.2gのトリメチルスルホキソ
ニウムアイオダイドを約30分にわたって添加した。次い
で15.0gの5-イミダニルカルボキシサルデヒドを５分に
わたって添加し次いで反応混合物を室温で15分間攪拌
し、更に50℃で30分間攪拌した。反応混合物を氷水に注
ぎ次いで200mlのエーテルで２回抽出した。一緒した抽
出液を水で洗浄し次いで（無水）硫酸ナトリウムで乾燥
した。
溶剤を蒸発させオイルを得、これを真空下で分別し無色
の液体すなわち66℃で0.3mmHgの沸点（以下b.p.と略
す）を有する5-インダニルオキシランを得た。
の液体すなわち66℃で0.3mmHgの沸点（以下b.p.と略
す）を有する5-インダニルオキシランを得た。
先に記載した方法と同様にして、次の化合物を得た： ｂ）（5-クロロクロマン‐8-イル）オキシラン、b.p.0.
3mmHgで114℃， ｃ）（3-チエニル）オキシラン、b.p.218℃， ｄ）（7-ベンゾフラニル）オキシラン、b.p.0.1mmHgで7
6−78℃， ｅ）（2,3-ジヒドロベンゾフラン‐7-イル）オキシラ
ン、b.p.0.4mmHgで78℃，および ｆ）（1,2,3,4-テトラヒドロナフチ‐6-イル）オキシラ
ン、b.p.0.1mmHgで83℃ 例２ ａ）3.0gのα‐3-クロロ‐4-メトキシフェニルアミンお
よび2.5gの5-インダニルオキシランの混合物を100℃で1
8時間攪拌した。20mlのアセトニトリルを、未だ温かい
反応混合物に添加すると結晶化が直ちに開始する。結晶
化は、氷水中で混合物を冷却することにより完結する。
生成物を、ロ過法で分離し、冷アセトニトリルで洗浄し
乾燥する。アセトニトリルから再結晶し、融点（以下、
m.p.と略す）138〜139℃を有するN-（α‐（3-クロロ‐
4-メトキシフェニルエチル））‐1-（5-インダニル）‐
2-アミノエタノールを得た。
3mmHgで114℃， ｃ）（3-チエニル）オキシラン、b.p.218℃， ｄ）（7-ベンゾフラニル）オキシラン、b.p.0.1mmHgで7
6−78℃， ｅ）（2,3-ジヒドロベンゾフラン‐7-イル）オキシラ
ン、b.p.0.4mmHgで78℃，および ｆ）（1,2,3,4-テトラヒドロナフチ‐6-イル）オキシラ
ン、b.p.0.1mmHgで83℃ 例２ ａ）3.0gのα‐3-クロロ‐4-メトキシフェニルアミンお
よび2.5gの5-インダニルオキシランの混合物を100℃で1
8時間攪拌した。20mlのアセトニトリルを、未だ温かい
反応混合物に添加すると結晶化が直ちに開始する。結晶
化は、氷水中で混合物を冷却することにより完結する。
生成物を、ロ過法で分離し、冷アセトニトリルで洗浄し
乾燥する。アセトニトリルから再結晶し、融点（以下、
m.p.と略す）138〜139℃を有するN-（α‐（3-クロロ‐
4-メトキシフェニルエチル））‐1-（5-インダニル）‐
2-アミノエタノールを得た。
上記と同様にして次の化合物を得た： ｂ）N-（α‐（3-クロロ‐4-メトキシフェニルエチル）
‐1-（2-ナフチル）‐2-アミノエタノール、m.p.150.5-
151℃， ｃ）N-（α‐（3-クロロ‐4-メトキシフェニルエチ
ル））‐1-（1-ナフチル）‐2-アミノエタノール、m.p.
121.5-124.5℃， ｄ）N-（α‐（3-クロロ‐4-メトキシフェニルエチ
ル））‐1-（1,2,3,4-テトラヒドロナフチ‐6-イル）‐
2-アミノエタノール、m.p.148−150℃，および ｅ）N-（α‐（3-クロロ‐4-メトキシフェニルエチ
ル））‐1-（3-チエニル）‐2-アミノエタノール、m.p.
