JPH0768223B2 - イミダゾリルアルケン酸 - Google Patents

イミダゾリルアルケン酸

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JPH0768223B2
JPH0768223B2 JP2156627A JP15662790A JPH0768223B2 JP H0768223 B2 JPH0768223 B2 JP H0768223B2 JP 2156627 A JP2156627 A JP 2156627A JP 15662790 A JP15662790 A JP 15662790A JP H0768223 B2 JPH0768223 B2 JP H0768223B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はアンジオテンシンII受容体拮抗剤であり、アン
ジオテンシンIIにより誘発され、または悪化した高血圧
症の調節において、うっ血性心不全、腎不全および緑内
障の治療において有用な新規イミダゾリルアルケン酸に
関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する医薬
組成物ならびにアンジオテンシンIIの拮抗剤として、抗
高血圧剤として、およびうっ血性心不全、腎不全および
緑内障の治療剤としてのこれら化合物の使用方法に関す
る。
（従来の技術） アンジオテンシンとして知られている一連のペプチド昇
圧ホルモンは、ヒトにおける高血圧の病因に関連してい
る血管収縮作用の原因となる。レニン−アンジオテンシ
ン系の不適当な活性が、本能性高血圧、うっ血性心不全
およびある種の腎臓病にて鍵となる因子であることは明
らかである。大動脈および小動脈に対する直接の作用に
加えて、公知の最も強力な内因性血管収縮剤の一つであ
るアンジオテンシンII（AII）は、副腎皮質からのアル
ドステロンの放出に対して刺激を与える。したがって、
レニン−アンジオテンシン系は、腎ナトリウム処理の制
御に関与していることにより、心臓血管へメオスタシス
（hemeostasis）にて重要な役割を果たしている。
レニン−アンジオテンシン系のカプトプリルのような変
換酵素抑制剤での妨害が、高血圧およびうっ血性心不全
の治療にて臨床上有用であることが証明されている（ア
ブラムス，ダブリュ・ビーら（Abrams,W.B.et al.），
（1984），フェデレーション・プロシーディングス（Fe
deration Proc.），43,1314）。レニン−アンジオテン
シン系を抑制する最も直接的な方法は、受容体でのAII
の作用を遮断することである。AIIはまた、心不全、硬
変および妊娠の合併症のような多くの疾患の特徴である
腎血管収縮およびナトリウム停留に寄与していることが
示唆されている（ホレンバーグ・エヌ・ケイ（Hollenbe
rg,N.K.），（1984），ジャーナル・オブ・カルディオ
バスキュラー・ファーマコロジー（J.Cardiovas.Pharma
col.），６,S176）。加えて、近年の動物研究は、レニ
ン−アンジオテンシン系の抑制が、慢性腎不全の進行を
停止させ、または遅らせるのに有益であるかもしれない
ことを示唆している（アンダーソン・エスら（Anderso
n,S.et al.），（1985），ジャーナル・オブ・クリニカ
ル・インベスティゲーション（J.Clin.Invest.），76,6
12）。また、近年の特許出願（南アフリカ共和国特許出
願番号第87/01653号）は、AII拮抗剤が、高眼内圧を減
少させ、かつ調節する、特に哺乳動物の緑内障薬剤とし
て有用であることをクレームとしている。
本発明の化合物は、ホルモンAIIの作用を抑制し、遮断
し、かつ拮抗剤し、したがって、アンギオテンシン誘発
高血圧、うっ血性心不全、腎不全およびAIIの作用に帰
する他の疾患を調節し、節制するのに有用である。本発
明の化合物を哺乳動物に投与した場合、AIIによる高血
圧は減少し、AIIインターセッションに基づく他の症状
発現は最小となり制御される。本発明の化合物はまた、
利尿活性を示すと思われる。
AIIの作用を遮断し、抑制することの重要性が認識さ
れ、AIIの拮抗剤を合成する試みがなされている。以下
の参考文献は、AII遮断活性を有すると記載され、降圧
剤として有用なイミダゾール誘導体を開示している。
フルカワら（Furukawa et al.），米国特許第4340598号
は、イミダゾール−５−イル−酢酸およびイミダゾール
−５−イル−プロパン酸を開示している。特に、１−ベ
ンジル−2n−ブチル−５−クロロイミダゾール−４−酢
酸および１−ベンジル−２−フェニル−５−クロロイミ
ダゾール−４−プロパン酸が開示されている。
フルカワら，米国特許第4355040号は、置換イミダゾー
ル−５−酢酸誘導体を開示している。特に開示されてい
る化合物は、１−（２−クロロベンジル）−２−ｎ−ブ
チル−４−クロロイミダゾール−５−酢酸である。
カリニら（Carini et al.）は、EP253310号において、
ある種のイミダゾリルプロペン酸を開示している。この
特許明細書に記載されている２つの中間体は、３−［１
−（４−ニトロベンジル）−２−ブチル−４−クロロイ
ミダゾール−５−イル］プロペン酸エチルと３−［２−
ブチル−４−クロロ−１−（４−アミノベンジル）イミ
ダゾール−５−イル］プロペン酸エチルである。
また、ウェアイング（Wareing）は、PCT/EP86/00297号
において、中間体としてのある種のイミダゾリルプロペ
ノエート化合物を開示している。62頁における式（CX）
は、３−［１−（４−フルオロフェニル）−４−イソプ
ロピル−２−フェニル−1H−イミダゾール−５−イル］
−２−プロペン酸エチルである。
（発明の開示） アンジオテンシンII受容体の遮断剤である本発明の化合
物は、式（Ｉ）： ［式中、R1は置換されていないか、または塩素、臭素、
フッ素、ヨウ素、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、CO
2R7、テトラゾール−５−イル、炭素数１〜４のアルコ
キシ、ヒドロキシ、Ｓ−アルキル（アルキルの炭素数１
〜４）、SO2NHR7、NHSO2R7、SO3H、CONR7R7、CN、SO2−
アルキル（アルキルの炭素数１〜４）またはCnF2n
+1（ｎは１〜３）から選択される１〜３個の置換基によ
って置換されているフェニル、ビフェニル、ナフチルま
たはアダマンチルメチル； R2は置換されていないか、または炭素数１〜４のアルキ
ル、ニトロ、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、ヒドロキ
シ、炭素数１〜４のアルコキシ、NR7R7、CO2R7、CNまた
はCONR7R7から選択される１〜３個の置換基によって置
換されている炭素数２〜10のアルキル、炭素数３〜10の
アルケニル、炭素数３〜10のアルキニル、炭素数３〜６
のクロアルキルまたは(CH2)０〜８−フェニル； Ｘは単結合、硫黄または酸素； R3は水素、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、CHO、ヒドロ
キシメチル、COOR7、NO2、CONR7R7またはCnF2n+1（ｎは
１〜３）； R4およびR5は、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキ
ル、チエニル−Ｙ−、フリル−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ
−、イミダゾリル−Ｙ−、ピロリル−Ｙ−、トリアゾリ
ル−Ｙ−、オキサゾリル−Ｙ−、イソキサゾリル−Ｙ
−、チアゾリル−Ｙ−、ピリジル−Ｙ−またはテトラゾ
リル−Ｙ−である、ただしR4およびR5の一方は水素また
は炭素数１〜６のアルキル以外の基から選択される、各
複素環式環は置換されていないか、または炭素数１〜４
のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、塩素、臭素、
フッ素、ヨウ素、NR7R7、CO2R7、SO2NHR7、SO3HまたはC
ONR7R7によって置換されており； Ｙは単結合、酸素、硫黄または直鎖状もしくは分枝鎖状
の、もしくは所望によりフェニルもしくはベンジルによ
り置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキレンであ
り、アリール基の各々は非置換であるか、またはハロゲ
ン、NO2、CF3、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４
のアルコキシ、CNまたはCO2R7により置換されており； R6は−Ｚ−COOR8または−Ｚ−CONR7R7； Ｚは単結合、ビニレン、−CH2−Ｏ−CH2−、所望により
炭素数１〜４のアルキル、１または２個のベンジル基、
チエニルメチルまたはフリルメチルにより置換されてい
てもよいメチレン、または−C(O)NHCHR9−、R9は水素、
炭素数１〜４のアルキル、フェニル、ベンジル、チエニ
ルメチルまたはフリルメチル； R7は、各々、独立して，水素、炭素数１〜４のアルキル
または(CH2)m−フェニル、ｍは０〜4;および R8は水素、炭素数１〜６のアルキルまたは２−ジ（炭素
数１〜４のアルキル）−アミノ−２−オキソエチルを意
味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩をあ
る。
好ましくは、R4およびR5の一つが水素または炭素数１〜
６のアルキルである。
本発明の好ましい化合物は： R1が置換されていないか、またはクロロ、フルオロ、ト
リフルオロメチル、ニトロ、メチル、メトキシ、ヒドロ
キシ、スルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ
（アルコキシの炭素数１〜４）、カルバモイル、シアノ
またはテトラゾール−５−イルから選択される１〜３個
の置換基によって置換されているフェニル； Ｘが単結合； R2が炭素数２〜８のアルキル； R3が水素、クロロ、フルオロまたはトリフルオロメチ
ル； R4が水素または炭素数１〜４のアルキル； R5がチエニルメチル、フリルメチル、イミダゾリルメチ
ルまたはピリジルメチルであり、その各々は、所望によ
り、メチルまたはメトキシにより置換されていてもよ
く； R6がCOOH、COO−アルキル（アルキルの炭素数１〜２）
またはCONH2である式（Ｉ）により示される化合物また
はその医薬上許容される塩である。
Ｅ異性体（カルボキシおよびイミダゾール基のトランス
立体化学形）は、一般に、より活性であるため、Ｚ異性
体（シス）よりも好ましい。
本願明細書に用いるアルキル、アルケニル、アルコキシ
およびアルキニルなる語は、該語の前にあるディスクリ
プターにより定められた鎖長を有する、分枝し、または
分枝していない炭素鎖を意味する。
限定するものではないが、本発明の代表的化合物は、以
下の化合物： （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸； （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−（２−フリル）メチル−２−プロペン酸； （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−（４−ピリジル）メチル−２−プロペン酸； （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−（３−チエニル）メチル−２−プロペン酸； （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−（５−メチル−２−チエニル）メチル−２−プロペン
酸； （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−（４−イミダゾリル）メチル−２−プロペン酸； （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキ
シフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］
−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸； （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−ニトロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸； （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−シアノフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸； （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−メトキシ
−３−メチルフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−
５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペ
ン酸； （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−（５−メトキシ−２−チエニル）メチル−２−プロペ
ン酸； （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（2,3−ジクロ
ロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］
−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸； （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキ
シ−２−クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール
−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロ
ペン酸； （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキ
シ−３−クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール
−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロ
ペン酸； （Ｅ）−３−［２−ｎ−ヘキシル−１−｛（４−カルボ
キシフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸； （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボメ
トキシフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸；
および （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−トリフル
オロメチルフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５
−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン
酸またはその医薬上許容される塩を含有する。
本発明はまた、医薬担体と、有効量の式（Ｉ）の化合物
とからなる医薬組成物に関する。
本発明の化合物は、ここに記載されている操作および実
施例に示されている操作により製造される。試薬、保護
基およびイミダゾール上の官能価および該分子の他のフ
ラグメントは、提案される化学変形と矛盾してはならな
い。合成中の工程は、イミダゾール上の官能基と保護基
および該分子の他の部分と適合していなければならな
い。
出発物質の２−R2X−イミダゾールは、当該分野におい
て知られているか（ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー（J.Org.Chem.）,45:4038,1980）、または
公知操作により合成される。例えば、イミダゾールを、
テトラヒドロフラン（THF）のような好適な溶媒中、オ
ルトギ酸トリエチルおよびｐ−トルエンスルホン酸と反
応させ、１−ジエトキシオルトアミドイミダゾールを
得、ついでｎ−ブチルリチウムと反応させてオルトアミ
ドの２−リチウム誘導体を得、ヨウ化ｎ−ブチルでアル
キル化することによって、該イミダゾールを２−ｎ−ブ
チルイミダゾールに変形する。
