JPH08239384A - １，２−架橋１，４−ジヒドロピリジンの薬剤としての使用法 - Google Patents
１，２−架橋１，４−ジヒドロピリジンの薬剤としての使用法Info
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- JPH08239384A JPH08239384A JP7346244A JP34624495A JPH08239384A JP H08239384 A JPH08239384 A JP H08239384A JP 7346244 A JP7346244 A JP 7346244A JP 34624495 A JP34624495 A JP 34624495A JP H08239384 A JPH08239384 A JP H08239384A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 １，２−架橋１，４−ジヒドロピリジンの中
枢神経系処置剤としての使用法。 【解決手段】 いくつかの場合に公知である一般式
（Ｉ） 〔式中、Ｒ1は随時ニトロ、シアノ、ハロゲノ、トリフ
ルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオにより置換されて
いてもよいＣ6〜Ｃ10のアリールを表わし；Ｒ2，Ｒ3は
Ｃ1〜Ｃ8のアルキル、アルコキシあるいはフェニルを表
わし；Ｒ4はメチルを表わし；或いはＲ3とＲ4は一緒に
なって式−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−ＣＣＣ
Ｈ3）2−ＣＨ2−を形成し；ａは１，２，３である〕の
１，２−架橋１，４−ジヒドロピリジンを用いて、中枢
神経系のカリウムチャンネルが選択的に調整処置され
る。
枢神経系処置剤としての使用法。 【解決手段】 いくつかの場合に公知である一般式
（Ｉ） 〔式中、Ｒ1は随時ニトロ、シアノ、ハロゲノ、トリフ
ルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオにより置換されて
いてもよいＣ6〜Ｃ10のアリールを表わし；Ｒ2，Ｒ3は
Ｃ1〜Ｃ8のアルキル、アルコキシあるいはフェニルを表
わし；Ｒ4はメチルを表わし；或いはＲ3とＲ4は一緒に
なって式−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−ＣＣＣ
Ｈ3）2−ＣＨ2−を形成し；ａは１，２，３である〕の
１，２−架橋１，４−ジヒドロピリジンを用いて、中枢
神経系のカリウムチャンネルが選択的に調整処置され
る。
Description
【０００１】本発明は、いくつかの場合には公知の１，
２−架橋１，４−ジヒドロピリジンの新しい使用法、そ
の製造法、並びにその薬剤として、特に中枢神経系の処
置に対する選択的なカリウムチャンネル調整剤としての
使用法に関する。
２−架橋１，４−ジヒドロピリジンの新しい使用法、そ
の製造法、並びにその薬剤として、特に中枢神経系の処
置に対する選択的なカリウムチャンネル調整剤としての
使用法に関する。
【０００２】１，２−架橋１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸エステルは、文献ユスツス・リー
ビッヒス・アン・ヘム（Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ
Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．、１１〜１２、１８８８〜９４
（１９７７）から公知である。循環系に作用する１，２
−ヘキサ及び１，２−ペンタメチレン−１，４−ジヒド
ロピリジン誘導体も記述されている（参照、米国特許第
３９５１９８８号及び第３９３５２２０号、並びに独国
特許第２２１０６３３号）。
３，５−ジカルボン酸エステルは、文献ユスツス・リー
ビッヒス・アン・ヘム（Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ
Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．、１１〜１２、１８８８〜９４
（１９７７）から公知である。循環系に作用する１，２
−ヘキサ及び１，２−ペンタメチレン−１，４−ジヒド
ロピリジン誘導体も記述されている（参照、米国特許第
３９５１９８８号及び第３９３５２２０号、並びに独国
特許第２２１０６３３号）。
【０００３】今回、いくつかの場合に公知である一般式
（Ｉ）
（Ｉ）
【０００４】
【化６】
【０００５】［式中、Ｒ１は随時５つまで同一の又は異
なるニトロ、シアノ、ハロゲン又はトリフルオロメチル
置換基により或いは炭素数６までの直鎖又は分岐鎖アル
キルチオにより置換されていてよい炭素数６〜１０のア
リールを表わし、Ｒ２及びＲ３は同一でも異なってもよ
く且つ各が炭素数８までの直鎖又は分岐鎖アルキル又は
アルコキシ或いはフェニルを表わし、ａは１、２又は３
の数を表わし、Ｒ４はメチルを表わし、或いはＲ３及び
Ｒ４は一緒になって式−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−
ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)2−ＣＨ2−を形成する］の１，２−架
橋１，４−ジヒドロピリジンは、驚くことにカリウムチ
ャンネルに対して選択的な調節作用を示し、且つ中枢神
経系の変調及び鎖状赤血球貧血の調節に用いるのに適当
であることが発見された。
なるニトロ、シアノ、ハロゲン又はトリフルオロメチル
置換基により或いは炭素数６までの直鎖又は分岐鎖アル
キルチオにより置換されていてよい炭素数６〜１０のア
リールを表わし、Ｒ２及びＲ３は同一でも異なってもよ
く且つ各が炭素数８までの直鎖又は分岐鎖アルキル又は
アルコキシ或いはフェニルを表わし、ａは１、２又は３
の数を表わし、Ｒ４はメチルを表わし、或いはＲ３及び
Ｒ４は一緒になって式−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−
ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)2−ＣＨ2−を形成する］の１，２−架
橋１，４−ジヒドロピリジンは、驚くことにカリウムチ
ャンネルに対して選択的な調節作用を示し、且つ中枢神
経系の変調及び鎖状赤血球貧血の調節に用いるのに適当
であることが発見された。
【０００６】本発明による化合物は、像及び鏡像として
ふるまう（対掌体）又は像及び鏡像としてふるまわない
（ジアステレオマー）立体異性体形で存在しうる。本発
明は、対掌体、ラセミ形、並びにジアステレオマー混合
物に関する。ラセミ形はジアステレオマーと同様に公知
の方法により立体異性体的に均質な成分に分割すること
ができる。
ふるまう（対掌体）又は像及び鏡像としてふるまわない
（ジアステレオマー）立体異性体形で存在しうる。本発
明は、対掌体、ラセミ形、並びにジアステレオマー混合