68−71℃。
‐1-（2-ナフチル）‐2-アミノエタノール、m.p.150.5-
151℃， ｃ）N-（α‐（3-クロロ‐4-メトキシフェニルエチ
ル））‐1-（1-ナフチル）‐2-アミノエタノール、m.p.
121.5-124.5℃， ｄ）N-（α‐（3-クロロ‐4-メトキシフェニルエチ
ル））‐1-（1,2,3,4-テトラヒドロナフチ‐6-イル）‐
2-アミノエタノール、m.p.148−150℃，および ｅ）N-（α‐（3-クロロ‐4-メトキシフェニルエチ
ル））‐1-（3-チエニル）‐2-アミノエタノール、m.p.
68−71℃。
N-メチル‐3-クロロ‐4-メトキシフェニルアミンとオキ
シランとの類似の縮合により、次の化合物を調製した： ｆ）N-メチル‐N-（α‐（3-クロロ‐4-メトキシフェニ
ルエチル））‐1-（7-ベンゾフラニル）‐2-アミノエタ
ノール、m.p.89℃， ｇ）N-メチル‐N-（α‐（3-クロロ‐4-メトキシフェニ
ルエチル））‐1-（2,3-ジヒドロベンゾフラン‐7-イ
ル）‐2-アミノエタノール、オイル、シリカゲルを用い
たカラムクロマトグラフィー法で精製， ｈ）N-メチル‐N-（α‐（3-クロロ‐4-メトキシフェニ
ルエチル））‐1-（5-クロロクロマン‐8-イル）‐2-ア
ミノエタノール、オイル、シリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフィー法で精製、 ｊ）N-（α‐（3-クロロ‐4-メトキシフェネチル））‐
1-（8-クロマニル）‐2-アミノエタノール， ｋ）N-（α‐（3-クロロ‐4-メトキシフェネチル））‐
1-（6-メトキシクロマン‐8-イル）‐2-アミノエタノー
ルおよび １）N-（α‐（3-クロロ‐4-メトキシフェネチル））‐
1-（5-メトキシベンゾフラン‐7-イル）‐2-アミノエタ
ノール。
シランとの類似の縮合により、次の化合物を調製した： ｆ）N-メチル‐N-（α‐（3-クロロ‐4-メトキシフェニ
ルエチル））‐1-（7-ベンゾフラニル）‐2-アミノエタ
ノール、m.p.89℃， ｇ）N-メチル‐N-（α‐（3-クロロ‐4-メトキシフェニ
ルエチル））‐1-（2,3-ジヒドロベンゾフラン‐7-イ
ル）‐2-アミノエタノール、オイル、シリカゲルを用い
たカラムクロマトグラフィー法で精製， ｈ）N-メチル‐N-（α‐（3-クロロ‐4-メトキシフェニ
ルエチル））‐1-（5-クロロクロマン‐8-イル）‐2-ア
ミノエタノール、オイル、シリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフィー法で精製、 ｊ）N-（α‐（3-クロロ‐4-メトキシフェネチル））‐
1-（8-クロマニル）‐2-アミノエタノール， ｋ）N-（α‐（3-クロロ‐4-メトキシフェネチル））‐
1-（6-メトキシクロマン‐8-イル）‐2-アミノエタノー
ルおよび １）N-（α‐（3-クロロ‐4-メトキシフェネチル））‐
1-（5-メトキシベンゾフラン‐7-イル）‐2-アミノエタ
ノール。
例３ ａ）2.7gのN-（α‐（3-クロロ‐4-メトキシフェネチ
ル）‐1-（5-インダニル）‐2-アミノエタノールを、10
0ml;三フッ化酢酸および2.5mlの濃硫酸の混合物に溶解
した。反応混合物を室温で１時間放置した。大部分の三
フッ化酢酸を真空（約10mmHg）中蒸発により除去し、次
いで残留物を過剰の水酸化ナトリウム溶液（2N）に注い
だ。このようにして得られたアルカリ性懸濁液を50mlの
ジクロロメタンで２回抽出した。有機性抽出物を飽和ブ
ラインで洗浄し次いで硫酸ナトリウム（無水）で乾燥し
た。ジクロロメタンを蒸発させ目的生成物をオイルとし
た得た。これをエーテルに溶解し次いで塩酸を添加して
塩酸塩として沈澱せしめた。ロ過し次いでメタノール／
水から再結晶し、8-クロロ‐7-メトキシ‐5-（5-インダ
ニル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン
塩酸塩をm.p.140〜146℃で得た。
ル）‐1-（5-インダニル）‐2-アミノエタノールを、10
0ml;三フッ化酢酸および2.5mlの濃硫酸の混合物に溶解
した。反応混合物を室温で１時間放置した。大部分の三
フッ化酢酸を真空（約10mmHg）中蒸発により除去し、次
いで残留物を過剰の水酸化ナトリウム溶液（2N）に注い
だ。このようにして得られたアルカリ性懸濁液を50mlの
ジクロロメタンで２回抽出した。有機性抽出物を飽和ブ
ラインで洗浄し次いで硫酸ナトリウム（無水）で乾燥し
た。ジクロロメタンを蒸発させ目的生成物をオイルとし
た得た。これをエーテルに溶解し次いで塩酸を添加して
塩酸塩として沈澱せしめた。ロ過し次いでメタノール／
水から再結晶し、8-クロロ‐7-メトキシ‐5-（5-インダ
ニル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン
塩酸塩をm.p.140〜146℃で得た。
上記と同様に操作して、次の化合物を得た： ｂ）8-クロロ‐7-メトキシ‐5-（2-ナフチル）‐2,3,4,
