JPH08507498A - 複素環式化合物、それらの使用および製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 次の一般式Ｉ： （式中、Ａはα一およびβ−表示炭素原子と一緒になってシクロぺンテン、シクロヘキセン、フラン、ジヒドロフラン、ピラン、ジヒドロピラン、チオフェン、オキサゾール、ピロール、ピロリン、テトラヒドロピリジン又はジオキソール環であり、Ｒ¹は水素、又はアルキルであり、Ｒ²およびＲ³は独立に水素、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、又はヒドロキシであるか、又はＲ²とＲ³は一緒になってフラン、ジヒドロフラン、シクロペンテン又はジオキソール環を形成し、そしてＲ⁴は水素、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、又はハロゲンである）を有する三環式ベンゾアゼピン又はその医薬として許容し得る塩は、中枢神経系における一定の疾患、例えば精神病、痛み、うつ病、睡眠障害、ジスキネジー、パーキンソン病、発作の治療において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 複素環式化合物、それらの使用および製法 本発明は、新規な三環式ベンゾアゼピンおよびその医薬として許容し得る酸付 加塩、その製法、それらを含有する医薬組成物、ドパミンレセプター系に関する 中枢神経系における一定の疾患、例えば精神病、痛み、うつ病、睡眠障害、ジス キネジー、パーキンソン病、発作の治療における使用に関する。 過去10年において、ベンゾアゼピンに関する拡大な研究がなされた。ベンゾア ゼピンの薬理作用は置換基に大きく依存する。 神経弛緩、抗−攻撃性、抗−パーキンソンおよび血管作用を示す種々の置換ベ ンゾアゼピンが知られている。 米国特許4,255,445は末梢のドパミン様作用を有する三環式ベンゾアゼピンを 開示する。これらの化合物は全て４−ヒドロキシ−１−メチル−６−フェニル１ ，６，７，８，９，10−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ〔３，２−ｇ〕〔３〕ベンゾ アゼピンである。 今や次の内容が見出された：すなわち、異なる構造の三環式ベンゾアゼピンが 驚くべきことに、強い抗ドパミン様作用を示しこの作用は医薬の適用においてそ れらを有用ならしめる。 本発明によれば次式Ｉ： （式中、Ａはα−およびβ−表示炭素原子と一緒になってシクロペンテン、シク ロヘキセン、フラン、ジヒドロフラン、ピラン、ジヒドロピラン、チオフェン、 オキサゾール、ピロール、ピロリン、テトラヒドロピリジン又はジオキソール環 であり、 Ｒ¹は水素、又はＣ_1-6アルキルであり、Ｒ²およびＲ³は独立に水素、Ｃ_1-6ア ルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、又はヒドロキシであるか、又はＲ²とＲ³ は一緒になってフラン、ジヒドロフラン、シクロペンテン又はジオキソール環を 形成し、 Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ又はハロゲンであ る） で表わされる三環式ベンゾアゼピン又はその医薬として許容し得る塩が提供さ れる。 式（Ｉ）の特異的化合物は次の通りである： ６−（ベンゾフラン−７−イル）−８−メチル−７， ８，９，10−テトラヒド ロ−６Ｈ−フロ〔２，３−ｇ〕〔３〕ベンゾアゼピン、６−（２，３−ジヒドロ ベンゾフラン−７−イル）−８−メチル−２，３，７，８，９，10−ヘキサヒド ロ−６Ｈ−フロ〔２，３−ｇ〕〔３〕ベンゾアゼピン、 ５−（ベンゾフラン−７−イル）−３−メチル−１，２，３，４，５，８，９， 10−オクタヒドロインデノ〔４，５−ｄ〕アゼピン、６−（ベンゾフラン−７− イル）−８−メチル−７，８，９，10−テトラヒドロ−６Ｈ−チエノ〔２，３− ｇ〕〔３〕ベンゾアゼピン、 １−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−６，７−メチレンジオキシ −３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、、 ３−メチル−５−フェニル−１，２，３，４，５，８，９，10，− オクタヒドロインデノ〔４，５−ｄ〕アゼピン、 ３−メチル−５−フェニル−２，３，４，５，８，９，10，11−オクタヒドロ− １Ｈ−ナフト〔１，２−ｄ〕アゼピン、 ８−メチル−６−フェニル−７，８，９，10−テトラヒドロ−６Ｈ−オキサゾロ 〔４，５−ｇ〕〔３〕ベンゾアゼピン。 式Ｉの化合物は、鏡像体の混合物として提供され、これは〔１〕その純粋な鏡 像体に分割できる。この分割は、好都合には分別結晶により、式Ｉの化合物の光 学的に活性な酸との塩の種々の溶剤から又は他の文献公知方法、、例えばキラル クロマトグラフィーにより行うことができる。従って本発明は全ての異性体（分 割されるかどうかにかかわらず）又はそれらの混合物を含む。 本発明の特に価値ある態様は、式Ｉのベンゾアゼピンの非要性の医薬として許 容し得る酸付加塩である。そのような塩には、無機酸および有機酸例えば塩酸、 臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸、フタル 酸および酒石酸から誘導される塩を含む。 これらの塩は当業者に公知の方法により製造できる。 本発明は、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。 用量製剤は、経口投与に対し約0.1mg〜約1000mgの有効化合物を好ましく含有す るであろう。 向精神病作用のための典型的用量は、経口投与で１日につき２回又は３回用量 に分けて約0.5〜10mg／kgの間で変化するであろう。 本発明は又、前記化合物を製造する方法に関する。