物に関する。ラセミ形はジアステレオマーと同様に公知
の方法により立体異性体的に均質な成分に分割すること
ができる。
【０００７】一般式（Ｉ）の好適に使用される化合物
は、Ｒ１がそれぞれ随時３つまでの同一の又は異なるニ
トロ、シアノ、弗素、塩素、臭素、沃素又はトリフルオ
ロメチル置換基により或いは炭素数４までの直鎖又は分
岐鎖アルキルチオにより置換されていてもよいフェニル
又はナフチルを表わし、Ｒ２及びＲ３が同一でも異なっ
てもよく且つ各が炭素数６までの直鎖又は分岐鎖アルキ
ル又はアルコキシ或いはフェニルを表わし、ａが数１又
は２を表わし、Ｒ４がメチルを表わし、或いはＲ３及び
Ｒ４が一緒になって式−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−
ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)2−ＣＨ2−を形成する、中枢神経系の
変調を調節するための化合物である。
は、Ｒ１がそれぞれ随時３つまでの同一の又は異なるニ
トロ、シアノ、弗素、塩素、臭素、沃素又はトリフルオ
ロメチル置換基により或いは炭素数４までの直鎖又は分
岐鎖アルキルチオにより置換されていてもよいフェニル
又はナフチルを表わし、Ｒ２及びＲ３が同一でも異なっ
てもよく且つ各が炭素数６までの直鎖又は分岐鎖アルキ
ル又はアルコキシ或いはフェニルを表わし、ａが数１又
は２を表わし、Ｒ４がメチルを表わし、或いはＲ３及び
Ｒ４が一緒になって式−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−
ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)2−ＣＨ2−を形成する、中枢神経系の
変調を調節するための化合物である。
【０００８】一般式（Ｉ）の特に好適に使用される化合
物は、Ｒ１が随時３つまでの同一の又は異なるニトロ、
シアノ、弗素、塩素、臭素、沃素又はトリフルオロメチ
ル置換基により或いはメチルチオにより置換されていて
もよいフェニルを表わし、Ｒ２及びＲ３が同一でも異な
ってもよく且つ各がメチル、エチル又はメトキシを表わ
し、ａが数１又は２を表わし、Ｒ４がメチルを表わし、
或いはＲ３及びＲ４が一緒になって式−ＣＨ2−ＣＨ2−
ＣＨ2−又は−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)2−ＣＨ2−を形成す
る、中枢神経系の変調を調節するための化合物である。
物は、Ｒ１が随時３つまでの同一の又は異なるニトロ、
シアノ、弗素、塩素、臭素、沃素又はトリフルオロメチ
ル置換基により或いはメチルチオにより置換されていて
もよいフェニルを表わし、Ｒ２及びＲ３が同一でも異な
ってもよく且つ各がメチル、エチル又はメトキシを表わ
し、ａが数１又は２を表わし、Ｒ４がメチルを表わし、
或いはＲ３及びＲ４が一緒になって式−ＣＨ2−ＣＨ2−
ＣＨ2−又は−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)2−ＣＨ2−を形成す
る、中枢神経系の変調を調節するための化合物である。
【０００９】本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、予
見できない、有用な薬理作用範囲を示す。
見できない、有用な薬理作用範囲を示す。
【００１０】それらはカルシウムに依存する高伝達性の
カリウムチャンネル（ＢＫ（Ｃａ）チャンネル）、特に
中枢神経系のカリウムチャンネルに対して驚くほどの選
択性を示すチャンネル調整剤である。
カリウムチャンネル（ＢＫ（Ｃａ）チャンネル）、特に
中枢神経系のカリウムチャンネルに対して驚くほどの選
択性を示すチャンネル調整剤である。
【００１１】それらは薬理活性のために変性中枢神経系
変調、例えば痴呆症［多数梗塞性痴呆症（ＭＩＤ）］、
一次変性痴呆症（ＰＤＤ）、前及び老令アルツハイマー
病、ＨＩＶ痴呆症、他の形の痴呆症、パーキンソン氏
病、アミオトロピック（amyotropic）側線硬化症、及び
多発硬化症の発生に対する処置のための薬剤の製造に使
用することができる。
変調、例えば痴呆症［多数梗塞性痴呆症（ＭＩＤ）］、
一次変性痴呆症（ＰＤＤ）、前及び老令アルツハイマー
病、ＨＩＶ痴呆症、他の形の痴呆症、パーキンソン氏
病、アミオトロピック（amyotropic）側線硬化症、及び
多発硬化症の発生に対する処置のための薬剤の製造に使
用することができる。
【００１２】更に本活性化合物は、老令による脳機能変
調、器質性脳症候群（ＯＢＳ）、及び年令と関係する記
憶変調（記憶障害、ＡＡＭＩ）の処置に適当である。
調、器質性脳症候群（ＯＢＳ）、及び年令と関係する記
憶変調（記憶障害、ＡＡＭＩ）の処置に適当である。
【００１３】それらは、脳循環系の変調、例えば虚血、
発作、頭蓋脳損傷の及びくも膜下出血の予防、処置に及
びその余病の調節に適当である。
発作、頭蓋脳損傷の及びくも膜下出血の予防、処置に及
びその余病の調節に適当である。
【００１４】それらは、抑うつ病及び精神病、例えば精
神分裂症の処置に有用である。それらは更に神経内分泌
物の及び神経介在分泌物及びそれと関連する健康変調例
えば躁病、アルコール依存症、薬剤の乱用症、依存症、
又は異常な食欲症の変調の処置に適当である。更なる適
用例は片頭痛、睡眠変調及び神経病者の処置である。そ
れらは更に鎮痛剤として適当である。
神分裂症の処置に有用である。それらは更に神経内分泌
物の及び神経介在分泌物及びそれと関連する健康変調例
えば躁病、アルコール依存症、薬剤の乱用症、依存症、
又は異常な食欲症の変調の処置に適当である。更なる適
用例は片頭痛、睡眠変調及び神経病者の処置である。そ
れらは更に鎮痛剤として適当である。
【００１５】本活性化合物は、更に免疫系、特にＴリン
パ球増殖の変調の処置に及び平滑筋、特に子宮、膀胱及
び気管に影響させるのに、及びそれらと関連した病気、
例えば喘息及び尿の失禁の処置に並びに不整脈、アンギ
ナ及び糖尿病の処置に適当である。
パ球増殖の変調の処置に及び平滑筋、特に子宮、膀胱及
び気管に影響させるのに、及びそれらと関連した病気、
例えば喘息及び尿の失禁の処置に並びに不整脈、アンギ
ナ及び糖尿病の処置に適当である。
【００１６】本発明は更に下表に示す置換基の意味を有
する一般式（Ｉ）の新規な代表的化合物に関する。
する一般式（Ｉ）の新規な代表的化合物に関する。
【００１７】
【表１】
【００１８】本発明による式（Ｉ）の新規な及び公知の
化合物は、（Ａ）Ｒ３及びＲ４がそれぞれ開鎖基を表わ
す場合、一般式（ＩＩ） Ｒ1−ＣＨＯ （ＩＩ） ［式中、Ｒ１は上述した意味を有する］のアルデヒド
を、最初に不活性な溶媒中、適当ならば塩基の存在下
に、一般式（ＩＩＩ）
化合物は、（Ａ）Ｒ３及びＲ４がそれぞれ開鎖基を表わ
す場合、一般式（ＩＩ） Ｒ1−ＣＨＯ （ＩＩ） ［式中、Ｒ１は上述した意味を有する］のアルデヒド
を、最初に不活性な溶媒中、適当ならば塩基の存在下
に、一般式（ＩＩＩ）
【００１９】
【化７】
【００２０】［式中、Ｒ３及びＲ４は上述した意味を有
する］のジオキソ化合物との反応によって一般式（Ｉ