つぎの操作は、式（Ｉ）の化合物、特に、R1が２−クロ
ロフェニル、R2がｎ−ブチル、R3が水素、クロロまたは
CF3、R4が水素、R5が式（Ｉ）の記載と同じ、R6がCOO
R8、R8が水素、メチルまたはエチルである化合物の合成
に有用である。
１−R1CH2基を公知操作により、例えば、ジメチルホル
ムアミド（DMF）のような好適な溶媒中、ナトリウムア
ルキレート、カリウムまたはナトリウムカルボネート、
または金属水素化物、好ましくは、水素化ナトリウムの
ような好適な酸アクセプターの存在下、25℃〜100℃、
好ましくは、50℃の反応温度にて、臭化２−クロロベン
ジルのようなR1-CH2ハライド、メシレートまたはアセテ
ートと反応させることにより、２−R2X−イミダゾール
と結合させる。得られた１−R1CH2−２−R2Xイミダゾー
ルを、例えば、酢酸中、酢酸ナトリウムの存在下、ホル
ムアルデヒドと反応させることにより、５−位にてヒド
ロキシメチル化し、１−R1CH2−２−R2X−５−イドロキ
シメチルイミダゾール中間体を得る。
また、１−R1CH2−２−R2−５−ヒドロキシメチルイミ
ダゾール中間体は、バレルアミジンメチルエーテルのよ
うなイミドエーテル、R2−Ｃ（＝NH）−Ｏ−アルキル
を、液体アンモニア中、加圧下、ジヒドロキシアセトン
と反応させ、２−R2−５−ヒドロキシメチルイミダゾー
ルを得ることにより製造する。この中間体を無水酢酸と
反応させて１−アセチル−５−アセトキシメチル−２−
R2−イミダゾールを得る。該ジアセテート中間体を、例
えば、２−クロロベンジルトリフラートを用いてＮ−ア
ルキル化し、得られた１−R1CH2−２−R2−５−アセト
キシメチルイミダゾールを、10％水酸化ナトリウム溶液
のような水性塩基と反応させて１−R1CH2−２−R2−５
−ヒドロキシメチルイミダゾール中間体を得る。
また、２−R1S−イミダゾール化合物は、以下の操作に
より製造される。ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、
炭素数１〜４のアルコキシ、CN、NO2、CF3、CO2−アル
キル（アルキルの炭素数１〜６）、Ｓ−アルキル（アル
キルの炭素数１〜４）またはSO2−アルキル（アルキル
の炭素数１〜４）から選択される１〜３個の置換基によ
り置換されたベンジルアミンを、ジメチルホルムアミド
のような好適な溶媒中、トリエチルアミンのような塩基
の存在下、クロロ酢酸アルキル（アルキルの炭素数１〜
６）、例えば、クロロ酢酸メチルでアルキル化する。得
られたアルキルアミノアルキルエステル化合物を、キシ
レンのような好適な溶媒の存在下、ギ酸でＮ−ホルミル
化に付し、つづいてアミン基およびエステル基の両方に
対してα位の炭素をＣ−ホルミル化に付す。この中間体
を、炭素数１〜４のアルキルアルコールのような不活性
有機溶媒中、酸性チオシアネートと、好ましくは、チオ
シアン酸カリウムと反応させて１−RCH2−２−メルカプ
ト−５−アルカン酸エステルイミダゾール化合物を得
る。該エステルイミダゾールのチオ基を、酢酸エチルの
ような好適な溶媒中、炭酸ナトリウムのような好適な塩
基の存在下、ハロ−R10化合物（R10は炭素数２〜10のア
ルキル、炭素数３〜10のアルケニル、炭素数３〜10のア
ルキニル、炭素数３〜６のシクロアルキルまたは所望に
より置換されていてもよい(CH2)０〜８Ph）、好ましく
は、臭化プロピルと反応させる。該エステルを、テトラ
ヒドロフランのような適当な溶媒中、−78℃〜25℃、好
ましくは−10℃以下の温度にて、好適な試薬、好ましく
は水素化アルミニウムジイソブチルで還元することによ
ってヒドロキシメチルイミダゾール中間体に還元する。
前記製造した中間体のヒドロキシメチル基を、テトラヒ
ドロフラン中、無水クロム酸／シリカゲルのような好適
な試薬で、または、好ましくは、ベンゼンまたはトルエ
ン、または好ましくは塩化メチレンのような好適な溶媒
中、活性化二酸化マンガンで、25℃〜140℃、好ましく
は、25℃の反応温度にて処理することによってアルデヒ
ドに酸化する。該１−R1CH2−２−R2X−イミダゾール−
５−カルボキシアルデヒドを、表Ｉに列挙した適当なホ
スホネート（実施例２〜５）と反応させる。該ホスホネ
ートは、例えば、好適な溶媒、好ましくはグリム（glym
e）中、25℃〜110℃、好ましくは55℃の温度にて、水素
化ナトリウムのような好適な塩基の存在下、適当なハラ
イド、メシレートまたはアセテートでアルキル化するこ
とによりトリアルキルホスホノアセテートから製造し、
例えば、表Ｉに列挙するホスホネートを得る。該イミダ
ゾール−５−カルボキシアルデヒドと該ホスホネートと
の反応を、金属アルコキシド、水素化リチウムまたは好
ましくは水素化ナトリウムの存在下、エタノール、メタ
ノール、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランま
たは好ましくはグリムのような好適な溶媒中、10℃〜50
℃、好ましくは25℃の反応温度にて行い、トランスおよ
びシスの種々の混合物、例えば、（Ｅ）および（Ｚ）の
１−R1CH2−２−R2X−５−CH＝Ｃ（R5）−（COO−アル
キル）イミダゾールを得る。これらの異性体は、好適な
溶媒系、好ましくは、ヘキサン／酢酸エチル混合物にお
けるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより容易に分
離することができる。該エステルを、例えば、水性アル
コールまたはジグリムのような好適な溶媒系中、水酸化
カリウム、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのよ
うな塩基を用いて酸、１−R1−CH2−２−R2X−５−CH＝
Ｃ（R5）COOH−イミダゾールに加水分解する。該酸のト
ランスおよびシス構造は、NMRにより、NOEプロトコルに
より、ならびに、一般に、（Ｅ）異性体酸はより強力な
異性体であるため、その生物学的活性により容易に測定
される。
また、１−R1CH2−２−R2X−イミダゾール−５−カルボ
キシアルデヒドは、以下の操作により製造される。２−
R2X−イミダゾル−５−カルボキシアルデヒドから出発
し、ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中、炭酸
カリウムのような塩基の存在下、20℃〜50℃、好ましく
は25℃の温度にて、クロロメチルピバレート（POM-Cl）
のようなＮ−アルキル化保護試薬と反応させ、イミダゾ
ール核の障害の最も小さい窒素原子をＮ−アルキル化
（例えば、POM−誘導体）する。前記製造のアルデヒド
を、ハロメチルベンゼン化合物、例えば、４−ブロモメ
チル−３−クロロ安息香酸メチルを用い、80℃〜125
℃、好ましくは、100℃の温度にてＮ−アルキル化する
ことによって、１−R1CH2基を該イミダゾールに結合さ
せる。該イミダゾール環の３−窒素上の保護基を、塩基
加水分解によって、例えば、酢酸エチルおよび炭酸ナト
リウム水溶液の２相混合物を用いて除去し、１−R1CH2
−２−R2X−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド
化合物を得る。式（Ｉ）の化合物は、前記方法によっ
て、これらの５−カルボキシアルデヒド化合物から製造
することができる。
R6がCOOR8で、R1、R2、R3、R4およびR5が式（Ｉ）の記
載と同じであり、R8が水素、メチルまたはエチルである
式（Ｉ）の化合物もまた、以下の操作によって製造され
る。
２−R2X−イミダゾール出発物質を塩化トリメチルシリ
ルエトキシメチル（SEM）と反応させ、１−（トリメチ
ルシリル）エトキシメチル−２−R2−イミダゾールを得
る。該反応は、例えば、ジメチルホルムアミドのような
溶媒中、水素化ナトリウムの存在下にて実施する。５−
トリブチルスズ誘導体は、例えば、好適な溶媒、好まし
くは、ジエチルエーテル中、ブチルリチウムでリチオ化
し、つづいて該リチオイミダゾール誘導体を、−10℃〜
35℃、好ましくは、25℃にて、ハロゲン化トリブチルス
ズ、好ましくは、塩化トリ−Ｎ−ブチルスズと反応させ
ることにより製造する。１−SEM−２−R5−５−トリブ
チルチンイミダゾールを、ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）プロパンまたはトリフェニルホスフィンのようなホ
スフィンリガンドおよびパラジウム（II）化合物、また
は好ましくは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）の存在下、トリブチルアミンのような
塩基と共にまたはなしで、50℃〜150℃、好ましくは、1
20℃の温度にて、β位に脱離基、例えば、ハライドまた
はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を有するα，
β−不飽和酸エステル、例えば、BrCR4＝Ｃ（R5）（COO
アルキル）とカップリングさせる。（Ｅ）および（Ｚ）
両方のオレフィン異性体がこの操作により製造され、該
異性体エステルは、シリカゲル上のクロマトグラフィー
により容易に分離される。該（Ｅ）および（Ｚ）異性体
の１−SEM基を、メタノールまたはエタノールのような
好適なアルコール性溶媒中、酸、例えば、水性塩酸で加
水分解し、該１−非置換イミダゾール誘導体を、ジ炭酸
ジ−ｔ−ブチルを用いて１−ｔ−ブトキシカルボニル
（ｔ−BOC）イミダゾールに変える（ホッペ−セイラー
ズ ゼット，フィジオル・ケム（Hoppe-Seyler's Z.,Ph
ysiol.Chem.,（1976），357,1651））。該ｔ−BOCエス
テルを、例えば、好適な溶媒、好ましくは、塩化メチレ
ン中、好適な塩基、好ましくは、ジイソプロピルエチル
アミンの存在下、２−クロロベンジル−Ｏ−トリフラー
トで処理し、１−（２−クロロフェニル）メチルイミダ
ゾール誘導体（エステル）を得る。該（Ｅ）および
（Ｚ）異性体を、前記方法により（Ｅ）および（Ｚ）酸
に加水分解する。
式（Ｉ）の化合物はまた、以下の方法により製造され
る。前記製造の１−R1CH2−２−R2X−イミダゾール−５
−カルボキシアルデヒドを、好適な溶媒、例えば、トル
エン中、ピペリジンのような塩基の存在下、80℃〜110
℃、好ましくは、100℃の温度にて、２−カルボキシ−
３−（２−チエニル）プロピオン酸エステルのようなマ
ロン酸の置換ハーフ酸・ハーフエステル誘導体と反応さ
せる。得られた１−R1CH2−２−R2X−５−CH＝Ｃ（R5）
COOアルキルイミダゾールを、前記のアルカリ性加水分
解により対応する式（Ｉ）の酸化合物に加水分解する。
R1が２−クロロフェニル、R2がｎ−ブチル、R3が水素、
塩素またはCF3、R4がメチル、R5が式（Ｉ）の記載と同
じ、R6がCOOR8であって、他のパラメーターが前記と同
じである式（Ｉ）の化合物を、以下のように製造する。
前記製造の１−R1CH2−２−R2X−イミダゾール−５−カ
ルボキシアルデヒドを、好適な溶媒、例えば、テトラヒ
ドロフラン中、有機金属誘導体またはグリニャール試
薬、好ましくは、メチルリチウムで対応するアルコール
に変える。該アルコールを、例えば、二酸化マンガンを
用いて酸化してケトンを得る。適当なホスホネートと反
応させることにより、該ケトンからオレフィンエステル
を製造し、容易に分離される（Ｅ）および／または
（Ｚ）異性体を得る。前記アルカリ性加水分解により、
該エステルから酸を製造する。
R3が水素、塩素、CH2OHまたはCF3である式（Ｉ）の化合
物は以下のように製造される。１−R1CH2−２−R2X−イ
ミダゾール−５−カルボキシアルデヒドを、置換エチル
またはメチルエステルのリチウム誘導体と反応させる。
これらのリチオ誘導体は、好適な溶媒、好ましくは、テ
トラヒドロフラン中、リチウムジイソプロピルアミドを
酸エステル、例えば、ROOC−CH2−Ｙ−（２−チエニ
ル）と反応させて製造し、−78℃〜−10℃、好ましく
は、−78℃にてα−リチオ誘導体を得、ついでそれをイ
ミダゾールカルボキシアルデヒドと反応させる。該イミ
ダゾールエステルのβ−ヒドロキシ基をメシレートまた
はアセテートに変え、該メシレートまたは、好ましく
は、アセテートを、トルエンのような好適な溶媒中、１
〜２当量の1,8−ジアゾビシクロ［5.4.0］ウンデカ−７
−エンと一緒に、50〜110℃、好ましくは、80℃にて加
熱し、３−（イミダゾール−５−イル）−２−（２−チ
エニル）メチル−２−プロペン酸エステルのような式
（Ｉ）のエステル化合物を得る。（Ｅ）異性体が主オレ
フィン異性体である。その酸は、前記方法により該エス
テルから製造される。
R1が２−クロロフェニル、R2がｎ−ブチル、R3が水素、
塩素、CF3またはCH2OH、R4が水素、R5が式（Ｉ）に記載
されている複素環または置換複素環基およびR6がCOOHで
ある式（Ｉ）の化合物は、１−R1CH2−２−R2X−イミダ
ゾール−５−カルボキシアルデヒドを、50℃〜180℃、
好ましくは、140℃にて、R5−置換酢酸と、無水酢酸お
よび炭酸カリウムと一緒に加熱し、３−［２−ｎ−ブチ
ル−１−（２−クロロフェニル）メチル−1H−イミダゾ
ール−５−イル］−２−R5−２−プロペン酸を得ること
により製造することができる。トランスオレフィン酸
が、主生成物である。
R6がＺ−COOR8（Ｚは、所望により置換されていてもよ
いメチレン基）である式（Ｉ）の化合物は、テトラヒド
ロフランのような好適な溶媒中、適当な水素化試薬、好
ましくは、水素化ジイソブチルアルミニウムで、３−
（イミダゾール−５−イル）−２−プロペン酸エステル
のトランスまたは（Ｅ）異性体（前記製造）を還元し、
不飽和アルコール化合物を得ることにより製造する。こ
れらの化合物を、テトラヒドロフランのような好適な溶
媒中、クロロギ酸エチルと、例えば、塩基、好ましく
は、トリエチルアミンと反応させ、５−EtOOCO−CH2CR5
＝CR4イミダゾールを得、それを、好適な溶媒、好まし
くは、テトラヒドロフラン中、25℃〜100℃、好ましく
は、40℃の温度にて、ホスフィンリガンド、好ましく
は、トリフェニルホスフィンと酢酸パラジウム（II）の
存在下、一酸化炭素と反応させて５−EtOOCCH2CR5＝CR4
−イミダゾールを得る。対応する酸は、前記塩基加水分
解によりこれらのエチルエステルから製造する。
カルボキシレート基に対してα位の炭素が置換されてい
る、R6がCH2COOR8である式（Ｉ）の化合物は、５−EtOO
CH2CR5＝CR4−イミダゾールを、リチウムジアルキルア
ミド、好ましくは、リチウムジイソプロピルアミドで該
エステルのリチウム誘導体に変え、ついでハロゲン化メ
チル、臭化ベンジルまたは複素環ハロゲン化メチルのよ
うなアルキル化剤と反応させてモノアルキル化生成物ま
たはジアルキル化生成物を得る。その酸化合物は、塩基
加水分解により該エステルから製造される。
R6がＺ−COOR8（Ｚは−CH2−Ｏ−CH2−）である式
（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）のプロペン酸エステルを還
元することにより得られた、不飽和アルコール化合物か
ら製造される。該アルコールを、グリムのような好適な
溶媒中、水素化ナトリウムのような適当な水素化試薬と
反応させ、つづいてブロモ酢酸メチルのようなアルキル
化剤と反応させて５−MeOOCCH2−Ｏ−CH2CR5＝CR4−イ
ミダゾールを得る。対応する酸は、前記の塩基加水分解
によりこれらのエステルから製造される。
R6がＺ−COOR8（Ｚは−C(O)NHCHR9−）である式（Ｉ）
の化合物は、式（Ｉ）のプロペン酸化合物から製造され
る。これらの酸を、テトラヒドロフランのような適当な
溶媒中、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、20
℃〜50℃、好ましくは、35℃にて、Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミドおよびジシクロヘキシルカルボジイミドのよ
うなアミド形成試薬の存在下、グリシンメチルエステル
塩酸塩またはフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の
ような、適宜置換したアミノ酸と反応させる。該５−C
1-4アルキル−OOCCHR9N−HC(O)CH2CR5＝CR4−イミダゾ
ールを、前記の塩基加水分解によりその対応する酸に変
形する。
R1置換基がヒドロキシにより置換されている式（Ｉ）の
化合物は、三臭化ホウ素または臭化水素酸のようなエー
テル開裂剤（ether-cleaving reagent）を用いて、R1基
が炭素数１〜４のアルコキシにより置換されている式
（Ｉ）の化合物から形成される。