これらの方法は ａ）次式IV： （式中、Ｒ¹は水素又は低級アルキルでありそしてＡは先に定義した意味である ） で表わされる２−アリールエチルアミンを、次式III： （式中、Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴は先に定義した意味である） で表わされるオキシランと反応させ次いで50℃〜110℃の温度で加熱し次式II ： （式中、Ａ，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴は先に定義した意味である） で表わされる化合物を形成し、次いで次式IIのアミノアルコールを三フッ化酢 酸、硫酸、メタンスルホン酸、ポリリン酸又はそれら の混合物又は他の酸性試剤又は脱水剤と反応させることにより行なわれる分子内 環化により、式IIの化合物を式Ｉ： で表わされる目的化合物に変化させるか、又は ｂ）次式Ｖ： （式中、Ｒ¹は水素又は低級アルキルでありそしてＲ⁵およびＲ⁶は独立にヒドロ キシ、メルカプト、アミノ、カルボキシであるか、又はＲ⁵およびＲ⁶は独立に置 換基を表わし、この置換基は当業者に公知の標準的手段によりヒドロキシ、メル カプト、アミノ又はカルボキシ基に変換できる） で表わされる２−アリールエチルアミンを、 次式III： （式中、Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴は先に定義した意味である） で表わされるオキシランと反応させ次いで50℃〜110℃の温度で加熱し、次式V I： （式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵およびＲ⁶は先に定義した意味である） で表わされる化合物を形成し次いで式VIのアミノアルコールを三フッ化酢酸、 硫酸、メタンスルホン酸、ポリリン酸又はそれらの混合物又は他の酸性試剤又は 脱水剤の如き試剤と反応させることによって行なわれる分子内環化によって式VI の化合物を次式VII： で表わされるベンゾアゼピンに変化させる。 好ましくは環化は、−10℃〜＋20℃の温度で硫酸（１−20％）および三フッ化 酢酸の混合物中で行なわれる。 基Ａを導く付加環化反応における式VIIのベンゾアゼピンの式Ｉの 目的の縮合ベンゾアゼピンの形成は前記の如くである。 付加環化は、例えばDMFの如き溶剤中、式VII（式中Ｒ⁵およびＲ⁶はヒドロキシ である）のベンゾアゼピンをジハロメタンおよび塩基と反応させ式Ｉ（式中Ａは メチレンジオキシ基である）のベンゾアゼピンを形成することにより行うことが できる。 式Ｉの化合物の合成において用いられる出発物質は当業者に公知である。 例えば次式IV： （式中、Ａは先に定義した意味である）の化合物は、例えば対応するアリール アルデヒドから出発し、当業者に公知の幾つかの工程により標準方法により合成 できる。 本発明の化合物は、それらの薬理効果により有用である。特に、本発明の化合 物は、抗精神病作用に対し予備分析において活性である。すなわち、式Ｉの化合 物を、（Life Science Vol.37，p.1971（1985）P．アンダーソン等）に記載され た方法を用い線条ラットからのホモジネート中、ドパミンＤ₁レセプターとそれ らの結合に対し試験した。 本発明の化合物は、従来のアジュバント、担体又は希釈剤と合わ せて、又は望まれる場合には、その薬学的に受容可能な酸付加塩の形で、薬学組 成物又はその単位用量の形にされてよく、かかる形態で、全く経口使用のためで ある錠剤又は充てんカプセルといった固体又は溶液、懸濁液、乳剤、エリキシル 剤又はこれらが充てんされたカプセルといった液体として、直腸投与のための坐 薬の形で又は非経口使用（皮下投与を含む）のための無菌注入溶液の形で利用す ることができる。このような薬学組成物及びその単位用量形態は、付加的な有効 化合物又は有効成分を含む又は含まない従来の比率でこの従来の成分を含んでい てよく、かかる単位用量形態は利用されるべき意図された一日用量範囲と釣り合 った適当なあらゆる有効なムスカリン性コリン作動性アゴニスト量の有効成分を 含むことができる。0.1〜1000ミリグラムの有効成分、より特異的には0.5〜10ミ リグラムの有効成分を一個の錠剤あたり含んでいる錠剤が、適切な代表的単位用 量形態である。 本発明の化合物はかくして従来のガレン製薬法に従って、例えばヒトを含む哺 乳動物に対し経口及び非経口投与するための薬学調製物の製剤のために使用する ことができる。 従来の賦形剤は、活性化合物と有害な形で反応しない非経口又は腸内投与に適 した薬学的に受容可能な有機又は無機担体物質である。 かかる担体の例としては、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール 、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン 、ラクトース、テラアルバ、スクロース、寒天、ペクチン、アカシア、アミロー ス、ステアリン酸マグネシウム、タルク、珪酸、脂肪酸モノグリセリド及びジグ リセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース 及びポリビニルピロリドンなどがある。 薬学調製物を殺菌、望ましい場合には、補助作用物質、例えば滑沢剤、防腐剤 、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝液及び／又は 着色物質など、活性化合物と有害な形で反応しない物質と混合させることができ る。 非経口投与のために特に適しているのは、注入できる溶液又は懸濁液、好まし くは、ポリヒドロキシル化されたヒマシ油の中に溶解した活性化合物を含む水溶 液である。アンプルが、便利な単位用量形態である。好ましくはラクトース及び ／又はコーンスターチ及び／又はジャガイモでんぷんを担体として、タルク及び ／又は炭水化物担体又は結合剤を有する錠剤、糖剤又はカプセル剤が、経口投与 に特に適している。甘味をつけたビヒクルを利用できる場合には、シロップ、エ リキシル剤などを使用することができる。 一般に、本発明の化合物は、単位用量あたり薬学的に受容可能な担体中で0.05 〜100mgを含む単位形態にて、分配される。 従来の錠剤製造方法によって調製できる標準的錠剤は、次のものを含む： 活性化合物 1.0mg Lactosum 67.8mg Ph．Eur Avicel（商標） 31.4mg Amberlite （商標） 1.0mg Magnesii stearas 0.25mg Ph．Eur 次の例は本発明の新規化合物の製造を示す： 例１ ６−（ベンゾフラン−７−イル）−８−メチル−７，８，９，10−テトラヒド ロ−６Ｈ−フロ〔２，３−ｇ〕〔３〕ベンゾアゼピン Ａ．７−カルボキシメチルベンゾフランを、７−クロロメチルベ ンゾフランからニトリルを経由し次いで加水分解する、公知方法により白色結晶 粉末として得た。