Ｖ）
する］のジオキソ化合物との反応によって一般式（Ｉ
Ｖ）
【００２１】
【化８】
【００２２】［式中、Ｒ1、Ｒ３及びＲ４は上述した意
味を有する］のベンジリデン化合物に転化し、次いで随
時これを単離し、そして第２段階において、不活性溶媒
中、一般式（Ｖ）
味を有する］のベンジリデン化合物に転化し、次いで随
時これを単離し、そして第２段階において、不活性溶媒
中、一般式（Ｖ）
【００２３】
【化９】
【００２４】［式中、Ｒ２及びａは上述した意味を有す
る］のアミンと反応させる、或いは（Ｂ）Ｒ３及びＲ４
が一緒になって上述した環の一つを形成する場合、一般
式（ＩＩ）のアルデヒドを、溶媒中、適当ならば塩基の
存在下に一般式（ＶＩ）
る］のアミンと反応させる、或いは（Ｂ）Ｒ３及びＲ４
が一緒になって上述した環の一つを形成する場合、一般
式（ＩＩ）のアルデヒドを、溶媒中、適当ならば塩基の
存在下に一般式（ＶＩ）
【００２５】
【化１０】
【００２６】［式中、Ｒ３及びＲ４は一緒になって式−
ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)2−ＣＨ
2−の基を表わす］の化合物及び一般式（Ｖ）の環式ア
ミンと反応させる、ことによって製造することができ
る。
ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)2−ＣＨ
2−の基を表わす］の化合物及び一般式（Ｖ）の環式ア
ミンと反応させる、ことによって製造することができ
る。
【００２７】本発明の方法は、次の反応式によって例示
することができる：
することができる：
【００２８】
【化１１】
【００２９】一般に本方法（Ａ）の第１及び第２工程に
対して適当な溶媒は、反応条件下に変化しないすべての
不活性な有機溶媒である。これらは好ましくはアルコー
ル例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はイ
ソプロパノール、或いはエーテル例えばジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメ
チルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテ
ル、アセトニトリル、アセトン、或いはアミド例えばヘ
キサメチルホスホルアミド又はジメチルホルムアミド、
或いはハロゲン化炭化水素例えば塩化メチレン、四塩化
炭素、或いは炭化水素例えばベンゼン又はトルエン、或
いはピリジン又は酢酸を含む。塩化メチレンは第一工程
に対して好適であり、そしてピリジン及びＤＭＦは第二
工程に対して適当である。
対して適当な溶媒は、反応条件下に変化しないすべての
不活性な有機溶媒である。これらは好ましくはアルコー
ル例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はイ
ソプロパノール、或いはエーテル例えばジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメ
チルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテ
ル、アセトニトリル、アセトン、或いはアミド例えばヘ
キサメチルホスホルアミド又はジメチルホルムアミド、
或いはハロゲン化炭化水素例えば塩化メチレン、四塩化
炭素、或いは炭化水素例えばベンゼン又はトルエン、或
いはピリジン又は酢酸を含む。塩化メチレンは第一工程
に対して好適であり、そしてピリジン及びＤＭＦは第二
工程に対して適当である。
【００３０】第一工程に対して適当な塩基は、一般にア
ルカリ金属の炭酸塩又はアルコキシド、例えば炭酸カリ
ウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、或いは環式ア
ミン例えばピリジン又はジメチルアミノピリジン又はピ
リジン、或いはＣ1〜Ｃ4−アルキルアミン例えばトリエ
チルアミンである。
ルカリ金属の炭酸塩又はアルコキシド、例えば炭酸カリ
ウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、或いは環式ア
ミン例えばピリジン又はジメチルアミノピリジン又はピ
リジン、或いはＣ1〜Ｃ4−アルキルアミン例えばトリエ
チルアミンである。
【００３１】本発明の方法を行う場合、反応に関与する
物質は所望の比で使用することができる。しかしながら
一般に、反応は反応物のモル量で行われる。
物質は所望の比で使用することができる。しかしながら
一般に、反応は反応物のモル量で行われる。
【００３２】反応温度は比較的広範に変えることができ
る。一般に反応は＋１０〜＋１５０℃、好ましくは＋２
０〜＋１００℃、特に各溶媒の沸点で行われる。
る。一般に反応は＋１０〜＋１５０℃、好ましくは＋２
０〜＋１００℃、特に各溶媒の沸点で行われる。
【００３３】反応は常圧で行うことができるが、昇圧又
は減圧（例えば０．５〜３バール）下に行ってもよい。
一般に反応は常圧で行われる。
は減圧（例えば０．５〜３バール）下に行ってもよい。
一般に反応は常圧で行われる。
【００３４】方法（Ｂ）に対して適当な溶媒も上述した
溶媒である。ジメチルホルムアミド又はピリジンは好適
である。
溶媒である。ジメチルホルムアミド又はピリジンは好適
である。
【００３５】反応温度は比較的広範に変えることができ
る。一般に反応は＋１０〜＋２００℃、好ましくは＋２
０〜１５０℃、特に各溶媒の沸点で行われる。
る。一般に反応は＋１０〜＋２００℃、好ましくは＋２
０〜１５０℃、特に各溶媒の沸点で行われる。
【００３６】対掌体的に純粋な形は、例えば常法に従い
Ｒ２又はＲ３が光学活性エステル基を表わす一般式
（Ｉ）の化合物のジアステレオマー混合物を分離し、次
いで直接エステル交換し、或いは最初にキラルなカルボ
ン酸を製造し、続いて対掌体的に純粋なジヒドロピリジ
ンをエステル化によって製造することにより得られる。
Ｒ２又はＲ３が光学活性エステル基を表わす一般式
（Ｉ）の化合物のジアステレオマー混合物を分離し、次
いで直接エステル交換し、或いは最初にキラルなカルボ
ン酸を製造し、続いて対掌体的に純粋なジヒドロピリジ
ンをエステル化によって製造することにより得られる。
【００３７】一般にジアステレオマーは、分別結晶化に
より、カラムクロマトグラフィーにより、又は向流分配
により分離される。いずれが最適な方法であるかは場合
場合によって決定しなければならないが、時には個々の
方法の組合せも得策である。結晶化又は向流分配或いは
これら両方法の組合せによる分離は特に適当である。対
掌体的に純粋な化合物は、中でもラセミ体エステルの、
キラル相でのクロマトグラフィーによって得ることがで
きる。
より、カラムクロマトグラフィーにより、又は向流分配
により分離される。いずれが最適な方法であるかは場合
場合によって決定しなければならないが、時には個々の
方法の組合せも得策である。結晶化又は向流分配或いは
これら両方法の組合せによる分離は特に適当である。対
掌体的に純粋な化合物は、中でもラセミ体エステルの、
