JPH0768186B2 - アミン化合物およびそれを有効成分とする抗真菌剤 - Google Patents
アミン化合物およびそれを有効成分とする抗真菌剤Info
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- JPH0768186B2 JPH0768186B2 JP4312183A JP31218392A JPH0768186B2 JP H0768186 B2 JPH0768186 B2 JP H0768186B2 JP 4312183 A JP4312183 A JP 4312183A JP 31218392 A JP31218392 A JP 31218392A JP H0768186 B2 JPH0768186 B2 JP H0768186B2
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化９】
（式中、Ｒ1 は式：
【０００３】
【化１０】
（式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメチル基を
示す）を示し、Ｒ 2 は水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ 3 はメチル基またはエチル基を示し、Ｒ 5 は式： 【０００４】 【化１１】 を示す。ただし、Ｒ1が式： 【０００５】 【化１２】 で示される基であり、Ｒ 2 が水素原子であり、Ｒ3がメチ
ル基であるばあいを除く。）で表わされるアミン化合物
またはその酸付加塩、およびそれを有効成分とする抗真
菌剤に関する。 【０００６】 【従来の技術・発明が解決しようとする課題】一般式
（Ｉ）においてＲ1 が式： 【０００７】 【化１３】 （式中、Ｒ6 は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基ま
たはニトロ基を表わす）で示される基であり、Ｒ2 が水
素原子またはアルキル基であり、Ｒ3 がアルキル基であ
り、Ｒ 5 が式： 【０００８】 【化１４】 （式中、Ｒ7 はアルキル基またはシクロアルキル基を表
わす）で示される基である化合物については、特願昭５
９−１１８６３６号においてすでに出願した。 【０００９】本発明の目的は、有用な抗真菌活性を有す
る新規なアミン化合物およびこれを有効成分とする抗真
菌剤を提供することにある。 【００１０】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意検討
を重ねた結果、有用な抗真菌活性を有する新規なアミン
化合物を見出し、本発明を完成するにいたった。 【００１１】すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）： 【００１２】 【化１５】 （式中、Ｒ 1 は式： 【００１３】 【化１６】 （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメチル基を
示す）を示し、Ｒ 2 は水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ 3 はメチル基またはエチル基を示し、Ｒ 5 は式： 【００１４】 【化１７】 を示す。ただし、Ｒ1が式： 【００１５】 【化１８】 で示される基であり、Ｒ 2 が水素原子であり、Ｒ3がメチ
ル基であるばあいを除く。）で表わされるアミン化合物
またはその酸付加塩、およびそれを有効成分として含有
する抗真菌剤に関する。 【００１６】 【実施例】本発明の化合物（Ｉ）においてＸにおけるハ
ロゲン原子としては塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を
意味する。 【００１７】一般式（Ｉ）で示されるアミン化合物の付
加塩としては、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩およびメタンスルホン酸塩などの医薬品と
して許容される酸付加塩があげられる。 【００１８】本発明の化合物は、たとえば （ａ）一般式（II）： 【００１９】 【化１９】 （式中、Ｒ1 およびＲ 2 は前記と同じ、Ａは離脱基を示
す。）で表わされる化合物と一般式(III) ： 【００２０】 【化２０】 （式中、Ｒ3 およびＲ 5 は前記と同じ。）で表わされる
化合物とを反応させるか、または （ｂ）一般式（IV）： 【００２１】 【化２１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ 3 は前記と同じ。）で表わ
される化合物と一般式（Ｖ）： 【００２２】 【化２２】 （式中、Ｒ 5 およびＡは前記と同じ。）で表わされる化
合物とを反応させるか、または （ｃ）一般式（VI）： 【００２３】 【化２３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ 5 は前記と同じ。）
で表わされる化合物を還元するか、または （ｄ）一般式（VII）： 【００２４】 【化２４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ 3 およびＲ 5 は前記と同じ。）で表わ
される化合物を還元することによってそれぞれえられる
化合物を遊離塩基または酸付加塩として回収することに
よって製造しうる。 【００２５】前記方法（ａ）および（ｂ）、または
（ｃ）および（ｄ）はそれぞれ通常の方法で実施しう
る。 （ａ）および（ｂ）のばあい：たとえば芳香族炭化水素
（ベンゼンまたはトルエンなど）、エーテル類（ジエチ
ルエーテルまたはジオキサンなど）またはカルボン酸ア
ルキルアミド（ジメチルホルムアミドなど）などの反応
溶媒中、室温と溶媒の沸点のあいだの反応温度（好まし
くは室温から６０℃まで）で実施しうる。離脱基Ａとし
てハロゲン原子（塩素または臭素など）または炭素数１
〜１０を有する有機スルホニルオキシ基（トシルオキシ
またはメシルオキシなど）などがあげられる。反応は適
すれば酸結合剤すなわちアルカリ金属またはアルカリ土
類金属の水酸化物（水酸化ナトリウムまたは水酸化カリ
ウムなど）、または炭酸塩（炭酸ナトリウムまたは炭酸
カリウムなど）の存在下で実施することが有利である。 （ｃ）および（ｄ）のばあい：たとえば還元剤として水
素化リチウムアルミニウムを用い、エーテル類（ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンな
ど）などの不活性溶媒中、室温または室温と溶媒の沸点
のあいだの反応温度で実施しうる。 【００２６】一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物
を遊離塩基から酸付加塩に変換したり、またその逆の反
応は、それぞれ通常の方法で実施しうる。 【００２７】一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物
を製造するのに用いられる出発物質である（II）、(II
I) 、（IV）、（Ｖ）、（VI）および（VII）で表わされ
る化合物は、ほとんどが公知化合物であるが新規化合物
についても通常の方法で容易に製造しうる。それらの製
造例をつぎに示す。 【００２８】 【化２５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ 5 は前記と同じ。）
反応条件はかかる反応に通常採用されるものでよく、中
間体は適すれば単離することなくさらに反応させること
ができる。単離を行なうばあいであっても通常の方法で
これを実施することができる。 【００２９】本発明の化合物は優れた抗真菌活性を示
す。とくに毛瘡白癬菌(Trichophytonmentagrophyte
s）、趾間白癬菌(Trichophyton interdigitale)、猩紅
色白癬菌(Trichophyton rubrum) 、イヌ小胞子菌(Micro
sporum canis) 、石膏状小胞子菌(Microsporum gypseu
m) 、有毛表皮菌(Epidermophyton floccosum)、クリプ
トコッカス・ネオホルマンス(Cryptococuss neoforman
s) 、スポロトリックス・シェンキー(Sporothrix schen
ckii)、アスペルギルス・フミガーツス(Aspergillusfum
igatus)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)
などの真菌に対し、invitro試験では 0.025〜 100μｇ
／mlの抗真菌活性を示す。 【００３０】また、モルモットを用いた皮膚真菌症モデ
ルでのin vivo 試験（酒井純雄：真菌と真菌症第１巻 2
52頁（昭和35年））においても、本発明の化合物が真菌
に対して優れた活性を有することが判明した。 【００３１】本発明の化合物は液剤、軟膏剤またはクリ
ーム剤などの剤形にて抗真菌剤として提供しうる。有効
成分の濃度は、対象となる真菌、疾病の程度、用いる化
合物の種類、剤形などによって異なるが、一般的には0.