m.p．115−118℃。 CDCl₃中の¹Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：3.98（ｓ，２Ｈ）；6.78（ｄ，１Ｈ）；7.20 （ｍ，２Ｈ）；7.55（dd，１Ｈ）；7.65（ｄ，１Ｈ）． Ｂ．ベンゾフラン−７−イル−Ｎ−メチルアセトアミド 50mlのトルエンに溶解した9.9ｇ（0.056mol）の７−カルボキシメチルベンゾ フランの溶液に、塩化チオニルを加えた。混合物をガス発生が止むまで（45分） 還流した。粗製酸塩化物を80mlのアセトンに溶解し次いで激しく撹拌した氷冷40 ％水性メチルアミン溶液にゆっくり加えた。生成した黄色溶液を晶出が開始する まで真空下で濃縮した。生成物を濾別し、氷で洗いそして乾燥した。収率：帯灰 白色粉末として9.06ｇ（85％）。m.p．138−142℃。 CDCl₃中の¹Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：2.75（ｄ，３Ｈ）；3.85（ｓ，２Ｈ）；5.6 （broad s，１Ｈ）；6.8（ｄ，１Ｈ）；7.25（ｍ，２Ｈ）；7.55（dd，１Ｈ）； 7.67（ｄ，１Ｈ）． Ｃ．２−（ベンゾフラン−７−イル）エチル−Ｎ−メチルアミン 8.70ｇのベンゾフラン−７−イル−Ｎ−メチルアセトアミドおよび5.21ｇ（0. 138mol）水素化ホウ素ナトリウムを100mlのジオキサンに溶解した。酢酸を冷却 した溶液に滴下した。次いで反応混合物をゆっくり加温し次いで１時間還流した 。室温に冷却後、25mlの6N HClを加え次いで混合物を５分間加熱還流した。混合 物を冷却し、pHを10に調節し次いで混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相 を水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下で濃縮した。得られ たオイルを蒸留した（B.p．111−114℃／１mmHg）。化合物は無色として得られ た、3.7ｇ（46％）。 CDCl₃中の¹Ｈ−NMR〔δ，ppm〕1.17（幅広いｓ，１Ｈ）； 2.45（ｓ，３Ｈ）；3.05（ｍ，４Ｈ）；6.77（ｄ，１Ｈ）；7.15（ｍ，２Ｈ）； 7.45（dd，１Ｈ）；7.63（ｄ，１Ｈ）． Ｄ．２−〔〔２−（ベンゾフラン−７−イル）エチル〕メチルアミノ〕−１− （ベンゾフラン−７−イル）エタノール 1.0ｇ（0.0057mol）の２−（ベンゾフラン−７−イル）エチル−Ｎ−メチルア ミンおよび1.39ｇ（0.0085mol）の７−エポキシエチルベンゾフランを、５mlの アセトニトリルに溶解し次いで24時間還流した。溶剤を真空で蒸発し次いで残査 をトルエンに溶解した。溶液を150mlの1N HClで抽出した。水性溶液をアルカリp Hに調整し次いでトルエンで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥し次いで真空下で濃縮した。表題化合物を帯黄色シロップ として得た。収率：1.87ｇ（97％）。 CDCl₃中の¹Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：2.50（ｓ，３Ｈ）；2.65−3.25（ｍ，６Ｈ） ；3.95（幅広いｓ，１Ｈ）；5.23（dd，１Ｈ）；6.77（ｄ，１Ｈ）；6.78（ｄ， １Ｈ）；7.05−7.30（ｍ，３Ｈ）；7.47−7.55（ｍ，３Ｈ）；7.62（ｄ，１Ｈ） ；7.63（ｄ，１Ｈ）． Ｅ．６−（ベンゾフラン−７−イル）−８−メチル−７，８，９，10−テトラ ヒドロ−６Ｈ−フロ〔２，３−ｇ〕〔３〕−ベンゾアゼピン 1.70ｇ（0.005モル）の２−〔〔２−（ベンゾフラン−７−イル）エチル〕メ チルアミノ〕−１−（ベンゾフラン−７−イル）エタノールを、50mlの三フッ化 酢酸に溶解し次いで０℃に冷却した。0.3mlの濃H₂SO₄を激しく撹拌した溶液に加 え次いで反応混合物を室温で90分間保持した。溶液を20mlまで真空濃縮し次いで 50mlの４Ｎ水酸化ナトリウムおよび氷の混合物上に注いだ。引き続きトルエンで 抽出し、トルエン溶液を水で洗いそして濃縮し粗製生成物をオイルとして得、こ れを溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／ピリ ジン96：４：１を用いシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した。 純粋生成物を無定形結晶粉末として得た。これをエーテルに溶解し次いでエーテ ル中HCl溶液を加えて塩酸塩として沈殿させ480mg（27％）の白色結晶粉末を得た 。m.p．259−261℃。 CDCl₃の¹Ｈ-NMR〔δ,ppm〕；2.85（d，３Ｈ）；3.00（ｍ，１Ｈ）；3.65−4.1 0（ｍ，５Ｈ）；5.59（ｄ，１Ｈ）；6.35（ｄ，１Ｈ）；6.74（ｄ，１Ｈ）；6.8 5（ｄ，１Ｈ）；7.20−7.35（ｍ，３Ｈ）；7.53−7.70（ｍ，３Ｈ）；13.40（幅 広いｓ，１Ｈ）． 例２ ６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−８−メチル−２，３，７ ，８，９，10−ヘキサヒドロ−６Ｈ−フロ〔２，３−ｇ〕〔３〕ベンゾアゼピン 0.40ｇ（0.0011mol）の６−（ベンゾフラン−７−イル）−８−メチル−７， ８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ〔２，３−ｇ〕〔３〕ベンゾアゼピン を、30mlのエタノールに溶解し、0.12ｇのパラジウム触媒（木炭上10％）を加え 、水素添加をわずかに過剰の圧力を有するガスビューレットに接続されたフラス コ中で行った。16時間後、サンプルのNMR−スペクトラムは表題化合物への完全 な変換を示した。触媒を濾別し次いで溶液を真空濃縮した。残留物をジクロロメ タンに溶解し次いで溶液を1N NaOH、水およびブラインで引き続き洗った。これ をアセトニトリルに溶解し次いで濃HClを滴下して塩酸塩を沈澱させた（薄い黄 色結晶、m.p．280−283℃）。 CDCl₃中遊離塩基の¹Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：2.30（dd，１Ｈ）；2.38（ｓ，３Ｈ ）；2.80−3.30（ｍ，９Ｈ）；4.40−4.60（ｍ，５Ｈ）；6.22（ｄ，１Ｈ）；6. 