JPH0764848B2 - ４−チエニル−ジヒドロピリジン類 - Google Patents

４−チエニル−ジヒドロピリジン類

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JPH0764848B2
JPH0764848B2 JP61300173A JP30017386A JPH0764848B2 JP H0764848 B2 JPH0764848 B2 JP H0764848B2 JP 61300173 A JP61300173 A JP 61300173A JP 30017386 A JP30017386 A JP 30017386A JP H0764848 B2 JPH0764848 B2 JP H0764848B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は４−チエニル−ジヒドロピリジン−ラクトン
類、その製造方法及び薬剤、殊に血糖に影響を及ぼす薬
剤としての用途に関する。
本発明は一般式（Ｉ） 式中、 R1は１個または２個のハロゲン原子を表わすか、或いは
炭素原子８個までを有する直鎖状、分枝鎖状または環式
のアルキルを表わし、R2は炭素原子15個までを有する直
鎖状、分枝鎖状または環式の飽和または不飽和炭化水素
基を表わし、該基には随時１個または２個の酸素原子、
−Ｎ−フエニルまたは−SOn−（ｎ＝０、１または２）
が介在していてもよく、そして随時ハロゲン、フエニ
ル、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1〜C6−アルキル
アミノ、ジ−C1〜C6−アルキルアミノ、ピリジル、ビペ
リジノ、Ｎ−フエニルピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジ
ノ、モルホリノまたはＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
で置換されていてもよく、 R3は水素を表わすか、炭素原子６個までを有し且つ随時
ハロゲン、ヒドロキシル、アミノまたはアミノ−C1〜C6
−アルコシキで置換されていてもよい直鎖状、分枝鎖状
または環式のアルキルを表わすか、或いはシアノまたは
ホルミルを表わし、そして R4は水素或いは炭素原子10個までを有する直鎖状、分枝
鎖状または環式のアルキル基を表わし、該アルキル基に
は随時鎖中に１個または２個の酸素原子が介在していて
もよく、そして該アルキル基は随時ハロゲン、シアノ、
ヒドロキシル、フエニル、カルボキシル、C1〜C6−アル
コキシカルボニル、アミノ、C1〜C6−アルキルアミノ、
ジ−C1〜C6−アルキルアミノ、ホルミル、ピペリジノ、
モルホリノまたはチオモルホリノで置換されていてもよ
い、 の異性体、異性体混合物、ラセミ体及び光学的対掌体の
形態の４−チエニル−ジヒドロピリジン類並びにそれら
の生理学的に許容し得る塩に関する。
殊に興味ある式（Ｉ）の化合物は、 R1が１個または２個のフツ素、塩素または臭素を表わす
か、或いは炭素原子６個までを有する直鎖状または分枝
鎖状のアルキルを表わし、 R2が炭素原子10個までを有する直鎖状、分枝鎖状または
環式の飽和または不飽和炭化水素基を表わし、該基には
随時１個または２個の酸素原子、またはＮ−フエニルが
介在していてもよく、そして随時１個またはそれ以上の
フツ素、塩素、臭素、フエニル、ヒドロキシル、シア
ノ、アミノ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ−C1〜C4−ア
ルキルアミノ、Ｎ−フエニルピベラジノまたはＮ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノ基で置換されていてもよく、 R3がシアノを表わすか、或いは炭素原子４個までを有し
且つ随時フツ素、塩素、臭素、ヒドロキシルまたはアミ
ノ−C1〜C4−アルコキシで置換されていてもよい直鎖状
または分枝鎖状のアルキルを表わし、そして R4が水素或いは炭素原子８個までを有する直鎖状、分枝
鎖状または環式のアルキル基を表わし、該アルキル基に
は随時鎖中に１個または２個の酸素原子が介在していて
もよく、そして該アルキル基は随時１個またはそれ以上
のフツ素、塩素、臭素、シアノ、フエニル、カルボキシ
ル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノ、C1〜C4−
アルキルアミノ、ジ−C1〜C4−アルキルアミノまたはモ
ルホリノ基で置換されていてもよい、 異性体、異性体混合物、ラセミ体及び光学的対掌体の形
態の化合物並びにその生理学的に許容し得る塩である。
殊に極めて興味ある式（Ｉ）の化合物は、 R1がフツ素または塩素を表わすか、或いは炭素原子４個
までを有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルを表わ
し、 R2が炭素原子８個までを有する直鎖状、分枝鎖状または
環式の炭化水素基を表わし、該基には随時酸素原子が介
在していてもよく、そして該基は随時１個またはそれ以
上のフツ素、塩素、フエニル、ヒドロキシル、シアノ、