01〜５％の濃度で抗真菌剤として提供しうる。 【００３２】以下、参考例、実施例、参考製剤例、試験
例および参考試験例に基づいて本発明をさらに詳しく説
明するが、もとより本発明はかかる実施例のみに限定さ
れるものではない。 【００３３】なお、以下に示すＮＭＲスペクトルは、と
くににことわりのない限り全てＴＭＳを基準物質として
用い、ＣＤＣｌ3 中で測定したときのδ値である。また
実施例化合物の融点は塩酸塩の融点を、ＮＭＲスペクト
ルは遊離塩基をそれぞれ示してある。 【００３４】参考例１ N-メチル-4-tert-ブチルベンジルアミンの製造 4-tert−ブチル安息香酸178gとチオニールクロライド36
0gを混合し、50℃で５時間攪拌した。ついで減圧下で過
剰のチオニールクロライドを留去したのち、40％メチル
アミン水溶液 300mlに滴下し、３時間攪拌した。塩酸で
酸性にすることによりN-メチル-4-tert-ブチル安息香酸
アミド（融点99〜 100℃）171gが析出した。 【００３５】このアミド体76.5g を水素化リチウムアル
ミニウムと無水ジエチルエーテル１リットルとよりなる
混液に加え６時間環流した。冷時、過剰の水素化リチウ
ムアルミニウムを水に滴下することにより分解し、エー
テル層を分取した。エーテルを留去したのち、減圧蒸留
で無色液体N-メチル-4-tert-ブチルベンジルアミン（沸
点93〜95℃／６mmHg）をえた。 【００３６】ＮＭＲスペクトル：7.26(s,4H)、3.68(s,2
H ）、2.42(S,3H)、1.29(S,9H) 塩酸塩の融点： 208.5〜 209.5℃ つぎの化合物も同様にして製造することができた。 N-エチル-4-tert-ブチルベンジルアミン（無色液体） 沸 点： 105〜 107℃／３mmHg ＮＭＲスペクトル：7.28(s,4H)、3.75(s,2H)、2.67(g,J
=7.5Hz,2H)、1.33(s,9H)、1.12(t,J=7.5Hz,3H) N-プロピル -1-ナフチルメチルアミン（無色液体） 沸 点： 133〜 134℃／ 1.5mmHg ＮＭＲスペクトル： 8.2〜 7.2(m,7H)、4.20(s,2H)、2.
69(t,J=7Hz,2H)、1.86〜1.15(m,2H)、0.9(t,J=7Hz,3H) 参考例２ N-メチル-N-(1-ナフチルメチル）4-tert- ブチルフェニ
ールアセトアミドの製造4-tert- ブチルフェニール酢酸
1.92gと塩化チオニール 3.6g を50℃で３時間攪拌させ
た。反応後、減圧下で塩化チオニールを留去して酸クロ
ライドをえた。 【００３７】N-メチル -1-ナフチルメチルアミン 1.71
g、トリエチルアミン２mlおよび無水ベンゼン10mlの混
液に先の酸クロライドを無水ベンゼン10mlに溶した溶液
を滴下し、４時間攪拌させた。反応物を水に注ぎ、ベン
ゼンで抽出し、３％塩酸、３％炭酸水素ナトリウム水溶
液でそれぞれ洗い水洗後、硫酸ナトリウムで脱水した。
ベンゼンを留去して褐色粘稠物のアミド体をえた。 【００３８】つぎの化合物も同様にして製造することが
できた。 【００３９】N-(4-tert-ブチルベンジル)-N-メチル -1-
ナフチルアセトアミド ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 中）：８〜７(m,11H）、
4.58、4.47(s,s,2H)、4.14(s,2H)、2.97、2.86(s,s,3
H)、1.27(s,9H ） N-(4-tert-ブチルベンジル）1-ナフトアミド 融点： 197〜 198℃ N-(4-tert-ブチルベンジル)-N-メチル -4-キノリンカル
ボン酸アミド ＮＭＲスペクトル：8.90〜6.84(m,10H) 、4.79、4.17
(s,s,2H)、3.09、2.55(s,s,3H)、1.29、1.23(s,s,9H) 参考例３ N-（4-tert- ブチルベンジル)-N-メチル -3-ベンゾチオ
フェンメチルアミンの製造 N-メチル-4-tert-ブチルベンジルアミン 0.89g、炭酸ナ
トリウム 0.6g およびジメチルホルムアミド20mlの混液
に、3-クロロメチルベンゾチオフェン 0.91gを加え室温
で攪拌させた。反応液を水に注ぎ、ベンゼンで抽出、水
洗いした。ベンゼン溶液に濃塩酸１mlを加え、減圧下で
ベンゼンを留去後、エタノールより再結晶して無色針状
晶 1.4g （融点： 216〜 217.5℃）をえた。 【００４０】ＮＭＲスペクトル：８〜 7.2(m,9H)、3.74
(s,2H)、3.54(s,2H)、2.21(s,H) 、1.30(s,9H) ＭＳスペクトル：147 （基準ピーク）、 148、176 、23
2(Ｍ＋） 実施例１〜６および参考例４〜９ それぞれ参考例３と同様にして各種アミン化合物の塩酸
塩をえた。各化合物の融点をあわせて表１に示す。 【００４１】 【表１】 以下、各化合物のＮＭＲスペクトルおよびＭＳスペクト
ル（m/e)をあげる。 【００４２】参考例４でえられた化合物 ＮＭＲスペクトル： 8.2〜 7.1(m,12H) 、3.90(s,2H)、
3.73(s,2H)、2.20(s,3H) ＭＳスペクトル： 141、 147（基準ピーク）、148 、 1
70、 176、317 （Ｍ＋） 実施例１でえられた化合物 ＮＭＲスペクトル：８〜 7.2(m,12H) 、3.73(s,2H)、3.