75−6.92（ｍ，３Ｈ）；7.10（ｄ，１Ｈ）． 例３ ５−（ベンゾフラン−７−イル）−３−メチル−１，２，３，４，５，８，９ ，10−オクタヒドロインデノ〔４，５−ｄ〕アゼピン Ａ．２−（インダン−４−イル）エチル−Ｎ−メチルアミン ２−（ベンゾフラン−７−イル）エチル−Ｎ−メチルアミン（例１Ｃ）に準じ てアミンを合成した。 CDCl₃中の¹Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：2.08（quint，２Ｈ）；2.33（ｓ，３Ｈ）；2 .55−2.85（ｍ，４Ｈ）；2.90（ｍ，４Ｈ）；6.90−7.20（ｍ，３Ｈ）． Ｂ．２−〔〔２−（インダン−４−イル）エチル〕メチルアミノ〕−１−（ベ ンゾフラン−７−イル）エタノールを例１Ｄに準じて合成した。 CDCl₃中の¹Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：2.08（quint，２Ｈ）；2.50（ｓ，３Ｈ）；2 .60−3.00（ｍ，I0Ｈ）；4.02（broadｓ，１Ｈ）；5.25（dd，１Ｈ）；6.77（ｄ ，１Ｈ）；6.90−7.30（ｍ，４Ｈ）；7.47（ｄ，１Ｈ）；7.52（dd，１Ｈ）；7. 62（ｄ，１Ｈ）． Ｃ．５−（ベンゾフラン−７−イル）−３−メチル−１，２，３，４，５，８ ，９，10−オクタヒドロインデノ〔４，５−ｄ〕アゼピンを２−｛〔２−インダ ン−４−イル）エチル〕メチルアミノ｝−１−（ベンゾフラン−７−イル）エタ ノールから、例１Ｅに準じて合成した。塩酸塩として単離した：白色結晶粉末m. p．146−148℃。 CDCl₃中遊離塩基の¹Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：2.07（quit，２Ｈ）；2.38（ｓ，３ Ｈ）；2.8−3.25（ｍ，10Ｈ）；4.85（dd，１Ｈ）；6.35（ｄ，１Ｈ）；6.77（ ｄ，１Ｈ）；6.85（ｄ，１Ｈ）；7.06（ｄ，１Ｈ）；7.22（ｔ，１Ｈ）；7.52（ ｄ，１Ｈ）；7.55（ｄ，１Ｈ）． 例４ ６−（ベンゾフラン−７−イル）−８−メチル−７，８，９，10−テトラヒド ロ−６Ｈ−チエノ〔２，３−ｇ〕〔３〕ベンゾアゼピン Ａ．２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）エチル−Ｎ−メチルアミンを 例１Ｃに準じて合成した。 CDCl₃中の¹Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：1.40（幅広いｓ，１Ｈ）；2.40（ｓ，３Ｈ） ；3.02（ｍ，４Ｈ）；7.15（ｄ，１Ｈ），7.30（ｍ，３Ｈ）；7.67（ｄ，１Ｈ） ． Ｂ．２−〔〔２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）エチル〕メチルアミ ノ〕−１−（ベンゾフラン−７−イル）エタノールを例１Ｄに準じて合成した。 CDCl₃中の¹Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：2.55（ｓ，３Ｈ）；2.65−3.2（ｍ，６Ｈ） ；5.24（dd，１Ｈ）；6.75（ｄ，１Ｈ）；7.1−7.75（ｍ，９Ｈ）． Ｃ．６−（ベンゾフラン−７−イル）−８−メチル−７，８，９，10−テトラ ヒドロ−６Ｈ−チエノ〔２，３−ｇ〕〔３〕ベンゾアゼピンを、２−〔〔２−ベ ンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）エチル〕メチルアミノ〕−１−（ベンゾフラ ン−７−イル）エタノールから例１Ｅに準じて合成し塩酸塩として単離した：白 色結晶m.p．178−184℃。 ｄ₆−DMSO中の¹Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：2.87（ｄ，３Ｈ）；3.20−4.10（ｍ，６ Ｈ）；5.40（ｄ，１Ｈ）；6.33（ｄ，１Ｈ）；7.06（ｄ，１Ｈ）；7.27（ｄ，１ Ｈ）；7.39（ｔ，１Ｈ）；7.43（ｄ，１Ｈ）；7.55（ｄ，１Ｈ）；7.74（ｄ，１ Ｈ）；7.80（ｄ，１Ｈ），7.98（ｄ，１Ｈ）；11.4（broadｓ，１Ｈ）． 例５ １−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−６，７−メ チレンジオキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベン ゾアゼピン Ａ．２，３−ジメトキシフェネチル−Ｎ−メチルアミンを、前記のフェネチル アミンに準じて合成した。 CDCl₃中の¹Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：1.15（broad ｓ，１Ｈ）；2.45（ｓ，３Ｈ） ；2.83（ｓ，４Ｈ）；3.83（ｓ，３Ｈ）；3.87（ｓ，３Ｈ）；6.80（ｍ，２Ｈ） ；7.0（dd，１Ｈ）． Ｂ．２−〔〔２−（２，３，−ジメトキシフェニル）エチル〕メチルアミノ〕 −１−（ベンゾフラン−７−イル）エタノールを、前記の２−アミノエタノール に準じて合成した。 CDCl₃中の¹Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：2.48（ｓ，３Ｈ）；2.65−2.90（ｍ，６Ｈ） ；3.85（ｓ，６Ｈ）；5.24（dd，１Ｈ）；6.72−6.85（ｍ，３Ｈ）；7.00（ｔ， １Ｈ）；7.25（ｍ，１Ｈ）；7.40−7.55（ｍ，２Ｈ）；7.60（ｄ，１Ｈ）． Ｃ．１−（ベンゾフラン−７−イル）−６，７，−ジメトキシ−３−メチル− ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを、例１Ｅに準じ２ −〔〔２，３−ジメトキシフェニル）エチル〕メチルアミノ〕−１−（ベンゾフ ラン−７−イル）エタノールから合成した。無色オイル（塩酸塩としてのm.p． ：135℃）。 