R1置換基がカルボキシにより置換されている式（Ｉ）の
化合物は、メタノールまたはエタノール中、水性水酸化
カリウムまたはカリウムのような塩基加水分解を用いる
か、または水性塩酸のような酸性加水分解を用い、R1基
がCO2−C1−C4アルキルにより置換されている式（Ｉ）
の化合物から形成される。
R1置換基がテトラゾール−５−イル基により置換されて
いる式（Ｉ）の化合物は、対応するカルボキシ化合物か
ら製造する。例えば、式（Ｉ）の酸化合物を、好適な溶
媒、例えば、ベンゼン中、塩化チエニルのようなハロゲ
ン化剤と反応させて対応するハロゲン化化合物を得る。
ついで、該酸ハロゲン化物を、濃アンモニアとの反応に
より第１級アミド化合物に変える。その後、該アミド
を、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド中、塩化オ
キサリル／ジメチルホルムアミドで脱水し、式（Ｉ）の
テトラゾール化合物の先駆体である、ニトリル化合物を
得る。テトラゾール形成は、該ニトリルを、好適な溶
媒、例えば、テトラヒドロフラン中、アジド、好ましく
は、ナトリウムアジドを塩化アルミニウムと系内にて反
応させることにより製造したアルミニウムアジドと反応
させることにより達成される。R6が−Ｚ−CO2Hである式
（Ｉ）の化合物は、前記の塩基加水分解によりこれらの
式（Ｉ）のテトラゾールエステル化合物から製造され
る。
式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、当該
分野における公知方法により適当な有機または無機酸を
用いて形成される。例えば、該塩基を、エタノールのよ
うな水混和性溶媒中、好適な無機または有機酸と反応さ
せて溶媒を除去することにより塩を単離するか、または
酸が溶解する場合、エチルエーテルまたはクロロホルム
のような水非混和性溶媒中にて、所望の塩を直接分離す
るかまたは溶媒を除去することにより単離するかであ
る。好適な酸の代表例は、マレイン酸、フマル酸、安息
香酸、アスコルビン酸、パーモ酸、コハク酸、ビスメチ
レンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン
酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン
酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パル
ミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息
香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸
および硝酸である。
R8が水素である式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩
基付加塩は、非毒性のアルカリ金属およびアルカリ土類
塩基、例えば、水酸化カルシウム、リチウム、ナトリウ
ムおよびカリウム、水酸化アンモニウム、および非毒性
の有機塩基、例えば、トリエチルアミン、ブチルアミ
ン、ピペラジンおよび（トリヒドロキシメチル）メチル
アミンを包含する有機および無機塩基から、公知方法に
より製造される。
式（Ｉ）の化合物のアンジオテンシンII拮抗剤活性を、
in vitroおよびin vivo実験により検定する。in vitro
における拮抗剤活性は、血管アンジオテンシンII受容体
に結合する125I−アンジオテンシンIIを拮抗する該化合
物の能力により、単離したウサギの動脈におけるアンジ
オテンシンIIに対する収縮応答を拮抗するその能力によ
り測定する。in vivoにおける活性は、意識のあるラッ
トにおける外因性アンジオテンシンIIに対する昇圧剤応
答を抑制し、レニン依存性高血圧症のラット実験におけ
る血圧を低下させる該化合物の効力により試験する。
結合 放射リガンド結合検定は以前に詳細に記載されている方
法の変法である（ガンサーら（Guntheret al.），サー
キュレーション・リサーチ（Circ.Res.），47:278,198
0）。ラットの腸間膜動脈からの特異的フラクション
を、アンジオテンシンII拮抗剤と共にまたはなしで、25
℃にて１時間、125I−アンジオテンシンII80pMを有する
トリス緩衝液中にてインキュベーションする。該インキ
ュベーションを迅速濾過により終え、該フィルター上に
トラップされた受容体結合125I−アンジオテンシンIIを
γカウンターを用いて定量する。アンジオテンシンII拮
抗剤の効力を、特異的に結合したアンジオテンシンII全
体の50％を置換えるのに要する拮抗剤の濃度であるIC50
として示す。例えば、本発明の化合物（Ｅ異性体）のIC
50値は約0.1nM〜約100μＭである。
動脈 アンジオテンシンII誘発血管収縮を拮抗する化合物の能
力を、ウサギの動脈において試験する。リングセグメン
トをウサギの胸部動脈から切断し、生理学的な塩の溶液
を含有する器官浴中に懸濁させる。該リングセグメント
を金属サポートに固定し、応力置換トランスデューサー
に取り付け、それをレコーダーに接続する。アンジオテ
ンシンIIに対する累積濃度応答曲線を、拮抗剤の不在
下、または拮抗剤と一緒に30分間インキュベーションし
た後に作成する。拮抗剤解離定数（KB）は、平均有効濃
度を用いる用量比率法により算定する。例えば、本発明
の化合物（Ｅ異性体）のKBは約0.1nM〜約30μＭであ
る。
意識のあるラットにおけるアンジオテンシンIIに対する
昇圧応答の抑制 内在大腿動脈および静脈カテーテルおよび胃管を用い
て、ラットを調製する（ゲルライら（Gellai et a
l.），キドニー・インターナショナル（Kidney In
t.），15:419,1979）。手術の２ないし３日後、該ラッ
トをリストレイナー（restrainer）に入れ、血圧を、圧
変換器を用いて動脈カテーテルから連続的にモニター観
察し、ポリグラフ上に記録する。アンジオテンシンII25
0mg/kgの静脈内注射に応じる平均動脈圧の変化を、該化
合物を、0.1〜300mg/kgの用量にて静脈内または経口投
与する前および後の種々の時点にて比較する。アンジオ
テンシンIIに対する対照応答の50％抑制を引き起こすの
に必要な化合物の用量（IC50）を用い、該化合物の効力
を評価する。（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−
｛（２−クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール
−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロ
ペン酸のIC50は、静脈内にて3.60mg/kgおよび経口的に
は44.00mg/kgである。
抗高血圧活性 該化合物の抗高血圧活性は、左腎動脈を結紮することに
よりレニン依存性高血圧とした意識のあるラットの平均
動脈圧を減少させるその能力により測定する（カンジア
ノら（Cangiano et al.），ジャーナル・オブ・ファー
マコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピュー
ティックス（J.Pharmacol.Exp.Ther.），208:310,197
9）。腎動脈を結紮したラットを、前記と同様に内在カ
テーテルで調製する。腎動脈結紮の７〜８日後、血漿レ
ニン濃度が最も高い時点で、意識のあるラットをリスト
レイナーに入れ、平均動脈圧を、該化合物を静脈内また
は経口的に投与する前後にて連続的に記録する。効能評
価として、平均動脈圧を30mmHgだけ減少させるのに要す
る化合物の用量（IC50）を用いる。（Ｅ）−３−［２−
ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニル）メチル｝−
1H−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チエニル）
メチル−２−プロペン酸のIC50は、静脈内にて1.80mg/k
g、経口的には8.0mg/kgである。
本発明にて得られた眼内圧低下効果は、ワトキンスら
（Watkins et al.），ジェイ・オカラー・ファーマコー
ル（J.Ocular Pharmacol.），１（２）:161〜168（198
5）に記載されている操作により測定してもよい。
式（Ｉ）の化合物を、注射調製物、または経口的に活性
な化合物では、カプセルまたは錠剤のような都合のよい
投与形に配合する。固体または液体医薬担体を用いる。
固体担体は、澱粉、ラクトース、硫酸カルシウム・ジ水
和物、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒
天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムお
よびステアリン酸を包含する。液体担体は、シロップ、
落花生油、オリーブ油、食塩水または水を包含する。同
様に、該担体または希釈剤は、単独でまたはワックスと
共に、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン
酸グリセリルのようないずれの持続性放出物質を含有し
ていてもよい。固体担体の量は、広範に変化するが、好
ましくは、投与単位当たり約25mg〜約1gである。液体担
体を用いる場合、該調製物は、シロップ、エリキシル、
エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、アンプル（am
poule）のような滅菌注射液、または水性または非水性
液体懸濁液の形態である。
局所的眼科学投与では、適用される医薬組成物は、溶
液、懸濁液、軟膏および固体挿入形を包含する。代表的
な医薬上許容される担体は、例えば、水、水と低級アル
カノールのような水混和性溶媒または植物油の混合物お
よび可溶性の眼科学的に許容される非毒性ポリマー、例
えば、メチルセルロースのようなセルロース誘導体であ
る。医薬調製物はまた、乳化剤、保存剤、湿潤剤および
増粘剤、例えば、ポリエチレングリコールのような非毒
性の補助物質；第４級アンモニウム化合物のような抗菌
成分；アルカリ金属クロリドのような緩衝成分；メタ亜
硫酸水素ナトリウムのような酸化防止剤；ソルビタンモ
ノラウレートのような他の通常の成分を含有していても
よい。
加えて、好適な眼ビヒクルは、従来のリン酸塩緩衝液ビ
ヒクル系を含む担体媒体として用いてもよい。
医薬調製物はまた、固体挿入形であってもよい。例え、
薬剤用担体として固形水溶性ポリマーを用いてもよい。
エチレンビニルアセテートコポリマーから製造されるよ
うな固形非水溶性挿入物もまた用いることができる。
医薬調製物は、混合し、顆粒化し、錠剤形では、要すれ
ば圧縮するか、または、混合し、充填し、適宜、該成分
を溶解することを包含する製薬化学の常法によって製造
し、所望の経口、非経口または局所的生成物を得る。
前記医薬投与単位における式（Ｉ）の化合物の用量は、
活性化合物0.01〜200mg/kg、好ましくは、１〜100mg/kg
の範囲から選択される効能のある、非毒性量である。該
選択用量を、一日に１〜６回、経口的に、直腸的に、局
所的に、注射により、または吸入により連続的に、アン
ジオテンシンII受容体拮抗作用を必要とするヒト患者に
投与する。ヒト投与用の経口投与単位は、好ましくは、
１〜500mgの活性化合物を含有する。非経口投与では、
低用量を用いることが好ましい。しかしながら、患者に
安全でかつ都合のよい場合には、高用量での経口投与も
また用いることができる。局所処方は、0.0001〜0.1％
（w/v）、好ましくは、0.0001〜0.01から選択される量
の活性化合物を含有する。局所投与単位形として、50ng
〜0.05mg、好ましくは、50ng〜５μｇの量の活性化合物
を眼に使用する。
ヒトを包含する哺乳動物におけるアンジオテンシンII受
容体を拮抗する本発明の方法は、有効量の式（Ｉ）の化
合物を、かかる拮抗作用を必要とする患者に投与するこ
とからなる。抗高血圧活性を発現する本発明の方法およ
びうっ血性心不全、緑内障および腎不全を治療する方法
は、有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患
者に投与して該活性を得ることからなる。
式（Ｉ）の化合物と均等な化合物は、式（Ｉ）の化合物
の医薬的有用性を有する条件で、置換基が式（Ｉ）の化
合物の非置換位置のいずれかに付加されており、他の点
ではそれと対応している化合物である。
（実施例） つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１ （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 （ｉ） ２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）
メチル−1H−イミダゾール カーチスおよびブラウン，ジャーナル・オブ・オーガニ
ック・ケミストリー（CurtisおよびBrown,J.Org.Che
m.），（1980），45,20の方法により、イミダゾールを
１−ジエトキシオルトアミド誘導体に変えた。イミダゾ
ール12.8g（0.19モル）およびオルトギ酸トリエチル11
8.4g（0.8モル）を、ｐ−トルエンスルホン酸1gの存在
下にて反応させ、１−ジエトキシオルトアミドイミダゾ
ール20.6g（61％）を得た。沸点65〜70℃（0.1mm）。こ
の生成物24.0g（0.14モル）を乾燥テトラヒドロフラン2
50mlに溶かし、−40℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム
（0.14モル、ヘキサンの2.5M溶液56.4ml）を、−40℃〜
−35℃にて加えた。15分後、ヨウ化ｎ−ブチル31.1g
（0.169モル）を−40℃にて加え、反応物を室温にて一
夜撹拌した。該反応物をエーテルと0.3M塩酸の間に分配
し、有機層を希塩酸で繰返し抽出した。合した水性抽出
液を炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、塩化メチレンで
抽出し、硫酸マグネシウム上にて乾燥して濃縮した。ク
ーゲルロール（Kugelrohr）装置のフラッシュ蒸留に付
し、２−ｎ−ブチルイミダゾール14.8g（85％）を得
た。
２−ｎ−ブチルイミダゾール9.7g（0.078モル）をメタ
ノール50mlに溶かし、（メタノール250ml中、水素化ナ
トリウム2.31g（0.0934モル）からの）ナトリウムメト
キシドの溶液に滴下した。１時間後、該溶液を蒸発乾固
し、該ナトリウム塩を乾燥ジメチルホルムアミド150ml
に溶かし、臭化２−クロロベンジル16.3g（0.079モル）
を加えた。該混合物を、アルゴン下、50℃にて17時間加
熱し、氷水上に注ぎ、該生成物を酢酸エチル中に抽出し
た。抽出物を洗浄し、乾燥し、濃縮して粗製生成物18.5
gを得、それを酢酸エチル／ヘキサン（2:1）でシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーに付し、油として２−ｎ−ブ
チル−１−（２−クロロフェニル）メチル−1H−イミゾ
ール11.9g（61％）を得た。酢酸エチル／ヘキサン（4:
1）を用い、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィーに
付し、Rf値0.59を得た。
（ii） ２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）
メチル−５−ヒドロキシメチル−1H−イミダゾール 方法１ ２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−
1H−イミダゾール−95.5g（0.384モル）、37％ホルムア
ルデヒド500ml、酢酸ナトリウム80gおよび酢酸60mlの混
合物を、アルゴン下にて40時間加熱還流した。該反応物
を真空下にて濃縮し、残渣を20％水酸化ナトリウム溶液
500mlと一緒に４時間撹拌し、水で希釈し、塩化メチレ
ンで抽出した。抽出物を洗浄し、乾燥して濃縮した。粗
製生成物117gを、酢酸エチル〜10％メタノール／酢酸エ
チルのグラジエントを用いるシリカゲル600g上のフラッ
シュクロマトグラフィーに付し、出発物質8.3g、出発物
質と生成物の混合物24.5gおよび２−ｎ−ブチル−１−
（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシメチル
−1H−イミダゾール44g（41％）；融点86〜88℃（酢酸
エチル）を得た。さらに溶出を行い、ビス（4,5−ヒド