65(s,2H)、2.20(s,3H)ＭＳスペクトル： 141、 142、 1
47（基準ピーク）、 148、 170、 176、317 （Ｍ＋）参考例５ でえられた化合物 ＮＭＲスペクトル：8.15〜6.83(m,13H) 、3.91(s,2H)、
3.81(s,2H)、2.19(s,3H) ＭＳスペクトル：137 、149 （基準ピーク）、 170、 1
88、 327（Ｍ＋） 実施例２でえられた化合物 ＮＭＲスペクトル： 8.36 〜 6.87 (m,13H) 、3.90(s,2
H)、3.71(s,2H)、2.19(s,3H) ＭＳスペクトル： 137、 138、 149（基準ピーク）、 1
70、 188、329 （Ｍ＋）参考例６ でえられた化合物 ＮＭＲスペクトル： 8.3〜 7.1(m,13H) 、3.94(s,2H)、
3.87(s,2H)、2.21(s,9H) ＭＳスペクトル： 137（基準ピーク）、 138、170 、 1
75、 204、345 （Ｍ＋） 実施例３でえられた化合物 ＮＭＲスペクトル： 8.35 〜 7.2(m,13H) 、3.84(s,2
H)、3.66(s,2H)、2.16(s,3H) ＭＳスペクトル： 137（基準ピーク）、 138、170 、 1
75、 204、345 （Ｍ＋）参考例 ７でえられた化合物 ＮＭＲスペクトル： 8.32 〜 7.11(m,13H)、3.92(s,2
H)、3.83(s,2H)、2.19(s,3H) ＭＳスペクトル： 137（基準ピーク）、 138、170 、 2
19、 221、 248、250 、 389、 391（Ｍ＋） 実施例４でえられた化合物 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 中）：8.47〜7.45
(m,13H) 、3.92(s,2H)、3.72(s,2H)、2.16(s,3H) ＭＳスペクトル： 137（基準ピーク）、 138、170 、 2
19、 221、 248、250 、389 、391 （Ｍ＋）参考例８ でえられた化合物 ＮＭＲスペクトル： 8.2〜 7.1(m,13H) 、3.90(s,4H)、
2.61(s,3H)、2.19(s,3H) ＭＳスペクトル： 137、 146（基準ピーク）、 147、 1
70、 184、325 （Ｍ＋） 実施例５でえられた化合物 ＮＭＲスペクトル： 8.44 〜 7.3(m,13H) 、 3.95 (s,2
H)、 3.74 (s,2H)、2.66(s,3H)、 2.22(s,3H) ＭＳスペクトル： 137、 138、 146（基準ピーク）、 1
47、 170、 184、325 （Ｍ＋）参考例９ でえられた化合物 ＮＭＲスペクトル：8.57〜7.23(m,13H) 、3.85(s,2H)、
3.66(s,2H)、2.16(s,3H) ＭＳスペクトル：37（基準ピーク）、 138、 170、 18
6、 215、 356（Ｍ＋）実施例６でえられた化合物 ＮＭＲスペクトル： 8.55 〜 7.3(m,14H) 、4.40(9,J=
6.5Hz,1H)、3.70,3.63(s,s,2H)、 2.21(s,3H) 、1.59
(d,J=6.5Hz,3H) ＭＳスペクトル： 137（基準ピーク）、146 、162 、17
0 、184 、198 、310 、325 （Ｍ＋） 参考例１０ N-(4-tert-ブチルベンジル)-N-メチル -1-アセナフテニ
ルアミン塩酸塩の製造N-メチル-4-tert-ブチルベンジル
アミン 1.71g、炭酸ナトリウム 2.12gおよびジメチルホ
ルムアミド10mlの混液に、1-ブロモアセナフテン 3.89g
を加え、室温で19時間攪拌させた。反応液を水に注ぎ、
ベンゼンで抽出し、水洗した。ベンゼンを除去後、残留
物を少量のアセトンで溶し、冷時、濃塩酸２mlを加え
た。減圧下でアセトンおよび濃塩酸を除去し、アセトン
−メタノール混液より再結晶して白色板状晶の標題化合
物 2.8g をえた。 【００４３】融点： 233〜 234.5℃ ＮＭＲスペクトル：7.7 〜7.29(m,10H) 、5.05〜4.86
(m,1H)、3.49(s,2H)、3.38〜3.26(m,2H)、2.15(s,3H)、
1.27(s,9H) ＭＳスペクトル：144 、182 （基準ピーク）、314 、32
9 （Ｍ＋） 参考例１１ N-(4-tert-ブチル -α- メチルベンジル)-N-メチル -1-
ナフチルメチルアミンの製造 N-メチル -1-ナフチルメチルアミン 1.71g、炭酸ナトリ
ウム 1.17g、ジメチルホルムアミド10mlの混液に4-tert
- ブチル -α -メチルベンジルクロライド 2.07gを加
え、70〜80℃で24時間攪拌させた。反応液を水に注ぎ、
ベンゼンで抽出し、水洗した。ベンゼン溶液に濃塩酸２
mlを加え、減圧下でベンゼンを留去後、アセトン−メタ
ノール溶液より再結晶して白色結晶 2.5g （融点： 22
7.5〜 228.5℃）をえた。 【００４４】ＮＭＲスペクトル：8.23〜7.32(m,11H) 、
3.92(s,2H)、3.76(q,J=6.5Hz,1H)、2.11(s,3H)、1.47
(d,J=6.5Hz,3H)、1.30(s,9H) ＭＳスペクトル：137 （基準ピーク）、150 、316 、33
1 （Ｍ＋） 参考例１２ N-(5- インダンメチル)-N-メチル -1-ナフチルメチルア
ミン塩酸塩の製造 N-メチル -1-ナフチルメチルアミン 1.03g、炭酸ナトリ
ウム 0.76gおよびジメチルホルムアミド10mlの混液に、
5-クロロメチルインダン 0.76gを加え、50℃で17時間攪
拌させた。反応液を水に注ぎ、ベンゼンで抽出し、水洗
した。ベンゼンを除去後、残留の油状物を少量のアセト
ンで溶し、冷時、濃塩酸１mlを加えた。減圧下でアセト
ンおよび濃塩酸を除去し、アセトン−エタノール混液よ
り再結晶して白色板状晶の標題化合物 1.14gをえた。 【００４５】融点： 192〜 194℃ ＮＭＲスペクトル：8.37〜7.02(m,10H) 実施例７および参考例１３〜１７ それぞれ参考例１１および１２と同様にして各種アミン
化合物の塩酸塩をえた。各化合物の融点をあわせて表２
に示す。 【００４６】 【表２】 参考例１３でえられた化合物 ＮＭＲスペクトル：8.14〜7.04(m、14H)、3.95(s、4H)
、2.54(q、J=7.5Hz 、2H) 、1.07(t、J= 7.5Hz、3H) ＭＳスペクトル： 137（基準ピーク）、 138、 184、 3
10、 325（Ｍ＋） 実施例７でえられた化合物 ＮＭＲスペクトル：8.37〜7.15(m、14H)、3.90(s、2H)
、3.60(s、2H) 、2.49(q、J=7Hz 、2H) 、1.00(t、J=7
Hz 、3H) ＭＳスペクトル： 137（基準ピーク）、 138、184 、 3
10、 325（Ｍ＋）参考例１４でえられた化合物 ＮＭＲスペクトル：8.12〜7.06(m、14H)、3.97(s、4H)
、2.59〜2.33(m、2H) 、 1.9〜 1.3(m、2H) 、0.71
(t、J=7Hz 、3H) ＭＳスペクトル： 137（基準ピーク）、 310、339 （Ｍ
＋）参考例１５ でえられた化合物 ＮＭＲスペクトル： 8.36 〜 7.2(m、14) 、3.98(s、2
H) 、 3.68(s 、2H) 、2.50(t、J=7Hz 、2H) 、 1.7〜
1.1(m、2H) 、 0.75(t 、3H) ＭＳスペクトル： 137（基準ピーク）、 138、198 、 3
10、 339（Ｍ＋）参考例１６ でえられた化合物 ＮＭＲスペクトル： 8.11 〜 7.0(m、14H)、3.93(s、4
H) 、 2.46(t 、J=6.5Hz 、2H) 、 1.6〜 0.9(m、4H)
、0.69(t、J=6Hz 、3H) ＭＳスペクトル： 137（基準ピーク）、 138、 212、 3
10、 353（Ｍ＋）参考例１７ でえられた化合物 ＮＭＲスペクトル： 8.4〜 7.35(m 、14H)、4.06(s、2
H) 、3.77(s、2H) 、2.54(t、J=7HZ 、2H) 、 1.8〜 0.