アミノ、C1〜C3−アルキルアミノ、ジ−C1〜C3−アルキ
ルアミノまたはＮ−ベンジル−Ｎ−メチル−アミノ基で
置換されていてもよく、 R3が随時ヒドロキシルで置換されていてもよいC1〜C4−
アルキルを表わし、そして R4が水素を表わすか、或いは炭素原子６個までを有する
直鎖状、分枝鎖状または環式のアルキル基を表わす、 異性体、異性体混合物、ラセミ体及び光学的対掌体の形
態の化合物並びにその生理学的に許容し得る塩である。
殊に挙げ得る式（Ｉ）の化合物は R1が塩素またはC1〜C4−アルキルを表わし、 R2が炭素原子６個までを有する直鎖状または分枝鎖状の
アルキル基を表わし、 R3がC1〜C4−アルキルを表わし、そして R4が水素または炭素原子４個までを有するアルキル基を
表わす、 異性体、異性体混合物、ラセミ体及び光学的対掌体の形
態の化合物並びにその生理学的に許容し得る塩である。
本発明における物質はその塩の形態で存在することがで
きる。一般にこれらのものは無機酸または有機酸による
本発明における物質の塩である。しかしながら、無機酸
または有機酸による本発明における物質の生理学的に許
容し得る塩が好ましい。挙げ得る例は次のものである：
ハロゲン化水素酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、リン酸水素
塩、酢酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、
酒石酸塩、乳酸塩または安臭香酸塩。
本発明における化合物は立体異性体型で存在し、これら
のものは鏡像としてふるまう（エナンチオマー）か、ま
たは鏡像としてふるまわぬ（ジアステレオマー）。本発
明は対掌体及びラセミ体並び医ジアステレオマー混合物
の双方に関する。ジアステレオマーと同様にラセミ型を
公知の方法において立体異性体に純粋な成分に分割する
ことができる［イー・エル・エリール（E.L.Eliel）、
炭素化合物の立体化学（Stereochemistry of Carbon Co
mpounds）、McGraw Hill、1962参照］。
本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、 ［Ａ］一般式（II） 式中、R1は上記の意味を有する、のアルデヒドを不活性
溶媒中で一般式（III） 式中、R2及びR3は上記の意味を有する、のアセト酢酸エ
ステル及び一般式（IV） 式中、R4は上記の意味を有する、のエナミンと反応させ
るか、 ［Ｂ］一般式（Ｖ） 式中、R1、R2及びR3は上記の意味を有する、 のイリデン化合物を不活性溶媒中で式（IV）のエナミン
と反応させるか、或いは ［Ｃ］一般式（VI） 式中、R1、R3及びR3は上記の意味を有する、 のジヒドロピリジンクラトンを不活性溶媒中で塩基と反
応させ、次に一般式（VII） R4−Ｘ （VII） 式中、 R4は上記の意味を有し、そして Ｘはハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素を表
わすか、ジアゾ基を表わすか、或いは式−Ｏ−SO2R5の
基を表わし、ここにR5はR4の意味を有するか、またはフ
エニルもしくはトリルを表わす、 の化合物でアルキル化する 方法によつて製造することがでかきる。
使用する出発物質の性質に応じて、本方法は次の反応式
によつて説明することができる： 方法Ａ及びＢに対して使用可能な溶媒は反応条件下で変
化せぬ全ての有機溶媒である。これらの溶媒には好まし
くはアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロ
パノールもしくはイソプロパノール、エーテル、例えば
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランま
たはグリコールモノメチルもしくはジメチルエーテル、
ジメチルホルムアミド、酢酸、アセトニトリル、ピリジ
ン、ジメチルスルホキシドまたはヘキサメチルリン酸ト
リアミドが含まれる。また上記溶媒の混合物を使用する
こともできる。
方法Ｃに対して使用可能な溶媒は普通の不活性有機溶媒
である。これらの溶媒には好ましくはエーテル、例えば
ジエチルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロフ
ラン、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはヘ
キサメチルリン酸トリアミド、ジメチルスルホキシドも
しくはスルホラン、或いは炭化水素、例えばベンゼン、
キシレン、トルエン、ヘキサンまたは石油留分が含まれ
る。
塩基として脱プロトン化に対する普通の塩基を用いるこ
とができる（方法Ｃ）。これらの塩基には好ましくはア
ルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムもしくは
水素化カリウム、アルカリ金属アミド、例えばナトリウ
ムアミド、カリウムジエチルアミドもしくはリチウムジ
イソプロピルアミド、アルカリ金属水酸化物、例えば水
酸化カリウムもしくは水酸化ナトリウム、アルカリ金属
アルコレート、例えばカリウムter.−ブタノレート、カ