CDCl₃中の¹Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：2.35（ｍ，１Ｈ）；2.40（ｓ，３Ｈ）；2.95 −3.30（ｍ，４Ｈ）；3.47（dd，１Ｈ）；3.78（ｓ，３Ｈ）；3.82（ｓ，３Ｈ） ；4.84（ｄ，１Ｈ）；6.26（ｄ，１Ｈ）；6.52（ｄ，１Ｈ）；6.75（ｄ，１Ｈ） ；7.08（ｄ，１Ｈ）；7.24（ｔ，１Ｈ）；7.54（ｄ，１Ｈ）；7.56（ｄ，１Ｈ） ． Ｄ．１−（ベンゾフラン−７−イル）−６，７−ジヒドロキシ−３−メチル− ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン 1.10ｇ（0.0033mol）の１−（ベンゾフラン−７−イル）−６，７−ジメトキ シ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを 、25mlの乾燥ジクロロメタンに溶解した。溶液を−60℃に冷却し次いで0.93（0. 0098mol）の三臭化ホウ素をゆっくり加えた。反応混合物を−60℃で15分間撹拌 し、０℃に加温しそして１時間撹拌した。真空下で蒸発させ褐色残留物を得、こ れをジクロロメタンに溶解した。溶液を氷浴中で撹拌し次いで５mlのメタノール を滴下した。溶液を再び真空下で濃縮し、残留物を6N HClに溶解し次いで30分間 還流した。２ＮのNaOHでpHを８に調節し次いで生成物を酢酸エチルで抽出した。 有機相を水およびブラインで洗い真空下で濃縮した。１−（ベンゾフラン−７− イル）−６，７−ジヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ− １Ｈ−３−ベンゾアゼピンをオフホワイト粉末として得た。 CDCl₃中の¹Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：2.05（ｍ，１Ｈ）；2.08（ｓ，３Ｈ）；2.55 −2.90（ｍ，４Ｈ）；3.10（dd，１Ｈ）；4.45（ｔ，１Ｈ）；5.57（ｄ，１Ｈ） ；6.14（ｄ，１Ｈ）；6.48（ｄ，１Ｈ）；6.74（ｄ，１Ｈ）；6.90（ｔ，１Ｈ） ；7.22（ｄ，１Ｈ）；7.30（ｄ，１Ｈ）． Ｅ．１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−６，７−ジヒドロキ シ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン 0.5ｇ（0.0016mol）の１−（ベンゾフラン−７−イル）−６，７−ジヒドロキ シ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを 25mlのエタノールおよび２mlの酢酸の混合物中に溶解する。0.2ｇの触媒（10％P d／Ｃ）を添加し次いで混合物を50psiの圧力でパール装置内で水素添加に委ねた 。24時間後、触媒を濾別し次いで溶液を真空下で濃縮した。残留物をジクロロ メタンに溶解し、溶液を引き続きNaHCO₃溶液、水およびブラインで洗った。真空 下で蒸発させオフホワイトフォームとして１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン −７−イル）−６，７−ジヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを得た。 CDCl₃中の¹Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：2.38（s and m，４Ｈ）；2.80−3.42（ｍ， ７Ｈ）；4.45（t and m，３Ｈ）；6.00（ｄ，１Ｈ）；6.40（ｄ，１Ｈ）；6.80 （ｍ，２Ｈ）；7.09（ｍ，１Ｈ）． Ｆ．１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−６，７−メチレンジ オキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピ ン 0.27ｇ（0.00087mol）の１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）− ６，７−ジヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３ −ベンゾアゼピンを１mlのDMFに溶解した。0.66ｇのフッ化セシウムを添加し次 いで混合物を室温で１時間撹拌した。次いで0.1mlのジクロロメタンを加え次い で混合物をスクリューキャブバイアル中110℃に１時間加熱した。冷却後、混合 物をエーテルで抽出した。エーテル溶液を水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥 しそして真空下で濃縮した。粗製生成物を調TLCにより精製した。１−（２，３ −ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−６，７−メチレンジ:オキシ−３−メチ ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを、ガス状HCl を有する溶液で処理することにより.エーテルから塩酸塩として得た。（白色結 晶粉末）。 CDCl₃中の¹Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：2.84（ｄ，３Ｈ）；2.93（dd，１Ｈ）；3.10 −3.90（ｍ，７Ｈ）；4.53（ｔ，２Ｈ）；4.98（ｄ，１Ｈ）；5.95（ｓ，２Ｈ） ；6.08（ｄ，１Ｈ）；6.53（ｄ，１ Ｈ）；6.87（ｔ，１Ｈ）；7.00（ｄ，１Ｈ）；7.20（ｄ，１Ｈ）． 例６ ３−メチル−５−フェニル−１，２，３，４，５，８，９，10−オクタヒドロ インデノ〔４，５−ｄ〕アゼピン Ａ．２−〔〔２−（インダン−４−イル）エチル〕メチルアミノ〕−１−フェ ニルエタノールを、２−（インダン−４−イル）エチル−Ｎ−メチルアミンおよ びピリジンから例１Ｄに準じて合成した。 CDCl₃中の¹Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：2.00-2.15（ｍ，２Ｈ）；2.92（ｔ，４Ｈ） ；3.02（ｓ，３Ｈ）；3.11−3.36（ｍ，６Ｈ）；5.37（ｄ，１Ｈ）；6.97−7.17 （ｍ，３Ｈ）；7.28−7.39（ｍ，５Ｈ）． Ｂ．３−メチル−５−フェニル−１，２，３，４，５，８，９，10−オクタヒ ドロインデノ〔４，５−ｄ〕アゼピンを例１Ｅに準じ塩酸塩として合成した：白 色結晶。