9(m、4H) 、0.77(t、J=6Hz 、3H) ＭＳスペクトル： 137（基準ピーク）、138 、212 、31
0 、353 （Ｍ＋） 参考製剤例１ 500ml のエタノールに50ｇのマクロゴール 400と参考例
３で製造したN-(4-tert- ブチルベンジル)-N-メチル -3
-ベンゾチオフェンメチルアミン塩酸塩10ｇを加えて溶
解し、ついで精製水 400ｇを少量ずつ加えて溶解し、さ
らにエタノールを加えて全量を1000mlとした。 【００４７】参考製剤例２（軟膏剤） 白色ワセリン 400ｇ、セタノール 180ｇ、セスキオレイ
ン酸ソルビタン50ｇ、ラウロマクロゴール５ｇおよびパ
ラオキシ安息香酸プロピル１ｇよりなる混合物を水浴上
で80℃に保ちながら、参考例３で製造したN-(4-tert-ブ
チルベンジル)-N-メチル -3-ベンゾチオフェンメチルア
ミン塩酸塩10ｇを加えて溶解した。さらにパラオキシ安
息香酸メチル１ｇに精製水 353ｇを加え、80℃に加温し
て溶解した液を徐々に加えたのち充分攪拌した。加温を
止め、冷却しながら固まるまでさらに充分攪拌した。 【００４８】参考製剤例３（クリーム剤） 白色ワセリン15ｇ、流動パラフィン 200ｇ、ステアリル
アルコール50ｇ、モノステアリン酸グリセリン40ｇ、プ
ロピレングリコール 145ｇおよびパラオキシ安息香酸プ
ロピル１ｇよりなる混合物を水浴上で80℃に保ちながら
溶解し、参考例３で製造したN-(4-tert-ブチルベンジ
ル）-N- メチル -3-ベンゾチオフェンメチルアミン塩酸
塩10ｇを加えて溶解した。さらに40ｇのステアリン酸ポ
リオキシ40および１ｇのパラオキシ安息香酸メチルに精
製水 498ｇを加え、80℃に加温して溶解した液を加えた
のち充分攪拌した。攪拌後、冷却水を用いて冷却しなが
ら固まるまでさらに充分攪拌した。 【００４９】試験例１（試験管内抗真菌試験） サブロー寒天培地を用い、毛瘡白癬菌および猩紅色白癬
菌に対する抗菌力を試験した。 【００５０】表３に示す各被検化合物をエタノール１ml
で溶解したのち、蒸溜水を加え1000μｇ／mlの濃度に調
整し、以下２倍段階希釈系列を作製し、その１mlをシャ
ーレに取り、サブロー寒天培地９mlを添加して混和し、
平板培地をそれぞれ作製した。 【００５１】２×106 胞子／mlに調整した各試験菌をミ
クロプランターMIP-2 （佐久間製作所製）で 0.005mlず
つ接種し、27℃で７日間培養したのちの結果を最小発育
阻止濃度（ＭＩＣ、μｇ／ml）で表わした。えられた結
果を表３に示す。 【００５２】試験の結果、表３に示した被検化合物のす
べてが抗真菌活性を有することが判明した。 【００５３】 【表３】 参考試験例１（抗白癬治療試験） Hartley 系モルモット雄（体重 600〜 700ｇ）の背部４
ケ所をそれぞれ４cm2ずつ抜毛し、軽くサンドペーパー
で擦過したのち、予め別のモルモットから逆培養した２
代目の毛瘡白癬菌を１感染面あたり１×105 胞子を感染
させた。感染48時間後から、エタノールで溶解した被検
化合物 0.2mlを１日１回計10回塗布した。最終治療の２
日後にモルモットを屠殺し、各感染面よりそれぞれ10個
の組織片をシクロヘキシミドおよびカナマイシン含有サ
ブロー平板に置き、27℃で７日間培養したのち白癬菌の
有無を判定し、抑制率をつぎのように百分率で表した。 【００５４】抑制率＝［１−（生育組織片数／逆培養組
織片数）］×１００ えられた結果を表４に示す。 【００５５】 【表４】 参考試験例２（副作用試験） 被検化合物の副作用を検討するため、Hartley 系モルモ
ット雄（体重 600〜700ｇ）の背部２ケ所をそれぞれ４c
m2 ずつ抜毛し、翌日抜毛部位をサンドペーパーで擦過
したのち、被検化合物として参考例３の化合物をそれぞ
れエタノールで 0.5〜 2.0％濃度に溶解した溶液を抜毛
部位のうちの１つに、エタノールのみを他の抜毛部位に
それぞれ１日１回 0.2mlずつ10日間塗布した。 【００５６】その結果、被検化合物によると考えられる
紅斑、丘疹などの副作用は認められなかった。 【００５７】 【発明の効果】本発明のアミン化合物は、優れた抗真菌
活性を有し、抗真菌剤として有用である。
示す）を示し、Ｒ 2 は水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ 3 はメチル基またはエチル基を示し、Ｒ 5 は式： 【０００４】 【化１１】 を示す。ただし、Ｒ1が式： 【０００５】 【化１２】 で示される基であり、Ｒ 2 が水素原子であり、Ｒ3がメチ
ル基であるばあいを除く。）で表わされるアミン化合物
またはその酸付加塩、およびそれを有効成分とする抗真
菌剤に関する。 【０００６】 【従来の技術・発明が解決しようとする課題】一般式
（Ｉ）においてＲ1 が式： 【０００７】 【化１３】 （式中、Ｒ6 は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基ま
たはニトロ基を表わす）で示される基であり、Ｒ2 が水
素原子またはアルキル基であり、Ｒ3 がアルキル基であ
り、Ｒ 5 が式： 【０００８】 【化１４】 （式中、Ｒ7 はアルキル基またはシクロアルキル基を表
わす）で示される基である化合物については、特願昭５
９−１１８６３６号においてすでに出願した。 【０００９】本発明の目的は、有用な抗真菌活性を有す
る新規なアミン化合物およびこれを有効成分とする抗真
菌剤を提供することにある。 【００１０】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意検討
を重ねた結果、有用な抗真菌活性を有する新規なアミン
化合物を見出し、本発明を完成するにいたった。 【００１１】すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）： 【００１２】 【化１５】 （式中、Ｒ 1 は式： 【００１３】 【化１６】 （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメチル基を
示す）を示し、Ｒ 2 は水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ 3 はメチル基またはエチル基を示し、Ｒ 5 は式： 【００１４】 【化１７】 を示す。ただし、Ｒ1が式： 【００１５】 【化１８】 で示される基であり、Ｒ 2 が水素原子であり、Ｒ3がメチ
ル基であるばあいを除く。）で表わされるアミン化合物
またはその酸付加塩、およびそれを有効成分として含有
する抗真菌剤に関する。 【００１６】 【実施例】本発明の化合物（Ｉ）においてＸにおけるハ
ロゲン原子としては塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を
意味する。 【００１７】一般式（Ｉ）で示されるアミン化合物の付
加塩としては、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩およびメタンスルホン酸塩などの医薬品と