ロキシメチル）誘導体；融点138〜140℃（酢酸エチル）
を得た。
方法２ 液体アンモニアに溶かしたバレルアミジンメチルエーテ
ル塩酸塩250g（1.66モル）およびジヒドロキシアセトン
150g（0.83モル）の混合物を、圧力容器中、室温にて一
夜放置し、ついで375psi、65℃にて４時間加熱した。ア
ンモニアを蒸発させ、残渣をメタノール3lに溶かした。
得られたスラリーを加えたアセトニトリル１と一緒に
還流した。溶液を、加熱しながら、塩化アンモニウム固
体からデカンテーションした。この操作を繰返し、合し
たアセトニトリル抽出液をチャコールで処理し、熱濾過
し、濾液を真空下にて濃縮して暗色油の２−ｎ−ブチル
−５−ヒドロキシメチルイミダゾール253g（1.63モル、
98％）を得た。
この粗製アルコール253gを、−15℃にて無水酢酸400ml
と反応させ、ついで撹拌しながら室温にて加温し、さら
に19時間撹拌した。該無水酢酸を減圧状態にて蒸発さ
せ、残渣を塩化メチレンに溶かし、有機相を５％炭酸水
素ナトリウム溶液および水で洗浄した。抽出液を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濃縮して１−アセチル−４−アセ
トキシメチル−２−ｎ−ブチルイミダゾール323g（83
％）を得た。
このジアセテートを以下の操作によりＮ−アルキル化し
た。アルゴン下、−78℃での塩化メチレン200ml中、ト
リフリック無水物（triflic anhydride）120ml（0.71モ
ル）の溶液に、塩化メチレン350ml中、ジイソプロピル
エチルアミン128ml（0.73モル）と２−クロロベンジル
アルコール104g（0.72モル）の溶液を20分間にわたって
加えた。−78℃にてさらに20分間撹拌した後、ついでこ
の溶液を、塩化メチレン300mlに溶解し１−アセチル−
４−アセトキシメチル−２−ｎ−ブチルイミダゾール14
6g（0.61モル）と20分間隔にて反応させた。ついで該混
合物を室温にて18時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残り
の２−ｎ−ブチル−５−アセトキシメチル−１−（２−
クロロフェニル）メチル−1H−イミダゾールを、精製す
ることなく、アセテート基の加水分解に用いた。
メタノール200ml中、粗製２−ｎ−ブチル−５−アセト
キシメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−1H−
イミダゾール250gの溶液を、10％水酸化ナトリウム溶液
700mlと反応させ、該混合物を蒸気浴上にて４時間加熱
した。冷却後、塩化メチレンを加え、有機相を分離し、
水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をエーテルに溶か
し、冷却し、シードして粗製生成物を得た。酢酸エチル
から再結晶し、２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェ
ニル）メチル−５−ヒドロキシメチル−1H−イミダゾー
ル176g;融点138〜140℃を得た。この物質はすべての点
で方法１により得られた生成物とあらゆる点で同じであ
った。
（iii） ２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニ
ル）メチル−1H−イミダゾール−５−カルボキシアルデ
ヒド トルエン25ml中、２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフ
ェニル）メチル−５−ヒドロキシメチル−1H−イミダゾ
ール5.4g（0.0194モル）の溶液を、塩化メチレン325ml
中、活性化二酸化マンガン27gの懸濁液に加えた。該懸
濁液を室温にて17時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を
濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（6:4）を用いるシリカ
ゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーに付し、油と
して２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチ
ル−1H−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド4.16
g（78％）を得た。NMRおよびIRはその構造と一致した。
（iv） （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−
クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 方法Ａ （ａ） ３−（２−チエニル）−２−ホスホノプロピオ
ン酸トリメチル 四塩化炭素25ml中、２−チオフェンメタノール2.28g
（0.02モル）の溶液に、トリフェニルホスフィン6.81g
（0.026モル）を加え、該溶液を３時間還流した。冷却
した反応混合物をヘキサン60mlで希釈し、冷却して濾過
した。濃縮した濾液4.6gを、ヘキサン／酢酸エチル（7:
3）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィーに付し、油として２−クロロメチルチオフェン1.52
g（57％）を得た。
アルゴン下、乾燥グリム40ml中、水素化ナトリウム0.27
1g（11.3ミリモル）の懸濁液を、グリム5ml中、ホスホ
ノ酢酸トリメチル1.87g（10.3ミリモル）で滴下処理し
た。得られた混合物を室温にて1.5時間撹拌した。つい
で、２−クロロメチルチオフェン1.5g（11.3ミリモル）
を加え、混合物を65℃にて18時間撹拌した。反応物を水
と酢酸エチルの間に分配し、有機層を水およびブライン
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、油1.9gに濃
縮した。これを酢酸エチル／ヘキサン（4:1）でシリカ
ゲル上のクロマトグラフィー上に付し、３−（２−チエ
ニル）−２−ホスホノプロピオン酸トリメチル800mg（2
8％）を得た。
（ｂ） （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−
クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸メチ
ル グリム5ml中、水素化ナトリウム60mg（2.87ミリモル）
の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、グリム3ml中、３−
（２−チエニル）−２−ホスホノプロピオン酸トリメチ
ルの溶液を滴下した。気体放出が静まれば、該混合物を
50℃に15分間加熱した。グリム3ml中、２−ｎ−ブチル
−１−（２−クロロフェニル）メチル−1H−イミダゾー
ル−５−カルボキシアルデヒド0.53g（1.92ミリモル）
の溶液を加え、該混合物を60〜65℃にて５時間撹拌し
た。冷却した反応物を水と酢酸エチルの間に分配し、有
機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、シリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し、油として（Ｅ）−
３−［２−ブチル−１−［（２−クロロフェニル）メチ
ル］−1H−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チエ
ニル）メチル−２−プロペン酸メチル336mg（41％）を
得た。そのNMRは該オレフィンのトランスまたはＥ形と
完全に一致した。
（ｃ） （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−
クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 エタノール10ml中、（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１
−［（２−クロロフェニル）メチル］−1H−イミダゾー
ル−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プ
ロペン酸メチル336mg（0.783ミリモル）の溶液を、10％
水酸化ナトリウム溶液4mlと反応させ、該溶液を25℃に
て３時間攪拌した。pHを５に調整し、固体を沈澱させ
た。該混合物を水で希釈し、冷却し、濾過し、固体309m
gを得た。酢酸エチルから結晶化し、（Ｅ）−３−［２
−ｎ−ブチル−１−［（２−クロロフェニル）メチル］
−1H−イミダゾール５−イル］−２−（２−チエニル）
メチル−２−プロペン酸195mg（60％）を得た。融点177
〜179℃。
方法Ｂ （ａ） ３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−３
−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）メチルプロパン酸
メチル アルゴン下、−78℃に維持した乾燥テトラヒドロフラン
40ml中、ジイソプロピルアミン1.96g（0.0194モル）の
溶液に、ｎ−ブチルリチウム7.3ml（トルエンの2.5M溶
液、0.0183モル）を加え、該混合物を10分間撹拌した。
ついで、テトラヒドロフラン2ml中、３−（２−チエニ
ル）プロパン酸2.83g（0.0166モル）を加え、該混合物
を−78℃にて30分間撹拌した。テトラヒドロフラン4ml
中、２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチ
ル−1H−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド3g
（0.0111モル）の溶液を加え、得られた混合物を、−78
℃にて30分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム
溶液とエーテルの間に分配し、有機抽出液をブラインで
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥し、濃縮して
粗製生成物6.67gを得た。これを、酢酸エチル／ヘキサ
ン（4:1）を用いるシリカゲル70g上のフラッシュクロマ
トグラフィーに付し、３−［２−ｎ−ブチル−１−（２
−クロロフェニル）メチル−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−３−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）メチルプ
ロパン酸メチル4.03g（81％）を得た。
（ｂ） ３−アセトキシ−３−［２−ｎ−ブチル−１−
（２−クロロフェニル）メチル−1H−イミダゾール−５
−イル］−２−（２−チエニル）メチルプロパン酸メチ
ル 塩化メチレン100ml中、３−［２−ｎ−ブチル−１−
（２−クロロフェニル）メチル−1H−イミダゾール−５
−イル］−３−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）メチ
ルプロパン酸メチル4.03g（9.02ミリモル）の溶液を、
４−ジメチルアミノピリジン0.386g（3.16ミリモル）と
反応させた。ついで、無水酢酸8.5ml（9.02ミリモル）
を該撹拌混合物に滴下した。該混合物を18時間撹拌し、
水35mlを加え、該混合物を１時間撹拌し、ついでエーテ
ルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈した。該エ
ーテル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発させ、油として表記３−アセトキシ誘導体
4.37g（99％）を得た。
（ｃ） （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−
クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸メ
チル 乾燥トルエン80ml中、３−アセトキシ−３−［２−ｎ−
ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−1H−イミ
ダゾール−５−イル］−２−（２−チエニル）メチルプ
ロパン酸メチル4.36g（8.92ミリモル）の混合物を、1,8
−ジアザビシクロ［5,4,0］ウンデカ−７−エン（DBU）
3.2ml（21.4ミリモル）と反応させ、得られた溶液を、
アルゴン下、80℃にて３時間加熱する。溶媒を蒸発さ
せ、残渣をエーテルでトリチュレーションし、活性炭を
加えた。濾過後、濾液を油6.29gに濃縮し、それをヘキ
サン／酢酸エチル（65:35）を用いるシリカゲル上のク
ロマトグラフィーに付し、（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチ
ル−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−1H−イミ
ダゾール−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−
２−プロペン酸メチル2.89g（76％）を得、そのNMRおよ
びTLC（50％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）は、
方法Ａにより製造された生成物と同じであった。
（ｄ） （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−
クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 方法Ａ（iii）に従って、このエステル2.88g（6.71ミリ
モル）を塩基性加水分解に付し、（Ｅ）−３−［２−ｎ
−ブチル−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−1H
−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チエニル）メ
チル−２−プロペン酸；融点175〜177℃を得、それは方
法Ａからの生成物と同じであった。
実施例２〜５ 表Ｉにおいて、実施例１（方法Ａ）に記載されている方
法により、２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニ
ル）メチル−1H−イミダゾール−５−カルボキシアルデ
ヒドから製造したアルケン酸の他の例を列挙する。試薬
および生成物を表Ｉにおいて示す。
実施例６ （ＥおよびＺ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−
クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−（５−メチル−２−フリル）メチル−２−プ
ロペン酸 方法Ａ アルゴン下、グリム30ml中、水素化ナトリウム（0.02モ
ル）の懸濁液に、３−（５−メチル−２−フリル）−２
−ホスホノプロピオン酸トリメチル（0.02モル）を滴下
した。室温にて１時間後、２−ｎ−ブチル−１−（２−
クロロフェニル）メチル−1H−イミダゾール−５−カル
ボキシアルデヒド（0.0137モル）を加え、該混合物を40
℃にて１時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、生
成物をエーテルに抽出し、溶液を蒸発させて（Ｅ）−３
−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニル）メ
チル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２−（５−メ
チル−２−フリル）メチル−２−プロペン酸メチルを得
た。（Ｅ）エステルをエタノール4mlに溶かし、10％水
酸化ナトリウム溶液0.5mlを加えた。該溶液を、アルゴ
ン下、25℃にて17時間撹拌し、10％塩酸溶液をpH3.5ま
で加え、固体を濾過し、水で洗浄し、真空下、40℃にて
乾燥して（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−
クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−（５−メチル−２−フリル）メチル−２−プ
ロペン酸を得た。
方法Ｂ （ｉ） ２−ｎ−ブチル−１−（トリメチルシリル）エ
トキシメチルイミダゾール アルゴン下、ジメチルホルムアミド80ml中、ヘキサン洗