m.p．238−240℃。 CDCl₃中の¹Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：2.02-2.16（ｍ，２Ｈ）；2.76−3.00（ｍ， ８Ｈ）；3.11−3.33（ｍ，２Ｈ）；5.08（ｄ，１Ｈ）；6.35（ｄ，１Ｈ）；6.92 （ｄ，１Ｈ）；7.19−7.45（ｍ，５Ｈ）；13.27（幅広いｓ，１Ｈ）． 例７ ３−メチル−５−フェニル−２，３，４，５，８，９，10，11−オクタヒドロ −１Ｈ−ナフト〔１，２−ｄ〕アゼピン Ａ．２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−５−イル）エチル−Ｎ−メ チルアミン アミンを公知の方法後、例えば例１における如く合成しそして塩酸塩として単 離した。 ｄ₆−DMSO中の¹Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：1.67−1.75（ｍ，４Ｈ ）；2.48−2.78（ｍ，７Ｈ）；2.86−3.05（ｍ，４Ｈ）；6.93−7.09（ｍ，３Ｈ ），9.19（幅広いｓ，２Ｈ）． Ｂ．２−〔〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−５−イル）エチル 〕メチルアミノ〕−１−フェニル−エタノールを７Ａおよびフェニルオキシラン から例１Ｄに準じて合成した。 CDCl₃中の¹Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：1.73-1.86（ｍ，４Ｈ）；2.45（ｓ，３Ｈ） ；2.51−2.81（ｍ，11Ｈ）；3.98（broad ｓ，１Ｈ）；4.68（ｔ，１Ｈ）；6.90 −7.06（ｍ，３Ｈ）；7.23−7.36（ｍ，５Ｈ）． Ｃ．３−メチル−５−フェニル−２，３，４，５，８，９，10，11−オクタヒ ドロ−１Ｈ−ナフト〔１，２−ｄ〕アゼピンを、７Ｂから例１Ｅに準じて合成し た。化合物を塩酸塩として合成した。白色結晶。m.p．247-250℃。 ｄ₆−DMSO中の¹Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：1.67−1.76（ｍ，４Ｈ）；2.65−2.78（ ｍ，７Ｈ）；3.29−3.78（ｍ，６Ｈ）；4.87（ｄ，１Ｈ）；6.13（ｄ，１Ｈ）； 6.78（ｄ，１Ｈ）；7.18−7.48（ｍ，５Ｈ）；11.63（幅広いｓ，１Ｈ）． 例８ ８−メチル−６−フェニル−７，８，９，10−テトラヒドロ−６Ｈ−オキサゾ ロ〔４，５−ｇ〕〔３〕ベンゾアゼピン Ａ．２−（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）エチルアミンを、３−メトキ シ−２−ニトロベンズアルデヒドから標準手法に従って合成した。化合物を塩酸 塩として単離した。無色の結晶。m.p．200−203℃。 CDCl₃中の遊離塩基の¹Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：1.55（幅広いｓ，２Ｈ）；2.70（ ｔ，２Ｈ）；2.98（ｔ，２Ｈ）；3.90（ｓ，３Ｈ）；6.88（ｄ，２Ｈ）；7.36（ ｔ，１Ｈ）． Ｂ．２−〔２−（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）エチルアミノ〕−１− フェニルエタノールを、２（３−メトキシ−ニトロフェニル）エチルアミンおよ びフェニルオキシランから例１Ｄに準じて合成した。白色結晶粉末。m.p.99−10 1℃。 CDCl₃中の¹Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：1.50（幅広いｓ，１Ｈ）；2.65−2.80（ｍ， ３Ｈ）；2.85−2.98（ｍ，３Ｈ）；3.50（broad s，１Ｈ）；3.89（ｓ，３Ｈ） ；4.67（dd，１Ｈ）；6.87（ｄ，１Ｈ）；6.90（ｄ，１Ｈ）；7.23−7.40（ｍ， ６Ｈ）． Ｃ．７−メトキシ−６−ニトロ−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒド ロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン 2.25ｇ（0.0071mol）の２−〔２−（３−メトキシ−２−ニトロフェニルエチ ルアミノ〕−１−フェニル−エタノールを、20mlのｎ−ヘプタンに懸濁させた。 17.5ｇのポリリン酸を加え次いで激しく撹拌した混合物を２時間還流した。100m lの水を加え次いで冷却した混合物を４ｎのNaOHで中和したヘプタンを分離し次 いで水性相をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機相を水および飽和ブラ インで洗った。蒸発して精製生成物を得、これを溶離剤ｎ−ヘプタン／THFを用 いシリカでカラムクロマトグラフィー処理した。純粋な化合物を明黄色シロップ として得た。 CDCl₃中の¹Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：1.95（broad ｓ，１Ｈ）；2.70−2.78（ｍ， ２Ｈ）；2.93−3.03（ｍ，２Ｈ）；3.33（dd，１Ｈ）；3.50（dd，１Ｈ）；3.84 （ｓ，３Ｈ）；4.29（dd，１Ｈ）；6.73（ｄ，１Ｈ）；6.89（ｄ，１Ｈ）；7.13 （ｄ，２Ｈ）；7.22−7.42（ｍ，３Ｈ）． Ｄ．７−メトキシ−３−メチル−６−ニトロ−１−フェニル−２，３，４，５ −テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン 0.40ｇ（0.00134mol）の７−メトキシ−６−ニトロ−１−フェニ ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを５mlのギ酸お よび４mlの35％水性ホルムアルデヒドに溶解した。混合物を2.5時間加熱還流し 次いで真空下で蒸発した。残留物をジクロロメタンおよび飽和NaHCO₃−溶液間に 分配し、有機相を水で２回そしてブラインで１回洗い、NaSO₄で乾燥し次いで真 空下濃縮し明黄色オイルとして化合物を得た。 