5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン塩酸塩、m.p.24
5.5−248.5℃， ｃ）8-クロロ‐7-メトキシ‐5-（1-ナフチル）‐2,3,4,
5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン塩酸塩、m.p.200
℃， ｄ）8-クロロ‐7-メトキシ‐5-（1,2,3,4-テトラヒドロ
ナフチ‐6-イル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベン
ゾアゼピン、m.p.185−195℃（分解）， ｅ）8-クロロ‐7-メトキシ‐5-（3-チエニル）‐2,3,4,
5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン、オイル、シリ
カゲルを用いたカラムクロマトグラフィー法で精製， ｆ）8-クロロ‐7-メトキシ‐5-（7-ベンゾフラニル）‐
3-メチル‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピ
ン、m.p.141−142℃， ｇ）8-クロロ‐7-メトキシ‐5-（2,3-ジヒドロベンゾフ
ラン‐7-イル）‐3-メチル‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H
-3-ベンゾアゼピン、オイル、シリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフィーで精製， ｈ）8-クロロ‐7-メトキシ‐5-（5-クロロクロマン‐8-
イル）‐3-メチル‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベン
ゾアゼピン塩酸塩、m.p.181℃， ｊ）8-クロロ‐7-メトキシ‐5-（3-チエニル）‐3-メチ
ル‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン、オ
イル， ｋ）8-クロロ‐7-メトキシ‐3-メチル‐5-（6-メトキシ
クロマン‐8-イル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベ
ンゾアゼピン， ｌ）8-クロロ‐7-メトキシ‐3-メチル‐5-（8-クロマニ
ル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン， ｍ）8-クロロ‐7-メトキシ‐3-メチル‐5-（5-メトキシ
ベンゾフラン‐7-イル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3
-ベンゾアゼピンおよび ｎ）8-クロロ‐7-メトキシ‐3-メチル‐5-（3-ピリジ
ル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン。
5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン塩酸塩、m.p.24
5.5−248.5℃， ｃ）8-クロロ‐7-メトキシ‐5-（1-ナフチル）‐2,3,4,
5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン塩酸塩、m.p.200
℃， ｄ）8-クロロ‐7-メトキシ‐5-（1,2,3,4-テトラヒドロ
ナフチ‐6-イル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベン
ゾアゼピン、m.p.185−195℃（分解）， ｅ）8-クロロ‐7-メトキシ‐5-（3-チエニル）‐2,3,4,
5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン、オイル、シリ
カゲルを用いたカラムクロマトグラフィー法で精製， ｆ）8-クロロ‐7-メトキシ‐5-（7-ベンゾフラニル）‐
3-メチル‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピ
ン、m.p.141−142℃， ｇ）8-クロロ‐7-メトキシ‐5-（2,3-ジヒドロベンゾフ
ラン‐7-イル）‐3-メチル‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H
-3-ベンゾアゼピン、オイル、シリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフィーで精製， ｈ）8-クロロ‐7-メトキシ‐5-（5-クロロクロマン‐8-
イル）‐3-メチル‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベン
ゾアゼピン塩酸塩、m.p.181℃， ｊ）8-クロロ‐7-メトキシ‐5-（3-チエニル）‐3-メチ
ル‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン、オ
イル， ｋ）8-クロロ‐7-メトキシ‐3-メチル‐5-（6-メトキシ