して許容される酸付加塩があげられる。 【００１８】本発明の化合物は、たとえば （ａ）一般式（II）： 【００１９】 【化１９】 （式中、Ｒ1 およびＲ 2 は前記と同じ、Ａは離脱基を示
す。）で表わされる化合物と一般式(III) ： 【００２０】 【化２０】 （式中、Ｒ3 およびＲ 5 は前記と同じ。）で表わされる
化合物とを反応させるか、または （ｂ）一般式（IV）： 【００２１】 【化２１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ 3 は前記と同じ。）で表わ
される化合物と一般式（Ｖ）： 【００２２】 【化２２】 （式中、Ｒ 5 およびＡは前記と同じ。）で表わされる化
合物とを反応させるか、または （ｃ）一般式（VI）： 【００２３】 【化２３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ 5 は前記と同じ。）
で表わされる化合物を還元するか、または （ｄ）一般式（VII）： 【００２４】 【化２４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ 3 およびＲ 5 は前記と同じ。）で表わ
される化合物を還元することによってそれぞれえられる
化合物を遊離塩基または酸付加塩として回収することに
よって製造しうる。 【００２５】前記方法（ａ）および（ｂ）、または
（ｃ）および（ｄ）はそれぞれ通常の方法で実施しう
る。 （ａ）および（ｂ）のばあい：たとえば芳香族炭化水素
（ベンゼンまたはトルエンなど）、エーテル類（ジエチ
ルエーテルまたはジオキサンなど）またはカルボン酸ア
ルキルアミド（ジメチルホルムアミドなど）などの反応
溶媒中、室温と溶媒の沸点のあいだの反応温度（好まし
くは室温から６０℃まで）で実施しうる。離脱基Ａとし
てハロゲン原子（塩素または臭素など）または炭素数１
〜１０を有する有機スルホニルオキシ基（トシルオキシ
またはメシルオキシなど）などがあげられる。反応は適
すれば酸結合剤すなわちアルカリ金属またはアルカリ土
類金属の水酸化物（水酸化ナトリウムまたは水酸化カリ
ウムなど）、または炭酸塩（炭酸ナトリウムまたは炭酸
カリウムなど）の存在下で実施することが有利である。 （ｃ）および（ｄ）のばあい：たとえば還元剤として水
素化リチウムアルミニウムを用い、エーテル類（ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンな
ど）などの不活性溶媒中、室温または室温と溶媒の沸点
のあいだの反応温度で実施しうる。 【００２６】一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物
を遊離塩基から酸付加塩に変換したり、またその逆の反
応は、それぞれ通常の方法で実施しうる。 【００２７】一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物
を製造するのに用いられる出発物質である（II）、(II
I) 、（IV）、（Ｖ）、（VI）および（VII）で表わされ
る化合物は、ほとんどが公知化合物であるが新規化合物
についても通常の方法で容易に製造しうる。それらの製
造例をつぎに示す。 【００２８】 【化２５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ 5 は前記と同じ。）
反応条件はかかる反応に通常採用されるものでよく、中
間体は適すれば単離することなくさらに反応させること
ができる。単離を行なうばあいであっても通常の方法で
これを実施することができる。 【００２９】本発明の化合物は優れた抗真菌活性を示
す。とくに毛瘡白癬菌(Trichophytonmentagrophyte
s）、趾間白癬菌(Trichophyton interdigitale)、猩紅
色白癬菌(Trichophyton rubrum) 、イヌ小胞子菌(Micro
sporum canis) 、石膏状小胞子菌(Microsporum gypseu
m) 、有毛表皮菌(Epidermophyton floccosum)、クリプ
トコッカス・ネオホルマンス(Cryptococuss neoforman
s) 、スポロトリックス・シェンキー(Sporothrix schen
ckii)、アスペルギルス・フミガーツス(Aspergillusfum
igatus)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)
などの真菌に対し、invitro試験では 0.025〜 100μｇ
／mlの抗真菌活性を示す。 【００３０】また、モルモットを用いた皮膚真菌症モデ
ルでのin vivo 試験（酒井純雄：真菌と真菌症第１巻 2
52頁（昭和35年））においても、本発明の化合物が真菌
に対して優れた活性を有することが判明した。 【００３１】本発明の化合物は液剤、軟膏剤またはクリ
ーム剤などの剤形にて抗真菌剤として提供しうる。有効
成分の濃度は、対象となる真菌、疾病の程度、用いる化
合物の種類、剤形などによって異なるが、一般的には0.
01〜５％の濃度で抗真菌剤として提供しうる。 【００３２】以下、参考例、実施例、参考製剤例、試験
例および参考試験例に基づいて本発明をさらに詳しく説
明するが、もとより本発明はかかる実施例のみに限定さ
れるものではない。 【００３３】なお、以下に示すＮＭＲスペクトルは、と
くににことわりのない限り全てＴＭＳを基準物質として
用い、ＣＤＣｌ3 中で測定したときのδ値である。また
実施例化合物の融点は塩酸塩の融点を、ＮＭＲスペクト
ルは遊離塩基をそれぞれ示してある。 【００３４】参考例１ N-メチル-4-tert-ブチルベンジルアミンの製造 4-tert−ブチル安息香酸178gとチオニールクロライド36
0gを混合し、50℃で５時間攪拌した。ついで減圧下で過
剰のチオニールクロライドを留去したのち、40％メチル
アミン水溶液 300mlに滴下し、３時間攪拌した。塩酸で
酸性にすることによりN-メチル-4-tert-ブチル安息香酸
アミド（融点99〜 100℃）171gが析出した。 【００３５】このアミド体76.5g を水素化リチウムアル
ミニウムと無水ジエチルエーテル１リットルとよりなる
混液に加え６時間環流した。冷時、過剰の水素化リチウ
ムアルミニウムを水に滴下することにより分解し、エー
テル層を分取した。エーテルを留去したのち、減圧蒸留
で無色液体N-メチル-4-tert-ブチルベンジルアミン（沸
点93〜95℃／６mmHg）をえた。 【００３６】ＮＭＲスペクトル：7.26(s,4H)、3.68(s,2
H ）、2.42(S,3H)、1.29(S,9H) 塩酸塩の融点： 208.5〜 209.5℃ つぎの化合物も同様にして製造することができた。 N-エチル-4-tert-ブチルベンジルアミン（無色液体） 沸 点： 105〜 107℃／３mmHg ＮＭＲスペクトル：7.28(s,4H)、3.75(s,2H)、2.67(g,J
=7.5Hz,2H)、1.33(s,9H)、1.12(t,J=7.5Hz,3H) N-プロピル -1-ナフチルメチルアミン（無色液体） 沸 点： 133〜 134℃／ 1.5mmHg ＮＭＲスペクトル： 8.2〜 7.2(m,7H)、4.20(s,2H)、2.
