JPH0764836B2

JPH0764836B2 - 新規光学活性アルコ−ル

Info

Publication number: JPH0764836B2
Application number: JP61164416A
Authority: JP
Inventors: 修治千田; 謙治森; 豊中薗
Original assignee: Nitto Denko Corp
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 1986-07-11
Filing date: 1986-07-11
Publication date: 1995-07-12
Anticipated expiration: 2010-07-12
Also published as: JPS6322090A; US4835292A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は新規光学活性アルコールに関し、詳しくは、Re
d imported fire ant (Solenopsisinvicta)の女王認識
フエロモノの一成分であるインビクトライドを合成する
ための重要な中間体である(2R,3S,4R)-(+)-及び(2S,3R,
4S)-(-)-2,4−ジメチル−３−テトラヒドロピラニルオ
キシ−１−ヘプタノールに関する。

従来の技術 Red imported fire antは、特に、アメリカ合衆国にお
いて、農作物に甚大な損害を与えている害虫であるが、
近年、農薬の使用が次々に規制され、或いは禁止さえさ
れるに至つて、その新たな防除方法が強く要望されてい
る。

そこで、種々の生理活性物質を用いる防除方法が研究さ
れ、フエロモンを用いる方法が注目されている。なかで
も、女王認識フエロモンは、働きアリが女王を認識する
ためのフエロモンであるので、かかる女王認識フエロモ
ンを用いることによつて、効果的な防除が可能である。

女王認識フエロモンは、主として、次の３成分からな
る。

なかでも、インビクトライドと呼ばれる化合物（ｂ）
は、四つの不斉炭素を含むために、その立体選択的な合
成は極めて困難であつて、従来、僅かにZieglerら（Tet
rahedron,27,1229（1986）による報告があるにすぎな
い。しかし、この方法は、多数の工程を必要とするの
で、工業的な製造方法としては採用し難く、更に、得ら
れるインビクトライドの光学純度が低い。

発明が解決しようとする問題点そこで、本発明者らは、光学活性インビクトライドの簡
単で且つ工業的な製造方法を確立すべく鋭意研究した結
果、その立体選択的合成のための出発物質としての本発
明による新規な光学活性アルコールを得ることに成功す
ると共に、これを出発物質とすることによつて、短工程
によつて、光学純度の高い光学活性インビクトライドを
容易に製造し得ることを見出して、本発明に至つたもの
である。

従つて、本発明は、新規な光学活性アルコール、特に、
光学純度の高い光学活性インビクトライドを容易に製造
し得るための出発物質として有用である光学活性2,4−
ジメチル−３−テトラヒドロピラニルオキシ−１−ヘプ
タノールを提供することを目的とする。

問題点を解決するための手段本発明による新規な光学活性アルコールは、構造式（但し、2,3及び４位の立体配置は、(2R,3S,4R)又は(2
S,3R,4S)である。）で表わされる。

即ち、本発明によつて、構造式（1a）で表わされる(2R,
3S,4R)-(+)-2,4−ジメチル−３−テトラヒドロピラニル
オキシ−１−ヘプタノール及び構造式（1b）で表わされ
る(2S,3R,4S)-(-)-2,4−ジメチル−３−テトラヒドロピ
ラニルオキシ−１−ヘプタノールが新規光学活性アルコ
ールとして提供される。

本発明によるかかる光学活性アルコールは、既に知られ
ている光学活性エポキシド（２）から、次のスキームに
従つて得ることができる（K.Moriら、Tetrahedron,36,2
209（1980））。

即ち、先ず、エポキシド（２）をシアンイオンにて開環
し、酸処理してヒドロキシ酸とし、これをメチルエステ
ル化して、ヒドロキシエステル（３）を得る。次いで、
このエステルに塩基の存在下にヨウ化メチルを作用させ
てα−メチル化し、α−メチルヒドロキシエステル
（４）を得る。この後、その水酸基をテトラヒドロピラ
ニル基にて保護した後、エステルをアルコールに還元す
ることによつて、本発明による光学活性アルコール
（１）を得ることができる。