クロマン‐8-イル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベ
ンゾアゼピン， ｌ）8-クロロ‐7-メトキシ‐3-メチル‐5-（8-クロマニ
ル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン， ｍ）8-クロロ‐7-メトキシ‐3-メチル‐5-（5-メトキシ
ベンゾフラン‐7-イル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3
-ベンゾアゼピンおよび ｎ）8-クロロ‐7-メトキシ‐3-メチル‐5-（3-ピリジ
ル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン。
例４ ａ）40mlの蟻酸および30mlの35％ホルムアルデヒドの混
合物に、2.0gの8-クロロ‐7-メトキシ‐5-（5-インダニ
ル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピンを
添加した。反応混合物を４時間還流し次いで溶剤を蒸発
させた。
合物に、2.0gの8-クロロ‐7-メトキシ‐5-（5-インダニ
ル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピンを
添加した。反応混合物を４時間還流し次いで溶剤を蒸発
させた。
粗製残留物に、希水酸化ナトリウム（2N）を過剰量添加
し次いで混合物をエーテルで抽出した。有機相を水で洗
浄し次いでブラインで洗浄し更に硫酸ナトリウム（無
水）で乾燥した。エーテルを真空下で蒸発させ目的生成
物をシロップとして得た。臭化水素酸エーテル溶液を添
加することにより遊離塩基を乾燥エーテルに溶解し、臭
化水素塩が沈澱した。これを三フッ化酢酸／エーテルか
ら再結晶し、8-クロロ‐7-メトキシ‐3-メチル‐5-（5-
インダニル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾア
ゼピン臭化水素塩をm.p.217〜222℃（分解）で得た。
し次いで混合物をエーテルで抽出した。有機相を水で洗
浄し次いでブラインで洗浄し更に硫酸ナトリウム（無
水）で乾燥した。エーテルを真空下で蒸発させ目的生成
物をシロップとして得た。臭化水素酸エーテル溶液を添
加することにより遊離塩基を乾燥エーテルに溶解し、臭
化水素塩が沈澱した。これを三フッ化酢酸／エーテルか
ら再結晶し、8-クロロ‐7-メトキシ‐3-メチル‐5-（5-
インダニル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾア
ゼピン臭化水素塩をm.p.217〜222℃（分解）で得た。
上記と同様にして、次の化合物を得た： ｂ）8-クロロ‐7-メトキシ‐3-メチル‐5-（2-ナフチ
ル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン臭
化水素塩、m.p.251−253℃，および ｃ）8-クロロ‐7-メトキシ‐3-メチル‐5-（1-ナフチ
ル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン塩
酸塩、m.p.200℃（分解）。
ル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン臭
化水素塩、m.p.251−253℃，および ｃ）8-クロロ‐7-メトキシ‐3-メチル‐5-（1-ナフチ
ル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン塩
酸塩、m.p.200℃（分解）。
例５ ａ）1.1gの8-クロロ‐7-メトキシ‐3-メチル‐5-（5-イ
ンダニル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼ
ピンを10mlのジクロロメタンに溶解した。溶液を‐10℃
に冷却し次いで5mlの三臭化ホウ素を添加した。反応混
合物を攪拌し、この間室温に上昇させた。４時間放置
後、揮発性成分を真空蒸発により留去し、残留物を‐10
℃でメタノールで希釈した。メタノールでストリッピン
グし8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（5-インダ
ニル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン
臭化水素塩をm.p.190〜200℃（分解）で得た。
ンダニル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼ
ピンを10mlのジクロロメタンに溶解した。溶液を‐10℃
に冷却し次いで5mlの三臭化ホウ素を添加した。反応混
合物を攪拌し、この間室温に上昇させた。４時間放置
後、揮発性成分を真空蒸発により留去し、残留物を‐10
℃でメタノールで希釈した。メタノールでストリッピン
グし8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（5-インダ