キラル相でのクロマトグラフィーによって得ることがで
きる。
【００３８】一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、
（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物は、公知であり、或いは常
法により製造することができる。
（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物は、公知であり、或いは常
法により製造することができる。
【００３９】本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、特
にその高伝達性のカルシウム依存カリウムチャンネルに
対する選択性のために、予測できない作用範囲を示す。
にその高伝達性のカルシウム依存カリウムチャンネルに
対する選択性のために、予測できない作用範囲を示す。
【００４０】Ｃ６−ＢＵＩ膠腫細胞からのロビジウム−
５８の流出 タス（Ｔａｓ）ら［ニューロサイ・レト（Ｎｅｕｒｏｓ
ｃｉ． Ｌｅｔｔ．）、９４、２７９〜２８４（１９８
８）］の記述する方法を僅かに改変して実験を行った。
これを行うために、ラットからのＣ６−ＢＵＩ膠腫細胞
を用いた。液体シンチレーションで得られたデータか
ら、イオノマイシンでもたらされる流出の、基底流出以
上の増加を計算し、１００％として設定した。次いで試
験物質の存在下におけるシンチレーションとこの値と関
連づけた。
５８の流出 タス（Ｔａｓ）ら［ニューロサイ・レト（Ｎｅｕｒｏｓ
ｃｉ． Ｌｅｔｔ．）、９４、２７９〜２８４（１９８
８）］の記述する方法を僅かに改変して実験を行った。
これを行うために、ラットからのＣ６−ＢＵＩ膠腫細胞
を用いた。液体シンチレーションで得られたデータか
ら、イオノマイシンでもたらされる流出の、基底流出以
上の増加を計算し、１００％として設定した。次いで試
験物質の存在下におけるシンチレーションとこの値と関
連づけた。
【００４１】本発明は製薬学的調製剤も含む。これは、
不活性で無毒性の、製薬学的に適当な助剤及び賦形剤の
ほかに、１つ又はそれ以上の一般式（Ｉ）の化合物を含
有し、或いは１つ又はそれ以上の一般式（Ｉ）の活性化
合物からなる。また本発明はそれらの製造法も含む。
不活性で無毒性の、製薬学的に適当な助剤及び賦形剤の
ほかに、１つ又はそれ以上の一般式（Ｉ）の化合物を含
有し、或いは１つ又はそれ以上の一般式（Ｉ）の活性化
合物からなる。また本発明はそれらの製造法も含む。
【００４２】式（Ｉ）の活性化合物は、上述の調製物に
おいて、全混合物の０．１〜９９．５重量％、好ましく
は０．５〜９５重量％の濃度で存在すべきである。
おいて、全混合物の０．１〜９９．５重量％、好ましく
は０．５〜９５重量％の濃度で存在すべきである。
【００４３】式（Ｉ）の活性化合物のほかに、製薬学的
調製剤は他の製薬学的に活性な化合物も含有しうる。
調製剤は他の製薬学的に活性な化合物も含有しうる。
【００４４】上述した製薬学的調製物は、常法の公知の
方法により、例えば助剤又は賦形剤を用いて製造するこ
とができる。
方法により、例えば助剤又は賦形剤を用いて製造するこ
とができる。
【００４５】一般に、式（Ｉ）の活性化合物を、全量で
２４時間毎に体重ｋｇ当り約０．０１〜約１００ｍｇ、
好ましくは約１〜５０ｍｇの量で、適当ならばいくつか
の分割形で投与して所望の結果を達成することが有利で
あると判明した。
２４時間毎に体重ｋｇ当り約０．０１〜約１００ｍｇ、
好ましくは約１〜５０ｍｇの量で、適当ならばいくつか
の分割形で投与して所望の結果を達成することが有利で
あると判明した。
【００４６】しかしながら、適当ならば言及した量か
ら、即ち処置する対象の種類及び体重、各人の薬剤に対
する応答、変調の性質と進行度、調製物及び投与の種
類、並びに投与を行う時期及び間隔に依存した量から治
療を開始することが有利である。
ら、即ち処置する対象の種類及び体重、各人の薬剤に対
する応答、変調の性質と進行度、調製物及び投与の種
類、並びに投与を行う時期及び間隔に依存した量から治
療を開始することが有利である。
【００４７】
【実施例】出発化合物 実施例Ａ ２−アセチル−３−（２，３−ジクロロフェニル）−ア
クリル酸メチル
クリル酸メチル
【００４８】
【化１２】
【００４９】２，３−ジクロロベンズアルデヒド１７．
５ｇ（１００ミリモル）及びアセト酢酸メチル１１．６
ｇ（１００ミリモル）を、ＣＨ2Ｃｌ２３５０ｍｌ中ピ
リジン１ｍｌ及びＨＯＡｃ ０．５ｍｌと共に３時間、
水分離器の存在下に沸とうさせた。次いで混合物を２回
水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この残渣を石
油エーテル／エーテルから結晶化させた。
５ｇ（１００ミリモル）及びアセト酢酸メチル１１．６
ｇ（１００ミリモル）を、ＣＨ2Ｃｌ２３５０ｍｌ中ピ
リジン１ｍｌ及びＨＯＡｃ ０．５ｍｌと共に３時間、
水分離器の存在下に沸とうさせた。次いで混合物を２回
水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この残渣を石
油エーテル／エーテルから結晶化させた。
【００５０】収量：１５．０ｇ（５５％）実施例Ｂ ３−（４−ニトロベンジリデン）−ペンタン−２，４−
ジオン
ジオン
【００５１】
【化１３】
【００５２】４−ニトロベンズアルデヒド３０．２ｇ
（０．２モル）及びアセチルアセトン３０．０ｇ（０．
３モル）をイソプロパノール２００ｍｌに溶解し、ピペ
リジン１．２ｍｌ及び氷酢酸１ｍｌで処理した。この混
合物を、透明な溶液となるまで水浴中で暖め、次いで室
温で４時間撹拌した。生成物が沈殿し、これを吸引濾別
した。イソプロパノール及びエーテルで洗浄後、標題の
化合物３９．３ｇ（８４％）を得た。
（０．２モル）及びアセチルアセトン３０．０ｇ（０．
３モル）をイソプロパノール２００ｍｌに溶解し、ピペ
リジン１．２ｍｌ及び氷酢酸１ｍｌで処理した。この混
合物を、透明な溶液となるまで水浴中で暖め、次いで室
温で４時間撹拌した。生成物が沈殿し、これを吸引濾別
した。イソプロパノール及びエーテルで洗浄後、標題の
化合物３９．３ｇ（８４％）を得た。
【００５３】製造実施例 実施例１ ７−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチル−１，
２，３，７−テトラヒドロインドリジン−６，８−ジカ
ルボン酸ジメチル
２，３，７−テトラヒドロインドリジン−６，８−ジカ
ルボン酸ジメチル
【００５４】
【化１４】
【００５５】２−アセチル−３−（２，３−ジクロロフ
ェニル）−アクリル酸メチル２．７ｇ（１０ミリモル）
及びピロリジン−２−イリデン−酢酸メチル１．４ｇ
（１０ミリモル）を、イソプロパノール５０ｍｌ中で１
２時間還流するまで加熱した。次いでこの反応混合物を
室温まで冷却し、石油エーテル２０ｍｌで処理した。沈
殿を吸引濾別し、イソプロパノールから再結晶させた。
標題の化合物１．５ｇ（３７％）を得た。
ェニル）−アクリル酸メチル２．７ｇ（１０ミリモル）
及びピロリジン−２−イリデン−酢酸メチル１．４ｇ