CDCl₃中の¹Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：2.39（ｓ，３Ｈ）；2.30−2.45（ｍ，１Ｈ） ；2.67−3.15（ｍ，５Ｈ）；3.82（ｓ，３Ｈ）；4.34（ｄ，１Ｈ）；6.68（ｓ， ２Ｈ）；7.13−7.43（ｍ，５Ｈ）． Ｅ．７−ヒドロキシ−３−メチル−６−ニトロ−１−フェニル−２，３，４， ５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン 0.40ｇ（0.00128mol）の７−メトキシ−３−メチル−６−ニトロ−１−フェニ ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを６mlの乾燥ジ クロロメタンに溶解した。溶液を−20℃に冷却しそして1.5mlの三臭化ホウ素を 滴下した。反応混合物を−20℃で15分間そして室温で2.5時間撹拌した。次いで 、混合物を真空下で濃縮しそして残留物を、メタノールを注意深く添加すること により加水分解した。10mlの水を加え次いで溶液を0.5時間加熱還流した。冷却 溶液をNaHCO₃溶液を加えてpH8.5に調節し次いでジクロロメタンで抽出した。溶 剤の蒸発により黄色の粉末として化合物を得た。 CDCl₃中の¹Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：2.43（ｓ，３Ｈ）；2.52（dd，１Ｈ）；2.75 −3.25（ｍ，５Ｈ）；4.39（dd，１Ｈ）；6.56（ｓ，２Ｈ）；7.05−7.40（ｍ， ６Ｈ）． Ｆ．６−アミノ−７−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−２，３，４， ５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン 0.16ｇ（0.00053mol）７−ヒドロキシ−３−メチル−６−ニトロ −１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを 、５mlの、エタノールに溶解した。0.05ｇの10％Pd／ｃ触媒を、加え、そして水 素添加をビュレット装置で２時間行なった。触媒を濾別し次いで溶液を真空下で 濃縮した。化合物を明褐色粉末として得た。 CDCl₃中の¹Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：2.95（ｓ，３Ｈ）；3.05−3.40（ｍ，６Ｈ） ；3.20（broadｓ，２Ｈ）；4.58（ｄ，１Ｈ）；6.52（ｄ，１Ｈ）；7.15−7.45 （ｍ，７Ｈ）． Ｇ．８−メチル−６−フェニル−７，８，９，10−テトラヒドロ−６Ｈ−オキ サゾール〔４，５−ｇ〕〔３〕ベンゾアゼピン 0.12ｇ（0.00043mol）の６−アミノ−７−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェ ニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンおよび0.80ｇ の１，３，５−トリアジンを12mlのトルエンに溶解し次いで16時間加熱還流した 。TLCは完全な反応を示しそして単一の生成物を示した。反応混合物を真空下で 濃縮しそしてトルエンで数回ストリップした。化合物は明褐色フォームとして得 られた。 CDCl₃中の¹Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：2.43（ｓ，３Ｈ）；2.53（ｍ，１Ｈ）；2.42 （ｍ，１Ｈ）；3.00−3.15（ｍ，２Ｈ）；3.37（ddd，１Ｈ）；3.55（ddd，１Ｈ ）；6.75（ｄ，１Ｈ）；7.15−7.40（ｍ，６Ｈ）；8.06（ｓ，１Ｈ）．

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年２月１０日 【補正内容】 明細書 複素環式化合物、それらの使用および製法 本発明は、新規な三環式ベンゾアゼピンおよびその医薬として許容し得る酸付 加塩、その製法、それらを含有する医薬組成物、ドパミンレセプター系に関する 中枢神経系における一定の疾患、例えば精神病、痛み、うつ病、睡眠障害、ジス キネジー、パーキンソン病、発作の治療における使用に関する。 過去１０年において、ベンゾアゼピンに関する拡大な研究がなされた。ベンゾ アゼピンの薬理作用は置換基に大きく依存する。 神経弛緩、抗−攻撃性、抗−パーキンソンおよび血管作用を示す種々の置換ベ ンゾアゼピンが知られている。 米国特許4,255,445は末梢のドパミン様作用を有する三環式ベンゾアゼピンを 開示する。これらの化合物は全て４−ヒドロキシ−１−メチル−６−フェニル１ ，６，７，８，９，10−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ〔３，２−ｇ〕〔３〕ベンゾ アゼピンである。 今や次の内容が見出された：すなわち、異なる構造の三環式ベンゾアゼピンが 驚くべきことに、強い抗ドパミン様作用を示しこの作用は医薬の適用においてそ れらを有用ならしめる。 本発明によれば次式Ｉ： （式中、Ａはα−およびβ−表示炭素原子と一緒になってシクロペンテン、シク ロヘキセン、フラン、ジヒドロフラン、ピラン、ジヒドロピラン、チオフェン、 オキサゾール、ピロール、ピロリン、テトラヒドロピリジン又はジオキソール環 であり、 Ｒ¹は水素、又はＣ_1-6アルキルであり、Ｒ²およびＲ³は独立に水素、Ｃ_1-6ア ルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、又はヒドロキシであるか、又はＲ²とＲ³ は一緒になってフラン、ジヒドロフラン、シクロペンタン又はジオキソール環を 形成し、 Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ又はハロゲンであ る） で表わされる三環式ベンゾアゼピン又はその医薬として許容し得る塩が提供さ れる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＥＤ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 223/32 7019−4Ｃ 491/048 7019−4Ｃ 495/04 １０８ 9165−4Ｃ 498/04 １０８ 