ニル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン
臭化水素塩をm.p.190〜200℃（分解）で得た。
上記と同様にして、次の化合物を得た： ｂ）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（1-ナフチ
ル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン臭
化水素塩m.p.260℃（分解）， ｃ）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐5-（2-ナフチル）‐2,3,
4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン塩酸塩、m.p.1
80℃（分解）， ｄ）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（3-チエニ
ル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン、
m.p.200−209℃， ｅ）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐5-（3-チエニル）‐2,3,
4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン塩酸塩、m.p.1
90℃（分解）， ｆ）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（5-クロロ
クロマン‐8-イル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベ
ンゾアゼピン、m.p.230−232℃， ｇ）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（2,3-ジヒ
ドロベンゾフラン‐7-イル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐
1H-3-ベンゾアゼピン、m.p.225℃（分解）， ｈ）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（7-ベンゾ
フラニル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼ
ピン、m.p.245℃， ｊ）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐5-（1,2,3,4-テトラヒド
ロナフチ‐6-イル）‐3-メチル‐2,3,4,5-テトラヒドロ
‐1H-3-ベンゾアゼピン塩酸塩、m.p.195−200℃（分
解）， ｋ）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（5-ヒドロ
キシクロマン‐8-イル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3
-ベンゾアゼピンヘミマレート、 ｌ）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（5-ヒドロ
キシベンゾフラン‐7-イル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐
1H-3-ベンゾアゼピンヘミマレエート， ｍ）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（8-クロマ
ニル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン
ヘミマレエートおよび ｎ）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（3-ピリジ
ル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン。
ル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン臭
化水素塩m.p.260℃（分解）， ｃ）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐5-（2-ナフチル）‐2,3,
4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン塩酸塩、m.p.1
80℃（分解）， ｄ）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（3-チエニ
ル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン、
m.p.200−209℃， ｅ）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐5-（3-チエニル）‐2,3,