69(t,J=7Hz,2H)、1.86〜1.15(m,2H)、0.9(t,J=7Hz,3H) 参考例２ N-メチル-N-(1-ナフチルメチル）4-tert- ブチルフェニ
ールアセトアミドの製造4-tert- ブチルフェニール酢酸
1.92gと塩化チオニール 3.6g を50℃で３時間攪拌させ
た。反応後、減圧下で塩化チオニールを留去して酸クロ
ライドをえた。 【００３７】N-メチル -1-ナフチルメチルアミン 1.71
g、トリエチルアミン２mlおよび無水ベンゼン10mlの混
液に先の酸クロライドを無水ベンゼン10mlに溶した溶液
を滴下し、４時間攪拌させた。反応物を水に注ぎ、ベン
ゼンで抽出し、３％塩酸、３％炭酸水素ナトリウム水溶
液でそれぞれ洗い水洗後、硫酸ナトリウムで脱水した。
ベンゼンを留去して褐色粘稠物のアミド体をえた。 【００３８】つぎの化合物も同様にして製造することが
できた。 【００３９】N-(4-tert-ブチルベンジル)-N-メチル -1-
ナフチルアセトアミド ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 中）：８〜７(m,11H）、
4.58、4.47(s,s,2H)、4.14(s,2H)、2.97、2.86(s,s,3
H)、1.27(s,9H ） N-(4-tert-ブチルベンジル）1-ナフトアミド 融点： 197〜 198℃ N-(4-tert-ブチルベンジル)-N-メチル -4-キノリンカル
ボン酸アミド ＮＭＲスペクトル：8.90〜6.84(m,10H) 、4.79、4.17
(s,s,2H)、3.09、2.55(s,s,3H)、1.29、1.23(s,s,9H) 参考例３ N-（4-tert- ブチルベンジル)-N-メチル -3-ベンゾチオ
フェンメチルアミンの製造 N-メチル-4-tert-ブチルベンジルアミン 0.89g、炭酸ナ
トリウム 0.6g およびジメチルホルムアミド20mlの混液
に、3-クロロメチルベンゾチオフェン 0.91gを加え室温
で攪拌させた。反応液を水に注ぎ、ベンゼンで抽出、水
洗いした。ベンゼン溶液に濃塩酸１mlを加え、減圧下で
ベンゼンを留去後、エタノールより再結晶して無色針状
晶 1.4g （融点： 216〜 217.5℃）をえた。 【００４０】ＮＭＲスペクトル：８〜 7.2(m,9H)、3.74
(s,2H)、3.54(s,2H)、2.21(s,H) 、1.30(s,9H) ＭＳスペクトル：147 （基準ピーク）、 148、176 、23
2(Ｍ＋） 実施例１〜６および参考例４〜９ それぞれ参考例３と同様にして各種アミン化合物の塩酸
塩をえた。各化合物の融点をあわせて表１に示す。 【００４１】 【表１】 以下、各化合物のＮＭＲスペクトルおよびＭＳスペクト
ル（m/e)をあげる。 【００４２】参考例４でえられた化合物 ＮＭＲスペクトル： 8.2〜 7.1(m,12H) 、3.90(s,2H)、
3.73(s,2H)、2.20(s,3H) ＭＳスペクトル： 141、 147（基準ピーク）、148 、 1
70、 176、317 （Ｍ＋） 実施例１でえられた化合物 ＮＭＲスペクトル：８〜 7.2(m,12H) 、3.73(s,2H)、3.
65(s,2H)、2.20(s,3H)ＭＳスペクトル： 141、 142、 1
47（基準ピーク）、 148、 170、 176、317 （Ｍ＋）参考例５ でえられた化合物 ＮＭＲスペクトル：8.15〜6.83(m,13H) 、3.91(s,2H)、
3.81(s,2H)、2.19(s,3H) ＭＳスペクトル：137 、149 （基準ピーク）、 170、 1
88、 327（Ｍ＋） 実施例２でえられた化合物 ＮＭＲスペクトル： 8.36 〜 6.87 (m,13H) 、3.90(s,2
H)、3.71(s,2H)、2.19(s,3H) ＭＳスペクトル： 137、 138、 149（基準ピーク）、 1
70、 188、329 （Ｍ＋）参考例６ でえられた化合物 ＮＭＲスペクトル： 8.3〜 7.1(m,13H) 、3.94(s,2H)、
3.87(s,2H)、2.21(s,9H) ＭＳスペクトル： 137（基準ピーク）、 138、170 、 1
75、 204、345 （Ｍ＋） 実施例３でえられた化合物 ＮＭＲスペクトル： 8.35 〜 7.2(m,13H) 、3.84(s,2
H)、3.66(s,2H)、2.16(s,3H) ＭＳスペクトル： 137（基準ピーク）、 138、170 、 1
75、 204、345 （Ｍ＋）参考例 ７でえられた化合物 ＮＭＲスペクトル： 8.32 〜 7.11(m,13H)、3.92(s,2
H)、3.83(s,2H)、2.19(s,3H) ＭＳスペクトル： 137（基準ピーク）、 138、170 、 2
19、 221、 248、250 、 389、 391（Ｍ＋） 実施例４でえられた化合物 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 中）：8.47〜7.45
(m,13H) 、3.92(s,2H)、3.72(s,2H)、2.16(s,3H) ＭＳスペクトル： 137（基準ピーク）、 138、170 、 2
19、 221、 248、250 、389 、391 （Ｍ＋）参考例８ でえられた化合物 ＮＭＲスペクトル： 8.2〜 7.1(m,13H) 、3.90(s,4H)、
2.61(s,3H)、2.19(s,3H) ＭＳスペクトル： 137、 146（基準ピーク）、 147、 1
70、 184、325 （Ｍ＋） 実施例５でえられた化合物 ＮＭＲスペクトル： 8.44 〜 7.3(m,13H) 、 3.95 (s,2
