LU86745A1 - Utilisation d'amines aromatiques et heterocycliques comme medicaments et produits agrochimiques - Google Patents

Utilisation d'amines aromatiques et heterocycliques comme medicaments et produits agrochimiques Download PDF

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Description

i*.
*Ν. ^
La présente invention concerne l'utilisation d'amines aromatiques et hétérocycliques comme médicaments et produits agrochimiques, en particulier comme anti-fongiques et fongicides, ainsi que les 5 compositions pharmaceutiques et agrochimiques les contenant.
L'invention concerne également certaines amines aromatiques et hétérocycliques et leur préparati on.
10 En particulier, l'invention a pour objet, * en tant que médicaments et produits agrochimiques,
les composés de formule I
'jl *3 V
15 R2 - CH - N - Ç - R6 (I) R5 dans laquelle R.j et R2 forment ensemble , avec l'atome de carbone 20 auquel ils sont fixés, un groupe de formule 11g flfl (Hg) 25 dans laquelle p signifie 1, 2 ou 3, ou bien R2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et représente un groupe de formule lia à IIf 30 _R7_f£^| R7-f^q- r8—* r8 ^
Ha Ilb Ile 2 fr ^
(CH-iTyS-Rg (CH^RT(CH2)v "loY'S
? R
Kn 5 I Id Ile Hf dans lesquelles R7 et Rg représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe trif1uorométhyle, alkyle inférieur ou alcoxy 10 inférieur,
Rg représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur,
Sfr R-j^et R^ représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe 15 tri fl uorométhyl e, alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou alkylthio inférieur, l'un des symboles R-jq et devant avoir une signification autre que l'hydrogène lorsque l'autre symbole signifie l'hydrogène, un halogène ou un 20 groupe alcoxy inférieur, X représente l'oxygène , le soufre, un groupe imino, alkylimino inférieur, -O-C^-ou -CH^-» s signifie 3, 4 ou 5, v signifie 3, 4 , 5 ou 6, 25 un ou deux des groupes -CH^- dans la formule IId pouvant être remplacés par l'oxygène ou le soufre, R4 et Rg représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, '' Rg représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, cyclo- 30 alkyle ou halogënoalkyle et
Rg représente un groupe de formule j» 3 J Ό:*« , 'Qvw · fe2,w ^ip jb fc Ilia IHb 12 11 le 5 <„-0 · O*“
Illd IIle 10 dans lesquelles et Rg ont les significations données précédemment, w signifie 2, 3, 4, 5 ou 6, Z représente l'oxygène, le soufre ou NRg où Rg a la signification donnée précédemment, et 15 R^greprésente un groupe alkyle , alcënyle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, alcoxy inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, alkylthio inférieur, phényle, phénylalkyle, trialkylsilyle, dialkyl-phénylsilyle ou un halogène, les groupes alkyle, 20 alcënyle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle et phênylalkyle pouvant être substitués par des groupes phényle, alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, phënylalcoxy, (alcoxy inférieur)-phënyle, (alkyl inférieur )-phënyle, halogëno-25 phényle, halogène ou un hétérocycle éventuellement substitué, et pouvant éventuellement être fixés par l'intermédiaire d'un groupe carbonyle, ou bien Ri représente un groupe de formule lia à IIf tel -5 que défini précédemment, 30 R^ et Rg forment ensemble un groupe -(CHg)_u où u signifie un nombre entier de 1 à 8 et R4, Rg et Rg ont les significations données précédemment , « 4 sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition : d'acide pharmaceutiquement acceptable.
Les groupes alkyle inférieurs contiennent K de préférence 1 à 4 atomes de carbone, spécialement 1 5 ou 2 atomes de carbone. Les groupes alkyle sont en particulier des groupes alkyle en C^-C^» spécialement en C2-Cg, plus particulièrement en C2-Cg, et plus préférablement en C2-C4’ ^es 9rouPes alcényle ou.alcynyle contiennent en particulier de 3 à 6, spécialement 10 3 ou 4 atomes de carbone, et signifient par exemple ~ un groupe allyle, propênylé ou propynyle. Les groupes mentionnés précédemment peuvent être linéaires ou ramifiés. Un groupe cycloalkyiidène de formule Illb préféré est un groupe cyclohexylidène. Cycloalkyle doit être compris 15 comme englobant des polycycles tels que les groupes bornyle ou adamantyle, mais signifie de préférence un groupe cyclohexyle, cyclopentyle ou cyclopropyle. Avantageusement, R^, Rg et Rg signifient, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un halogène. X signifie 20 avantageusement le soufre ou un groupe imino ou alkyl-imino inférieur.
Les hêtérocyles sont par exemple des cycles saturés ou insaturés à 5 ou 6 chaînons contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène 25 et le soufre, par exemple le thiophène. Ils peuvent contenir un ou plusieurs substituants tels que ceux définis pour R^.
R.j signifie de préférence un groupe de formule Ile ou IId, en particulier de formule lia ou 30 IIb. R2 signifie de préférence l'hydrogène et Rg un groupe alkyle inférieur. Rg signifie de préférence un groupe de formule 11la. Les valeurs de p , s, u, v et w sont choisies avantageusement de manière à former un 5 cycle à 7 ou de préférence à 6 ou. 5 chaînons. Par halogène, on entend le fluor, le chlore ou le brome.
Les composés de formule I peuvent être préparés comme suit :
5 a) on fait réagir un composé de formule IV
Pl r2-ch-y <iv>
avec un composé de formule V
10 h Y - C - R, (V)
I O
R5 b) pour préparer les composés de formule la |1 V ^4 (Ia) R~ - CH - N - C - Rc L 1 6 R5 20 on introduit un groupe R^ dans un composé de formule
Ib ?1 ?4 R2 - CH - NH - C - R6 R5 (Ib) 25 c) i) pour préparer un composé de formule le R1 Ï3 - R^ - CH - N - CHg - Rg 30 6
' on fait réagir un composé de formule VI
R - CH - N3- CH - OR (VI)
5 L
avec un composé de formule VII
Rg - Me (VII) ou ii) pour préparer un composé de formule Id 10 h % R1 - CH2 - N - C - R, (Id) *5 on fait réagir un composé de formule Via 15 h ?4 RO - CH0 - N - C - R, 2 A 6 (Via) K5 avec un composé de formule V11a R, - Me (VIla) 20 d) pour préparer un composé de formule le fl *3 ?4 R9 - CH - N - C - R' (le) 2 r 6 R5 on fait réagir un composé de formule VIb 25 I1 |3 U Γ\ (VIb) R2 - CH - N - C h^J-C0R13
D
30 avec un réactif de Wittig de formule IVb ou IVc /R15 î >^15
(Phényl)3P=C (EtO)2P-CH
3 \R,, (lvb) ou >> (IVc) 14 K14 Μ 7 e) pour préparer un composé de formule If et Ig Λ-.
Il ?4 R2 - CH - NH - CH - R6 (If) 5
Ri ^4 R2 - CH - NH - C - R6 (Ig) 10 1*5 on réduit une base de Schiff de formule Ih ou Ii 15 r2-ch-n = c4-r6 <Ih> il i4 (Ii) R, - C = N - C - R, K 1 Z I 6 R5 20 5 dans les formules précédentes R, R2» R3» R^ » Rg et Rg ont les significations données pour la formule I, l'un des symboles Y représente un groupe élimi-nable et l'autre un groupe -NH-R^, R3 représente 25 un groupe cycloalkyle, halogênoalkyle ou alkyle inférieur, R représente un groupe alkyle inférieur,
Me représente l'équivalent d'un métal et Rg représente un groupe de formule IIIf * RI5 30 (Illf) " R13 ·♦ 8 dans laquelle £ R-jS » R^4 et représentent indépendamment l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, - phényle, phénylalcoxy, (alcoxy inférieur)-phényle, 5 (alkyl infërieur)-phënyle, halogënophényle, un halogène ou un hétérocycle éventuellement substitué, et on récupère le composé ainsi obtenu sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide.
Le procédé a) est effectué selon les méthodes 10 classiques pour la préparation d'amines tertiaires par condensation. Le procédé peut être effectué dans un solvant inerte tel qu'un alcanol inférieur, par exemple l'éthanol, éventuellement en mélange avec de l'eau, un hydrocarbure aromatique, par exemple le 15 benzène ou le toluène, un éther cyclique, par exemple le dioxanne, ou un dialkylamide d'un acide^carboxylique, par exemple le dimëthylformamide. On opère avantageusement à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel, 20 de préférence à la température ambiante. Le procédé est effectué avantageusement en présence d'un agent fixant les acides, par exemple un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de sodium. Le groupe éliminable est avantageusement l'iode ou de préférence 25 le chlore ou le brome ou un groupe sulfonyloxy organique contenant de 1 à 10 atomes de carbone, par exemple un groupe alkyl - sulfonyloxy, contenant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone tel qu'un groupe mësyloxy, ou un groupe alkylphénylsu!fonyloxy, contenant 30 de préférence 7 à 10 atomes de carbone tel qu'un groupe tosyloxy.
Le procédé b) peut être effectué selon les méthodes classiques pour l'alkylation des amines secon- 9 4 daires , par exemple par alkylation directe avec un agent d'alkylation , par exemple avec un halogénure ou un sulfate, ou par alkylation réductrice, spëciale-~ ment par réaction avec tin aldéhyde approprié et 5 réduction simultanée ou subséquente. L'alkylation réductrice peut avantageusement être effectuée en faisant réagir un composé de formule Ib dans un solvant inerte , par exemple dans un alcanol inférieur tel que le mêthanol, avec l'aldéhyde correspondant. La 10 réduction peut être effectuée par exemple avec un hydrure métallique complexe tel que NaBH^.ou NaCNBH^ comme agent de réduction. Elle peut également être v effectuée en utilisant une solution aqueuse de NaH2P0g.
(H. Loibner et coli. Tetrahedron Letters 1984, 2535) 15 ou l'acide formique qui peut servir simultanément d'agent de réduction et de milieu réactionnel.
Le procédé c) peut être effectué selon les méthodes classiques pour les réactions mettant en jeu des composés organomêtal1iques . On opère de 20 préférence dans un solvant inerte, par exemple dans un éther, à une température comprise entre -20° et +50°C.
Le procédé d) peut être effectué selon les méthodes classiques pour les réactions de Wittig, de préférence dans un solvant aprotique tel qu'un 25 éther cyclique, par exemple le tëtrahydrofuranne, ou un hydrocarbure aromatique, par exemple le toluène, entre 20°C et le point d'ébullition au mélange réaction-; nel.
La réduction selon le procédé e) peut être 30 effectuée avec un hydrure complexe tel que NaBH4·
On opère de préférence dans un solvant inerte ou par >*> exemple dans un alcanol inférieur tel que le mêthanol, à la température ambiante.
4 10
Les produits finals peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Les composés de formule I sous forme de bases libres peuvent être transformés en sels , et vice versa. Les sels d'addi-5 tion d'acides appropriés sont le chlorhydrate , l'hydro-génofumarate et le naphtalêne-1,5-disulfonate.