浄の80％水素化ナトリウム1.45g（0.0483モル）を、25
℃にて、ジメチルホルムアミド14ml中、２−ｎ−ブチル
イミダゾール5.45g（0.0439モル）の溶液で滴下処理
し、該反応物をさらに１時間撹拌した。ついで、２−
（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（SEM-C
l）7.68g（0.0461モル）を加え、該混合物を室温にて18
時間撹拌し、ついで氷水と酢酸エチルの間に分配した。
洗浄し、乾燥し、濃縮した有機溶液をヘキサン／酢酸エ
チル（1:1）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーに付し、２−ｎ−ブチル−１−（トリメチルシリル）
エトキシメチルイミダゾール10.8g（96％）を得た。
（ii） ２−ｎ−ブチル−５−トリブチルスズ−１−
（トリメチルシリル）エトキシメチルイミダゾール エチルエーテル125ml中、２−ｎ−ブチル−１−SEMイミ
ダゾール（前記製造）6.37g（0.025モル）の溶液を、ア
ルゴン下、室温にて、ｎ−ブチルリチウム（0.0255モ
ル、ヘキサンの2.5M溶液10.2ml）で滴下処理した。さら
に45分間撹拌した後、塩化トリブチルスズ8.83g（7.4m
l、0.026モル）を滴下した。懸濁液を一夜撹拌し、飽和
塩化アンモニウム溶液を加え、エーテル層を分離し、ブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、ヘ
キサン／酢酸エチル（3:1）を用いるシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィーに付して２−ｎ−ブチル−
５−トリブチルスズ−１−（トリメチルシリル）エトキ
シメチルイミダゾール11.3g（83％）を得た。
（iii） （ＥおよびＺ）−３−［２−ｎ−ブチル−１
−｛（トリメチルシリル）エトキシメチル｝−1H−イミ
ダゾール−５−イル］−２−（５−メチル−２−フリ
ル）メチル−２−プロペン酸エチル ｍ−キシレン150ml中、ｎ−ブチル−５−トリブチルス
ズ−１−（トリメチルシリル）エトキシメチルイミダゾ
ール（0.0208モル）の溶液に、３−ブロモ−２−（５−
メチル−２−フリル）メチル−２−プロペン酸エチル
（0.0233モル）を、つづいてテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（Ｏ）（0.416ミリモル）を加
えた。反応混合物を、アルゴン下、120℃にて18時間加
熱した。冷却混合物を水、10％水酸化アンモニウム溶液
おびブラインで洗浄した。該溶液をチャコールおよび硫
酸ナトリウムで処理し、濾過し、濃縮し、ヘキサン／酢
酸エチル（9:1）でシリカゲル上のクロマトグラフィー
に付し、（Ｚ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（トリ
メチルシリル）エトキシメチル｝−1H−イミダゾール−
５−イル］−２−（５−メチル−２−フリル）メチル−
２−プロペン酸エチルを得た。
（iv） （ＥおよびＺ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−
ｔ−ブトキシカルボニル−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−（５−メチル−２−フリル）メチル−２−プ
ロペン酸エチル エタノール10ml中、（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１
−｛（トリメチルシリル）エトキシメチル｝−1H−イミ
ダゾール−５−イル］−２−（５−メチル−２−フリ
ル）メチル−２−プロペン酸エチル1.24g（3.52ミリモ
ル）の溶液を、5N塩酸溶液20mlと一緒に、60℃にて3.5
時間加熱した。冷却した反応物を10％水酸化ナトリウム
溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、
乾燥して濃縮した。残渣をメタノール15mlに溶かし、ト
リエチルアミン1.5ml（10.6ミリモル）およびジ−tert
−ブチルジカルボネート2.3g（10.5ミリモル）を加え、
混合物を室温にて18時間撹拌した。該混合物を真空下に
て濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（4:1）を用いるシリ
カゲル上のクロマトグラフィーに付し、油として（Ｚ）
−３−［２−ｎ−ブチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル
−1H−イミダゾール−５−イル］−２−（５−メチル−
２−フリル）メチル−２−プロペン酸エチルを得た。
（Ｅ）異性体を、（Ｚ）異性体についての記載と同じ方
法により製造した。
（ｖ） （ＥおよびＺ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−
｛（２−クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール
−５−イル］−２−（５−メチル−２−フリル）メチル
−２−プロペン酸エチル アルゴン下、−75℃に維持した塩化メチレン1ml中、無
水トリフオロメタンスルホン酸387mg（1.37ミリモル）
の撹拌溶液に、塩化メチレン4ml中、２−クロロベンジ
ルアルコール196mg（1.37ミリモル）とジイソプロピル
エチルアミン177mg（1.37ミリモル）の溶液を加えた。
−75℃にて20分間撹拌した後、塩化メチレン2ml中、
（Ｚ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−1H−イミダゾール−５−イル］−２−（５−メ
チル−２−フリル）メチル−２−プロペン酸エチルの溶
液を10分間にわたって滴下し、該混合物を25℃にて一夜
撹拌した。５％炭酸水素ナトリウム溶液を撹拌しながら
添加し、層を分離し、洗浄して乾燥した。反応混合物を
蒸発乾固し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（1:1）でト
リチュレーションし、固体を濾去し、濾液を濃縮し、ヘ
キサン／酢酸エチル（7:3）でシリカゲル上のクロマト
グラフィーに付し、表記化合物を得た。前記（Ｅ）異性
体は、（Ｚ）異性体の記載と同様の方法にて製造した。
（vi） （Ｚ）−３−［２−ｎ−ブチル−１｛（２−ク
ロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−（５−メチル−２−フリル）メチル−２−プ
ロペン酸 前記化合物は、実施例６、方法Ａに記載の操作に従っ
て、対応するエチルエステルを塩基加水分解することに
より製造した。
実施例７ （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−（３−チエニル）メチル−２−ブテン酸 （ｉ） ２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）
メチル−５−（α−ヒドロキシ）エチル−1H−イミダゾ
ール ２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−
1H−イミダゾールカルボキシアルデヒド（実施例１（ii
i）1.1g（3.97ミリモル）の溶液を、乾燥テトラヒドロ
フラン15mlに溶かし、アルゴン下にて−78℃に冷却し、
メチルリチウム4.57ミリモル（ジエチルエーテルの1.2M
溶液3.64ml）の溶液を滴下した。該混合物を1.5時間撹
拌し、塩化アンモニウム溶液でクエンチし、室温まで加
温し、酢酸エチルで抽出した。洗浄し、乾燥し、濃縮し
た生成物を酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィーに付し、２−ｎ−ブチル−１−
（２−クロロフェニル）メチル−５−（α−ヒドロキ
シ）エチル−1H−イミダゾール1.07g（92％）を得た。
（ii） ［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニ
ル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］メチルケ
トン ２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−
５−（α−ヒドロキシ）エチル−1H−イミダゾール1.07
g（3.65ミリモル）、活性化二酸化マンガン6gおよびト
ルエン75mlの混合液を、弱真空下、ディーン・スターク
・ウォーター・セパレーター（Dean Stark water separ
ator）を用い、90〜100℃にて17時間加熱した。無機物
を濾過し、濃縮濾液をフラッシュシリカゲルカラムに付
し、生成物をヘキサン／酢酸エチル（3:7）で溶出し、
［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニル）メチ
ル｝−1H−イミダゾール−５−イル］メチルケトン0.62
8g（59％）を得た。
（iii） （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２
−クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−
イル］−２−（３−チエニル）メチル−２−ブテン酸メ
チル 無水エタノール3mlに、新たにカットしたナトリウム55m
gを加えた。ついで、３−（３−チエニル）−２−ホス
ホノプロピオン酸トリメチル（2.16ミリモル）および
［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニル）メチ
ル｝−1H−イミダゾール−５−イル］メチルケトン0.62
8g（2.16ミリモル）を加え、該混合物を70℃にて17時間
撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチルと水の間に分配
し、有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、クロマトグ
ラフィーに付して表記化合物を得た。
（iv） （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−
クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−（３−チエニル）メチル−２−ブテン酸 表記化合物は、（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−
｛（２−クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール
−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロ
ペン酸メチルの代わりに（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル
−１−｛（２−クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダ
ゾール−５−イル］−２−（３−チエニル）メチル−２
−ブテン酸メチルを用い、実施例１（方法A,iii）に従
って製造した。
実施例８ （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロ−
６−フルオロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−
５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペ
ン酸 （ｉ） ２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロ−６−フル
オロフェニル）メチル−1H−イミダゾール 乾燥ジメチルホルムアミド4ml中、２−ｎ−ブチルイミ
ダゾール3.75g（0.03モル）の溶液を、ジメチルホルム
アミド18ml中の水素化ナトリウム0.95gに加えた。ガス
放出が静まった後、該混合物を、アルゴン下にて１時間
撹拌し、ジメチルホルムアミド7ml中の２−クロロ−６
−フルオロベンジルクロリド5.5g（0.031モル）を加え
て発熱体を得た。該混合物を室温にて17時間撹拌し、氷
水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し、
乾燥し、濃縮して表記化合物7.63g（94％）を得、そのN
MRはその構造と一致した。この物質をさらに精製するこ
となく用いた。
（ii） ２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロ−６−フル
オロフェニル）メチル−1H−イミダゾール−５−カルボ
キシアルデヒド 実施例１（ii〜iii）の操作を用いた。粗製２−ｎ−ブ
チル−１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチ
ル−1H−イミダゾール7.63gと比例量の他の試薬を反応
させ、３％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーに付した後、２−ｎ−ブチル
−１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル−
５−ヒドロキシメチル−1H−イミダゾール2.8gを得た。
融点106〜108℃（酢酸エチル）。この物質を二酸化マン
ガンで酸化し、前記のように後処理して２−ｎ−ブチル
−１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル−
1H−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド0.88g（6
3％）を得た。融点88〜90℃（酢酸エチル）。
（iii） （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２
−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル｝−1H−イミ
ダゾール−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−
２−プロペン酸 実施例１、方法Ａの操作を用いた。２−ｎ−ブチル−１
−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル−1H−
イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド、３−（２−
チエニル）−２−ホスホノプロピオン酸トリメチル、水
素化ナトリウムおよびグリムを60℃にて１時間保持し、
50％のヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲル上のク
ロマトグラフィーに付した後、（Ｅ）−［２−ｎ−ブチ
ル−１−｛（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチ
ル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チエ
ニル）メチル−２−プロペン酸メチルおよび対応するシ
スまたは（Ｚ）−異性体を得た。該（Ｅ）−異性体を加
水分解し、（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２
−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル｝−1H−イミ
ダゾール−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−
２−プロペン酸を得た。
実施例９ （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−（２−チエニル）−２−プロペン酸 ２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−
1H−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド（２ミリ
モル）、２−チエニル酢酸（2.3ミリモル）、炭酸カリ
ウム（0.91ミリモル）および無水酢酸1mlの混合物を、1
40℃まで徐々に加熱し、この温度を６時間保持した。冷
却反応物を水で希釈し、固体を分離し、エーテルで数回
トリチュレーションし、該固体を結晶化して表記化合物