4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン塩酸塩、m.p.1
90℃（分解）， ｆ）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（5-クロロ
クロマン‐8-イル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベ
ンゾアゼピン、m.p.230−232℃， ｇ）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（2,3-ジヒ
ドロベンゾフラン‐7-イル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐
1H-3-ベンゾアゼピン、m.p.225℃（分解）， ｈ）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（7-ベンゾ
フラニル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼ
ピン、m.p.245℃， ｊ）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐5-（1,2,3,4-テトラヒド
ロナフチ‐6-イル）‐3-メチル‐2,3,4,5-テトラヒドロ
‐1H-3-ベンゾアゼピン塩酸塩、m.p.195−200℃（分
解）， ｋ）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（5-ヒドロ
キシクロマン‐8-イル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3
-ベンゾアゼピンヘミマレート、 ｌ）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（5-ヒドロ
キシベンゾフラン‐7-イル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐
1H-3-ベンゾアゼピンヘミマレエート， ｍ）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（8-クロマ
ニル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン
ヘミマレエートおよび ｎ）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（3-ピリジ
ル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン。
例６ ａ）20mlの47％臭化水素酸に、0.4gの8-クロロ‐7-メト
キシ‐3-メチル‐5-（2-ナフチル）‐2,3,4,5-テトラヒ
ドロ‐1H-3-ベンゾアゼピンを溶解し次いで溶液を１時
間還流した。反応混合物を水で希釈し次いで炭酸水素ナ
トリウムを添加してpH値を8.5に中性化した。得られた
懸濁液を酢酸エチルで抽出し次いで硫酸ナトリウム（無
水）で乾燥した。溶剤を蒸発させ生成物をオイルとして
得た。これを乾燥エーテルに溶解し次いで臭化水素（ガ
ス状）を添加後、8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐
5-（2-ナフチル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベン
ゾアゼピン臭化水素塩をm.p.260℃（分解）で単離し
た。
キシ‐3-メチル‐5-（2-ナフチル）‐2,3,4,5-テトラヒ
ドロ‐1H-3-ベンゾアゼピンを溶解し次いで溶液を１時
間還流した。反応混合物を水で希釈し次いで炭酸水素ナ
トリウムを添加してpH値を8.5に中性化した。得られた
懸濁液を酢酸エチルで抽出し次いで硫酸ナトリウム（無
水）で乾燥した。溶剤を蒸発させ生成物をオイルとして
得た。これを乾燥エーテルに溶解し次いで臭化水素（ガ
ス状）を添加後、8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐
5-（2-ナフチル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベン
ゾアゼピン臭化水素塩をm.p.260℃（分解）で単離し
た。
上記と同様にして、次の化合物を得た： ｂ）8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐5-（5-インダニル）‐2,
3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン臭化水素
塩。
3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピン臭化水素
塩。
例７ 式Ｉの化合物およびSCH23390を、Life Sci（37（198
5）、1971頁以降）に記載された方法を用いラット線状
体から得たホモジネートのドパミン刺激アデニレートシ