Les produits de départ de formule VI et Via peuvent être préparés en faisant réagir l'amine correspondante de formule IV avec le formaldéhyde 10 et un alcool inférieur de formule ROH.
Les composés de formule Ih peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule IVd » I1 15 R2 ' CH - NH2 (IVd)
avec un composé de formule VIII
% (VIII) 0 = C - R c 20 6 dans lesquelles R-j, R2, R^ et Rg ont les significations données précédemment.
Les produits de départ de formule Ii peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule IVe 25 «4 h2N-C-r6 (IVe) “5
avec un composé de formule IX
30 Rl> = 0 ^2 (™) 4 11
Les autres produits intermédiaires sont connus ou peuvent être préparés de manière analogue aux procédés connus ou par exemple comme décrits dans les exemples.
5 Certains composés de formule I sont nouveaux et font également partie de la présente invention.
Ces composés correspondent à la formule Ij R « p μ p fl |3 |4 R"2 - CH - N - t - R" (Ij) 10 R 6 R5 dans laquelle R^ et Rg ont les significations données précédemment et R”, RJ, RJ et RJ ont respectivement les mêmes significations que R^, R2, R^ et Rg, avec les 15 conditions que a) lorsque R^' représente un groupe naphtyle, RJ, RJ, R^ et Rg représentent l'hydrogène et RJ représente un groupe de formule 111a dans laquelle Rg est l'hydrogène, alors R^2 et R^ ne signifient pas tous les deux 20 un halogène et R^ ne signifie pas un halogène ou un groupe méthyle lorsque R^ est l'hydrogène, b) lorsque Rif représente un groupe de formule Qè-v v-Qp- 25 λ lia' IIb' R9' pPl (CH0)_ J( -1— R«' .V^F 9
Ile' IId* 30 dans lesquelles Rÿ et Rg représentent, indépendamment * l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou un halogène et s est le nombre 3, 4 ou 5, RJ représente l'hydrogène ou 12 un groupe alkyle inférieur, X représente l'oxygène, le soufre ou l'azote et et Rg représentent l'hydrogène, alors Rg ne signifie pas un groupe de formule.
5 /=\ ' Κ7\Λ' ou R12~Çj~~ ( 111 à ' ) ( 111 d ' ) dans lesquelles Z' est l'oxygène ou le soufre, R!J 10 est l'hydrogène, Rg est l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle inférieur et R^ est l'hydrogène> un groupe alkyle, cycloalkyle ou halogénoalkyle ou un halogène, sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide.
15 Les composés préférés pour l'utilisation comme antifongiques et fongicides, sont ceux de formule Ij tels que définis ci-dessus.
D'autres composés de formule I préférés sont ceux dans lesquels 20 a) R.| et Rg forment ensemble un groupe de formule 11g où p signifie 1,2 ou 3, ou bien Rg représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R^ représente un groupe de formuleslla à IIf dans lesquelles R-, et Rg représentent,indêpendamment l'un de l'autre, 25 l'hydrogène, un halogène ou un groupe trif1uoromëthyle, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur et R représente y l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, R^g et R^ représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène 30 ou un groupe alkyle inférieur, trif1uoromêthyle, alcoxy inférieur ou alkylthio inférieur, l'un des symboles R1 g et Rdevant avoir une signification autre que l'hydrogène lorsque l'autre signifie l'hydrogène, Λ 13 un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, X représente l'oxygène, le soufre ou un groupe imino, alkylimino inférieur ou u signifie 3, 4 ou 5.et v signifie 3, 4, 5 ou 6, et dans le groupe de formule IId un ou 5 deux des groupes Cl·^ peut être remplacé par l'oxygène ou le soufre, R^ et Rg représentent , indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R3 représente l'hydrogène ou un groupe cyclo-alkyle, halogënoalkyle ou alkyle et Rg représente un 10 groupe de formulesllla à IIIe dans lesquelles Ry e Rg ont les significations données ci-dessus, w signifie 2, 3, 4, 5 ou 6, Z signifie l'oxygène,le soufre ou un groupe N-R3 où R3 a la signification donnée ci-dessus, et Rj2 représente un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, 15 cycloalkylalkyle, alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, phényle, phénylalkyle, trialkylsilyle, dialkylphényl-silyle ou un halogène, les groupes alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkylalkyle, phényle et phênylalkyle pouvant être substitués par des groupes alcoxy 20 inférieurs, et pouvant éventuellement être fixés par l'intermédiaire d'un groupe carbonyle, ou bien b) R.j représente un groupe de formules lia à 11f tel que défini sous a), R2 et R3 forment ensemble un groupe “(CH2)U“ où u est un nombre entier de 1 à 8 25 et R^, Rg et Rg ont les significations données ci-dessus.
D'autres composés de formule I préférés sont ceux dans lesquels a) R.j représente un groupe de formule lia ou 11b, * b) R2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, 30 en particulier l'hydrogène, ~ c) Rg représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, en particulier un groupe alkyle inférieur, et 14 d) Rg représente un groupe de formule 111a où
Ry et Rg représentent , indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogëne ou un groupe alcoxy inférieur, 5 en particulier l'hydrogène, X représente un groupe -0-CH2, l'oxygène ou le soufre,en particulier le soufre, R^ et Rg représentent , indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, en particu-: lier l'hydrogène, R12 représente un groupe alkyle, 10 alcênyle , alcynyle, cycloalkylalkyle, alcoxy inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, alkylthio inférieur, phényle, phénylalkyle,trialkylsilyle, dialkylphënylsilyle ou un halogène, les groupes alkyle , alcênyle, alcynyle, cycloalkylalkyle, phényle et phénylalkyle pouvant être 15 substitués par un groupe phényle, alcoxy infé rieur, alkylthio inférieur, phênylalcoxy, (alcoxy in-férieur)-phényle, (alky1 infërieur)-phényle, halogéno-phênyle, un halogène ou un hétérocycle éventuellement substitué, et pouvant éventuellement être fixés par l'in-20 termédiaire d'un groupe carbonyle.
D'autres composés de formule I préférés sont ceux dans lesquels R^ et R2 forment ensemble un groupe de formule 11g dans lequel p signifie 1, 2 ou 3, ou bien R2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle 25 inférieur et R1 représente un groupe de formule lia, 11b, Ile, 11d ou Ile dans lesquelles Ry et Rg représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe trif 1 uoromëthyle, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur et Rg représente l'hydrogène, un halogène ou 30 un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, R^q - et Rji représentent , indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle inférieur, trifluoromêthyle »alcoxy inférieur ou alkylthio inférieur, 15 l'un des symboles R^q et devant être autre que l'hydrogène lorsque l'autre signifie l'hydrogène, un halogêné ou un groupe alcoxy inférieur, X représente l'oxygène , le soufre ou un groupe imino , alkylimino 5 inférieur ,-0-CH2~ ou -CH2-, s signifie 3, 4 ou 6 et v signifie 3, 4, 5 ou 6 , et un ou deux des groupes CH2 dans la formule Ild pouvant être remplacés par l'oxygène ou le soufre, et Rg représentent , indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle infé-10 rieur, Rg représente l'hydrogène ou un groupe cyclo- alkyle , halogënoalkyle ou alkyle et Rg représente un groupe de formule Ilia, 111b, IIIc, 111d ou Ille, dans lesquelles £- R^ et Rg ont les significations données ci-dessus , w signifie 2, 3, 4 , 5 ou 6, Z représente l'oxygène, 15 le soufre ou N-Rg où Rg est tel que défini ci-dessus-,et R^2 est tel que défini pour la formule I, ou bien R-j représente un groupe de formule lia à Ile, R2 et Rg forment ensemble un groupe _(CH2)U" °û u est un nomt,re entier de 1 à 85et R^, Rg et Rg sont tels que définis 20 ci-dessus.
Les composés de formule I possèdent d'intéressantes propriétés chimiothêrapeutiques et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments.En particut. lier,ils exercent une activité antifongique par application 25 locale ou par administration par voie orale. Cette activité a été mise en évidence sur diverses familles et espèces de mycètes, par exemple Trichophyton spp., Aspergillus spp., Microsporum spp., Sporothrix schenckii et Candida spp., in vitro dans les essais de dilution en série à des 30 concentrations allant de 0,003 à 50 jUg/ml et in vivo ^ dans le modèle expérimental de mycose dermique chez le cobaye et dans le modèle d'infection disséminée ou d'infection intra-vaginal / intra-utérin. Dans le 16 modèle expérimental de mycose dermique, on frictionne quotidiennement pendant 7 jours la surface de peau infectée avec la substance à essayer dans du polyéthylèneglycol. On observe une activité anti-fongique 5 à des concentrations comprises entre 0,1 et 2%.
L'activité par voie orale a été observée in vivo sur la trichophytie du cobaye à des doses comprises entre environ 2 et 70 mg/kg:
Grâce à ces propriétés, les composés de 10 formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme médicaments, en particulier comme anti-fongiques.
Pour cette utilisation, une dose quotidienne appropriée ? sera comprise entre 70 et 2000 mg de substance active, administrée avantageusement en doses fractionnées 1 à 15 4 fois par jour sous forme de doses unitaires, ou sous une forme à libération prolongée. Les doses unitaires appropriées , par exemple pour l'administration par voie orale, contiennent entre 17,5 et 1000 mg de substance active.
20 Les composés de formule I peuvent être utilisés à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique. De tels sels présentent le même ordre d'activité que les bases libres correspondantes. Les 25 sels appropriés sont par exemple le chlorhydrate, Γhydrogénofumarate et le naphtalène-1,5-disulfonate.
L'invention concerne les composés de formule Ij et I, sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, pour l'utilisation respectivement 30 comme médicaments et comme médicaments systémiques, en particulier respectivement comme anti-fongiques et anti-fongiques systémiques.
Les composés de formule Ij et I peuvent être utilisés sous forme respectivement d'une composition pharmaceutique et d'une 12 composition pharmaceutique systémique contenant la substance active en association avec des véhicules ou diluants acceptables du point de vue pharmaceutique. De telles compositions, qui font également partie de l'invention, peuvent se présenter par 5 exemple sous forme de comprimés, de gélules, de crèmes, de teintures ou de préparations injectables, destinés à être administrés par voie orale, topique, intra-veineuse ou parentérale.
Les composés de formule I, sous forme 10 libre ou sous forme de selsou de complexes métalliques acceptables en agriculture, sont également appropriés pour combattre les champignons phytopathogènes. Cetteactivité fongicide a été mise en évidence, entre autre, dans des essais in vivo contre Uromyces appendiculatus (rouille du 15 haricot) sur des haricots à rames ainsi que contre d'autres champignons des rouilles (par exemple Hemileia, Puccinia), sur le café, le blé, le lin et les plantes ornementales (par exemple le géranium et les gueules-de-loup), et contre Erisyphe cichoracearum sur le con-20 combre, ainsi que contre d'autres oïdiums (par exemple E. Graminis f. sp. tritici, E. gram. f. sp. hordei, Podosphaera leucotricha, Uncinula recator) sur le blé, l'orge, les pommes de terre et la vigne.