H)、 3.74 (s,2H)、2.66(s,3H)、 2.22(s,3H) ＭＳスペクトル： 137、 138、 146（基準ピーク）、 1
47、 170、 184、325 （Ｍ＋）参考例９ でえられた化合物 ＮＭＲスペクトル：8.57〜7.23(m,13H) 、3.85(s,2H)、
3.66(s,2H)、2.16(s,3H) ＭＳスペクトル：37（基準ピーク）、 138、 170、 18
6、 215、 356（Ｍ＋）実施例６でえられた化合物 ＮＭＲスペクトル： 8.55 〜 7.3(m,14H) 、4.40(9,J=
6.5Hz,1H)、3.70,3.63(s,s,2H)、 2.21(s,3H) 、1.59
(d,J=6.5Hz,3H) ＭＳスペクトル： 137（基準ピーク）、146 、162 、17
0 、184 、198 、310 、325 （Ｍ＋） 参考例１０ N-(4-tert-ブチルベンジル)-N-メチル -1-アセナフテニ
ルアミン塩酸塩の製造N-メチル-4-tert-ブチルベンジル
アミン 1.71g、炭酸ナトリウム 2.12gおよびジメチルホ
ルムアミド10mlの混液に、1-ブロモアセナフテン 3.89g
を加え、室温で19時間攪拌させた。反応液を水に注ぎ、
ベンゼンで抽出し、水洗した。ベンゼンを除去後、残留
物を少量のアセトンで溶し、冷時、濃塩酸２mlを加え
た。減圧下でアセトンおよび濃塩酸を除去し、アセトン
−メタノール混液より再結晶して白色板状晶の標題化合
物 2.8g をえた。 【００４３】融点： 233〜 234.5℃ ＮＭＲスペクトル：7.7 〜7.29(m,10H) 、5.05〜4.86
(m,1H)、3.49(s,2H)、3.38〜3.26(m,2H)、2.15(s,3H)、
1.27(s,9H) ＭＳスペクトル：144 、182 （基準ピーク）、314 、32
9 （Ｍ＋） 参考例１１ N-(4-tert-ブチル -α- メチルベンジル)-N-メチル -1-
ナフチルメチルアミンの製造 N-メチル -1-ナフチルメチルアミン 1.71g、炭酸ナトリ
ウム 1.17g、ジメチルホルムアミド10mlの混液に4-tert
- ブチル -α -メチルベンジルクロライド 2.07gを加
え、70〜80℃で24時間攪拌させた。反応液を水に注ぎ、
ベンゼンで抽出し、水洗した。ベンゼン溶液に濃塩酸２
mlを加え、減圧下でベンゼンを留去後、アセトン−メタ
ノール溶液より再結晶して白色結晶 2.5g （融点： 22
7.5〜 228.5℃）をえた。 【００４４】ＮＭＲスペクトル：8.23〜7.32(m,11H) 、
3.92(s,2H)、3.76(q,J=6.5Hz,1H)、2.11(s,3H)、1.47
(d,J=6.5Hz,3H)、1.30(s,9H) ＭＳスペクトル：137 （基準ピーク）、150 、316 、33
1 （Ｍ＋） 参考例１２ N-(5- インダンメチル)-N-メチル -1-ナフチルメチルア
ミン塩酸塩の製造 N-メチル -1-ナフチルメチルアミン 1.03g、炭酸ナトリ
ウム 0.76gおよびジメチルホルムアミド10mlの混液に、
5-クロロメチルインダン 0.76gを加え、50℃で17時間攪
拌させた。反応液を水に注ぎ、ベンゼンで抽出し、水洗
した。ベンゼンを除去後、残留の油状物を少量のアセト
ンで溶し、冷時、濃塩酸１mlを加えた。減圧下でアセト
ンおよび濃塩酸を除去し、アセトン−エタノール混液よ
り再結晶して白色板状晶の標題化合物 1.14gをえた。 【００４５】融点： 192〜 194℃ ＮＭＲスペクトル：8.37〜7.02(m,10H) 実施例７および参考例１３〜１７ それぞれ参考例１１および１２と同様にして各種アミン
化合物の塩酸塩をえた。各化合物の融点をあわせて表２
に示す。 【００４６】 【表２】 参考例１３でえられた化合物 ＮＭＲスペクトル：8.14〜7.04(m、14H)、3.95(s、4H)
、2.54(q、J=7.5Hz 、2H) 、1.07(t、J= 7.5Hz、3H) ＭＳスペクトル： 137（基準ピーク）、 138、 184、 3
10、 325（Ｍ＋） 実施例７でえられた化合物 ＮＭＲスペクトル：8.37〜7.15(m、14H)、3.90(s、2H)
、3.60(s、2H) 、2.49(q、J=7Hz 、2H) 、1.00(t、J=7
Hz 、3H) ＭＳスペクトル： 137（基準ピーク）、 138、184 、 3
10、 325（Ｍ＋）参考例１４でえられた化合物 ＮＭＲスペクトル：8.12〜7.06(m、14H)、3.97(s、4H)
、2.59〜2.33(m、2H) 、 1.9〜 1.3(m、2H) 、0.71
(t、J=7Hz 、3H) ＭＳスペクトル： 137（基準ピーク）、 310、339 （Ｍ
＋）参考例１５ でえられた化合物 ＮＭＲスペクトル： 8.36 〜 7.2(m、14) 、3.98(s、2
H) 、 3.68(s 、2H) 、2.50(t、J=7Hz 、2H) 、 1.7〜
1.1(m、2H) 、 0.75(t 、3H) ＭＳスペクトル： 137（基準ピーク）、 138、198 、 3
10、 339（Ｍ＋）参考例１６ でえられた化合物 ＮＭＲスペクトル： 8.11 〜 7.0(m、14H)、3.93(s、4
H) 、 2.46(t 、J=6.5Hz 、2H) 、 1.6〜 0.9(m、4H)
、0.69(t、J=6Hz 、3H) ＭＳスペクトル： 137（基準ピーク）、 138、 212、 3
10、 353（Ｍ＋）参考例１７ でえられた化合物 ＮＭＲスペクトル： 8.4〜 7.35(m 、14H)、4.06(s、2
H) 、3.77(s、2H) 、2.54(t、J=7HZ 、2H) 、 1.8〜 0.