クラーゼを抑制すべきそれらの活性を試験し次いで結果
を第１表に示す。試験した式Ｉの化合物はラセミ混合物
であり、一方SCH23390を純粋なR-（＋）異性体として試
験した。Kiはシールド分析から評価する如く、ドパミン
D1レセプターに対する試験化合物の親和力である。
5）、1971頁以降）に記載された方法を用いラット線状
体から得たホモジネートのドパミン刺激アデニレートシ
クラーゼを抑制すべきそれらの活性を試験し次いで結果
を第１表に示す。試験した式Ｉの化合物はラセミ混合物
であり、一方SCH23390を純粋なR-（＋）異性体として試
験した。Kiはシールド分析から評価する如く、ドパミン
D1レセプターに対する試験化合物の親和力である。
例８ 8-クロロ‐7-ヒドロキシ‐3-メチル‐5-（5-インダニ
ル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピンお
よび式Ｉの幾つかの他の化合物は、それらをラットおよ
びマウスに100mg/kgの用量で腹腔内投与した場合、無毒
であった。
ル）‐2,3,4,5-テトラヒドロ‐1H-3-ベンゾアゼピンお
よび式Ｉの幾つかの他の化合物は、それらをラットおよ
びマウスに100mg/kgの用量で腹腔内投与した場合、無毒
であった。
式Ｉの残りの化合物も又低い急性毒性値を有することが
期待できる。
期待できる。
例９ 上記成分を完全に混合し次いで硬ゼラチンカプセルに充
填する。このようなカプセルを治療が必要な患者に１日
に１〜５回経口投与してドパミン作動性活性を誘起せし
める。
填する。このようなカプセルを治療が必要な患者に１日
に１〜５回経口投与してドパミン作動性活性を誘起せし
める。
例10 ベンゾアゼピンを2/3のコーンスターチと混合し次いで
顆粒化する。得られた顆粒を乾燥し、残りの成分と混合
し次いで錠剤に圧縮成形する。
顆粒化する。得られた顆粒を乾燥し、残りの成分と混合
し次いで錠剤に圧縮成形する。
このようにして得たカプセル剤および錠剤を、経口投与
する。式Ｉの他のベンゾアゼピンが使用できる。
する。式Ｉの他のベンゾアゼピンが使用できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/04 ２２３ (72)発明者 ポール ボレバン デンマーク国 デーコー − 2000 コペ ンハーゲン エフ，ロズマンズ ステイン ス アレ 16 アー (72)発明者 フレデリク クリスティアン グロンバル ズ デンマーク国 デーコー − 2950 ベズ ベク，ドロニンイェンイェン 19 (72)発明者 ルイス ブラメル ハンセン デンマーク国 デーコー − 2750 バル ルプ，ブリンイェバケン 30 (72)発明者 ロルフ ホールウェ デンマーク国 デーコー − 3490 クビ スゴルズ，ニュボバイ ６ (56)参考文献 特開 昭53−95989（ＪＰ，Ａ)
Claims (18)
- 【請求項１】次式I: （式中、R1は水素、ハロゲンもしくは４個以下の炭素原
子を有するアルキルを表わし、 R2はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、スルホ、
スルホ（C1〜C2アルキル）もしくはカルボキシを表わ
し、 R3は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、メルカ
プト、４個以下の炭素原子を有するアルコキシ、（C1〜
C2アルキル）チオもしくはヒドロキシ（C1〜C2アルコキ
シ）を表わし、 R4は水素もしくはハロゲンを表わし、 R5はフリル、チエニル、ピリジル、またはベンゼン、シ
クロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタンもしく
はシクロペンテン環とオルト縮合したフェニルから成る
環系を表わし、これらの環内で炭素原子の１個は酸素、
イオウもしくは窒素により置換でき更にこれらの環系の
各々は所望によりハロゲン、ヒドロキシもしくは４個以
下の炭素原子を有するアルコキシで置換され、 R6は水素又はメチルを表わし、更に R7は水素もしくは４個以下の炭素原子を有するアルキル
を表わす） で表わされる2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンゾ
アゼピン、またはその塩、好ましくは生理学的に許容し
得る塩。 - 【請求項２】R1が水素である、特許請求の範囲第１項記
載のベンゾアゼピン。 - 【請求項３】R2がハロゲン、好ましくは塩素又はフッ素
である、特許請求の範囲の第１項又は第２項記載のベン
ゾアゼピン。 - 【請求項４】R3が水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はアル
コキシである、特許請求の範囲第１項から第３項までの
いずれかに記載のベンゾアゼピン。 - 【請求項５】R4が水素である、特許請求の範囲第１項か
ら第４項までのいずれかに記載のベンゾアゼピン。 - 【請求項６】R5がハロゲン、ヒドロキシ又はメトキシで