Les exemples suivants illustrent l'inven-25 tion sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples , les températures sont toutes indiquées en degrés Celsius.
Exemple 1 N - ( 5,7-difl uoro-1 -napMy-lnréth-yl ) -N^méthyl -4-tert. -butyl -30 benzylami ne A un mélange de 0,3 g de N-mëthyl-4-tert.-butyl-- benzylamine, de 0,25 g de carbonate de potassium et de 18 5 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute goutte à goutte 0,4 g de 5,7-dif1uoro-1-bromomêthylnaphtalène et on agite le mélange pendant la nuit à la température ambiante. On élimine ensuite le solvant sous pres-5 sion réduite et on répartit le résidu entre de l'éther et de l'eau. Après séchage et évaporation de la phase organique, on chromatographie le produit sur gel de silice (êluant : hexane /acétate d'éthyle 95:5), ce qui donne le produit à l'état pur sous forme d'une 10 huile.
v Exemple 2 N-(4-tert.-butyl-l-cyclohexënylmëthyT)-T-napthyTméthyl-5 amine
On chauffe pendant 4 heures à 70° 2 g de 4-tert.-15 butyl-1-cyclohexènecarbaldêhyde , 1,9 g de 1-napthyl-méthylamine et 15 ml de toluène avec un tamis molêcu-
O
Taire de 4 A. On filtre le mélange,on lave le produit solide à l'éther et on. évapore le filtrat. On dissout le résidu dans 30 ml de mëthanol absolu et on fait réagir pendant 20 une demi-heure avec deux parties chacune de 0,5 g de borohydrure de sodium. On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante, on l'évapore et on répartit le résidu entre de l'eau et du dichloromêthane. On dissout la phase organique dans un peu de mëthanol, 25 ori fait réagir avec un excès d'acide chlorhydrique mêthanolique et on évapore à sec. On recristallise le résidu dans un mélange d'isopropanol et d'éther.
Par traitement avec de la soude.caustique IN et extraction à l'éther, on obtient la base du composé du titre 30 à l'état pur, sous forme d'une huile; le chlorhydrate fond à 153-155°.
19 'Exércp'Té 3 N-(4-1 e rt. -b u ty1 -1 -cyc Tö h e Xë nylm ë t hy T) -N-(1 - rï a ptityl-méthyT)mëthylamine
On fait réagir 0,8 g de N-(4-tert.-butyl-l-cyclo-5 hexênylméthyl)-l-naphtylméthylamine avec 13 ml d'une solution IN de NaH^POg et on amène en solution par addition de 15 ml de dioxanne.Après addition de 1,1 ml d'une solution à 37% de formaline, on chauffe le mélange à 60° pendant une demi-heure, on l'alcalinise avec de 10 la soude caustique et on l'extrait à l'éther. Après séchage et évaporation de la phase organique, on obtient le produit à l'état pur sous forme d'une huile.
~ Exércipl é 4 N-mëthyl-N-(T-naphtyTmëthyl)-4-(2-phënyT-2-propyl)benzyl-1 5 ami ne
On prépare un réactif de Grignard à partir de 3 g de 2-(4-bromophënyl)-2-phënylpropane et 265 mg de magnésium dans 25 ml d'éther. On ajoute goutte à goutte, à la température ambiante et sous agitation vigoureuse, 20 2,5 g de N-ëthoxymëthyl-N-mëthyl-1-naphtylméthylami ne dans 5 ml d'éther et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. Après addition d'une solution saturée de chlorure de sodium et agitation pendant une demi-heure, on extrait la phase -aqueuse à l'éther.
25 Les phases organiques combinées sont séchées et le solvant est éliminé par distillation. Par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : toiuène/acëtate d'éthyle 95/5), on obtient le produit à l'état pur sous forme d'une huile.
30 Exemple 5 N-mëthyT-N-( l- naphtyTmëthyT) -4-'C ( 1 - (4-mëth'oxyphényl ) -éthényl]benzylami ne * 20
On agite pendant 15 minutes à la température ambiante 1,37 g de bromure de mëthyltriphênylphosphonium /amidure de sodium dans 5 ml de toluène. On ajoute ensuite 1 g de N-mëthyl-N-(l-naphtylmëthyl)-4-(4-mëthoxy-5 benzoyl)benzylamine et on chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure et demie. Après concentration, on reprend le résidu dans de l'éther, on filtre, on concentre le filtrat et on le chromatographie sur gel de silice avec du toluène. 10 On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une huile.
En procédant de manière analogue à celle ~ décrite aux exemples 1 à 5 , on obtient les composés de formule Ik suivants : 15
h ?3 (IM
R2 - CH - N - W - Rg 21
Ex I R^ R2 R3 W Rg 6 j| vj H CH3 -CH2- —/^ ^-0^.0(0¾) 3 huile --- 7 H CH3 r\\ /)— {\ // huile • « · · ! » · CH3 8 H CH, / — λ ch 3 ”\W/ 3 huile ' ^ ' Οίζ 9 - ” - i^î S='\-C(ŒJ7 huile 1 N- \\ h 33
1 Y
0__.^VN
10 H CH3 " " “ huile
Y
11 r H Y H CH3 ~\\ huile 12 H CH, — , ..
3 “W // c \\ // huile • "™ · « — · _ ✓ i Î ___ p 13 H -/'“/\-C(CH3)3 68-72° 14 - " - „ - " - huile ch3 ^ *\ /*% 15 î" -j H CH, -CH- - " - huile :J > 1 CH3 22 16 ΓΓΐ Η _CH2' -<γ£^Γ/> ·ρ=9°-95ΰ * 1 I ._.
17 ΐΤ^Ϊ Η CH3 """ h ui U
(œ3)3c-I^^] v_y 3 3 \—/· 18 | 11 | H V huile
F
I I
19 rY^Î H CH3 huile
F
20 H CH, ;—·. F =· \' \Π 3 -{x //^^3 88,50 --- 21 H-ch^f-"- _/=‘\-c(Œ3)3 huile - Λ _ 22 ! !'/! ! H CH3 - huile
N,/ S,V \ V J
l ✓ 23 f'ïi1] H CH3 \\ //-C=C“C(CH^)2 huile _ CH3 __ 24 - ” - H CH, -Si-/“' huile ---CH3--- CH, . —. | 3 25 . H CH, -Λ λ-C-OCH- huile 3 \\ // I 3 — ‘ Œ3 ·.
26 H CH, -"- -/“^-COOCHj hu11e • I· · ““· · 27 H CH-j ^°1Chuile 23 I .— .— 28 H CH3^CH2' ~/; ^--00-/. Λ-OCH,. huile I I I J 1 ' — / \\ // 3 / \ -το- / \ -ch huile 29 H CH3 \W/ 3 __ CE^ _ 30 H CHj hUt1e • «“· · · β* · CH- • — · f| Ä * · 31 - " - H CH3 -·^ //~°··{\ // huile • · · *·* « 32 - H CKj ,l-C0-Psj!-a huile i n- 33 H CHj .... -/^.-C-iyUl huile • · · ·=· V ·=· 34 H CH3 ~\\ //^"’Λ //-01 huile œ3 35 - H CH3 huile ch3 huile 36 - " - H CH, -Λ Λ-C (CH-)- (Chlorhy- 3 ')J/ 3 3 drate F=20§-207°) 37 H CH3 -/^^.-0(0^)3 huile 24 I i I I I \ ~ f 38 ^¾. H CH,-CB,- -/ ^.-(¾ 'huile "·.>* ''C' • «M·· 39 - " - H CH, ~\\ //“Br huile • MM « 40 H j CH3 -/.“X-J huile 3 \' h O.
41 il |î H CH3 —Λ }.-C(CH,), huile ~ j huile 42 H C?HS-"- - " - (Chlorhy- | || j drate *^>·^· F=182-184°) 43 H CH, //,-CF3 huile j .—.
^ X
44 Y jj "j H CH.-"- —(\ /X-C(CH3)3 huile •·>.^·ν.<· --- CCH3 45 H CH3 - huile •nX^nS/ 46 j^j —j H CH-j - - huile 47 j^‘Nj-—j·“ Br h CHj-"- huile 1 I ·· CH3 48 fH H - " huile CH3 49 H CH3 - » - - " - hu11e ___ 25 J·^ · —. ^3 huile 50 r ΪΐΊ H CH, -Œ*-./ \-c-C_H, (Chlorhydrate L-.!Ul -CH3 F =169-171°) 51 fini H ch3 huile ,Î:A0\ 52 r^îf^î H ch, /-~*v , | Il 1 3 -\\ // huile C(CH3)3 - i |i _··_ /‘ — \-c(rH) huile 53 CH3 ’W // 3;3 '(Chlorhydrate MJ F = 210-214°)
vyN
F | 54 y jj v 3 - huile 55 H H huile • S · · 56 - " - .H CH3 - " - huile 57 - " - H : H -\W/^(CH3l3 huile \' ii i H3 hui1e . 's .* X.
F-·—*- ÇH3 F I * —^ · 1 · ·"· · cq \ >··>^ y»*v Li r>u il —· » /·—C—·* \ huile by V· H ch3 - - \\ ff , N\ // I M J CH ·—
F
6° =¾ ! H CH ./-}-c{ai ) hui,e
Il J ·- · CH, CH- | 3 . ! 3;=.
I 61 H CH ~(\ //~Ç \\ /) hu,le 1 CH- I 3 CH-0 i /—·.
= H CH3 ^.-C(CH3)3 huile (ch3 )3c"‘x·^*____ 26 „ «3° I .=. ^3.-.
63 γ« H CH3 _/ ,)-0-/-,) hu1,e /v£. ·— CH-*"’ (ch3)3c 3 64 ----ci h CH, - huile k ‘I " 3 I huile 65 h CH - » (Chlorhydrate | || I 3 F=186-189° ) i
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• 66 —:: H CH. - '· - huile
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Cl 68 " " " H CH -/ =\-C(CHJ, huile J \\ // 3 3 • · 69 .^.'k h CH- - huile k il ,1 3 'N- 70 'J** j j| |j~ H ch3 - huile ^N>·*
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71 H ch, - " - ' .\-ch~—/ ,\_cH huilé I h ! 3 \W/ 2 \W/ "3
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72 - " - H CH, — /, λ-C(CH,), huile LJ_ I 3 I I L-ν' 3 I___ 27
Les produits de départ peuvent être préparés comme suit : A) bromure de 4 - ( 3,3 - d i m ë t hy 1: 1. - b u t y riy T )' b' é n z y Te' Ç pour 11 exemple 6) 5 On chauffe pendant 8 heures au reflux 3,35 g de 4-(3,3-diméthyl-l-butynyl)toluène, 3,47 g de N-bromo-succinimide et 100 mg de peroxyde de dibenzoyle dans 50 ml de tétrachlorure de carbone. On filtre le mélange et on élimine le solvant sous vide. Le produit pur 10 est obtenu sous forme d'une huile après chromatographie sur gel de silice en utilisant l'hexane comme éluant.