8415−4Ｃ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次の一般式Ｉ： （式中、Ａはα−およびβ−表示炭素原子と一緒になってシクロぺンテン、シク ロヘキセン、フラン、ジヒドロフラン、ピラン、ジヒドロピラン、チオフェン、 オキサゾール、ピロール、ピロリン、テトラヒドロピリジン又はジオキソール環 であり、 Ｒ¹は水素、又はＣ_1-6アルキルであり、Ｒ²およびＲ³は独立に水素、Ｃ_1-6ア ルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、又はヒドロキシであるか、又はＲ²とＲ³ は一緒になってフラン、ジヒドロフラン、シクロペンテン又はジオキソール環を 形成し、 Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、又はハロゲンで ある） で表わされる三環式２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピ ン又はその医薬として許容し得る塩。 ２．Ｒ¹がメチルである、請求の範囲第１項記載の化合物。 ３．６−（ベンゾフラン−７−イル）−８−メチル−７，８，９，10−テトラ ヒドロ−６Ｈ−フロ〔２，３−ｇ〕〔３〕ベンゾアゼピン、 ６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−８−メチル− ２，３，７，８，９，10−ヘキサヒドロ−６Ｈ−フロ〔２，３−ｇ〕〔３〕ベン ゾアゼピン、 ５−（ベンゾフラン−７−イル）−３−メチル−１，２，３，４，５，８，９， 10−オクタヒドロインデノ〔４，５−ｄ〕アゼピン、６−（ベンゾフラン−７− イル）−８−メチル−７，８，９，10−テトラヒドロ−６Ｈ−チエノ〔２，３− ｇ〕〔３〕ベンゾアゼピン、 １−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−６，７−メチレンジオキシ −３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、 ３−メチル−５−フェニル−１，２，３，４，５，８，９，10，−オクタヒドロ インデノ〔４，５−ｄ〕アゼピン、 ３−メチル−５−フェニル−２，３，４，５，８，９，10，11−オクタヒドロ− １Ｈ−ナフト〔１，２−ｄ〕アゼピン、 ８−メチル−６−フェニル−７，８，９，10−テトラヒドロ−６Ｈ−オキサゾロ 〔４，５−ｇ〕〔３〕ベンゾアゼピン。 である、請求の範囲第１項記載の化合物。 ４．請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬として 許容し得る塩並びに医薬として許容し得る担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成 物。 ５．請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の化合物および医薬として許 容し得る担体又は希釈剤を含んでなる、中枢神経系疾患の治療において使用に適 する医薬組成物。 ６． 0.1−100mgの活性化合物を含有する経口用量形態にある、請求の範囲第 ４又は５項記載の医薬組成物。 ７．中枢神経系疾患に関した症状の治療のための医薬組成物を製造するための 請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の化合物 の使用。 ８．中枢神経系疾患の治療を必要とするヒトにおける中枢神経系疾患の治療方 法であって、該疾患の軽減に有効な量の請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に 記載の化合物を該ヒトに投与する前記方法。 ９．中枢神経系疾患の治療を必要とする被験者における中枢神経系疾患の治療 方法であって、請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の化合物の有効量を 該被験者に投与することを含んでなり、該化合物はその医薬組成物の形態でその ような疾患の軽減に有効であり、該化合物は医薬として許容し得る担体又は希釈 剤と共に存在する、前記方法。 10．請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法であって ａ）次式IV： （式中、Ｒ¹は水素又は低級アルキルでありそしてＡは先に定義した意味である ） で表わされる２−アリールエチルアミンを、次式III： （式中、Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴は先に定義した意味である） で表わされるオキシランと反応させ次いで50℃〜110℃の温度で加熱し次式II ： （式中、Ａ，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴は先に定義した意味である） で表わされる化合物を形成し、次いで次式IIのアミノアルコールを酸性試剤又 は脱水剤と反応させることにより行なわれる分子内環化により、式IIの化合物を 式Ｉ： で表わされる化合物に変化させるか、又は ｂ）次式Ｖ： （式中、Ｒ¹は水素又は低級アルキルでありそしてＲ⁵およびＲ⁶は独立にヒドロ キシ、メルカプト、アミノ、カルボキシであるか、又はＲ⁵およびＲ⁶は独立に置 換基を表わし、この置換基は当業者に公知の標準的手段によりヒドロキシ、メル カプト、アミノ又はカルボキシ基に変換できる） で表わされる２−アリールエチルアミンを、次式III： （式中、Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴は先に定義した意味である） で表わされるオキシランと反応させ次いで50℃〜110℃の温度で加熱し、次式V I： （式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵およびＲ⁶は先に定義した意味である） で表わされる化合物を形成し次いで式VIのアミノアルコールを酸性試剤又は脱 水剤と反応させることによって行なわれる分子内環化によって式VIの化合物を次 式VII： で表わされるベンゾアゼピンに変化させ、次いでしかる後溶剤中ジハロメタンと 塩基との付加環化反応により式VIIのベンゾアゼピンを式Ｉの化合物に変化させ ることを含んでなる、前記方法。