以下、本発明の光学活性アルコールの製造について詳細
に説明する。

光学活性エポキシド（２）は、例えば、上記文献に記載
された方法に従つて、光学活性アミノ酸（５）から得る
ことができる。

同様に、(-)-（５）から(+)-（２）を得ることができ
る。

上記エポキシド（２）を開環するには、溶剤中にてエポ
キシド（２）に対してその１〜10当量、好ましくは1.2
〜５当量のシアン化アルカリ、例えば、シアン化ナトリ
ウムやシアン化カリウム等を反応させる。ここに、上記
溶剤としては、上記エポキシド（２）及び用いるシアン
化アルカリを溶解させ、且つ、シアンイオンによるエポ
キシドの開環反応を阻害しない限りは、特に限定される
ものではないが、好ましくはメタノール、エタノール等
の低級脂肪族アルコールや、これらの水溶液が用いられ
る。反応温度は、常温乃至は用いる溶剤の沸点までの範
囲であり、好ましくは、50℃乃至用いる溶剤の沸点以下
の範囲の温度である。反応終了後、反応液を濃縮し、酸
処理すれば、ヒドロキシカルボン酸を得る。このヒドロ
キシカルボン酸を常法に従つてメチルエステル化するこ
とによつて、前記ヒドロキシエステル（３）を得る。

次に、このヒドロキシエステル（３）のα−炭素に立体
選択的にメチル基を導入するには、Frterの方法（G.F
rter,Helv.62,6829（1979）によることができる。例
えば、先ず、ヒドロキシエステル（３）に溶剤中にて好
ましくは０℃以下の低温にて２当量以上、好ましくは２
〜４当量のリチウムジイソプロピルアミドを反応させ、
次いで、ヨウ化メチルを反応させる。この反応において
は、溶剤としては、反応に有害な影響を及ぼさない限り
は、特に限定されるものではないが、通常、乾燥テトラ
ヒドロフランが好適である。ヨウ化メチルの使用量は、
ヒドロキシエステルに対して当量以上、好ましくは１〜
３当量であり、好ましくは０℃以下の温度にて反応させ
る。常法によつて反応を停止させた後、例えば、クロマ
トグラフイーや蒸留によつて、反応生成物であるα−メ
チルヒドロキシエステル（４）を分離する。

このようにして得られたα−メチルヒドロキシエステル
（４）の水酸基を常法にてテトラヒドロピラニル基にて
保護する。このようなテトラヒドロピラニル基による水
酸基の保護の方法は既によく知られており、例えば、T.
W.Greene著の「Protec−tive Groups in Organic Synth
esis」（john Wiley ＆ Sons,1981）に記載されている
ように、ヒドロキシエステル（４）に触媒量のp-トルエ
ンスルホン酸の存在下にジヒドロピランを反応させれば
よい。

次いで、このテトラヒドロピラニルオキシヒドロキシエ
ステルを溶剤中にて還元剤、例えば、水素化リチウムア
ルミニウムにて還元すれば、本発明による光学活性アル
コール（１）を得ることができる。ここに、用いる水素
化リチウムアルミニウムの量は、テトラヒドロピラニル
オキシヒドロキシエステルに対して0.5〜５当量、好ま
しくは0.8〜２当量であり、溶剤としては好ましくはエ
ーテルが用いられる。

本発明によるこの光学活性アルコールは、次のスキーム
に従つて、インビクトライドに導くことができる。

即ち、光学活性アルコール（１）をトシル化した後、ヨ
ウ素化し、これをEvansらの方法（Tetrahedron Letter
s,24,4233（1980））に従つて、プロリノールのプロピ
オン酸アミドを用いて、不斉アルキル化し、酸処理する
ことによつて、脱保護基、脱プロリノール及びラクトン
化が起つて、インビクトライドを得ることができる。