De manière analogue au procédé A),on obtient les composés suivants sous forme d'huiles : B) 4-bromométhyl-4'-méthylbenzophénone (pour ï1 exemple 29).
15 C) 2-(4-bromomêthylphênyl)-2-(4-toluène) propane (pour l'exemple 35).
D) bromure de 3-tert.-butylbenzyle (pour les exemples 17 et 52).
E) bromure de 2-(3,3-diméthyl-1-butynyl)benzyle (pour 11 exemple 23).
20 F) bromure de 4-(2-mëthoxy-2-propyl)benzyle (pour 1'exemple 25).
G) 3-(bromométhyl)-6-tert.-butylpyridine (pour l'exemle 72).
H) N-mëthyl-4-phënylbenzylami ne (pour l'exemple 7) 25 On agite pendant la nuit à la température ambiante 10 g de 4-biphënylcarbaldêhyde et 40 ml de méthylamine éthanolique à 33¾ avec un tamis mole- o culaire de 4 A. On filtre le mélange réactionnel et on le concentre sous vide. On traite le résidu 30 dans 60 ml d'éthanol par 2 g de borohydrure de sodium et on agite pendant 3 heures. On élimine le solvant sous vide, on répartit le résidu entre de l'éther et de l'eau , on sèche la phase organique 28 et on la concentre. La base pure est obtenue sous forme d'une huile après chromatographie sur gel de silice avec un mélange 9/1 de dich1 orométhane et d'éthanol comme éluant.
5 De manière analogue au procédé H), on peut obtenir les composés suivants sous forme d'une huile : I) N-(2,3-mëthylënedioxybenzyl)-méthylamine (pour 11 exemple 10).
J) 1 -(naphtylmëthyl )-cyclopropyl-amine (pour 10 l'exemple 18).
K) N-mêthyl-2,3-dimëthylbenzylamine (pour les exemples 60 et 61 ).
î L) N-ëthoxyméthyl-N-mêthyl-l-naphtylmêthylamine ( pour les exemples 4, 37» 50 et 71).
15 Tout en refroidissant par de la glace, on traite 21 g de N-mëthyl-1-naphtylméthylamine et 9 g d'éthanol absolu par 3,6 g de paraformaldéhyde ajouté par portions et on agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante. On traite le mélange réac-20 tionnel par du dichloromëthane, on le filtre et on le concentre, On obtient le produit à l'état pur sous forme d'une huile jaune pâle après distillaition sous vide (1,3 mbar / 135-138°).
M) N-(5,7-difluoro-l-naphtyméthy1)mëthy1amine (pour les 25 exemples 1 et 59) a) Açide_4-(2,4;dif1uoroghényl};4-oxa-butyrigue
On traite à 38° 11,4 g de 1,3-dif1uorobenzène et 28 g de chlorure d'aluminium dans 75 ml de dichlorométhane par 10 g d'anhydride succînique 30 ajouté en petites portions et on chauffe ensuite au reflux pendant 6 heures. On verse le mélange dans de la glace et de l'acide chlorhydrique, on le traite par du dichlorométhane et on l'agite 29 pendant une demi-heure. On sépare les phases, on extrait la phase aqueuse avec du dichloromëthane et on agite les phases organiques réunies avec la soude caustique diluée . On lave la solution 5 alcaline aqueuse avec de l'éther et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique . On essore le précipité, on le lave à l'eau et on le sèche (F = 113-115°).
b) Acide_4-[2,4-dif1uorophênyl}butyrigue 10 Pendant 10 minutes, on agite vigoureusement 50 g de zinc, 50 g de chlorure de mercure (II), 2,5 ml d'acide chlorhydrique concentré et 75 ml d'eau. On sépare le liquide par décantation et on. traite l'amalgame de zinc par 30 ml d'eau,75 ml d'acide 15 chlorhydrique concentré, 3ml d'acide acétique et 16 g d'acide 4-(2,4-difluorophënyl)-4-oxo -butyrique. On chauffe le mélange au reflux pendant 8 heures, 10 ml d'acide chlorhydrique concentré étant ajoutés toutes les 2 heures. On élimine la 20 phase organique , on décante la solution aqueuse pour la séparer du zinc, on l'extrait avec du toluène et on lave les phases organiques réunies â l'eau, on les sèche et on les concentre.
On dissout le résidu dans un excès de soude 25 caustique IN, on ajoute 200mg de palladium sur charbon actif et on hydrogène pendant 36 heures ä la température ambiante et sous pression normale.
On filtre le mélange, on l'acidifie et on l'extrait avec de l'éther. Le produit brut cristallin peut 30 être purifié par distillation dans un tube à boules à 0,13 mbar / 120°; F = 45- 47°.
30 c) 5,7-difluoro^l-tétralone
On agite à 60° 120 g d'acide polyphosphorique et 12 g de pentoxide de phosphore jusqu'à ce que le mélange soit homogène. On ajoute ensuite 43 g 5 d'acide 4-(2,4-difluorophënyl)butyrique, on agite le mélange pendant 1 heure et demie à 80°, on le verse ensuite sur un mélange d'eau et de glace et on l'extrait à l'éther. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution 10 de carbonate de sodium et une solution de chlorure de sodium, séchées, agitées avec un peu de charbon actif et évaporées. Le produit brut peut être purifié par chromatographie sur gel de silice (ëluant : hexane / acétate d'éthyle 4:1) ou 15 par sublimation sous vide à 0,65 mbar / 100°; F = 89-91°.
d) 5’Z:dIfly9ï;2:I:ÏÏÉthyl:1:tétraiol A un réactif de Grignard préparé à partir de 0,34 g de magnésium et de 2 g d'iodure de méthyle 20 dans de l'éther, on ajoute une solution de 2 g de 5,7-dif1uoro-1-tétralone dans 20 ml d'éther.
Après chauffage au reflux pendant 2 heures et demie, on verse le mélange sur un mélange de glace et de solution saturée de chlorure d'ammonium et on 25 l'agite pendant une demi-heure. On extrait la phase aqueuse avec de l'éther et on la purifie . Après chromatographie sur gel de silice (êluant : toluène/ acétate d'éthyle 9:1), on obtient le produit pur sous forme d'une huile incolore.
30 e) 5,7;dif1uoro-1-méthylnaghtalêne
On chauffe au reflux..pendant 5 heures 2,5 g de 5,7-difluoro-l-mëthyl-tëtralol, 3,6 g de tri- 31 phënylmêthanol et 2,6 g d' anhydride trif 1 uoro-acétique dans 16 ml d'acide trifluoroacétique.
On verse le mélange dans de l'eau et de la glace et on - l'extrait avec du dichloromëthane. On lave la 5 phase organique à neutralité avec une solution de bicarbonate de sodium, on la sèche et on la concentre. Le produit brut huileux peut être purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : hexane).
10 f) 5,7-dif1uoro-1-bromométhylnaphtalène
On chauffe au reflux pendant 4 heures et demie 1,35 g de 5,7-difluoro-l-méthylnaphtalëne dans 10 ml de tétrachlorure de carbone avec 1 ,4 g de N-bromosuccinimide et 50 mg de peroxyde de 15 dibenzoyle. Après avoir refroidi le mélange, on le filtre et on élimine le solvant sous vide.
Le produit brut cristallin est suffisamment pur pour la réaction suivante ; F = 74-76,5°.
9) ï!:[5*7-diflyoro-l-naphtylméthyl^méthylamne 20 A 15 ml d'une solution de mëthylamine êtha- nolique à 35%, on ajoute lentement goutte à goutte, sous refroidissement, 2,3 g de 5,7-dif1uoro- 1-bromomëthylnaphtalène dissous dans 10 ml d'êtha-nol. Après 1 heure, on arrête de refroidir et on 25 agite le mélange pendant la nuit à la température ambiante. On élimine ensuite le solvant sous vide, on reprend le résidu dans de l'acide chlorhydrique 2N, on lave la phase aqueuse avec de l'éther et on l'alcanilise avec du carbonate de potassium solide. 30 Par extraction à l'éther, on obtient le composé du titre sous forme d'une huile incolore; le chlorhydrate fond à 224-228°.
32 N) 5,8-difl uorô-T-bromôméthyl riaphtatêné '('pour l ' exemple m a) 5,8-dif1uoro-4-mëthyl-1 :tetra1ol
Qn dissout 5 g de 5,8-difluoro-4-mëthyl-l-5 tëtralone dans 75 ml de méthanol et on ajoute par petites portions 1 g de borohydrure de sodium.
Après 2 heures S la température ambiante, on concentre le mélange et on répartit le résidu entre de l'eau et de l'éther. On extrait la phase 10 aqueuse à l'éther et on sèche et concentre les phases organiques réunies. Après recri stallisation dans du n-hexane, on obtient le produit pur sous forme de cristaux incolores; F = 73 — 75°.
b) 5,8-di f1uoro-1-mëth^lnaghtalêne 15 On chauffe pendant 5 heures au reflux 3 g de 5,8-dif1uoro-4-mëthyl-1-têtralol avec 1 g de soufre. Le mélange froid est dilué à l'éther, filtré et le solvant éliminé à 0°. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice 20 (êluant : hexane).
c) 5,8-dichloro:l:bromométhylnaphtalène
En procédant de manière analogue à celle décrite sous lf), on obtient le produit pur après chromatographie sur gel de silice (éluant : hexane / 25 acétate d'éthyle 98/2).
0) (5-fluoro-l-naphtylméthyl )méthy!amine (pour les exemples 53 et 65) a) 5-flyoro:l-naghtaIdëhyfde
On dissout 1,95 g de 5-f1uoro-1-naphtonitri 1e 30 dans 40 ml de toluène anhydre et on refroidit la ~ solution à -30°. A cette température, on ajoute goutte à goutte 11 ml d'hydrure de diisobutyl-aluminium (20¾ dans le toluène) et on continue d'agiter pendant 33 2 heures sans refroidissement . On sépare les phases, on extrait la phase aqueuse avec du toluène, on sèche les phases organiques réunies et on les concentre. Après cristallisation dans 5 un mélange d'éther et d'éther de pétrole, on obtient le produit à l'état pur sous forme de cristaux incolores; F = 93°. b) [5-fluoro-1-napht^lmêthyl]mëth^lami ne
Le composé est obtenu sous forme d'une huile 10 incolore à partir du 5-f1uoro-1-naphtaldéhyde - et de mëthylamine, en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2.