リウムメチレートもしくはカリウムエチレート、または
金属有機化合物、例えばフエニルリチウム、ｎ−ブチル
リチウムもしくはter.−ブチルリチウムが含まれる。
反応温度は方法Ａ及びＣにおいて実質的な範囲内で変え
ることができる。一般に反応を＋10℃乃至＋200℃、好
ましくは＋20℃乃至150℃で行うことができる。
一般にジヒドロピリジンクラトン（VI）と塩基との反応
（方法Ｃ）は−80℃乃至＋200℃、好ましくは−20℃乃
至＋180℃、そして殊に好ましくは20℃から、用いる溶
媒の沸点までの温度範囲で行われる。
全ての方法を常圧、昇圧または減圧下で行うことができ
る。一般に本方法は常圧下で行われる。
出発物質として用いる式（II）のアルデヒドは公知のも
のであるか、或いは公知の方法によつて製造することが
できる［米国特許第2,601,479号、同第2,853,493号；及
びジヨウルナール・フユール・プラクテイシエ・ヘミイ
ー（J.prakt.Chem.）1964、64参照］。
出発物質として用いる式（III）のアセト酢酸エステル
は公知のものであるか、或いは公知の方法によつて製造
することができる［デイー・ボルマン（D.Borrmann）、
「有機化学の方法」（“Methods of Organic Chemistr
y"）、第VII/14巻、230頁以下、Houben-Weyl参照］。
出発物質として用いる式（IV）のエナミンは公知のもの
であるか、或いは公知の方法によつて製造することがで
きる（ヨーロツパ特許第123,095号参照）。
出発物質として用いる式（Ｖ）のイリデン化合物は公知
のものであるか、或いは公知の方法によつて製造するこ
とができる［ジイー・ジヨーンズ（G.jones）、「ノー
ベナーゲル縮合」（“The Knoevenagel Condensatio
n"）、オーガニツク・リアクシヨンズ（Organic Reacti
ons）XV、204（1967）参照］。
出発物質として用いる式（VI）のジヒドロピリジンラク
トンは或る場合には新規なものである。しかしながら、
これらのものは公知の方法によつて製造することができ
る［DOS（ドイツ国特許出願公開明細書）第3,205,399号
参照］。
本発明における式（Ｉ）の化合物は有用な製薬学的作用
スペクトルを示す。循環器系にわずかのみの作用をもつ
て、本化合物は血糖を減少させ、かくして、糖尿病の処
置に用いることができる。
試験物質の低血糖作用（hypoglycaemic action）を体重
140乃至190g間の雄ウイスター（Wistar）ラツトで試験
した。この目的のために、物質の投与の18時間前にラツ
トを秤量し、６匹の動物群に分け、そして断食させた。
試験物質を、投与前に直接ウルトラ−タラツクス（Ultr
a-turrax）を用いて、0.75％トラガカント水性懸濁液に
懸濁させた。トラガカント懸濁液（対照動物）またはト
ラガカントに懸濁させた物質を胃管を用いて投与した。
投与して30分、60分及び120分後に、眼窩後の静脈叢か
ら、血液を各ラツトより採血した。血液の30μｌ部分を
自動希釈器に採り入れ、酢酸ウラニル（0.16％）0.3ml
で脱蛋白した。遠心分離後、上澄液中のグルコースを着
色剤として４−アミノ−フエナゾンを用いて、グルコー
スオキシダーゼ法によつて、ゲムサエツク・フアスト・
アナライザー（Gemsaec Fast Analyzer）で測光的に測
定した。その結果をスチユーデントｔ−試験（student
t−test）によつて評価し、ｐ＜0.05を有効限界として
選んだ。
トラガカント懸濁液のみを与えた対照群と比較して、少
なくとも10％のラツトに血液グルコース濃度の顕著な減
少をもたらす物質を活性とみなした。
次の第１表に、対照の百分率における血液グルコース濃
度に見出される変化を示す。
本発明には無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤に
加えて、１種またはそれ以上の本発明による活性化合物
を含有するか、或いは１種またはそれ以上の本発明によ
る活性化合物からなる製薬学的調製物及び該調製物の製
造方法が含まれる。
また、本発明には投与単位における製薬学的調製物が含
まれる。これは調整物が個々の部分の形態、例えば錠
剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、坐薬及びアンプル剤で
あることを意味し、その活性化合物の含有量は個々の投
薬量の分数または倍数に対応する。投与単位は例えば個
々の投薬量の1,2,3または４倍或いは個々の投薬量の1/
2、1/3または1/4を含有することができる。個々の投薬
量は好ましくは１回に投与する活性化合物の量、そして
通常１日当りの投薬量の全部、半分、1/3または1/4に対
応する量を含有する。
無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固体、
半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあらゆる種類の
調製物用補助剤であると理解されたい。
好ましくは製薬学的調製物として錠剤、糖衣丸、カプセ