（１０ミリモル）を、イソプロパノール５０ｍｌ中で１
２時間還流するまで加熱した。次いでこの反応混合物を
室温まで冷却し、石油エーテル２０ｍｌで処理した。沈
殿を吸引濾別し、イソプロパノールから再結晶させた。
標題の化合物１．５ｇ（３７％）を得た。
【００５６】ＭＳ：３９５ Ｒf＝０．３３（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ＝１：１） 融点：１７３℃ 実施例１と同様の方法に従い、随時ａ＝２ならばピペリ
ジン−２−イリデン−酢酸メチルを用いて、表１の化合
物を製造した。
ジン−２−イリデン−酢酸メチルを用いて、表１の化合
物を製造した。
【００５７】
【表２】
【００５８】実施例５ １−［６−アセチル−５−メチル−７−（４−ニトロフ
ェニル）−１，２，３，７−テトラヒドロインドリジン
−８−イル］エタノン
ェニル）−１，２，３，７−テトラヒドロインドリジン
−８−イル］エタノン
【００５９】
【化１５】
【００６０】実施例Ｂからの化合物４．６６ｇ（２０ミ
リモル）及び１−ピロリジン−２−イリデン−プロパン
−２−オン２．５０ｇ（２０ミリモル）をピリジン８０
ｍｌ中で２０時間、１００℃で撹拌した。次いでこの混
合物を濃縮し、クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／Ａｃ
ＯＥｔ＝１０：１）で精製した。標題の化合物４．６ｇ
（７５％）をＡｃＯＥｔから結晶化させた。
リモル）及び１−ピロリジン−２−イリデン−プロパン
−２−オン２．５０ｇ（２０ミリモル）をピリジン８０
ｍｌ中で２０時間、１００℃で撹拌した。次いでこの混
合物を濃縮し、クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／Ａｃ
ＯＥｔ＝１０：１）で精製した。標題の化合物４．６ｇ
（７５％）をＡｃＯＥｔから結晶化させた。
【００６１】ＭＳ：３４０ Ｒf＝０．１６（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ＝１：１） 実施例５の方法と同様にして表２の化合物を製造した。
【００６２】
【表３】
【００６３】実施例１０ ６−（３−ニトロフェニル）−７−オキソ−１，２，
３，４，６，７，８，９，１０−ノナヒドロピリド
［１，２−ａ］キノリン−５−カルボン酸メチル
３，４，６，７，８，９，１０−ノナヒドロピリド
［１，２−ａ］キノリン−５−カルボン酸メチル
【００６４】
【化１６】
【００６５】３−ニトロベンズアルデヒド４．２８ｇ
（２８．３ミリモル）、シクロヘキサン−１，３−ジオ
ン３．１７ｇ（２８．３ミリモル）及びピペリジン−２
−イリデン−酢酸メチル４．５ｇ（２８．３ミリモル）
をＤＭＦ８０ｍｌ中で還流下に保った。４時間後、混合
物を濃縮し、残渣を２回トルエンと共蒸留し、シリカゲ
ル（石油エーテル／ＣＨ2Ｃｌ2＝２：１）で精製した。
適当な画分を濃縮し、エーテルから結晶化させた。標題
の化合物２．１ｇを得た。
（２８．３ミリモル）、シクロヘキサン−１，３−ジオ
ン３．１７ｇ（２８．３ミリモル）及びピペリジン−２
−イリデン−酢酸メチル４．５ｇ（２８．３ミリモル）
をＤＭＦ８０ｍｌ中で還流下に保った。４時間後、混合
物を濃縮し、残渣を２回トルエンと共蒸留し、シリカゲ
ル（石油エーテル／ＣＨ2Ｃｌ2＝２：１）で精製した。
適当な画分を濃縮し、エーテルから結晶化させた。標題
の化合物２．１ｇを得た。
【００６６】ＭＳ：３８２ Ｒf＝０．２３ 実施例１０の方法と同様にし、ａ＝１ならば随時ピロリ
ジン−２−酢酸メチルを用いて表３の化合物を製造し
た。
ジン−２−酢酸メチルを用いて表３の化合物を製造し
た。
【００６７】
【表４】
【００６８】実施例１８ ６−アセチル−７−（２，３−ジクロロフェニル）−５
−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロインドリジン
−８−カルボン酸メチル
−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロインドリジン
−８−カルボン酸メチル
【００６９】
【化１７】
【００７０】実施例Ａからの化合物２．５７ｇ（１０ミ
リモル）を、ピリジン−２−イリデン−酢酸メチル１．
４ｇ（１０ミリモル）と共にピリジンに溶解し、混合物
を１００℃に１２時間保った。この反応溶液を冷却し、
２回トルエンと共蒸留し、残渣をフラッシュ・クロマト
グラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ＝８：１）で精
製した。標題の化合物をＥｔ2Ｏから結晶化させた。収
量２５０ｍｇを得た（７％）。
リモル）を、ピリジン−２−イリデン−酢酸メチル１．
４ｇ（１０ミリモル）と共にピリジンに溶解し、混合物
を１００℃に１２時間保った。この反応溶液を冷却し、
２回トルエンと共蒸留し、残渣をフラッシュ・クロマト
グラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ＝８：１）で精
製した。標題の化合物をＥｔ2Ｏから結晶化させた。収
量２５０ｍｇを得た（７％）。
【００７１】Ｒf＝０．５０（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ＝１：
１） ＭＳ：３７９ 実施例１８の方法と同様にして表４の化合物を製造し
た。
１） ＭＳ：３７９ 実施例１８の方法と同様にして表４の化合物を製造し
た。
【００７２】
【表５】
【００７３】本発明の特徴及び態様は以下の通りであ
る。
る。
【００７４】１．一般式（Ｉ）
【００７５】
【化１８】
【００７６】［式中、Ｒ１は随時５つまで同一の又は異
なるニトロ、シアノ、ハロゲン又はトリフルオロメチル
置換基により或いは炭素数６までの直鎖又は分岐鎖アル
キルチオにより置換されていてよい炭素数６〜１０のア
リールを表わし、Ｒ２及びＲ３は同一でも異なってもよ
く且つ各が炭素数８までの直鎖又は分岐鎖アルキル又は
アルコキシ或いはフェニルを表わし、ａは１、２又は３
の数を表わし、Ｒ４はメチルを表わし、或いはＲ３及び
Ｒ４は一緒になって式−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−
ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)2−ＣＨ2−を形成する］の１，２−架
橋１，４−ジヒドロピリジンを、中枢神経系の変調の調
節に関してカリウムチャンネルに選択的な調節作用を示
す薬剤の製造のために使用する方法。
なるニトロ、シアノ、ハロゲン又はトリフルオロメチル
置換基により或いは炭素数６までの直鎖又は分岐鎖アル
キルチオにより置換されていてよい炭素数６〜１０のア
リールを表わし、Ｒ２及びＲ３は同一でも異なってもよ
く且つ各が炭素数８までの直鎖又は分岐鎖アルキル又は
アルコキシ或いはフェニルを表わし、ａは１、２又は３
の数を表わし、Ｒ４はメチルを表わし、或いはＲ３及び