* P) Bromure de 4-(dimêthy'l phenyl si 1 y 1 ) benzyl e (pour l'exemple 24) 15 a) A-(diméthylj3hénylsilyl}toluène
On dissout 5 g de bromotoluène dans 30 ml de tétrahydrofuranne et on traite lentement à -65° par une quantité équimolaire de butyllithium dans de l'hexane. Après 30 minutes à -65°, on 20 ajoute goutte à goutte 5 g de dimëthylphényl- chloro-silane et on arrête de refroidir. Après 2 heures I la température ambiante, on verse le mélange dans un mélange d'eau et de glace, on l'extrait avec du chloromëthane et on le distille 25 dans un tube à boules (0,13 mbar/950).
b) Bromure_de_4-(dimëthylghênylsilyl]benzyle
On procède de manière analogue à celle décrite sous A), ce qui donne un produit brut qui peut être utilisé sans purification pour la réaction 30 suivante.
Q) T-phényl-l-(4-bromomêthylphenyl)éthylène (pour 1'exemple 31) a) l:ni§thoxy-l-phenyl-1-tolyléthane 34
On agite pendant la nuit,,2 g de 1-phênyl-l-tolylethanol avec 0,56 g de NaH à 80¾ dans 50 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute- 3,7 g d'iodure de méthyle et on continue d'agiter pendant 6 5 heures. On traite le mélange par du HCl aqueux, on l'extrait avec du dichloromê-thane et on purifie le produit huileux sur gel de silice avec du cyclohexane comme ëluant.
b) liphényl:1:{4:bromométhylphényl}éthylène 10 En procédant de manière analogue à celle décrite sous A) et en utilisant comme produit le 1-mëthoxy-1-phényl-l-toTÿléthane, on obtient le composé du titre sous forme d'une huile.
R) 5-chloro-2-(4-bromomêthylbenzoyl)thiophène (pour 15 l'exemple 32) a) 5-chloro;2-(4-mêthylbenzoyl}thiophène A une suspension de 5,17 g de AlC1^ dans 1,2 ml de dichloromëthane, on ajoute goutte à goutte , sous refroidissement, 3,84 g de 2-chloro-20 thiophène et 5 g de chlorure de p-toluyle.
Après avoir agité pendant 1 heure et demie à la température ambiante, on traite le mélange par du HCl aqueux, on l'extrait avec du dichloro-mëthane et on purifie le produit huileux par 25 chromatographie sur gel de silice en utilisant le toluène comme êluant.
b) 5;chloro-2;[4-bromométhylbenzoyl]thiophène
En procédant de manière analogue à celle décrite sous A) et en utilisant comme produit de 30 départ le 5-chloro-2-(4-mêthylbenzoyl)thiophêne, on obtient le composé du titre sous forme d'une huile.
t 35 « * , S) 1 -(4 -· c h 1 o r o p h e n y T V -1 ' - ( ' 4 - a m i ' η o m é t h y T p K e n y 1 ' ) ' c y c T o p r o - pane (pour T1 exemple· 34) â) l;[4;Çhlorophënyl1:1-£4-cyanoghën^l2ëthylène
En procédant de manière analogue à l'exemple 5) 5 et en utilisant comme produit de départ la 4-chloro- 4'-cyanobenzophênone, on obtient un produit huileux qui peut être utilisé directement pour la réaction suivante.
b) !:(4-çhlorophényl]-l^^cyanophényl)cyclopropane 10 On traite 600 mg de poudre de cuivre par 10 mg d'iode dans 10 ml de toluène, on ajoute 1,2 g de diiodométhane et 500 mg de 1 -(4-cyanophënyl)-1 -(4-chlorophênyl)-êthylène, on chauffe le mélange pendant 140 heures au reflux puis on le filtre 15 et on concentre le filtrat. Le résidu huileux est chromatographiê sur gel de silice en utilisant le toluène comme ëluant.
c) l:[4-chlorophênyl}-l-[4-aminométhylphénol]c^clo-propane 20 A une suspension de 230 mg d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 10 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte ä goutte 234 mg de l-(4-chloro-phênyl)-l-(4-cyanophënyl)cyclopropane dans 5 ml de tétrahydrofuranne et on chauffe le mélange pen-25 dant 18 heures au reflux. On hydrolyse ensuite le mélange avec du HCl IN et on l'extrait avec du dich!oromêthane. Le produit huileux obtenu est utilisé directement pour la réaction suivante.
T) N-méthyl-3-tert.-butyl-2-méthoxybenzylami ne (pour les 30 exemples 62 et 63) a) Brpmure^e^-tert^-butyl-^méthoxybenzyie
En procédant de manière analogue à celle décrite sous A) et en utilisant comme produit de départ i 36 l'oxyde de 2-tert.-butyl-6-mêthylphênyle et de méthyle, on obtient le composé du titre sous forme de produit brut approprié pour la réaction suivante.
5 b) N-méthyl;3-tert.-butyl;2=méthoxybenzylamine
On procède de manière analogue à celle décrite sous M) g) , ce qui donne le produit sous forme d'une huile incolore.
U) 1-phényl-[!-(4-aminomëthyl)phënyT]cyclopropane 10 (pour 1'exemple 12)
En procédant de manière analogue à celle décrite sous S) et en utilisant comme produit de départ le 1 -phényl-l-(4-cyanophényl )-êthylène , on obtient le composé du titre sous forme d'une 15 huile.
Spectres-RMN
Ex. Spectre 1 7.9-8.1 (m, 1H); 7.6-7.8 (m, 1H); 7.2-7.6 (m, 6H); 6.98 (ddd, J = 10.5 + 8.5 + 2.5Hz, 1H)j 3.83 (s, 2H); 3.57 (s, 2H)j 2.19 (s, 3H); 1.31 (s, 9H).
20 2 8.0-8.25 (m, 1H); 7.65-8.0 (m, 2H); 7.30-7.65 (m, 4H); 5.55-5.80 (m, 1H); 4.18 (s, 2H); 3.26 (s, 2H); 1.55-2.30 (m, 5H); 1.50 (s, 1H); 1.0-1.4 (m, 2H); 0.87 (s, 9H).
25 3 8.2-8.45 (m, 1H)j 7.65-7.95 (m, 2H)j 7.30-7.65 (m, 4H); 5.55-5.75 (m, ÎH); 3.85 (s, 2H); 2.94 (s, 2H); 2.12 (s, 3H); 1.65-2.2 (m, 5H); 1.05-1.50 (m, 2H); 0.86 (s, 9H).
4 8.10-8.34 (m,lH); 7.64-7.95 (m, 2H); 7.03-7.58 (m, 13H); 3.92 (s, 3 o 2H); 3.55 (s, 2H)j 2.19 (s, 3H); 1.65 (s, 6H).
5 8.20-8.44 (m, 1H); 7.75-7.85 (m, 2H); 7.37-7.58 (m, 4H); 7.23-7.36 (m, 6H); 6.82-6.87 (m, 2H); 5.34-5.38 (m, 2H); 3.95 (s, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.60 (s, 2H); 2.21 (s, 3H).
* s 37 6 8.18-8.36 (m, 1H); 7.65-7.95 (m, 2H); 7.18-7.60 (m, 8H); 3.90 (s, 2H)ï 3.55 (s, 2H); 2.15 (s, 3H); 1.30 (s, 9H).
7 8.26-8.33 (m, 1H); 7.75-7.88 (m, 2H); 7.28-7.62 (m, 13H); 3.96 (s, 2H); 3.63 (s, 2H); 2.23 (s, 3H).
8 7.64-8.05 (m, 3H); 7.27-7.53 (m, 4H); 6.86 (s, 2H); 3.85 (s, 2H); 3.58 (s, 2H); 2.33 (s, 6H); 2.25 (s, 3H); 2.13 (s, 3H).
9 8.20-9.00 (br, 1H); 7.10-7.95 (m, 10H); 3.75-3.95 (m, 1H); 3.77 (d, 1H, J = 13,5 Hz); 3.00-3.25 (m, 1H); 2.80 (d, 1H, J = 13,5 Hz); 1.45-2.10 (m, 7H); 1.27 (s, 9H).
10 7.32 (s, 4H); 6.70-6.95 (m, 3H); 5.95 (s, 2H); 3.54 (s, 2H); 3.52 (s, 2H); 2.20 (s, 3H); 1.30 (s, 9H).
11 8.15-8.40 (m, 1H); 7.68-7.95 (m, 2H); 7.25-7.65 (m, 8H); 3.94 (s, 2H); 3.60 (s, 2H); 2.20 (s, 3H); 0.24 (s, 9H).
12 8.16-8.27 (m, 1H); 7.70-7.88 (m, 2H); 6.84-7.52 (m, 13H); 3.88 (s, 2H); 3.50 (s, 2H); 2.25 (s, 3H); 1.22-1.28 (m, 4H).
13 7.2-7.85 (m, 10H); 4.9 (dd, J = 7.5 + 4Hz, 1H); 3.95 (s, 2H); 3.74 (dd, 3 = 18 + 7.5Hz, 1H); 3.25 (dd, 3 = 18 + 4Hz, 1H); 1.7 (s, 1H); 1.30 (s, 9H).
14 7.2-7.8 (m, 1ÛH); 5.0 (dd, J = 7.5 + 4Hz, 1H); 3.25-3.6 (m, 4H); 2.19 (s, ?H); 1.30 (s, 9H).
15 8.0-8.25 (m, 1H); 7.7-8.0 (m, 2H); 7.2-7.65 (m, 8H); 3.96 (s, 2H); 3.84 (qua, J = 6.5Hz, 1H); 2.15 (s, 3H); 1.54 (d, J = 6.5Hz, 3H); 1.33 (s, 9H).
s 38 16 8.15-8.45 (m, 1H); 7.65-8.Q (m, 2H); 7.15-7.65 (m, 13H)j 7.1 (s, 2H),· 3.95 (s, 2H); 3.6 (s, 2H)j 2.2 Cs, 3H).
17 7.15-7.5 (m, 8H); 3.54 (s, 2H)} 3.49 (s, 2H)j 2.21 (s, 3H); 1.34 (s, 9H); 1.32 (s, 9H).
18 7.95-8.2 (m, 1H)j 7.6-7.95 (m, 2H); 7.1-7.6 (m, 8H); 4.1 (s, 2H); 3.73 (s, 2H); 1.7-2.05 (m, 1H); 1.32 (s, 9H); 0.1-0.4 (m, 4H).
19 8.0 (d, 3 = 8Hz, 1H); 7.76 (cl, 3 = 7Hz, 1H); 7.52 (dd, 0 = 8 + 7Hz, 1H); 7.25-7.35 (Système AA'BB1,4H);7.0-7.13 (m, 2H),· 4.11 (d, 3 = 3Hz, 2H)j 3.64 (s, 2H); 2.21 (s, 3H); 1.3 (s, 9H).
20 8.05-8.27 (m, 1H); 6.75-7.90 (m, 10H); 3.90 (s, 2H)·, 3.53 (s, 2H); 2.18 (s, 3H)ï 1.30 (s, 9H).
21 8.15-8.40 (m, 1H)j 7.65-7.95 (m, 2H); 7.15-7.65 (m, 8H)j 4.50 (dt, 3 = 48 + 5,5Hz, 2H)j 4.12 (s, 2H); 3.70 (s, 2H); 2.84 (dt, 3 = 26 + 5.5Hz, 2H); 1.29 (s, 9H).