置換できるベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキセ
ン、シクロペンタンもしくはシクロペンテン環とオルト
縮合したフェニルである、特許請求の範囲第１項から第
５項までのいずれかに記載のベンゾアゼピン。 - 【請求項７】R5がベンゾチエニル又は2,3−ジヒドロベ
ンゾチエニルである、特許請求の範囲第１項から第５項
までのいずれかに記載のベンゾアゼピン。 - 【請求項８】R5がベンゾフラニル又は2,3−ジヒドロベ
ンゾフラニルである、特許請求の範囲第１項から第５項
までのいずれかに記載のベンゾアゼピン。 - 【請求項９】R5がフリル、チエニル又はピリジルであ
る、特許請求の範囲第１項から第５項までのいずれかに
記載のベンゾアゼピン。 - 【請求項１０】R5がクロマニル又はクロメニルである、
特許請求の範囲第１項から第５項までのいずれかに記載
のベンゾアゼピン。 - 【請求項１１】R5がインドリル又はインドリニルであ
る、特許請求の範囲第１項から第５項までのいずれかに
記載のベンゾアゼピン。 - 【請求項１２】R5がキノリニルである、特許請求の範囲
第１項から第５項までのいずれかに記載のベンゾアゼピ
ン。 - 【請求項１３】R6が水素である、特許請求の範囲第１項
から第12項までのいずれかに記載のベンゾアゼピン。 - 【請求項１４】R7が水素又はメチルである、特許請求の
範囲第１項から第13項までのいずれかに記載のベンゾア
ゼピン。 - 【請求項１５】次式I: （式中、R1は水素、ハロゲンもしくは４個以下の炭素原
子を有するアルキルを表わし、 R2はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、スルホ、
スルホ（C1〜C2アルキル）もしくはカルボキシを表わし R3は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、メルカ
プト、４個以下の炭素原子を有するアルコキシ、（C1〜
C2アルキル）チオもしくはヒドロキシ（C1〜C2アルコキ
シ）を表わし、 R4は水素もしくはハロゲンを表わし、 R5はフリル、チエニル、ピリジル、またはベンゼン、シ
クロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタンもしく
はシクロペンテン環とオルト縮合したフェニルから成る
環系を表わし、これらの環内で炭素原子の１個は酸素、
イオウもしくは窒素により置換でき更にこれらの環系の
各々は所望にろいハロゲン、ヒドロキシもしくは４個以
下の炭素原子を有するアルコキシで置換され、 R6は水素又はメチルを表わし、更に R7は水素もしくは４個以下の炭素原子を有するアルキル
を表わす） で表わされる化合物、またはその塩を含んでなる中枢神
経系に作用する医薬組成物。 - 【請求項１６】単位用量当たり、式Ｉのベンゾアゼピン
を0.07mg〜70mg含有する、特許請求の範囲第15項記載の
医薬組成物。 - 【請求項１７】分裂病おび躁うつ病の治療に有効な、特
許請求の範囲第15項記載の医薬組成物。 - 【請求項１８】次式I: （式中、R1は水素、ハロゲンもしくは４個以下の炭素原
子を有するアルキルを表わし、 R2はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、スルホ、
スルホ（C1〜C2アルキル）もしくはカルボキシを表わ
し、 R3は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、メルカ
プト、４個以下の炭素原子を有するアルコキシ、（C1〜
C2アルキル）チオもしくはヒドロキシ（C1〜C2アルコキ
シ）を表わし、 R4は水素もしくはハロゲンを表わし、 R5はフリル、チエニル、ピリジル、またはベンゼン、シ
クロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタンもしく
はシクロペンテン環とオルト縮合したフェニルから成る
環系を表わし、これらの環内で炭素原子の１個は酸素、
イオウもしくは窒素により置換でき更にこれらの環系の
各々は所望によりハロゲン、ヒドロキシもしくは４個以
下の炭素原子を有するアルコキシで置換され、 R6は水素又はメチルを表わし、更に R7は水素もしくは４個以下の炭素原子を有するアルキル
を表わす） で表わされる化合物、またはその塩の調製方法であっ
て、 次式IV: （式中、Ｒ′1,R′2,R′3,R′4,R′5,R′6およびＲ′7
の各々はそれぞれR1,R2,R3,R4,R5,R6およびR7と同一で
あるか、又はそれらに変換し得る基である） で表わされる化合物又はその塩を環化し、更に所望によ
り、１種又はそれ以上の基Ｒ′1,R′2,R′3,R′4,R′5,
R′6およびＲ′7をそれぞれ対応する基R1,R2,R3,R4,R5,
R6およびR7に変換し、更に所望により、式Ｉのベンゾア
ゼピンをその塩に変換し又は式Ｉのベンゾアゼピンの塩
を式Ｉのゼンゾアゼピンに変換する、前記方法。
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