発明の効果本発明による光学活性アルコールを出発物質として用い
ることによつて、短工程によつて光学純度の高い光学活
性インビクトライドを得ることができる。

実施例以下に本発明の実施例を挙げる。

(+)‐３−ヒドロキシ−４−メチルヘプタン酸メチル
（３）の合成 (-)‐エポキシド（２）720mg（5.71mmol）及びシアン化
ナトリウム840mg（17.1mmol）を40％エタノール水溶液1
0mlに溶解して、６時間還流させた後、エタノールを減
圧留去した。エーテルにて水層を洗浄し、この水層に2N
塩酸を加えて、そのpHを3.5とした。これを塩化メチレ
ンにて抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過、
濃縮して、粗製３−ヒドロキシ−４−メチルヘプタン酸
0.90gを得た。

これをジアゾメタンにて処理した後、蒸留して、(+)‐
３−ヒドロキシ−４−メチルヘプタン酸メチル（３）56
0mg（収率56.3％）を得た。

(-)‐３−ヒドロキシ−４−メチルヘプタン酸メチル
（３）の合成 (+)‐エポキシド（２）を用いた以外は、上記と同様に
して、(-)‐３−ヒドロキシ−４−メチルヘプタン酸メ
チル（３）を収率36％にて得た。

(+)‐３−ヒドロキシ−2,4−ジメチルヘプタン酸メチル
（４）の合成乾燥テトラヒドロフラン40ml中にてジイソプロピルアミ
ン1.31g（12.9mmol）にｎ−ブチルリチウム5.22ml（1.6
5Nヘキサン溶液、8.61mmol）を−15℃の温度にて20分間
反応させて、リチウムジイソプロピルアミド溶液を調製
した。

(+)‐３−ヒドロキシ−４−メチルヘプタン酸メチル
（３）500mg（2.87mmol）を乾燥テトラヒドロフラン5ml
に溶解してなる溶液を上記リチウムジイソプロピルアミ
ド溶液に−65℃において窒素雰囲気下に１分間で滴下
し、−15℃にて35分間反応させた。この後、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド2.25ml（12.9mmol）を加え、再び−
65℃とした。

ヨウ化メチル1027mg（7.23mmol）を乾燥テトラヒドロフ
ラン5mlに溶解してなる溶液を−65℃において２分間で
滴下し、その後、−65℃で４時間反応させ、更に、−40
℃にて１日間反応させ、更に、−20℃にて３日間放置し
た。この後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、反
応を停止した。これをエーテルにて抽出し、このエーテ
ル層を食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥
した。濾過、濃縮後、蒸留して、(+)‐３−ヒドロキシ
−2,4−ジメチルヘプタン酸メチル（４）352mg（収率6
5.1％）を得た。

(2S,3S,4R)-(+)-2,4−ジメチル−３−ヘプタン酸メチル
（４）の赤外線吸収スペクトル、プロトン核磁気共鳴ス
ペクトル及び¹³C核磁気共鳴スペクトルをそれぞれ第１
図、第２図及び第３図に示す。

沸点 75〜78℃/1.5mmHg 元素分析（C₁₀H₂₀O₃）ＣＨ実験値 63.52 10.88 計算値 63.79 10.71 赤外線吸収スペクトル（neat） 3520（ｍ）,2960（ｓ）,2930（ｓ）,2880（ｍ）,1725
（ｓ）,1460（ｓ）,1435（ｍ）,1380（ｍ）,1260
（ｍ）,1200（ｓ）,1170（ｓ）,1140（ｍ）,1105
（ｍ）,1030（ｍ）,980（ｍ）,955（ｍ）,915（ｗ）,85
5（ｗ）,740（ｗ），¹ H−核磁気共鳴スペクトル（400MHz,CDCl₃） 0.872（3H,d,J＝6.8Hz）,0.904（3H,t,J＝7Hz）,1.161
（3H,d,J＝7.32Hz）,1.18-1.43（5H,m）,2.396（1H,br
d,J＝6.4Hz）,2.647（1H,dq,J＝7Hz,J＝7Hz）,3.55-3.6
3（1H,m）,3.714（3H,s）．¹³ C−核磁気共鳴スペクトル（100MHz,CDCl₃） 12.774,14.243,14.468,20.296,34.762,36.213,43.091,5
1.772,76.067,176.980. 〔α〕_D ²⁶+13.5°（ｃ＝0.555,CHCl₃） (-)‐３−ヒドロキシ−2,4−ジメチルヘプタン酸メチル
（４）の合成 (-)‐３−ヒドロキシ−４−メチルヘプタン酸メチル
（３）を用いた以外は、上記と同様にして、(-)‐３−
ヒドロキシ−2,4−ジメチルヘプタン酸メチル（４）を
収率57％にて得た。