22 8.14-8.42 (m, 4H); 7.03 (s, 1H); 3.48 (s, 2H); 3.45 (s, 2H); 2.75-3.05 (m, 8H); 2.08 (s, 3H); 1.85-2.20 (m, 4H); 1.30 (s, 9H).
23 8.16-8.40 (m, 1H),· 7.68-7.95 (m, 2H)j 7.04-7.64 (m, 7H); 3.99 (s, 2H); 3.81 (s, 2H); 2.22 (s, 3H); 1.36 (s, 9H).
24 8.20-8.42 (m, 1H); 7.70-8.00 (m, 2H); 7.24-7.68 (m, 13H); 4.00 (s, 2H); 3.66 (s, 2H); 2.27 (s, 3H); 0.59 (s, 6H).
25 .· 8.12-8.40 (m, 1H); 7.66-7.95 (m, 2H); 7.20-7.62 ..(m, 8H); 3.95 (s, 2*H); 3.60 (s, 2H); 3.07 (s, 3H); 2.22 (s, 3H); 1.53 (s, 6H).
26 8.20-8.42 (m, 1H); 7.72-8.12 (m, 4H); 7.30-7.68 (m, 6H); 3.95 (s, 2H); 3.90 (s, 3H); 3.62 (s, 2H); 2.20 (s, 3H).
» 39 27 8.20-8.42 (m, 1H); 7.26-7.98 (m, 10H),· 3.97 (s, 2H); 3.61 (s, 2H); 2.21 (s, 3H); 1.34 (s, 9H).
28 8.20-8.38 (m, 1H); 7.36-7.84 (m, 12H)j 6.86-6.98 (m, 2H)j 3.98 (s, 2H); 3.86 (s, 3H),· 3.64 (s, 2H); 2.21 (s, 3H).
29 8.27-8.39 (m, 1H); 7.24-7.94 (m, 14H); 4.00 (s, 2H); 3.66 (s, 2H); 2.44 (s, 3H); 2.24 (s, 3H).
30 8.24-8.34 (m, 1H); 7.74-7.92 (m, 2H); 7.08-7.60 (m, 12H),· 5.40 (s, 2H)j 3.95 (s, 2H); 3.60 (s, 2H)j 2.34 (s, 3H),* 2.20 (s, 3H).
• 31 8.24-8.35 (m, 1H); 7.74-7.92 (m, 2H); 7.12-7.60 (m, 13H); .
5.42-5.47 (m, 2H); 3.95 (s, 2H); 3.60 (s, 2H)j 2.20 (s, 3H).
32 8.30-8.41 (m, 1H); 7.74-7.96 (m, 4H); 7.36-7.64 (m, 7H); 6.98-7.03 (d, J = 4 Hz, 1H); 4.02 (s, 2H); 3.68 (s, 2H); 2.26 (s, 3H).
33 8.24-8.28 (m, 1H)î 7.72-7.85 (m, 3H); 7.34-7.52 (m, 7H)j 6.74 (d, J = 4 Hz, 1H); 6.64 (d, J = 4 Hz, 1H); 5.44 (s, ÎH); 5.18 (s, ÎH); 3.95 (s, 2H); 3.60 (s, 2H); 2.24 (s, 3H).
34 8.18-8.24 (m, 1H); 7.76-7.84 (m, 2H); 7.08-7.48 (m, 12H); 3.92 (s, 2H); 3.54 (s, 2H); 2.17 (s, 3H); 1.20-1.29 (m, 4H).
35 3.16-8.28 (m, 1H); 7.74-7.90 (m, 2H); 7.iû-7.57 (m, 12H); 3.96 (s, 2H); 3.60 (s, 2H); 2.25 (s, 3H); 2.21 (s, 3H); 1.64 (s, 6H).
. · 36 8.13-8.35 (m, 1H); 7.64-7.92 (m, 2H); 7.24-7.60 (m, 8H); 3.92 (s, 2H); 3.57 (s, 2H); 2.20 (s, 3H); 1.30 (s, 9H).
37 8.05-8.4 (m, 1H); 7.6-8.0 (m, 2Hj; 7.1-7.6 (m, 8H); 3.92 (s, 2H); 3.58 (s, 2H); 2.2 (s, 3N); 1.66 (qua, 0 = 7Hz, 6H'r, 0.64 (t, 3 = 7Hz, 9 H); 40 * 38 8.20-8.35 (m, 1H)j 7.70-7.92 (m, 2H); 7.36-7.60 (m, 4H); 7.05-7.35 (m, 4H); 3.90 (s, 2H),* 3.56 (s, 2H); 2.32 (s, 3H); 2.18 (s, 3H).
39 8.20-8.36 (m, 1H); 7.70-7.95 (m, 2H); 7.15-7.62 (m, 8H); 3.93 (s, 2H); 3.52 (s, 2H); 2.18 (s, 3H).
40 8.18-8.36 (m, 1H); 7.30-7.96 (m, 8H)·, 7.00-7.18 (m, 2H); 3.92 (s, 2H); 3.50 (s, 2H); 2.17 (s, 3H).
41 7.70-7.90 (m, 1H); 7.20-7.55 (m, 7H); 3.82 (s, 2H); 3.59 (s, 2H); 2.16 (s, 3H); 1.32 (s, 9H).
42 8.18-8.40 (m, 1H)); 7.16-7.90 (m, 10H); 3.99 (s, 2H); 3.58 (s, 2H); 2.56 (qua, 2H, J = 6,75 Hz); 1.28 (s, 9H); 1.10 (t, 3H, J = 6,75 Hz).
43 8.2Q-8.42(m, 1H); 7.30-8.0Q (m, 10H); 3.97 (s, 2H); 3.61 (s, 2H); 2.20 (s, 3H).
44 8.10-8.40 (m, 2H); 7.15-7.65 (m, 7H); 6.75 (d, J = 8Hz, 1H); 3.99 (s, 3H); 3.84 (s, 2H); 3.55 (s, 2H); 2.08 (s, 3H); 1.30 (s, 9H).
45 7.75-8.05 (m, 2H); 7.20-7.55 (m, 7H); 3.76 (s, 2H); 3.56 (s, 2H); 2.12 (s, 3H); 1.31 (s, 9H).
46 7.65-7.90 (m, 1H); 7.20-7.55 (m, 8H); 3.82 (s, 2H); 3.60 (s, 2H); 2.18 (s, 3H); 1.31 (s, 9H).
47 7.76 (dd, J = 7 + 3Hz, 1H); 7.2-7.55 (m, 7H); 3.81 (s, 2H); 3.58 (s, 2H); 2.15 (s, 3H); 1.3 (s, 9H).
48 7.95-8.2 (m, 1H); 7.65-7.95 (m, 2H); 7.10-7.6 (m, 8H); 4.23 (s, 2H); 3.88 (a, 2H); 2.9 (sept, J = 7Hz, 1H); 1.73 (s, 1H)j 1.23 (d, J = 7Hz, 6 H).
« 41 , 49 8.1-8.4 (m, lH)f 7.65-8.0 (m, 2H); 7.IQ-7.6 (m, 8H)j 3.92 (s, 2H); 3.58 (s, 2H)ï 2.90 (sept, J = 7Hz, 1H); 2.2 (s, 3H); 1.24 (d, J = 7Hz, 6H).
50 8.1-8.35 (m, 1H); 7.7-7.95 (m, 2H)j 7.25-7.65 (m, 8H); 3.95 (s, 2H),· 3.6 (s, 2H); 2.2 (s, 3H); 1.64 (qua, J = 7.5Hz, 2H); 1.26 (s, 6H); 0.66 (t, J = 7.5Hz, 3H).
51 7.63-7.7 (m, 1H)? 7.15-7.45 (m, 7H); 3.59 (s, 2H); 3.55 (s, 2H),· 2.22 Cs, 3H); 1.32 (s, 9H).
52 8.2-8.45 (m, 1H); 7.65-8.0 (m, 2H); 7.10-7.6 (m, 8H); 3.92 (s, 2H),· ' 3.61 (s, 2H); 2.22 (s, 3H); 1.33 (s, 9H).
53 7.9-8.15 (m, 2H); 7.0-7.6 (m, 8H); 3.9 (s, 2H); 3.56 (s, 2H); 2.19 (s, 3H); 1.3 (s, 9H).
54 6.73-7.48 (m, 8H); 5.75-5.85 (m, 1H); 4.70-4.85 (m, 2H)j 3.52 (s, 2H); 3.28 (d, J = 1,5Hz, 2H); 2.20 (s, 3H); 1.31 (s, 9H).
55 7.96-8.18 (m, 1H); 7.62-7.94 (m, 2H); 7.05-7.62 (m, 8H); 4.23 (s, 2H); 3.87 (s, 2N)j 2.60 (tr, J = 7,5 Hz, 2H); 2.00 (s, 1H); 1.10-1.80 (m, 4H); 0.91 (tr, J = 7 Hz, 3H).
56 8.15-8.36 (m, 1H); 7.65-7.95 (m, 2H); 7.04-7.62 (m, 8H); 3.92 (s, 2H); 3.58 (s, 2H); 2.60 (tr, J = 7,5 Hz, 2H); 2.20 (s, 3H); 1.10-1.80 (m, 4H;j 0.91 (tr, J = 7 Hz, 3H).
57 8.02-8.24 (m,lH); 7.66-8.0 (m, 2H)$ 7.22-7.64 (m, 8H); 4.26 (s, 2H)j 3.90 (s, 2H); 1.69 (s, 1H); 1.33 (s, 9H).
58 8.16-8.40 (m, 1H); 7.60-7.82 (m, 1H); 7.12-7.58 (m, 8H)î 3.90 (s, 2H>; 3.56 (s, 2H); 2.20 (s, 3H); 1.32 (s, 9H).
« 42 59 7.96-8.03 (m, 1H); 7.62-7.70 (m, IH); 7.48-7.55 (m, 1H); 7.36-7.45 (m, 1H)j 7.12-7.32 (m, 9H); 6.97 (ddd, J * 10,5, 8,5 et 2,5 Hz, 1H)j 3.82 (s, 2H); 3.54 (s, 2H)î 2.19 (s, 3H); 1.67 (s, 6H).
60 7.0Q-7.45 (m, 7H); 3.52 (s, 2H); 3.50 (s, 2H); 2.27 (s, 6H),· 2.13 (s, 3H)j 1.31 (s, 9H).
61 7.00-7.45 (m, 12H); 3.52 (s,2H); 3.50 (s, 2H); 2.30 (s, 3H); 2.27 (s, 3H); 2.15 (s, 3H)j 1.70 (s, 6H).
62 6.92-7.60 (m, 7H); 3.78 (s, 3H); 3.61 (s, 2H); 3.52 (s, 2H); 2.19 (s, 3H); 1.40 (s, 9H); 1.31 (s, 9H).
63 6.90-7.60 (m, 12H)j 3.78 (s, 3H); 3.61 (s, 2H); 3.51 (s, 2H); 2.19 (s, 3H); 1.68 (s, 6H); 1.40 (s, 9H).