を得た。
実施例10 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−（２−フリル）−２−プロペン酸 この化合物は、２−チエニル酢酸の代わりに２−フリル
酢酸を用い、実施例９の操作に従って製造した。
実施例11 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−（２−チエニル）メチル−２−ヘプテン酸 （ｉ） ３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２
−ヘプテン酸エチル ３−ケトヘプタン酸エチル2.07g（12ミリモル）を、ア
ルゴン下、ジメチルホルムアミド60mlに溶かし、水素化
ナトリウム357mg（14.4ミリモル）を加えた。室温にて3
0分後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミ
ド固体（テトラヘドロン・レターズ（Terta.Letter
s），（1983），24,979）（4.97g、13.8ミリモル）を加
えた。反応物を２時間撹拌し、エーテル／水で希釈し、
通常の後処理を行い、エーテル／ヘキサン（5:95）でク
ロマトグラフィーに付した後、３−トリフルオロメタン
スルホニルオキシ−２−ヘプテン酸エチル3.45g（94
％）を得た。
（ii） （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（トリ
メチルシリル）エトキシメチル｝−1H−イミダゾール−
５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−ヘプテ
ン酸エチル テトラヒドロフラン5ml中、２−ｎ−ブチル−５−トリ
ブチルスズ−１−（トリメチルシリル）エトキシメチル
イミダゾール（実施例６、方法Ｂ（ii））（3.63ミリモ
ル）および３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−
２−（２−チエニル）メチル−２−ヘプテン酸エチル
（3.62ミリモル）の溶液を、テトラヒドロフラン10ml
中、塩化リチウム（11.1ミリモル）およびテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（0.076
ミリモル）の混合物に加えた。反応物を、アルゴン下に
て５時間加熱還流し、冷却し、エーテルで希釈し、エー
テル層を水、10％水酸化アンモニウム溶液およびブライ
ンで洗浄した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
した。該生成物をヘキサン／酢酸エチルのグラジエント
でシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して表記化合
物を得た。
（iii）（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−
クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−（２−チエニル）メチル−２−ヘプテン酸エ
チル 実施例６、方法Ｂ（iv、ｖ）の操作に従い、（Ｅ）−３
−［２−ｎ−ブチル−１−｛（トリメチルシリル）エト
キシメチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２−
（５−メチル−２−フリル）メチル−２−ヘプタン酸エ
チルの代わりに（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−
｛（トリメチルシリル）エトキシメチル｝−1H−イミダ
ゾール−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２
−ヘプテン酸エチルを用いて表記化合物を得た。
（iv） （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−
クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−（２−チエニル）メチル−２−ヘプテン酸 前記製造のエチルエステルをエタノールに溶かし、10％
水酸化ナトリウム溶液を加えた。さらに1mlの塩基を数
時間にわたって加え、該混合物を室温にて一夜撹拌し
た。冷却反応物を希塩酸溶液でpH5に酸性化し、塩化メ
チレンで抽出し、得られた残渣をエーテル／ヘキサンで
トリチュレーションして表記化合物を得た。
実施例12 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−４
−（３−チエニル）−２−ヘプテン酸 （ｉ） ４−（３−チエニル）−３−トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシ−２−ブテン酸エチル この化合物は、実施例11（ｉ）に従い、３−ケトヘプタ
ン酸エチルの代わりに４−（３−チエニル）−３−ケト
ブタン酸エチルを用いて製造した。
（ii） （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（トリ
メチルシリル）エトキシメチル｝−1H−イミダゾール−
５−イル］−４−（３−チエニル）−２−ブテン酸エチ
ル エチルエーテル16ml中、２−ｎ−ブチル−１−SEM−イ
ミダゾール（実施例６、方法Ｂ（ｉ））（5.32ミリモ
ル）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン（6.5ミ
リモル）をゆっくりと添加した。25℃にて１時間撹拌し
た後、塩化亜鉛／エーテルの溶液6.5ml（1.0M）を、つ
づいてテトラヒドロフラン15mlを加えた。さらに75分間
撹拌した後、該塩化亜鉛イミダゾール付加物溶液を、ア
ルゴン下、テトラヒドロフラン30ml中、４−（３−チエ
ニル）−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシブテ
ン酸エチル（6.41ミリモル）およびテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）317mgの溶液に移
した。該反応混合物を25℃にて20時間撹拌し、実施例12
（ii）に従って後処理した後、（Ｅ）−３−［２−ｎ−
ブチル−１−｛（トリメチルシリル）エトキシメチル｝
−1H−イミダゾール−５−イル］−４−（３−チエニ
ル）−２−ブテン酸エチルを得た。
（iii） （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２
−クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−
イル］−４−（３−チエニル）−２−ブテン酸エチル 表記化合物は、実施例６、方法Ｂ（iv、ｖ）に従い、
（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（トリメチルシ
リル）エトキシメチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−（５−メチル−２−フリル）メチル−２−プ
ロペン酸エチルの代わりに（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチ
ル−１−｛（トリメチルシリル）エトキシメチル｝−1H
−イミダゾール−５−イル］−４−（３−チエニル）−
２−ブテン酸エチルを用いて製造した。表記化合物は油
状物であった。
（iv） （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−
クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−４−（３−チエニル）−２−ブテン酸 前記エチルエステル520mgをエタノール5mlおよび5N塩酸
溶液40mlに溶かし、該溶液を、アルコールを蒸発させな
がら100℃にてゆっくりと加熱した。100℃にて６時間加
熱した後、反応物を冷却し、白色沈澱物を収集し、空気
乾燥し、ついでエーテル／メタノールでトリチュレーシ
ョンして（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−
クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−４−（３−チエニル）−２−ブテン酸塩酸塩を得
た。
実施例13 （Ｅ）−４−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−３
−（５−メチル−２−フリル）−３−ブテン酸 （ｉ） （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−
クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−（５−メチル−２−フリル）メチル−２−プ
ロペノール 乾燥テトラヒドロフラン中、アルゴン下、−78℃に保持
した（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロ
ロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］
−２−（５−メチル−２−フリル）メチル−２−プロペ
ン酸メチル（実施例６、方法Ａ）（1.5ミリモル）の溶
液を、水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエンの溶
液3.30モル（1.5Mの溶液2.2ml）で滴下処理した。該混
合物を室温まで加温し、さらに17時間撹拌した。過剰の
還元剤をメタノールおよび水でクエンチし、希酢酸およ
び塩化メチレンを加え、有機層を炭酸水素ナトリウム溶
液で洗浄し、乾燥し、濃縮して表記化合物を得た。
（ii） （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−
クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−（５−メチル−２−フリル）メチル−２−プ
ロペニル炭酸エチル アルゴン下、０℃に冷却した塩化メチレン20mlおよびト
リエチルアミン（12.4ミリモル）中、（Ｅ）−３−［２
−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニル）メチル｝
−1H−イミダゾール−５−イル］−２−（５−メチル−
２−フリル）メチル−２−プロペノール（6.86ミリモ
ル）の溶液に、クロロギ酸エチル1.34g（1.18ml、12ミ
リモル）を滴下した。ついで、反応物を室温にて一夜撹
拌した。酢酸エチルを加え、沈澱物を濾過し、濃縮濾液
をヘキサン／酢酸エチル（3:7）を用いるシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィーに付して表記化合物を
得た。
（iii） （Ｅ）−４−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２
−クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−
イル］−３−（５−メチル−２−フリル）メチル−３−
ブテン酸エチル テトラヒドロフラン12ml中、一酸化炭素雰囲気下、
（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−（５−メチル−２−フリル）メチル−２−プロペニル
炭酸エチル（3.77ミリモル）の溶液を、トリフェニルホ
スフィン（0.188ミリモル）およびジ酢酸パラジウムで
処理し、混合物を40℃にて2.5時間加熱した。濃縮反応
混合物をシリカゲルのフラッシュカラムに付し、ヘキサ
ン／酢酸エチル（1:1）で溶出して表記化合物を得た。
（iv） （Ｅ）−４−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−
クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−３−（５−メチル−２−フリル）メチル−３−ブ
テン酸 該化合物は、実施例１、方法Ａ（iii）の操作に従い、
（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸エチルの代
わりに前記製造のエチルエステルを用いて製造した。
実施例14 （Ｅ）−４−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−メチル−および2,2−ジメチル−３−（２−チエニ
ル）メチル−３−ブテン酸 （ｉ） （Ｅ）−４−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−
クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−メチル−３−（２−チエニル）メチル−３−
ブテン酸エチル リチウムジイソプロピルアミド（0.85ミリモル、テトラ
ヒドロフランの1M溶液）を、アルゴン下にて−78℃に冷
却し、テトラヒドロフラン5ml中、（Ｅ）−３−［２−
ｎ−ブチル−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−
1H−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チエニル）
メチル−２−プロペン酸メチル（実施例１）を用いて実
施例13に従って製造した（Ｅ）−４−［２−ｎ−ブチル
−１−｛（２−クロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾ
ール−５−イル］−３−（２−チエニル）メチル−３−
ブテン酸エチル（0.709ミリモル）の溶液を加えた。10
分後、ヨウ化メチル（0.71ミリモル）を加えた。つい
で、該混合物を室温にて一夜撹拌し、10％塩化アンモニ
ウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。乾燥し、濃縮し
た生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲル
上のクロマトグラフィーに付し、表記化合物を得た。
（ii） （Ｅ）−４−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−
クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−メチル−３−（２−チエニル）メチル−３−
ブテン酸 エタノール中、前記製造のエチルエステルの溶液を、10
％水酸化ナトリウム溶液と一緒に２時間加熱還流した。
該エタノールを蒸発させ、水を加え、水層をエーテルで
抽出した。該水層を希塩酸溶液でpH1に酸性化し、酢酸
エチルで抽出し、乾燥し、固体に濃縮した。エーテルで
トリチュレーションして表記化合物の塩酸塩を得た。
（iii） （Ｅ）−４−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２
−クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−
イル］−2,2−ジメチル−３−（２−チエニル）メチル
−３−ブテン酸 この化合物は、実施例14（ｉ、ii）の操作に従い、ヨウ
化メチル２当量を用いて製造した。
実施例15 （Ｅ）−４−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−（２−チエニル）メチル−３−（２−チエニル）メチ
ル−３−ブテン酸 この化合物は、実施例14（ｉ、ii）の操作に従い、ヨウ
化メチルの代わりに１当量以下の２−クロロメチルチオ
フェンを用いて製造した。
実施例16 （Ｅ）−４−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−ベンジル−３−（２−チエニル）メチル−３−ブテン
酸 この化合物は、高溶媒希釈にて１当量以下の臭化ベンジ
ルを用いる以外、実施例14（ｉ、ii）の操作に従って製
造した。
実施例17 （E,E）−５−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロ
フェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−
４−（２−チエニル）メチル−2,4−ペンタジエン酸 （ｉ） （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−
クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペノール テトラヒドロフラン35ml中、アルゴン下、−78℃にて、
実施例１にて製造した（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−
１−｛（２−クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾ
ール−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−
プロペン酸メチル2.60g（6.06ミリモル）の溶液に、水
素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（13.3ミリモル、
1.5Mの溶液8.9ml）を添加した。添加終了後、撹拌を１
時間続けながら、該反応混合物を室温まで加温した。該
反応物をメタノールをゆっくりと添加することにより後
処理し、つづいて氷酢酸を、ついで４滴の10％塩酸水溶
液を添加した。水10mlを加え、反応混合物を室温にて一
夜撹拌した。水40mlを該混合物に加えた後、該生成物を
酢酸エチル（３×75ml）で抽出した。合した抽出液を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空除去した。残
渣をジエチルエーテルでトリチュレーションした。得ら
れた固体を濾過し、生成物1.72g（71％）を得た。融点1
14〜115℃。
（ii） （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−
クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロピオンア
ルデヒド ベンゼン80ml中、二酸化マンガン8.0gの懸濁液に、
（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−（２−チエニル）メチル−２−プロペノール1.61g
（4.02ミリモル）を加えた。該反応物を0.5時間激しく
攪拌した。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液
をほとんど乾固するまで濃縮し、ついで残渣をヘキサン
でトリチュレーションした。得られた固体を濾過し、生
成物0.669gを得た。融点163.5〜164.6℃。
該濾過ケーキを酢酸エチルと一緒に10分間加熱し、固体
を濾過した。濾液を氷／水中にて冷却し、得られた固体
を濾過し、さらに生成物0.712gを得た。融点163.5〜16
4.5℃。
（iii） （E,E）−５−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２
−クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−
イル］−４−（２−チエニル）メチル−2,4−ペンタジ
エン酸エチル トルエン8ml中、（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−
｛（２−クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール
−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロ
ピオンアルデヒドの懸濁液に、（カルボエトキシメチ
ル）トリフェニルホスホランを加えた。該反応物を40℃
にて一夜加熱した。室温に冷却した後、固体を濾過し、
粗製生成物0.181mgを得た。ヘキサン／酢酸エチル（6:
4）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付
し、油として表記化合物0.2345g（50％）を得た。
（iv） （E,E）−５−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２
−クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−
イル］−４−（２−チエニル）メチル−2,4−ペンタジ
エン酸 表記化合物は、実施例１（iv）、方法Ａ（ｃ）の操作に
従い、前記製造のエチルエステル塩酸塩；融点191〜19
2.5℃を用いて製造した。
別法として、該酸のナトリウム塩を、中和前に該反応混
合物から直接単離した。粗製塩基性反応溶液を、水で平
衡状態にした逆相フラッシュカラムに付した。無機物を
該カラムから水（３倍の空体積）で洗浄し、ついで該生
成物をアセトニトリル／水（50:50）で溶出した。アセ
トニトリルを真空下にて除去し、ついで冷凍乾燥後、所
望のナトリウム塩を得た。
実施例18 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸,2−（N,N
−ジエチルアミノ）−２−オキソエチルエステル 乾燥ジメチルホルムアミド10ml中、（Ｅ）−３−［２−
ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニル）メチル｝−
1H−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チエニル）
メチル−２−プロペン酸（実施例１）（５ミリモル）の
溶液を、２−クロロ−N,N−ジエチルアセトアミド（5.5
1ミリモル）と、つづいて粉末炭酸カリウムと反応させ
た。この混合物を70℃にて７時間加熱し、水で希釈し、
酢酸エチルで抽出した。水洗浄を行い、乾燥し、濃縮し
た生成物を固体化し、エーテル／ヘキサンでトリチュレ
ーションした後、表記エステルを得た。融点139〜140
℃。
実施例19 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル−４−ヒドロキシメチル｝−1H−イミダ
ゾール−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２
−プロペン酸 （ｉ） ２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）
メチル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチ
ル−1H−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド 塩化メチレン5ml中、２−ｎ−ブチル−１−（２−クロ
ロフェニル）メチル−4,5−ビス（ヒドロキシ）メチル
−1H−イミダゾール（実施例１（ii））310mg（１ミリ
モル）の溶液を、４−ジメチルアミノピリジン5.2mg、
トリエチルアミン1.5ミリモルおよびｔ−ブチルジメチ
ルシリルクロリド192mg（1.24ミリモル）と反応させ
た。該混合物を25℃にて20時間撹拌し、水で希釈し、有
機層を水で十分に洗浄し、乾燥し、濃縮し、酢酸エチル
／メタノールグラジエントを用いるシリカゲル上のクロ
マトグラフィーに付し、ビス（4,5−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）エーテル127mg（24％）および２−ｎ−ブチ
ル−１−（２−クロロフェニル）メチル−４−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル−５−ヒドロキシメチル
−1H−イミダゾール252mg（59％）を得た。このモノエ
ーテル252mgを、実施例１（iii）の記載に従って、二酸
化マンガンを用いて５−カルボキシアルデヒドに酸化
し、油として２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニ
ル）メチル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
メチル−1H−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド
170mgを得た。
（ii） （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−
クロロフェニル）メチル−４−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］
−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸エチル アルゴン下、−78℃にてテトラヒドロフラン80mlに、ｎ
−ブチルリチウム（ヘキサン中、15.5ミリモル）を加
え、ついでジイソプロピルアミン2.4ml（17.1ミリモ
ル）を加えた。３−（２−チエニル）プロパン酸メチル
（15.3ミリモル）を５〜６分間にわたって添加し、該混
合物を−78℃にてさらに30分間撹拌した。テトラヒドロ
フラン10ml中、２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェ
ニル）メチル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）メチル−1H−イミダゾール−５−カルボキシアルデ
ヒド（10.2ミリモル）の溶液をカニューレを介して加
え、該反応混合物を15分間撹拌した。該反応物を飽和塩
化アンモニウムとエーテルの間に分配し、エーテル層を
水で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗製生成物を得た。これ
を、20〜50％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル
上のクロマトグラフィーに付し、異性体のβ−ヒドロキ
シエステル生成物の混合物を得た。塩化メチレン100ml
中、この混合物（8.54ミリモル）の溶液を、４−ジメチ
ルアミノピリジン（３ミリモル）と、つづいて無水酢酸
（84ミリモル）と反応させ、該溶液を室温にて５時間撹
拌した。該反応液を水中に注ぎ、20分間撹拌し、生成物
をエーテル中に抽出した。該エーテル抽出物を希塩酸溶
液、水、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄
した。乾燥し、濃縮したβ−アセトキシエステル生成物
の混合物を、脱離反応に直接用いた。トルエン60ml中、
β−アセトキシエステル生成物（4.5ミリモル）の溶液
に、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ−７−エン
（DBU）（10.9ミリモル）を加え、該混合物を90℃にて2
4時間加熱した。該反応液を10mlに濃縮し、エーテルで
希釈し、エーテルリンスを用いるシリカゲル14×3cmプ
ラグを介するフラッシュ濾過に付し、粗製オレフィン生
成物を得た。酢酸エチル／ヘキサングラジエントを用い
るシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、均質な
（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２−（２−
チエニル）メチル−２−プロペン酸エチルを得た。該ア
セテートをDBUで脱離し、優先的にトランス（Ｅ）異性
体を得た。
（iii） （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２
−クロロフェニル）メチル−４−ヒドロキシメチル｝−
1H−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チエニル）
メチル−２−プロペン酸 無水エタノール3ml中、（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル
−１−｛（２−クロロフェニル）メチル−４−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル｝−1H−イミダゾール−
５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペ
ン酸エチル（0.287ミリモル）の溶液を、10％水酸化ナ
トリウム溶液（３×1ml）と６時間間隔にて少しづつ反
応させた。25℃にて一夜撹拌した後、反応物を50℃にて
４時間加熱し、ついで真空下にて濃縮した。残りの生成
物を水に溶かし、pH5〜６に酸性化し、塩化メチレンで
抽出した。単離し、乾燥し、濃縮した生成物をメタノー
ル／エーテルでトリチュレーションして表記化合物を得
た。
実施例20 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−（４−ピリジル）メチル−２−プロペン酸 （ｉ） ３−［２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェ
ニル）メチル−1H−イミダゾール−５−イル］−３−ヒ
ドロキシ−２−（４−ピリジル）メチルプロパン酸メチ
ル 乾燥テトラヒドロフラン50ml中、アルゴン下、−78℃に
保持したジイソプロピルアミン3.58ml（25.6ミリモル）
の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（トルエンの2.5M溶液1
0.2ml、25.6ミリモル）を加え、該混合物を10分間撹拌
した。ついで、３−（４−ピリジル）プロパン酸メチル
4.22g（25.6ミリモル）（エチレングリコールジメチル
エーテル中、水素化ナトリウムの存在下、４−ピリジン
カルボキシアルデヒドをホスホノ酢酸トリメチルと反応
させ、つづいて酢酸エチル溶液（98％）中、水素3atmに
て10％パラジウム／炭素を用いて二重結合の接触水素添
加を行い、飽和エステルを得ることにより製造した）
を、テトラヒドロフラン40mlに加え、この混合物を−78
℃にて30分間撹拌した。テトラヒドロフラン10ml中、２
−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−1H
−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド5.9g（21.3
ミリモル）の溶液を加え、撹拌を−78℃にて30分間続け
た。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液とエーテルの
間に分配し、有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上にて乾燥し、濃縮し、５％メタノール／酢酸
エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィーに付して３−［２−ｎ−ブチル−１−（２−クロ
ロフェニル）メチル−1H−イミダゾール−５−イル］−
３−ヒドロシキ−２−（４−ピリジル）メチルプロパン
酸メチル3.32g（30％）を得た。５％メタノール／酢酸
エチルでのシリカゲル上のTLCは、Rf＝0.79である均質
生成物を示した。
（ii） ３−アセトキシ−３−［２−ｎ−ブチル−１−
（２−クロロフェニル）メチル−1H−イミダゾール−５
−イル］−２−（４−ピリジル）プロパン酸メチル ３−［２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メ
チル−1H−イミダゾール−５−イル］−３−ヒドロキシ
−２−（４−ピリジル）メチルプロパン酸メチル3.32g
（7.5ミリモル）、塩化メチレン50ml、４−ジメチルア
ミノピリジン150mg（1.3ミリモル）および無水酢酸7.1m
l（75ミリモル）の溶液を、室温にて18時間撹拌した。
水5mlを加え、混合物を２時間撹拌し、ついで塩化メチ
レンおよび５％炭酸水素ナトリウム溶液で希釈した。有
機相を５％炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗
浄し、乾燥し、濃縮して粗製表記化合物4gを得た。５％
メタノール／酢酸エチルでのシリカゲル上のTLCは、基
本的に、Rf＝0.86であるワンスポット物質を示した。出
発物質は検出されなかった。この物質はこれ以上精製し
なかった。
（iii） （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２
−クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−
イル］−２−（４−ピリジル）メチル−２−プロペン酸
メチル ３−アセトキシ−３−［２−ｎ−ブチル−１−（２−ク
ロロフェニル）メチル−1H−イミダゾール−５−イル］
−２−（４−ピリジル）プロペン酸メチル（7.5ミリモ
ル）、トルエン50mlおよび1,8−ジアザビシクロ［5.4.