Ｒ４は一緒になって式−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−
ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)2−ＣＨ2−を形成する］の１，２−架
橋１，４−ジヒドロピリジンを、中枢神経系の変調の調
節に関してカリウムチャンネルに選択的な調節作用を示
す薬剤の製造のために使用する方法。
【００７７】２．Ｒ１がそれぞれ随時３つまでの同一の
又は異なるニトロ、シアノ、弗素、塩素、臭素、沃素又
はトリフルオロメチル置換基により或いは炭素数４まで
の直鎖又は分岐鎖アルキルチオにより置換されていても
よいフェニル又はナフチルを表わし、Ｒ２及びＲ３が同
一でも異なってもよく且つ各が炭素数６までの直鎖又は
分岐鎖アルキル又はアルコキシ或いはフェニルを表わ
し、ａが数１又は２を表わし、Ｒ４がメチルを表わし、
或いはＲ３及びＲ４が一緒になって式−ＣＨ2−ＣＨ2−
ＣＨ2−又は−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)2−ＣＨ2−を形成す
る、上記１の薬剤を製造するために上記１の一般式
（Ｉ）の化合物を使用する方法。
又は異なるニトロ、シアノ、弗素、塩素、臭素、沃素又
はトリフルオロメチル置換基により或いは炭素数４まで
の直鎖又は分岐鎖アルキルチオにより置換されていても
よいフェニル又はナフチルを表わし、Ｒ２及びＲ３が同
一でも異なってもよく且つ各が炭素数６までの直鎖又は
分岐鎖アルキル又はアルコキシ或いはフェニルを表わ
し、ａが数１又は２を表わし、Ｒ４がメチルを表わし、
或いはＲ３及びＲ４が一緒になって式−ＣＨ2−ＣＨ2−
ＣＨ2−又は−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)2−ＣＨ2−を形成す
る、上記１の薬剤を製造するために上記１の一般式
（Ｉ）の化合物を使用する方法。
【００７８】３．Ｒ１が随時３つまでの同一の又は異な
るニトロ、シアノ、弗素、塩素、臭素、沃素又はトリフ
ルオロメチル置換基により或いはメチルチオにより置換
されていてもよいフェニルを表わし、Ｒ２及びＲ３が同
一でも異なってもよく且つ各がメチル、エチル又はメト
キシを表わし、ａが数１又は２を表わし、Ｒ４がメチル
を表わし、或いはＲ３及びＲ４が一緒になって式−ＣＨ
2−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)2−ＣＨ2−
を形成する、上記１の薬剤を製造するために上記１の一
般式（Ｉ）の化合物を使用する方法。
るニトロ、シアノ、弗素、塩素、臭素、沃素又はトリフ
ルオロメチル置換基により或いはメチルチオにより置換
されていてもよいフェニルを表わし、Ｒ２及びＲ３が同
一でも異なってもよく且つ各がメチル、エチル又はメト
キシを表わし、ａが数１又は２を表わし、Ｒ４がメチル
を表わし、或いはＲ３及びＲ４が一緒になって式−ＣＨ
2−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)2−ＣＨ2−
を形成する、上記１の薬剤を製造するために上記１の一
般式（Ｉ）の化合物を使用する方法。
【００７９】４．次の群 ７−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチル−１，
２，３，７−テトラヒドロインドリジン−６，８−ジカ
ルボン酸ジメチル ５−メチル−７−（４−トリフルオロフェニル）−１，
２，３，７−テトラヒドロインドリジン−６，８−ジカ
ルボン酸ジメチル ７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１，２，
３，７−テトラヒドロインドリジン−６，８−ジカルボ
ン酸ジメチル ２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−６，７，
８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−キノリジン−１，３−ジ
カルボン酸ジメチル １−［６−アセチル−５−メチル−７−（４−ニトロフ
ェニル）−１，２，３，７−テトラヒドロインドリジン
−８−イル］エタノン １−［６−アセチル−７−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−５−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロイン
ドリジン−８−イル］エタノン １−［６−アセチル−７−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−５−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロイン
ドリジン−８−イル］エタノン １−［６−アセチル−５−メチル−７−（４−トリフル
オロメチルフェニル）−１，２，３，７−テトラヒドロ
インドリジン−８−イル］エタノン １−［６−アセチル−７−（４−クロロ−３−トリフル
オロメチルフェニル）−５−メチル−１，２，３，７−
テトラヒドロインドリジン−８−イル］エタノン ６−（３−ニトロフェニル）−７−オキソ−１，２，
３，４，６，７，８，９，１０−ノナヒドロピリド
［１，２−ａ］キノリン−５−カルボン酸メチル ６−（４−クロロフェニル）−７−オキソ−１，２，
３，４，６，７，８，９，１０−ノナヒドロピリド
［１，２−ａ］キノリン−５−カルボン酸メチル ６−（２，３−ジクロロフェニル）−７−オキソ−１，
２，３，４，６，７，８，９，１０−ノナヒドロピリド
［１，２−ａ］キノリン−５−カルボン酸メチル ５−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−１，２，
３，５，６，７，８，９−オクタヒドロピロロ［１，２
−ａ］キノリン−４−カルボン酸メチル ５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−オキソ−１，
２，３，５，６，７，８，９−オクタヒドロピロロ
［１，２−ａ］キノリン−５−カルボン酸メチル ５−（４−クロロフェニル）−８，８−ジメチル−６−
オキソ−１，２，３，５，６，７，８，９−オクタヒド
ロピロロ［１，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸メチ
ル ５−（２，３−ジクロロフェニル）−８，８−ジメチル
−６−オキソ−１，２，３，５，６，７，８，９−オク
タヒドロピロロ［１，２−ａ］キノリン−４−カルボン
酸メチル ５−（３−ニトロフェニル）−６−オキソ−１，２，
３，５，６，７，８，９−オクタヒドロピロロ［１，２
−ａ］キノリン−４−カルボン酸メチル ６−アセチル−７−（２，３−ジクロロフェニル）−５
−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロインドリジン
−８−カルボン酸メチル ６−アセチル−７−（４−クロロフェニル）−５−メチ
ル−１，２，３，７−テトラヒドロインドリジン−８−