64 7.74-8.02 (m, 1H); 7.12-7.45 (m, 12H); 3.79 (s, 2H); 3.56 (s, 2H)j 2.15 (s, 3H); 1.66 (s, 6H).
65 7.90-8.15 (m, 2H); 7.02-7.60 (m, 13H); 3.90 (s, 2H); 3.55 (s, 2H)j 2.19 (s, 3Hj; 1.66 (s, 6H).
66 7.65-7.86 (m, 1H); 7.15-7.55 (m, 13H); 3.82 (s, 2H)î 3.59 (s, 2H); 2.18 (a, 3H)ï 1.68 (s, 6H).
67 7.10-7.60 (m, 12H)î 3.67 (s, 2H); 3.58 (s, 2H)j 2.22 (s, 3H); 1.68 (s, 6H).
68 7.46-7.56 (m, IH); 7.25-7.40 (m, 5H); 7.14-7.24 (m, 1H); 3.66 (s, 2H); 3.58 (s, 2H)j 2.22 (s, 3H)ï 1.31 (s, 9H).
69 8.86 (d, 3=5 Hz, IH); 6.08-6.20 (m, 2H); 7.65-7.73 (m, IH); 7.46-7.56 (m, 2H); 7.25-7.40 (m, 4H)j 3.93 (s, 2H)j 3.62 (s, 2H); 2.25 (s, 3H); 1.32 (s, 9H).
43 70 8.25 (h s, IH); 7.70-7.77 Cm, IH); 7.05-7.40 (m, 8H); 3.73 (s, 2H); 3.53 (s, 2H); 2.22 (s, 3H); 1.32 (s, 9H).
71 8.20-8.25 (m, iH); 7.74-7.84 (m, 2H); 7.07-7.47 (m, 12H); 3.93 (s, 2H); 3.92 (s, 2H); 3.55 (s, 2H); 2.29 (s, 3H); 2.18 (s, 3H).
72 8.44-8.60 (m, iH); 8.16-8.42 (m, 1H); 7.70-7.96 (m, 2H); 7.20-7.68 (m, 6H); 3.98 (s, 2H); 3.56 (s, 2H); 2.22 (s, 3H); 1.35 (s, 9H).
A 7.22-7.48 (m, 4H); 4.46 (s, 2H); 1.30 (s, 9H).
B 7.10-7.80 (m, 8H); 4.48 (s, 2H); 2.26 (s, 3H).
C 7.20 (s, 4H); 7.10 (s, 4H); 4.45 (s, 2H); 2.27 (s, 3H); 1.62 (s, 6H).
D 7.1-7.5 (m, 4H); 4.48 (s, 2H); 1.34 (s, 9H).
E 7.15-7.50 (m, 4H); 4.67 (s, 2H); 1.37 (s, 9H).
F 7.40 (s, 4H); 4.52 (s, 2H); 3.09 Cs, 3H); 1.63 (s, 6H).
G 8,50-8.66 (m, IH); 7.20-7.80 (m, 2H); 4.50 (s, 2H); 1.35 (s, 9H).
H 7.20-7.70 (m, 9H); 3.75 (s, 2H); 2.42 (s, 3H); i.80 (s, iH).
I 6.68 (s, 3H); 5.93 (s, 2H); 3.73 (s, 2H); 2.43 (s, 3H); 1.36 (s, IH).
J 7.85-8.25 (m, IH); 7.2-7.8 (m, 6H); 4.2 (s, 2H); 2.1 (qui, J = 5Hz, IH); 1.7 (s, IH); 0.35 (d, J = 5Hz, 4H).
K 6.95-7.25 (m, 3H); 3.70 (s, 2H); 2.50 (s, 3H); 2.28 (s, 3H); 2.25 (s, 3H); 1.10 (s, IH).
L 8.05-8.35 (m, iH); 7.15-8.0 (m, 6H); 4.15 (s, 4H); 3.48 iqua, J = 7 Hz, 2H); 2.45 (s, 3H); 1.2 (t, J = 7 Hz, 3H).
Λ 44 jvi a) 7.98 (dt, 3 = 9 + 6,5 Hz, 1H)j 6.8-7.1 (m, 2H)j 5.8-6.8 (1 /, 1H); 3.2-3.4 (m, 2H); 2.8 (t, J = 6,5 Hz, 2H).
b) 7.i5 (dt, 3=8 + 7 Hz, 1H); 6.7-6.9 (m, 2H); 2.68 (t, J = 7 Hz, 2H); 2.38 (t, J = 7 Hz, 2H)$ 1.75-2.1 (m, 2H).
c) 7.57 (ddd, J = 9, 2.5 + 1,5 Hz, 1H); 7.02 (ddd, J = 9, 8 + 2,5 Hz, 1H); 2.93 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 2.7 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 2.0-2.3 (m, 2H).
d) 7.12 (dd, J = 9 + 2,5 Hz, iH); 6.86 (ddd, J = 9, 8 + 2,5 Hz, 1H); " 2.63-2.71 (m, 2H); 1.96 (s, 1H), 1.7-2.Q (m, 4H); 1.51 (s, 3H).
e) 7.8-8.Q (m, 1H); 7.3-7.5 (m, 3H); 6.98 (ddd, J = 10,5, 9 + 2,5 Hz, 1H); 2.6 (s, 3H).
f) 7.85-8.15 (m, 1H); 7.30-7.65 (m, 3H); 6.98 (ddd, 3 = 10,5, 9 + 2.5 Hz, 1H)·, 4.80 (s, 2H}.
g) 7.80-8.15 (m, ÎH); 7.15-7.65 (m, 3H)-, 6.90 (ddd, 3 = 10,5, 9 + 2.5 Hz, 1H); 4.02 (s, 2H),· 2.48 (s, 3H)s 1.38 (s, 1H).
N a) 6.8-6.95 (m, 2H>, 5.03-5.1 (m, 1H); 3.09 (sext, 3 = 7 Hz, 1H); 2.57 (dd, 3 = 7 + 3 Hz, 1H); 1.7-2.02 (m, 4H); 1.34 (dd, 3=7 + 1.5 Hz, 3H).
b) 7.8-8.1 (m, 1H)j 6.8-7.6 (m, 4H); 2.8 (d, 3 = 7,5 Hz, 3H).
. . c) 7.8-8.2 (m, 1H); 6.85-7.6 (m, 4H); 5.05 (d, 3 = 2,5· Hz, 2H).
O a) 10.4 (d, J = 1 Hz, 1H); 9.03 (dt, 3 = 8.8 + 0.7 Hz, 1H)j 8.41 (dqui, 3 = 7,5 + 0,7 Hz, 1H); 8.05 (dd, 3 = 7 + 1,3 Hz, iH/j 7.71 (dd, 3 = 7.5 + 7 Hz, 1H); 7.63 (uoa, J = 8,8, 7,8 + 5,9 Hz, 1H;; 7.27 (daci, 3 = 10,4, 7,8 + 1,0 Hz, 1H).
f 45 b) 8.0-8.16 (m, 1H)j 7.85-8.Q (m, 1H); 7.35-7.6 (m, 3H)î 7.17 (ddd, J = 10,5, 8 +1 Hz, 1H); 4.20 (s, 2H); 2.56 (s, 3H); 1.5 (s, 1H).
P a) 7.05-7.60 (m, 9H); 2.35 (s, 3H); 0.52 (s, 6H).
b) 7.10-7.60 (m, 9H); 4.38 (s, 2H); 0.52 (s, 6H).
Q a) 7.10-7.40 (m, 9H); 3.10 (s, 3H); 2.28 (s, 3H); 1.82 (s, 3H).
b) 7.23 (s, 9H); 5.43 (s, 2H); 4.5 (s, 2H).
R a) 7.71 (d, J = 9 Hz, 2H); 7.39 (d, J = 4 Hz, 1H); 7.25 (d, J = 9 Hz, 2H); 6.95 (d, J = 4 Hz, 1H); 2.40 (s, 3H). b) 7.30-7.90 (m, 5H); 6.97 (d, J = 4 Hz, 1H); 4.50 (s, 2H).
V
S a) 7.10-7.80 (m, 8H)j 5.55 (s, 2H).
b) 7.15-7.70 (m, 8H); 1.30 (s, 4H).
c) 7.15-7.30 (m, 8H)·, 3.80 (s, 2H); 1.80 (br s, Z H); 1.25 (s, 4H).
T a) 6.90-7.50 (m, 3H); 4.60 (s, 2H); 3.93 (s, 3H); 1.40 (s, 9H).
b) 6.85-7.40 (m, 3H)j 3.80 (s, 5H); 2.46 (s, 3H); 1.50 ( l,s, 1H); 1.39 (s, 9H).
U b) 7.QÛ-7.5G (m, 9H); 1.32 (s, 4H).
c) 7.15-7.25 Cm, 9H); 3.80 (s, 2H); 1.60 (.1 ,s, 2H); 1.25 (s, 4H).

Claims (2)

46 ' REVENDICATIONS
1.- Les composés de formule I r2 _ CH - N - Ç - Rg (I) 5 5 dans laquelle R-j et Rg forment ensemble , avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, un groupe de formule 11g ‘ rilj (IÏ9) 15 dans laquelle p signifie 1, 2 ou 3, ou bien Rg signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R·] représente un groupe de formule lia à Ilf 20. rrS Rg RS ’ R8 ‘^ΓΧ ^ lia Ilb Ile 25 (ch4EX^“R9 . l^0„ ;SÔ I Id Ile Hf dans lesquelles Ry et Rg représentent, indépendamment l'un de 30 l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe trifluorométhyle, alkyle inférieur ou alcoxy i nféri eur, 47 Rg représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, Riqet représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe 5 trifluorométhyle, alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou alkylthio inférieur, l'un des symboles R1Q et R^ devant avoir une signification autre que l'hydrogène lorsque l'autre symbole signifie l'hydrogène, un halogène ou un 10 groupe alcoxy inférieur, X représente l'oxygène , le soufre, un groupe imino, alkylimino inférieur, -O-CH^-ou v s signifie 3, 4 ou 5, v signifie 3, 4 , 5 ou 6, 15 un ou deux des groupes dans la formule 11d pouvant être remplacés par l'oxygène ou le soufre, R^ et Rg représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, cyclo-20 alkyle ou h a 1ogënoalkyle et R^ représente un groupe de formule R12 >
25 IIU "8 II/12 ^'2 IIIe - 30 νβ- ^ Illd I Ile 48 dans lesquelles Ry et Rg ont les significations données précédemment, w signifie 2, 3, 4, 5 ou 6, Z représente l'oxygène, le soufre ou NRg où Rg a la 5 s i g n i f i cation donnée précédemment, e t R-J2représente un groupe alkyle , alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, alcoxy inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, alkylthio inférieur, phényle, phénylalkyle, trialkylsilyle, dialky1 -10 phénylsilyle ou un halogène, les groupes alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle et phénylalkyle pouvant être substitués par des groupes phényle, alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, phënylalcoxy, (alcoxy infêrieur)-15 phényle, (alky1 inférieur )-phënyle, halogéno- phényle, halogène ou un hëtérocycle éventuellement substitué, et pouvant éventuellement être fixés par l'intermédiaire d'un groupe carbonyle, ou bien R.j représente un groupe de formule lia à 11f tel 20 que défini précédemment, R,, et Rg forment ensemble un groupe -(CH^)~u où u signifie un nombre entier de 1 à 8 et R., Rc et Rc ont les significations données prëcédem- 4. b ment, 25 sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicaments systémiques.