(2R,3R,4S)-(-)-2,4−ジメチル−３−ヘプタン酸メチル
（1b）の赤外線吸収スペクトル及びプロトン核磁気共鳴
スペクトルをそれぞれ第４図及び第５図に示す。

沸点 75℃/1.5mmHg 〔α〕_D ²³-15.1°（ｃ＝0.470,CHCl₃）元素分析（C₁₀H₂₀O₃）ＣＨ実験値 63.51 10.68 計算値 63.79 10.71 (+)-2,4−ジメチル−３−テトラヒドロピラニルオキシ
−１−ヘプタノール（1a）の合成 (+)-３−ヒドロキシ−2,4−ジメチルヘプタン酸メチル
（４）200mg（1.06mmol）をテトラヒドロフラン4mlに溶
解し、これにジヒドロピラン134mg（1.59mmol）及びピ
リジニウム−ｐ−トルエンスルホネート1mgを加え、常
温にて一晩反応させた。TLCから原料が未だ残存してい
ることが認められたので、更に、ピリジニウム−ｐ−ト
ルエンスルホネート5mg及び塩化メチレン3mlを加え、室
温にて一晩反応させた。エーテル抽出し、これを飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、次いで、食塩水で洗浄した
後、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過、濃縮して、粗
製(+)-2,4−ジメチル−３−テトラヒドロピラニルオキ
シ−１−ヘプタン酸メチル350mgを得た。

この粗製反応生成物350mgをエーテル35mlに溶解し、氷
冷下に水素化リチウムアルミニウム80mg（2.12mmol）を
加えた。これを常温にて３時間反応させた後、水0.1m
l、10％水酸化ナトリウム水溶液、次いで、水0.3mlを加
えた。析出物を濾別し、濃縮し、クロマトグラフイー
（ワコーゲルＣ−200（10g）、ヘキサン−テーテル）に
て精製して、(+)-2,4−ジメチル−３−テトラヒドロピ
ラニルオキシ−１−ヘプタノール（1a）250mg（収率96.
9％）を得た。

第６図及び第７図に赤外線吸収スペクトル及びプロトン
核磁気共鳴スペクトルをそれぞれ示す。

元素分析（C₁₄H₂₈O₃）ＣＨ実験値 68.85 11.40 計算値 68.81 11.55 赤外線吸収スペクトル（neat） 3420（ｍ）,2920（ｓ）,2850（ｓ）,1450（ｍ）,1380
（ｍ）,1350（ｗ）,1320（ｗ）,1275（ｗ）,1250
（ｗ）,1200（ｗ）,1130（ｓ）,1070（ｓ）,1025
（ｓ）,990（ｍ）,965（ｍ）,900（ｗ）,865（ｗ）,805
（ｗ）．¹ H−核磁気共鳴スペクトル（400MHz,CDCl₃） 0.86-1.01（9H,m）,1.18-1.88（12H,m）,3.35-4.65（7
H,m）．〔α〕_D ²⁰+13.6°（ｃ＝1.06,CHCl₃） (-)-2,4−ジメチル−３−テトラヒドロピラニルオキシ
−１−ヘプタノール（1a）の合成 (-)-３−ヒドロキシ−2,4−ジメチルヘプタン酸メチル
（４）を用いた以外は、上記と同様にして、(-)-2,4−
ジメチル−３−テトラヒドロピラニルオキシ−１−ヘプ
タノール（1b）を収率99％にて得た。