カルボン酸メチル から選択される上記１の一般式（Ｉ）の化合物。
２，３，７−テトラヒドロインドリジン−６，８−ジカ
ルボン酸ジメチル ５−メチル−７−（４−トリフルオロフェニル）−１，
２，３，７−テトラヒドロインドリジン−６，８−ジカ
ルボン酸ジメチル ７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１，２，
３，７−テトラヒドロインドリジン−６，８−ジカルボ
ン酸ジメチル ２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−６，７，
８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−キノリジン−１，３−ジ
カルボン酸ジメチル １−［６−アセチル−５−メチル−７−（４−ニトロフ
ェニル）−１，２，３，７−テトラヒドロインドリジン
−８−イル］エタノン １−［６−アセチル−７−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−５−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロイン
ドリジン−８−イル］エタノン １−［６−アセチル−７−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−５−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロイン
ドリジン−８−イル］エタノン １−［６−アセチル−５−メチル−７−（４−トリフル
オロメチルフェニル）−１，２，３，７−テトラヒドロ
インドリジン−８−イル］エタノン １−［６−アセチル−７−（４−クロロ−３−トリフル
オロメチルフェニル）−５−メチル−１，２，３，７−
テトラヒドロインドリジン−８−イル］エタノン ６−（３−ニトロフェニル）−７−オキソ−１，２，
３，４，６，７，８，９，１０−ノナヒドロピリド
［１，２−ａ］キノリン−５−カルボン酸メチル ６−（４−クロロフェニル）−７−オキソ−１，２，
３，４，６，７，８，９，１０−ノナヒドロピリド
［１，２−ａ］キノリン−５−カルボン酸メチル ６−（２，３−ジクロロフェニル）−７−オキソ−１，
２，３，４，６，７，８，９，１０−ノナヒドロピリド
［１，２−ａ］キノリン−５−カルボン酸メチル ５−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−１，２，
３，５，６，７，８，９−オクタヒドロピロロ［１，２
−ａ］キノリン−４−カルボン酸メチル ５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−オキソ−１，
２，３，５，６，７，８，９−オクタヒドロピロロ
［１，２−ａ］キノリン−５−カルボン酸メチル ５−（４−クロロフェニル）−８，８−ジメチル−６−
オキソ−１，２，３，５，６，７，８，９−オクタヒド
ロピロロ［１，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸メチ
ル ５−（２，３−ジクロロフェニル）−８，８−ジメチル
−６−オキソ−１，２，３，５，６，７，８，９−オク
タヒドロピロロ［１，２−ａ］キノリン−４−カルボン
酸メチル ５−（３−ニトロフェニル）−６−オキソ−１，２，
３，５，６，７，８，９−オクタヒドロピロロ［１，２
−ａ］キノリン−４−カルボン酸メチル ６−アセチル−７−（２，３−ジクロロフェニル）−５
−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロインドリジン
−８−カルボン酸メチル ６−アセチル−７−（４−クロロフェニル）−５−メチ
ル−１，２，３，７−テトラヒドロインドリジン−８−
カルボン酸メチル から選択される上記１の一般式（Ｉ）の化合物。
【００８０】５．（Ａ）Ｒ３及びＲ４がそれぞれ開鎖基
を表わす場合、一般式（ＩＩ） Ｒ1−ＣＨＯ （ＩＩ） ［式中、Ｒ１は上述した意味を有する］のアルデヒド
を、最初に不活性な溶媒中、適当ならば塩基の存在下
に、一般式（ＩＩＩ）
を表わす場合、一般式（ＩＩ） Ｒ1−ＣＨＯ （ＩＩ） ［式中、Ｒ１は上述した意味を有する］のアルデヒド
を、最初に不活性な溶媒中、適当ならば塩基の存在下
に、一般式（ＩＩＩ）
【００８１】
【化１９】
【００８２】［式中、Ｒ３及びＲ４は上述した意味を有
する］のジオキソ化合物との反応によって一般式（Ｉ
Ｖ）
する］のジオキソ化合物との反応によって一般式（Ｉ
Ｖ）
【００８３】
【化２０】
【００８４】［式中、Ｒ1、Ｒ３及びＲ４は上述した意
味を有する］のベンジリデン化合物に転化し、次いで随
時これを単離し、そして第２段階において、不活性溶媒
中、一般式（Ｖ）
味を有する］のベンジリデン化合物に転化し、次いで随
時これを単離し、そして第２段階において、不活性溶媒
中、一般式（Ｖ）
【００８５】
【化２１】
【００８６】［式中、Ｒ２及びａは上述した意味を有す
る］のアミンと反応させる、或いは（Ｂ）Ｒ３及びＲ４
が一緒になって上述した環の一つを形成する場合、一般
式（ＩＩ）のアルデヒドを、溶媒中、適当ならば塩基の
存在下に一般式（ＶＩ）
る］のアミンと反応させる、或いは（Ｂ）Ｒ３及びＲ４
が一緒になって上述した環の一つを形成する場合、一般
式（ＩＩ）のアルデヒドを、溶媒中、適当ならば塩基の
存在下に一般式（ＶＩ）
【００８７】
【化２２】
【００８８】［式中、Ｒ３及びＲ４は一緒になって式−
ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)2−ＣＨ
2−の基を表わす］の化合物及び一般式（Ｖ）の環式ア
ミンと反応させる、上記１の一般式（Ｉ）の化合物及び
上記２の新規な化合物の製造法。
ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)2−ＣＨ
2−の基を表わす］の化合物及び一般式（Ｖ）の環式ア
ミンと反応させる、上記１の一般式（Ｉ）の化合物及び
上記２の新規な化合物の製造法。
【００８９】６．上記１の一般式（Ｉ）の少くとも１つ
の化合物を、選択的カリウムチャンネル調整剤として含
有する中枢神経系の処置薬剤。
の化合物を、選択的カリウムチャンネル調整剤として含
有する中枢神経系の処置薬剤。
【００９０】７．上記１の一般式（Ｉ）の少くとも１つ
の化合物を、適当ならば通常の助剤及び賦形剤を用いて
適当な投与形に変える薬剤の製造法。
の化合物を、適当ならば通常の助剤及び賦形剤を用いて
適当な投与形に変える薬剤の製造法。
【００９１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＤＲ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＤＲ 31/47 ＡＡＢ 31/47 ＡＡＢ ＡＡＭ ＡＡＭ 31/55 ＡＡＨ 31/55 ＡＡＨ Ｃ０７Ｄ 455/02 Ｃ０７Ｄ 455/02 455/03 455/03 (72)発明者 ボド・ユンゲ ドイツ42399ブツペルタール・シユピーケ ルン46 (72)発明者 トーマス・グラザー ドイツ51491オフエラート・ビーデンホフ ８ (72)発明者 ライリンデ・ビツトカ ドイツ51069ケルン・ハイデシユトラーセ 21 (72)発明者 ジヤン−マリー−ビクトル・デ・ブリ ドイツ51503レスラト・アデレンホフ36 (72)発明者 ヘニング・ゾマーマイヤー ドイツ51061ケルン・サルバトールシユト ラーセ25