2. Les composés selon la revendication 1, pour l'utilisation comme antifongiques systémiques. 30 3.-Les composés de formule I tels que définis à la revendication 1, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe métallique acceptable en agriculture, pour l'utilisation comme produits 49 agrochimiques.
4.-Les composés selon la revendication 3, pour l'utilisation dans· la lutte contre les champignons phytopatogènes.
5. Une composition pharmaceutique systémique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule 1 spécifié à la revendication 1, sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutique-ment acceptable , en association avec un diluant ou 10 véhicule pharmaceutiquement acceptable, et se présente sous une forme appropriée pour l'administration systémique.
6.- Une composition selon la revendication 5, présentée sous une forme appropriée pour l'administration systémique non topique. 15 7.- Une composition agrochimique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule I spécifié à la revendication 1, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe métallique acceptable en agriculture, en association avec un diluant ou véhicule 20 acceptable en agriculture.
8.- L'utilisation selon la revendication 1 ou 2 ou une composition selon la revendication 5 ou 6, caractérisée en ce que dans la formule I (i) a) R.j représente un groupe de formule lia ou 11b 25 b) R2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur c) R3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle d) Rr représente un groupe de formule IIIa o où
30 R^ et Rg représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, ♦ 50 X représente -0-CHg-, l'oxygène ou le soufre, et Rg représentent, Indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et
5 R.jg représente un groupe alkyle, alcënyle,alcy- nyle, cycl oal kyl aJ.kyl e, alcoxy inférieur, alcoxy-carbonyle inférieur , alkylthio inférieur, phényle, phênyl al kyle, tri al kyl si 1 y 1 e ,di al kyl phényl -silyle ou un halogène, les groupes alkyle, 10 alcényle, alcynyle, cycloalkylalkyle, phényle et phénylalkyle pouvant être substitués par un groupe phényle , alcoxy inférieur, alkylthio-infërieur, phénylalcoxy, (alcoxy infërieur)-phényle, (alkyl infêrieur)-phényle, halogéno-15 phényle, un halogène ou un hëtërocycle éven tuellement substitué, et pouvant éventuellement être fixéspar l'intermédiaire d'un groupe carbony1e, (ii) a) Rg représente l'hydrogène, 20 b) Rg représente un groupe alkyle inférieur, c) et Rg représentent l'hydrogène, d) X représente le soufre, e) R^ et Rg représentent l'hydrogène , et les autres substituants ont les significa-25 tions données sous (i), (iii) R-j et Rg forment ensemble un groupe de formule 11g dans lequel p signifie 1, 2 ou 3, ou bien Rg représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R^ représente un groupe de formule lia, 30 11b, Ile, 11d ou Ile dans lesquelles R^ et Rg représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe trif 1 uoromëthyle, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur et Rg représente l'hydrogène, un halogène ou 51 un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, R^ - et représentent , indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle inférieur, trifluorométhyle ,alcoxy inférieur ou alkylthio inférieur, 5 l'un des symboles R^q et R^ devant être autre que l'hydrogène lorsque l'autre signifie l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, X représente l'oxygène , le soufre ou un groupe imino , alkylimino inférieurou -CHg-, s signifie 3, 4 ou 6 et v 10 signifie 3, 4, 5 ou 6 , et un ou deux des groupes _ CHg dans la formule IId pouvant être remplacés par l'oxy- " gène ou le soufre, R^ et Rg représentent , indépendamment *' l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle infé rieur, Rg représente l'hydrogène ou un groupe cyclo-15 alkyle , hal ogénoal kyl e ou alkyle et Rg .représenté un groupe de formule 111a, Illb, IIIc, Illd ou Ille, dans lesquelles et Rg ont les significations données ci-dessus , w signifie 2, 3, 4 , 5 ou 6, Z représente l'oxygène, le soufre ou N-Rg où Rg est tel que défini ci-dessus>et 20 R^2 est que défini pour la formule I, ou bien R1 représente un groupe de formule lia à Ile, Rg et Rg forment ensemble un groupe -(CH^)u~ °û u est un nombre entier de 1 ä 8,et R^, Rg et Rg sont tels que définis ci-dessus. 25 9.- L'utilisation selon la revendication 1 ou 2 ou une composition selon la revendication 5 ou 6, caractérisée en ce que dans la formule I a) R.j représente un groupe aaphtyle, Rg, Rg, R^ et Rg représentent l'hydrogène et 30 Rg représente un groupe de formule Ilia, dans laquelle R8 représente l'hydrogène et Z 52 « R? et R.J2 ont les significations données à la reven-” dication 1, R^ et ne pouvant signifier tous les deux un halogène et R^ ayant une signification autre qu'un halogène ou qu'un groupe méthyle 5 lorsque R^ est l'hydrogène, ou bien b) R.j représente un groupe de formule lia, Ilb, Ile ou Ild dans lesquelles R0 représente l'hydrogène, O R7 et R0 représentent , indépendamment l'un de 10 l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe ^ alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, » représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, v X représente l'oxygène, le soufre ou un groupe imino, R^ et Rg représentent l'hydrogène et 15 Rg a la signification donnée à la revendication 1, Rg ne pouvant signifier un groupe de formule 111a ou 111d dans lesquelles Z représente l'oxygène ou le soufre, R7 représente l'hydrogène,
20 R0 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe O alkyle inférieur, et R.j2 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle , cycloalkyle ou halogéno-alkyle.
10.- Un composé de formule Ij
25 R'\ R"_ R. i 1 | 3 i4 (ij) R1' - CH - N - C - R" L I 6 R5 y dans laquelle R^ et Rg ont les significations données ä 30-la revendication 1 et R'-|, R£, Rg et-Rg ont respectivement ; les significations de R-j , R2, Rg et Rg données ä la revendication 1, avec les conditions que «ί 53 a) lorsque R!| représente un groupe naphtyle, R£, Rg> R^ et R^ représentent l'hydrogène et Rjî représente ~ un groupe de formule Ilia dans laquelle Rg est l'hydro gène, alors R.J2 et R^ ne signifient pas tous les deux 5 un halogène et R^ ne signifie pas un halogène ou un groupe méthyle lorsque R^ est l'hydrogène, b) lorsque R!j représente un groupe de formule R7'^P~
10 Ha' I Ib ' <ch£Ô-v Ile1 IId' 15 dans lesquelles R^ et Rg représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou un halogène et s est le nombre 3, 4 ou 5, R" représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, X représente l'oxygène, 20 le soufre ou l'azote et R^ et R,- représentent l'hydro gène, alors R^ ne signifie pas un groupe de formule /=\ ' R7\ N -Çkç ou «u-H-
25 V (Ilia') (Illd') dans lesquelles Z' est l'oxygène ou le soufre, R^ est l'hydrogène, Rg est l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle inférieur et R.'9 est l'hydrogène, 30 ~ un groupe alkyle, cycloalkyle ou halogénoalkyle - ou un halogène, sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. 54 «
11. Un composé selon la revendication 10, caractérisé en ce que , dans la formule I, les substituants ont les significations données à la revendication 8,avec les conditions données à la revendication 5 10.
12. La N-méthyl-N-(l-naphtylmêthyl)-4-(2-phênyl-2-propyl)benzylamine, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide.
13. Un composé selon l'une quelconque des 10 revendications 10 à 12, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutique-ment acceptable, pour l'utilisation comme médicament. Λ
14. Un composé selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, sous forme de base libre ou 15 sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutique-ment acceptable, pour l'utilisation comme anti-fongique.
15. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme substance active, un composé selon l'une quelconque des revendications 20 10 a 12, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.
16. Un procédé de préparation des composés 25 de formule Ij selon la revendication 10, et de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce que a) on fait réagir un composé de formule IV fl R2-CH-Y (IV) ζ 30 “ avec un composé de formule V i 55 y - c4- R, (V) ~ l. 6 ' R5 5 b) pour préparer les composés de formule la Il 13* 14 (la) R, - CH - N - C - R, L I 6 R5 10 on introduit un groupe dans un composé de formule Ib R1 *4 * R2 - CH - NH - C - R6
15 R5 (Ib) c) i) pour préparer un composé de formule le R1 R3
20 R2 - CH - N - CH2- R6 (Ic) on fait réagir un composé de formule VI 9E Pi Rn 25 11 I3 f V Π R2 - CH - N - CH2 - OR lVi' avec un composé de formule VII R6 - Me (VII) ou < 30 ii) pour préparer un composé de formule Id ?3 ?4 R1 - CH2 - N - C - R6 (Id) *s -ΐ 56 on fait réagir un composé de formule Via R., R/, » 13 i4 RO - CH„ - N - C - Rc 2 & 6 (VH) 5 5 avec un composé de formule V11a R1 - Me (VIla) d) pour préparer un composé de formule le fl ?3 ?4
10 R2 - CH - N - Ç - R'g (Ie) R5 * on fait réagir un composé de formule VIb I1 I3 (VIb)
15 R2 - CH - N - C ^C0R,3 R5 avec un réactif de Wittig de formule IVb ou IVc /R15 8 /**15 20 (Phényl)^P=C (EtO)^P-CH 3 \R (IVb) ou 2 \ (IVc)
14 K14 e) pour préparer un composé de formule If et Ig 25 fl f 4 R2 - CH - NH - CH - Rg (If) ’ 30 il V r R - CH - NH - C - Rr (Ig) K 7 57 on réduit une base de Schiff de formule Ih ou Ii □ ^ Uh) R~ - CH - N = C - Rc [in)
5 L 6 R1 ^ (Ii) R0 - C = N - C - R, K }
2 I 6 R5 10 dans les formules précédentes R, R2, R3» R^ , R g w et Rg ont les significations données pour la formule ? I j , l'un des symboles Y représente un groupe ë1i mi na b 1 e et l'autre un groupe -NH-R^, représente un groupe cycloalkyle, h a 1ogénoalkyle ou alkyle infé-15 rieur, R représente un groupe alkyle inférieur, Me représente l'équivalent d'un métal et Rg représente un groupe de formule IIIf R15 _<TA_^r-R'‘' (iiif) ~ RU dans laquelle R, - , R,, et R,c représentent indépendamment l'hydrogène l6 14 lo 25 ou un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, phényle, phénylalcoxy, (alcoxy inférieur)-phényle, (alky1 infërieur)-phényle, halogénophényle, un halogène ou un hëtérocycle éventuellement substitué, ^ et on récupère le composé ainsi obtenu,sous forme libre 30 ou sous forme d'un sel d'addition d'acide.
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