ル剤、丸剤、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び乳酸、塗布
剤、軟膏、ゲル、クリーム、ローシヨン、粉剤並びにス
プレーを挙げることができる。
錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には活性化合
物またはその複数を次の普通の賦形剤と共に含ませるこ
とができる：例えば（ａ）充填剤及び伸展剤、例えば澱
粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトリ
ール及びシリカ、（ｂ）バインデー、例えばカルボキシ
メチルセルロース、アルギネート、ゼラチン及びポリビ
ニルピロリドン、（ｃ）ヒユーメクタント、例えばグリ
セリン、（ｄ）崩解剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及
び重炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフ
イン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化
合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールまたはグ
リセリンモノステアレート、（ｈ）吸着剤、例えばカオ
リン及びベントナイト並びに（ｉ）潤滑剤、例えばタル
ク、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグ
ネシウム及び固体のポリエチレングリコール、或いは
（ａ）〜（ｉ）に示した物質の混合物。
錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には随時不透
明化剤を含む普通のコーテイング及び殻を与えることが
でき、また活性化合物またはその複数種のみを、或いは
主に腸管の或る部分に随時徐放性として放出するような
組成物であることができ、使用し得る埋め込み組成物は
重合体状物質及びロウである。
また活性化合物またはその複数種を随時上記の１種また
はそれ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル状につくる
ことができる。
坐薬には、活性化合物の１種または複数種に加えて、普
通の水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレン
グリコール、脂肪、例えばカカオ脂肪、及び高級エステ
ル（例えばC16−脂肪酸によるC14−アルコール）、また
はこれらの物質の混合物を含ませることができる。
軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルには、活性化合物の１
種または複数種に加えて、普通の賦形剤、例えば動物及
び植物脂肪、ロウ、パラフイン、澱粉、トラガカント、
ケイ酸、タルク並びに酸化亜鉛、またはこれらの物質の
混合物を含ませることができる。
粉剤及びスプレーには、活性化合物の１種または複数種
に加えて、普通の賦形剤、例えばラクトース、タルク、
ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポ
リアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含ませる
ことができ、スプレーには追加的に普通の噴射基剤例え
ばクロロフルオロ炭化水素を含ませることができる。
溶液及び乳液には、活性化合物の１種または複数種に加
えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解剤及び乳化剤、
例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安
息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレ
ングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実
油、落花生油、トウモロコ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ
油及びゴマ油、グリセリン、グリセリン−ホルマール、
テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリ
コール並びにソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれ
らの物質の混合物を含ませることができる。
非経口投与に対しては、溶液及び乳液はまた血液と等張
である無菌の状態であることができる。
懸濁液には、活性化合物の１種または複数種に加えて、
普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、例えば、水、エチル
アルコール及びプロピレングリコール、懸濁剤、例えば
エトキシル化されたイソステアリルアルコール、ポリオ
キシエチレンソルビトールエステル及びソルビタンエス
テル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、