第８図及び第９図に赤外線吸収スペクトル及びプロトン
核磁気共鳴スペクトルをそれぞれ示す。

元素分析（C₁₄H₂₈O₃）ＣＨ実験値 68.92 11.50 計算値 68.81 11.55 〔α〕_D ²⁰-13.8°（ｃ＝1.00,CHCl₃）参考例以下にインビクトライドの合成例を挙げる。

2,4−ジメチル−１−ヨード−３−テトラヒドロピラニ
ルオキシヘプタン（８）の合成前記化合物（1a）230mg（0.93mmol）をピリジン2mlに溶
解し、氷冷下に塩化ｐ−トルエンスルホニル270mg（1.4
1mmol）を加えた。氷冷下に３時間反応させた後、３℃
にて一晩放置した。これを水中に投入し、エーテルにて
抽出し、このエーテル層を1N塩酸、飽和硫酸銅水溶液、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水の順序に
て洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを濾過、
濃縮し、粗製トシレート（７）330mgを得た。

この粗製トシレート（７）330mgを乾燥ジメチルホルム
アミド3mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム170mg（2mmo
l）とヨウ化ナトリウム212mg（1.41mmol）を加え、室温
にて３日間、更に、50〜60℃の温度にて１日間反応させ
た。この後、反応混合物を水中に投入し、ベンゼン抽出
し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。こ
れを濾過、濃縮し、クロマトグラフイー（ワコーゲルＣ
−200（10g）、ヘキサン−エーテル）にて精製して、2,
4−ジメチル−１−ヨード−３−テトラヒドロピラニル
オキシヘプタン（８）170mg（（７）からの収率50.9
％）を得た。

1-（５′‐テトラヒドロピラニルオキシ‐２′,4′,6′
‐トリメチルノナノイル）‐2-ヒドロキシメチルピロリ
ジン（９）の合成ジイソプロピルアミン199mg（1.97mmol）を乾燥テトラ
ヒドロフラン2.5mlに溶解し、窒素雰囲気下にｎ−ブチ
ルリチウム（1.65Nヘキサン溶液）0.795mlを１℃の温度
にて滴下し、更に、１℃で45分間反応させた。これに
(S)-(-)-プロリノールプロピオンアミド68.7mg（0.438m
mol）及び乾燥テトラヒドロフラン0.5mlを１℃で滴下
し、室温にて１時間反応させた。これに乾燥HMPA0.2ml
（1.15mmol）を滴下し、−100℃に冷却した。次に、
（８）112mg（0.292mmol）を乾燥テトラヒドロフラン0.
5mlに溶解、−100℃で11時間反応させた後、更に−80℃
にて４日間放置した。これに水を加え、エーテルにて抽
出し、1N塩酸及び食塩水にて洗浄し、クロマトグラフイ
ー（ワコーゲルＣ−200（3g）、ヘキサン−エーテル−
メタノール）にて精製して、化合物（９）97.0mg（収率
86.7％）を得た。

(-)-インビクトライド（ｂ）の合成上記化合物（９）90mg（0.234mmol）及び1N塩酸を混合
し、２時間還流させた。これにクロロホルムを加え、室
温にて１時間攪拌した後、クロロホルム層を分取し、水
層を更にクロロホルムにて抽出した。すべてのクロロホ
ルム層を集め、これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過、濃縮した。クロマトグラフイー（ワコーゲルＣ−20
0（2g）、ヘキサン−エーテル）にて精製して、(-)-
（ｂ）27.7mg（収率59.8％）を得た。