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ１は随時５つまで同一の又は異なるニトロ、
シアノ、ハロゲン又はトリフルオロメチル置換基により
或いは炭素数６までの直鎖又は分岐鎖アルキルチオによ
り置換されていてよい炭素数６〜１０のアリールを表わ
し、Ｒ２及びＲ３は同一でも異なってもよく且つ各が炭
素数８までの直鎖又は分岐鎖アルキル又はアルコキシ或
いはフェニルを表わし、ａは１、２又は３の数を表わ
し、Ｒ４はメチルを表わし、或いはＲ３及びＲ４は一緒
になって式−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−Ｃ
(ＣＨ3)2−ＣＨ2−を形成する］の１，２−架橋１，４
−ジヒドロピリジンを、中枢神経系の変調の調節に関し
てカリウムチャンネルに選択的な調節作用を示す薬剤の
製造のために使用する方法。 - 【請求項２】 次の群 ７−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチル−１，
２，３，７−テトラヒドロインドリジン−６，８−ジカ
ルボン酸ジメチル ５−メチル−７−（４−トリフルオロフェニル）−１，
２，３，７−テトラヒドロインドリジン−６，８−ジカ
ルボン酸ジメチル ７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１，２，
３，７−テトラヒドロインドリジン−６，８−ジカルボ
ン酸ジメチル ２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−６，７，
８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−キノリジン−１，３−ジ
カルボン酸ジメチル １−［６−アセチル−５−メチル−７−（４−ニトロフ
ェニル）−１，２，３，７−テトラヒドロインドリジン
−８−イル］エタノン １−［６−アセチル−７−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−５−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロイン
ドリジン−８−イル］エタノン １−［６−アセチル−７−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−５−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロイン
ドリジン−８−イル］エタノン １−［６−アセチル−５−メチル−７−（４−トリフル
オロメチルフェニル）−１，２，３，７−テトラヒドロ
インドリジン−８−イル］エタノン １−［６−アセチル−７−（４−クロロ−３−トリフル
オロメチルフェニル）−５−メチル−１，２，３，７−
テトラヒドロインドリジン−８−イル］エタノン ６−（３−ニトロフェニル）−７−オキソ−１，２，
３，４，６，７，８，９，１０−ノナヒドロピリド
［１，２−ａ］キノリン−５−カルボン酸メチル ６−（４−クロロフェニル）−７−オキソ−１，２，
３，４，６，７，８，９，１０−ノナヒドロピリド
［１，２−ａ］キノリン−５−カルボン酸メチル ６−（２，３−ジクロロフェニル）−７−オキソ−１，
２，３，４，６，７，８，９，１０−ノナヒドロピリド
［１，２−ａ］キノリン−５−カルボン酸メチル ５−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−１，２，
３，５，６，７，８，９−オクタヒドロピロロ［１，２
−ａ］キノリン−４−カルボン酸メチル ５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−オキソ−１，
２，３，５，６，７，８，９−オクタヒドロピロロ
［１，２−ａ］キノリン−５−カルボン酸メチル ５−（４−クロロフェニル）−８，８−ジメチル−６−
オキソ−１，２，３，５，６，７，８，９−オクタヒド
ロピロロ［１，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸メチ
ル ５−（２，３−ジクロロフェニル）−８，８−ジメチル
−６−オキソ−１，２，３，５，６，７，８，９−オク
タヒドロピロロ［１，２−ａ］キノリン−４−カルボン
酸メチル ５−（３−ニトロフェニル）−６−オキソ−１，２，
３，５，６，７，８，９−オクタヒドロピロロ［１，２
−ａ］キノリン−４−カルボン酸メチル ６−アセチル−７−（２，３−ジクロロフェニル）−５
−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロインドリジン
−８−カルボン酸メチル ６−アセチル−７−（４−クロロフェニル）−５−メチ
ル−１，２，３，７−テトラヒドロインドリジン−８−
カルボン酸メチル から選択される請求項１の一般式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項３】 （Ａ）Ｒ３及びＲ４がそれぞれ開鎖基を
表わす場合、一般式（ＩＩ） Ｒ1−ＣＨＯ （ＩＩ） ［式中、Ｒ１は上述した意味を有する］のアルデヒド
を、最初に不活性な溶媒中、適当ならば塩基の存在下
に、一般式（ＩＩＩ） 【化２】 ［式中、Ｒ３及びＲ４は上述した意味を有する］のジオ
キソ化合物との反応によって一般式（ＩＶ） 【化３】 ［式中、Ｒ1、Ｒ３及びＲ４は上述した意味を有する］
のベンジリデン化合物に転化し、次いで随時これを単離
し、そして第２段階において、不活性溶媒中、一般式
（Ｖ） 【化４】 ［式中、Ｒ２及びａは上述した意味を有する］のアミン
と反応させる、或いは（Ｂ）Ｒ３及びＲ４が一緒になっ
て上述した環の一つを形成する場合、一般式（ＩＩ）の
アルデヒドを、溶媒中、適当ならば塩基の存在下に一般
式（ＶＩ） 【化５】 ［式中、Ｒ３及びＲ４は一緒になって式−ＣＨ2−ＣＨ2
−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)2−ＣＨ2−の基を表
わす］の化合物及び一般式（Ｖ）の環式アミンと反応さ
せる、請求項１の一般式（Ｉ）の化合物及び請求項２の
新規な化合物の製造法。 - 【請求項４】 請求項１の一般式（Ｉ）の少くとも１つ
の化合物を、選択的カリウムチャンネル調整剤として含
有する中枢神経系の処置薬剤。
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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