9(m、4H) 、0.77(t、J=6Hz 、3H) ＭＳスペクトル： 137（基準ピーク）、138 、212 、31
0 、353 （Ｍ＋） 参考製剤例１ 500ml のエタノールに50ｇのマクロゴール 400と参考例
３で製造したN-(4-tert- ブチルベンジル)-N-メチル -3
-ベンゾチオフェンメチルアミン塩酸塩10ｇを加えて溶
解し、ついで精製水 400ｇを少量ずつ加えて溶解し、さ
らにエタノールを加えて全量を1000mlとした。 【００４７】参考製剤例２（軟膏剤） 白色ワセリン 400ｇ、セタノール 180ｇ、セスキオレイ
ン酸ソルビタン50ｇ、ラウロマクロゴール５ｇおよびパ
ラオキシ安息香酸プロピル１ｇよりなる混合物を水浴上
で80℃に保ちながら、参考例３で製造したN-(4-tert-ブ
チルベンジル)-N-メチル -3-ベンゾチオフェンメチルア
ミン塩酸塩10ｇを加えて溶解した。さらにパラオキシ安
息香酸メチル１ｇに精製水 353ｇを加え、80℃に加温し
て溶解した液を徐々に加えたのち充分攪拌した。加温を
止め、冷却しながら固まるまでさらに充分攪拌した。 【００４８】参考製剤例３（クリーム剤） 白色ワセリン15ｇ、流動パラフィン 200ｇ、ステアリル
アルコール50ｇ、モノステアリン酸グリセリン40ｇ、プ
ロピレングリコール 145ｇおよびパラオキシ安息香酸プ
ロピル１ｇよりなる混合物を水浴上で80℃に保ちながら
溶解し、参考例３で製造したN-(4-tert-ブチルベンジ
ル）-N- メチル -3-ベンゾチオフェンメチルアミン塩酸
塩10ｇを加えて溶解した。さらに40ｇのステアリン酸ポ
リオキシ40および１ｇのパラオキシ安息香酸メチルに精
製水 498ｇを加え、80℃に加温して溶解した液を加えた
のち充分攪拌した。攪拌後、冷却水を用いて冷却しなが
ら固まるまでさらに充分攪拌した。 【００４９】試験例１（試験管内抗真菌試験） サブロー寒天培地を用い、毛瘡白癬菌および猩紅色白癬
菌に対する抗菌力を試験した。 【００５０】表３に示す各被検化合物をエタノール１ml
で溶解したのち、蒸溜水を加え1000μｇ／mlの濃度に調
整し、以下２倍段階希釈系列を作製し、その１mlをシャ
ーレに取り、サブロー寒天培地９mlを添加して混和し、
平板培地をそれぞれ作製した。 【００５１】２×106 胞子／mlに調整した各試験菌をミ
クロプランターMIP-2 （佐久間製作所製）で 0.005mlず
つ接種し、27℃で７日間培養したのちの結果を最小発育
阻止濃度（ＭＩＣ、μｇ／ml）で表わした。えられた結
果を表３に示す。 【００５２】試験の結果、表３に示した被検化合物のす
べてが抗真菌活性を有することが判明した。 【００５３】 【表３】 参考試験例１（抗白癬治療試験） Hartley 系モルモット雄（体重 600〜 700ｇ）の背部４
ケ所をそれぞれ４cm2ずつ抜毛し、軽くサンドペーパー
で擦過したのち、予め別のモルモットから逆培養した２
代目の毛瘡白癬菌を１感染面あたり１×105 胞子を感染
させた。感染48時間後から、エタノールで溶解した被検
化合物 0.2mlを１日１回計10回塗布した。最終治療の２
日後にモルモットを屠殺し、各感染面よりそれぞれ10個
の組織片をシクロヘキシミドおよびカナマイシン含有サ
ブロー平板に置き、27℃で７日間培養したのち白癬菌の
有無を判定し、抑制率をつぎのように百分率で表した。 【００５４】抑制率＝［１−（生育組織片数／逆培養組
織片数）］×１００ えられた結果を表４に示す。 【００５５】 【表４】 参考試験例２（副作用試験） 被検化合物の副作用を検討するため、Hartley 系モルモ
ット雄（体重 600〜700ｇ）の背部２ケ所をそれぞれ４c
m2 ずつ抜毛し、翌日抜毛部位をサンドペーパーで擦過
したのち、被検化合物として参考例３の化合物をそれぞ
れエタノールで 0.5〜 2.0％濃度に溶解した溶液を抜毛
部位のうちの１つに、エタノールのみを他の抜毛部位に
それぞれ１日１回 0.2mlずつ10日間塗布した。 【００５６】その結果、被検化合物によると考えられる
紅斑、丘疹などの副作用は認められなかった。 【００５７】 【発明の効果】本発明のアミン化合物は、優れた抗真菌
活性を有し、抗真菌剤として有用である。
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フロントページの続き
(72)発明者 山本 俊之
東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研
製薬株式会社 東京研究所内
(72)発明者 佐々木 和也
東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研
製薬株式会社 東京研究所内
(72)発明者 有可 正
東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研
製薬株式会社 東京研究所内
(72)発明者 横尾 守
東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研
製薬株式会社 東京研究所内
(72)発明者 橋本 理恵子
東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研
製薬株式会社 東京研究所内
(72)発明者 雨宮 功治
東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研
製薬株式会社 東京研究所内
(72)発明者 越川 栄
東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研
製薬株式会社 東京研究所内
(56)参考文献 特開 昭61−282348（ＪＰ，Ａ)
特開 昭53−46924（ＪＰ，Ａ)
特開 昭52−46301（ＪＰ，Ａ)
ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＴＨＥ ＣＨＥ
ＭＩＣＡＬ ＳＯＣＩＥＴＹ．Ｃ．ＯＲＧ
ＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，Ｎｏ．13
（1971）Ｐ．2428−2430
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】１ 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 は式： 【化２】 （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメチル基を
示す）を示し、Ｒ 2 は水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ 3 はメチル基またはエチル基を示し、Ｒ 5 は式： 【化３】 を示す。ただし、Ｒ1が式： 【化４】 で示される基であり、Ｒ 2 が水素原子であり、Ｒ3がメチ
ル基であるばあいを除く。）で表わされるアミン化合物
またはその酸付加塩。 ２ 一般式（Ｉ）： 【化５】 （式中、Ｒ1 は式： 【化６】 （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメチル基を
示す）を示し、Ｒ 2 は水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ 3 はメチル基またはエチル基を示し、Ｒ 5 は式： 【化７】 を示す。ただし、Ｒ1が式： 【化８】 で示される基であり、Ｒ 2 が水素原子であり、Ｒ3がメチ
ル基であるばあいを除く。）で表わされるアミン化合物
またはその酸付加塩を有効成分として含有する抗真菌
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4312183A JPH0768186B2 (ja) | 1992-11-20 | 1992-11-20 | アミン化合物およびそれを有効成分とする抗真菌剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4312183A JPH0768186B2 (ja) | 1992-11-20 | 1992-11-20 | アミン化合物およびそれを有効成分とする抗真菌剤 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12458185A Division JPH0617341B2 (ja) | 1985-06-08 | 1985-06-08 | アミン化合物およびそれを有効成分とする抗真菌剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05255205A JPH05255205A (ja) | 1993-10-05 |
| JPH0768186B2 true JPH0768186B2 (ja) | 1995-07-26 |
Family
ID=18026222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4312183A Expired - Lifetime JPH0768186B2 (ja) | 1992-11-20 | 1992-11-20 | アミン化合物およびそれを有効成分とする抗真菌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0768186B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108084125B (zh) * | 2016-11-23 | 2020-08-18 | 华东理工大学 | 苯并杂环烷基胺类化合物及其用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5246301A (en) * | 1975-10-13 | 1977-04-13 | Komatsu Mfg Co Ltd | Emergency discharge device for submarine ore pickkup apparatus |
| JPS5346924A (en) * | 1976-10-07 | 1978-04-27 | Novosibirsky Inst Org | Preparation of secondary aromatic amines |
| JPH0617341B2 (ja) * | 1985-06-08 | 1994-03-09 | 科研製薬株式会社 | アミン化合物およびそれを有効成分とする抗真菌剤 |
-
1992
- 1992-11-20 JP JP4312183A patent/JPH0768186B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＴＨＥＣＨＥＭＩＣＡＬＳＯＣＩＥＴＹ．Ｃ．ＯＲＧＡＮＩＣＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，Ｎｏ．１３（１９７１）Ｐ．２４２８−２４３０ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05255205A (ja) | 1993-10-05 |
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