元素分析（C₁₂H₂₂O₂）ＣＨ実験値 72.47 11.35 計算値 72.68 11.18 赤外線吸収スペクトル（neat） 2960（ｓ）,2930（ｓ）,2870（ｍ）,1740（ｓ）,1460
（ｍ）,1380（ｍ）,1330（ｗ）,1235（ｍ）,1195
（ｓ）,1150（ｍ）,1120（ｍ）,1090（ｍ）,1020
（ｍ）,990（ｍ）,720（ｗ）．¹ H−核磁気共鳴スペクトル（400MHz,CDCl₃） 0.903（3H,t,J＝7.5Hz）,0.914（3H,d,J＝6.8Hz）,1.21
9（3H,d,J＝6.8Hz）,1.25-1.51（4H,m）,1.65-1.74（3
H,m）,1.86-2.05（1H,m）,2.58-2.70（1H,m）,3.900（1
H,d,d→q,J＝2Hz,J＝10Hz）．¹ H−核磁気共鳴スペクトル（400MHz,C₆D₆） 0.456（3H,d,J＝6.8Hz）,0.814（3H,d,J＝6.5Hz）,0.87
0（3H,t,J＝7.2Hz）,0.989（1H,ddd,J＝7Hz,8Hz,13.5H
z）,1.068（3H,d,J＝7Hz）,1.096-1.300（3H,m）,1.318
-1.443（3H,m）,1.508（1H,dddq,J＝7.5Hz,J＝7.5Hz,J
＝10Hz,J＝7Hz）,2.040（1H,ddq,J＝8Hz,J＝9Hz,J＝7H
z）,3.442（1H,dd,J＝0.8Hz,J＝10Hz）．¹³ C−核磁気共鳴スペクトル（100MHz,CDCl₃） 12.349,14.164,16.622,17.697,20.465,28.436,32.558,3
3.693,35.484,36.140,85.737,176.682. ガスクロマトグラフイー（Carbowax 20M,0.2mm x25m,12
0℃→140℃,3℃/min.,He 0.7ml/min.） Rt 9.66min.（98.2％），ジアステレオマー9.1min.（1.
5％）,10.1min.（0.3％）．〔α〕_D ²⁷-105°（ｃ＝0.29,CHCl₃）（液体クロマトグ
ラフイー分取前はα_D ²⁷‐88.4°（ｃ＝0.925,CHCl₃） (+)-インビトクライド（ｂ）の合成 (-)-（1b）を用いることによつて、同様にして、(-)-イ
ンビトクライド（ｂ）を得た。

〔α〕_D ²²+101°（ｃ＝0.615,CHCl₃）元素分析（C₁₂H₂₂O₂）ＣＨ実験値 72.51 11.15 計算値 72.68 11.18

【図面の簡単な説明】

第１図、第２図及び第３図は、それぞれ(2S,3S,4R)-(+)
−2,4−ジメチル−３−ヘプタン酸メチルの赤外線吸収
スペクトル、プロトン核磁気共鳴スペクトル及び¹³C核
磁気共鳴スペクトルをそれぞれ示し、第４図及び第５図
は、それぞれ(2R,3R,4S)-(-)−2,4−ジメチル−３−ヘ
プタン酸メチルの赤外線吸収スペクトル及びプロトン核
磁気共鳴スペクトルを示し、第６図及び第７図は、それ
ぞれ(+)-2,4−ジメチル−３−テトラヒドロピラニルオ
キシ−１−ヘプタノールの赤外線吸収スペクトル及びプ
ロトン核磁気共鳴スペクトルを示し、第８図及び第９図
は、それぞれ(-)-2,4−ジメチル−３−テトラヒドロピ
ラニルオキシ−１−ヘプタノールの赤外線吸収スペクト
ル及びプロトン核磁気共鳴スペクトルをそれぞれ示す。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】構造式（但し、2,3及び４位の立体配置は、（2R,3S,4R）又は
（2S,3R,4S）である。）で表わされる光学活性アルコール。