ベントナイト、寒天及びトラガカント、或いはこれらの
物質の混合物を含ませることができる。
また、上記の調製物形態には着色剤、保存剤及び臭気と
風味を改善する添加物、例えばハツカ油及びユーカリ
油、並びに甘味料、例えばサツカリンを含ませることも
できる。
治療的に活性な化合物は好ましくは上記の薬剤調製物中
に全混合物の約0.1〜99.5重量％、好ましくは約0.5〜95
重量％の濃度で存在すべきである。
また、上記の薬剤調製物には、本発明における活性化合
物に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を含ませること
ができる。
上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方法におい
て、例えば活性化合物の１種または複数、種を賦形剤の
１種または複数種と混合することによつて製造される。
また本発明には上記の病気を予防、軽減及び／または治
癒するためのに医薬及び獣医薬における式（Ｉ）の化合
物及び／またはその塩、並びに式（Ｉ）の化合物及び／
またはその塩を含む製薬学的調製物の用途が含まれる。
本活性化合物または製薬学的調製物を経口的、非経口
的、腹腔内及び／または肛門部に、好ましくは経口的及
び非経口的に投与することができる。
一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を得
るために、本発明における活性化合物の１種または複数
種を場合によつては数回に分けて24時間当り合計約0.01
〜200mg/kg体重、好ましくは01〜50mg/kg体重の量を投
与することが有利であることがわかつた。
しかしながら、上記の投薬量からはずれる必要があり、
解くにそのことは処置を受ける患者の性質及び重体、病
気の性質及び重さ、調製物及び薬剤の投与の特質並びに
投与を行う時点または間隔に依存するであろう。かくし
て或る場合には活性化合物の上記の最少投薬量より少な
い量を用いて十分であり、一方他の場合には活性化合物
の上記量を越えなければならないこともある。特定の必
要な最適投薬量及び活性化合物の投与タイプは当該分野
に精通せる者にとつてはその専門知識に基づき容易に決
定することができる。
製造実施例 実施例１ ４−（３−クロロ−２−チエニル）−２−メチル−５−
オキソ−1,4,5,7−テトラヒドロフロ［3,4−ｂ］ピリジ
ン−３−カルボン酸イソプロピル ３−クロロ−チエフエン−２−カルボアルデヒド40ミリ
モル、３−アセトキシアセト酢酸エステル40ミリモル及
び３−アミノクロトン酸イソプロビル40ミリモルをEtOH
中のNaOH上で還流下にて沸騰させ、次にアルコール性塩
酸を加え、この混合物を１時間沸騰させた。このものを
濃縮し、残渣を結晶化させた。
収率：理論量の50％。
融点:194〜195℃。
実施例２ ４−（３−クロロ−２−チエニル）−１−エチル−２−
メチル−５−オキソ−1,4,5,7−テトラヒドロフロ［3,4
−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸イソプロピン ４−（３−クロロ−２−チエニル）−２−メチル−５−
オキソ−1,4,5,7−テトラヒドロフロ［3,4−ｂ］ピリジ
ン−３−カルボン酸イソプロピル10ミリモルをジメチル
ホルムアミド25mlに溶解し、NaHで脱プロトン化し、ヨ
ウ化エチル20ミリモルを加えた。この混合物を室温で１
時間攪拌した後、濃縮し、残渣に水を加え、生成物を吸
引別し、メタノールから再結晶させた。
収率：理論量の75％。
融点:76〜80℃。
実施例１と同様にして、次の化合物を製造した： 実施例３ ４−（２−クロロ−３−チエニル）−２−メチル−５−
オキソ−1,4,5,7−テトラヒドロフロ［3,4−ｂ］ピリジ
ン−３−カルボン酸イソプロピル 収率：理論量の40％。
融点:200〜202℃。
実施例４ ２−メチル−４−（３−メチル−２−チエニル）−５−
オキソ−1,4,5,7−テトラヒドロフロ［3,4−ｂ］ピリジ
ン−３−カルボン酸イソプロピル 収率：理論量の15％。
融点:207〜208℃。
実施例２と同様にして、次の化合物を製造した： 実施例５ ４−（２−クロロ−３−チエニル）−１−エチル−２−
メチル−５−オキソ−1,4,5,7−テトラヒドロフロ［3,4
−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸イソプロピル 収率：理論量の45％。
融点:140〜145℃。
実施例６ １−エチル−２−メチル−４−（３−メチル−２−チエ
ニル）−５−オキソ−1,4,5,7−テトラヒドロフロ［3,4
−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸イソプロピル 収率：理論量の40％。
融点:88〜93℃。
実施例７ 1,2−ジメチル−４−（３−メチル−２−チエニル）−
５−オキソ−1,4,5,7−テトラヒドロフロ［3,4−ｂ］ピ
リジン−３−カルボン酸イソプロピル 収率：理論量の60％。
融点:170〜174℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヨアヒム・ベンダー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール 11・シユタインベルガーベーク 52 (72)発明者 デイーター・ペツツイナ ドイツ連邦共和国デー4230ベゼル・バウシ ユトラーセ 26 (72)発明者 クラウス・シユロスマン ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・インデアベーク 116 (56)参考文献 特開 昭52−5777（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−26872（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−116286（ＪＰ，Ａ)

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 式中、 R1はハロゲン原子または低級アルキルを表わし、 R2はアルキルを表わし、 R3は低級アルキルを表わし、そして R4は低級アルキルを表わす、 で示される異性体、異性体混合物、ラセミ体及び光学的
    対掌体の形態の４−チエニル−ジヒドロピリジン類並び
    にそれらの生理学的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】R1が塩素またはC1〜C4−アルキルを表わ
    し、 R2が炭素原子６個までを有する直鎖状または分枝鎖状の
    アルキル基を表わし、 R3がC1〜C4−アルキルを表わし、そして R4が炭素原子４個までを有するアルキル基を表わす、 異性体、異性体混合物、ラセミ体及び光学的対掌体の形
    態の特許請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）の４−チ
    エニル−ジヒドロピリジン並びにその生理学的に許容し
    得る塩。
  3. 【請求項３】一般式（Ｉ） 式中、 R1はハロゲン原子または低級アルキルを表わし、 R2はアルキルを表わし、 R3は低級アルキルを表わし、そして R4は低級アルキルを表わす、 で示される異性体、異性体混合物、ラセミ体もしくは光
    学的対掌体の形態の４−チエニル−ジヒドロピリジン類
    またはその生理学的に許容し得る塩を有効成分として含
    有することを特徴とする血糖低下剤。
  4. 【請求項４】一般式（II） 式中、 R1はハロゲン原子または低級アルキルを表わす、 で示されるアルデヒドを不活性溶媒中で一般式（III） 式中、 R2はアルキルを表わし、そして R3は低級アルキルを表わす、 で示されるアセト酢酸エステル及び一般式（IV） 式中、 R4は低級アルキルを表わす、 で示されるエナミンと反応させることを特徴とする一般
    式（Ｉ） 式中、 R1、R2、R3及びR4は上記の意味を有する、 で示される異性体、異性体混合物、ラセミ体及び光学的
    対掌体の形態の４−チエニル−ジヒドロピリジン類並び
    にそれらの生理学的に許容し得る塩の製造方法。
  5. 【請求項５】反応を10〜200℃の温度で行う特許請求の
    範囲第４項記載の方法。
  6. 【請求項６】一般式（Ｖ） 式中、 R1はハロゲン原子または低級アルキルを表わし、 R2はアルキルを表わし、そして R3は低級アルキルを表わす、 で示されるイリデン化合物を不活性溶媒中で一般式（I
    V） 式中、 R4は低級アルキルを表わす、 で示されるエナミンと反応させることを特徴とする一般
    式（Ｉ） 式中、 R1、R2、R3及びR4は上記の意味を有する、 で示される異性体、異性体混合物、ラセミ体及び光学的
    対掌体の形態の４−チエニル−ジヒドロピリジン類並び
    にそれらの生理学的に許容し得る塩の製造方法。
  7. 【請求項７】反応を10〜200℃の温度で行う特許請求の
    範囲第６項記載の方法。
  8. 【請求項８】一般式（VI） 式中、 R1はハロゲン原子または低級アルキルを表わし、 R2はアルキルを表わし、そして R3は低級アルキルを表わす、 で示されるジヒドロピリジンラクトンを不活性溶媒中で
    塩基で処理し、次に一般式（VII） R4−Ｘ （VII） 式中、 R4は低級アルキルを表わし、そして Ｘはハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素を表
    わすか、ジアゾ基を表わすか、或いは式−Ｏ−SO2R5の
    基を表わし、ここで R5はR4の意味を有するか、またはフエニルもしくはトリ
    ルを表わす、 で示される化合物でアルキル化することを特徴とする一
    般式（Ｉ） 式中、 R1、R2、R3及びR4は上記の意味を有する、 で示される異性体、異性体混合物、ラセミ体及び光学的
    対掌体の形態の４−チエニル−ジヒドロピリジン類並び
    にそれらの生理学的に許容し得る塩の製造方法。
  9. 【請求項９】反応を−80〜200℃の温度で行う特許請求
    の範囲第８項記載の方法。
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