0］−ウンデカ−７−エン（DBU）3.4ml（22.5ミリモ
ル）の混合物を、アルゴン下、90℃にて18時間加熱し
た。冷却した混合物をエーテルで希釈し、ブラインで洗
浄し、乾燥して表記化合物3.1g（97％）に濃縮した。NM
Rは、トランスまたはＥ異性体が主生成物であることを
示した。
（iv） （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−
クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−（４−ピリジル）メチル−２−プロペン酸 エタノール16ml中、（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１
−｛（２−クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾー
ル−５−イル］−２−（４−ピリジル）メチル−２−プ
ロペン酸メチル3.1g（7.3ミリモル）の溶液を、10％水
酸化ナトリウム溶液と反応させ、該混合物を25℃にて18
時間撹拌した。溶液を真空下にて濃縮し、水を加え、そ
のpHを6.5に調整し、得られた固体を濾過し、水で洗浄
し、メタノール／エーテルから結晶化し、（Ｅ）−３−
［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニル）メチ
ル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２−（４−ピリ
ジル）メチル−２−プロペン酸0.48gを得た。融点178〜
182℃（ｄ）。
実施例21〜26 表IIにおいて、実施例20（ｉ〜iv）に記載の方法により
製造される他のアルケン酸の例を列挙する。出発物質お
よび生成物を表IIに示す。
実施例27 実施例20（ｉ〜iv）の操作に従い、３−（４−ピリジ
ル）プロパン酸メチルの代わりに、以下： ３−（４−チアゾリル）プロパン酸メチル、 ３−（1,2,3,4−テトラゾール−５−イル）プロパン酸
メチル、および ３−（１−トシルピラゾール−３−イル）プロパン酸メ
チルで示される化合物を用いて生成物： ３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニル）
メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２−（４−
チアゾリル）メチル−２−プロペン酸、 ３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニル）
メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２−（1,2,
3,4−テトラゾール−５−イル）メチル−２−プロペン
酸、および ３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニル）
メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２−（３ー
ピラゾリル）メチル−２−プロペン酸を得る。
実施例28 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−４−フルオロ−1H−イミダゾール−
５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペ
ン酸 無水塩酸20.5g（0.562モル）を、メタノール17ml（13.4
7g、0.421モル）中、バレロニトリル31.8g（40.0ml、0.
383モル）の撹拌溶液中にバブルし、それを氷／アセト
ン浴を用いて冷却した。該反応物をしっかりと栓をし、
ついで10℃にて一夜貯蔵した。アルゴン下、10℃にてこ
の固体混合物に、ｔ−ブチルメチルエーテル100mlを添
加した。フリーフローイング結晶混合物を形成した際、
該固体を収集し、ｔ−ブチルメチルエーテル400mlで洗
浄した。該固体を、直ちに、無水リン酸および水酸化ナ
トリウムを用いる真空デシゲーターに入れ、バレルアミ
ジンメチルエーテル塩酸塩55.50g（96％）を得た。融点
103〜105℃。
ダブリュー・ロウスキー（W.Lwosski），シンセシス（S
jnthesis）,263（1971）の操作は以下の通りである。氷
浴中にて冷却したバレルアミジンメチルエーテル塩酸塩
37.91g（0.25モル）と50％水性シアナミド13.53g（25m
l、0.322モル）の混合物に、無水リン酸ジナトリウム1
2.01g（0.0846モル）を少しづつ添加した。添加終了
後、該氷浴を取り外し、油状物および固体が溶液から生
じはじめた。さらに30分間撹拌した後、該油状物を該固
体からデカンテーションした。固体を水とジエチルエー
テルの間に分配し、油状物をまたジエチルエーテルに溶
かした。合した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
真空下にて除去し、バレルシアノアミジンメチルエーテ
ル33.06g（94％）を得た。
無水エタノール225ml中、前記製造のアミジンメチルエ
ーテル33.06g（0.236モル）の溶液に、２−クロロベン
ジルアミン33.39g（0.236モル）を一度に加えた。反応
物を室温にて２時間撹拌し、ついで溶媒を真空除去し、
固体55.4g（94％）を得、そのNMRはメチルエーテル官能
価の不在を示した。
第２級アミンを以下の操作を用いてアルキル化した。ジ
メチルホルムアミド200ml中、前記製造の生成物35.0g
（0.14モル）および炭酸カリウム67.72g（0.49モル）の
混合物を、アルゴン下、60℃にて15分間撹拌した。この
混合物に、ブロモ酢酸エチル24.56g（0.143モル）を10
分間にわたって加えた。添加終了後、反応温度を75〜80
℃に上げた。30分後、反応混合物を濾過した。濾液を真
空下にて濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間に分配し
た。有機抽出物を水（５×）および飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、ついで溶媒を真空下にて除去した。粗製生成物を
酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマ
トグラフィーに付し、油37.15g（79％）を得た。
２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニル）メチ
ル｝−４−アミノ−５−カルボエトキシイミダゾールを
以下の操作により製造した。ナトリウム金属2.54g（0.1
10グラム原子）を、アルゴン下、無水エタノールに溶か
した。この溶液に、無水エタノール175ml中、前記製造
の生成物37.07g（0.110モル）の溶液を15分間にわたっ
て添加した。添加終了後、反応混合物を室温にて１時間
撹拌した。得られた固体を収集し、水で洗浄し、空気乾
燥して生成物25gを得た。融点120〜121℃。
４−アミノ生成物をケイ・エル・キークおよびエル・ジ
ェイ・コーエン（K.L.KirkおよびL.J.Cohen）,JACS,95
（14）,4619（1973）の操作を用いてフッ素化した。フ
ルオロホウ酸（48％、150ml）を、石英フラスコ中の２
−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニル）メチル｝
４−アミノ−５−カルボエトキシイミダゾール10.75g
（0.032モル）に加えた。得られた固体塊を音波処理
し、激しく攪拌して懸濁液を形成させた。この懸濁液を
０℃に冷却し、ついで水5ml中の亜硝酸ナトリウム2.80g
（0.0406モル）をゆっくりと加えた。氷浴を取り外し、
ついで反応混合物を石英浸漬ウェルに配置した450ワッ
ト水銀ランプを用いて20時間照射し、循環水で冷却し
た。反応混合物を−20℃に冷却し、そのpHを50％水酸化
ナトリウム水溶液で6.4に調整した。生成物を酢酸エチ
ル（３×）中に抽出し、合した抽出物を水および飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濃縮して粗製生成物8.43gを得、そ
れをクロロホルムで溶出するシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーに付し、２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロ
フェニル）メチル｝−４−フルオロ−５−カルボエトキ
シイミダゾール4.31gを得た。
このカルボエトキシ化合物を、実施例17（ｉおよびii）
の操作に従って対応する５−ホルミル誘導体に変えた。
２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニル）メチ
ル｝−４−フルオロ−５−ホルミルイミダゾールを、３
−（４−ピリジル）プロパン酸メチルの代わりに３−
（２−チエニル）プロパン酸メチルを用い、実施例20
（ｉ〜iv）の操作に従って、（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブ
チル−１−｛（２−クロロフェニル）メチル｝−４−フ
ルオロ−1H−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チ
エニル）メチル−２−プロペン酸に変えた。
実施例29 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−４−ブロモ−1H−イミダゾール−５
−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン
酸 対応する４−ブロモ出発物質（米国特許第4340598号に
記載の方法に従って製造）を用い、実施例28の操作に従
って、表記化合物を製造した。
実施例30 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−４−トリフルオロメチル−1H−イミ
ダゾール−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−
２−プロペン酸 実施例20の操作にて、２−ｎ−ブチル−１−（２−クロ
ロフェニル）メチル−４−トリフルオロエチル−1H−イ
ミダゾール−５−カルボキシアルデヒド（対応する４−
ブロモ化合物をヨウ化トリフルオロメチルおよび銅と反
応させることにより製造）を用いて表記化合物を得た。
実施例31 実施例１の操作にて、臭化２−クロロベンジルの代わり
に、以下の： 臭化２−メチルベンジル、 臭化４−メトキシベンジル、および 臭化４−フェニルベンジルを用い、そして 実施例１のホスホノプロピオン酸エステルである（Me
O）2Ｐ（Ｏ）CH（CH2−２−チエニル）COO−Meを用いて
以下の生成物を得た： （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−メチルフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−メトキシ
フェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−
２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸、および （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−フェニル
フェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−
２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 実施例32 以下のプロペン酸のメチルエステルを、実施例31と同様
に製造した： （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−メトキシ
フェニル）メチル］−1H−イミダゾール−５−イル］−
２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸メチル この化合物を、塩化メチレン中、三臭化ホウ素と室温に
て６時間反応させ、ついで該反応混合物をコンデンス
し、酢酸エチルと水の混合物で処理した。洗浄した酢酸
エチル層を、蒸発させて： （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−ヒドロキ
シフェニル）メチル］−1H−イミダゾール−５−イル］
−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸を得
た。
実施例33 （Ｅ）−３−［２−（１−ブテニル）−１−｛（２−ク
ロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 四塩化炭素中、２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェ
ニル）メチル−1H−イミダゾール−５−カルボキシアル
デヒドおよびＮ−ブロモスクシンイミドの混合物を照射
し、２−（１−ブロモブチル）イミダゾールを得、それ
をテトラヒドロフラン中の1,8−ジアザビシクロ［4.5.
0］ウンデカ−１−エンと反応させることにより脱臭化
水素化し、２−（１−ブテニル）−１−（２−クロロフ
ェニル）メチル−1H−イミダゾール−５−カルボキシア
ルデヒドを得た。
実施例１の操作にて、前記製造の中間体および実施例１
の３−（２−チエニル）プロペン酸エステルを用い、表
記化合物を得た。融点224〜226℃。
実施例34 （Ｅ）−３−［２−フェニル−１−｛（２−クロロフェ
ニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２−
（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 実施例１（ii）、方法２の操作に従って、バレルアミジ
ンメチルエーテルの代わりにベンズアミジンメチルエー
テルを用い、２−フェニル−５−ヒドロキシメチルイミ
ダゾールを製造し、２−フェニル−１−（２−クロロフ
ェニル）メチル−５−ヒドロキシメチル−1H−イミダゾ
ールに変えた。該５−ヒドロキシメチル基を実施例１
（iii）の操作により二酸化マンガンを用いて酸化し
た。得られた２−フェニル−１−（２−クロロフェニ
ル）メチル−1H−イミダゾール−５−カルボキシアルデ
ヒドを、実施例21の操作にて３−（２−チエニル）プロ
パン酸メチルと一緒に用いて表記化合物を得た。
実施例35 以下のアミジンメチルエーテルを用い、実施例34の操作
に従って： C10H21C＝NH（OCH3）、および C2H5C＝NH（OCH3） 以下の生成物を得た： （Ｅ）−３−［２−デシル−１−｛（２−クロロフェニ
ル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２−
（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸、および （Ｅ）−３−［２−エチル−１−｛（２−クロロフェニ
ル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２−
（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 実施例36 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−４−ホルミル−1H−イミダゾール−
５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペ
ン酸 表記化合物は、実施例19（ii）にて製造した３−［２−
ｎ−ブチル−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−
４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］−1H
−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チエニル）メ
チル−２−プロペン酸エチルの４−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ基を希塩酸加水分解し、つづいて二酸化マ
ンガンで４−ヒドロキシメチル基をカルボキシアルデヒ
ドに酸化することにより製造した。
実施例37 ３−［１−（２−アダマンチル）エチル−２−ｎ−ブチ
ル−1H−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チエニ
ル）メチル−２−プロペン酸 塩化メチレン70ml中、２−（１−アダマンチル）エタノ
ール（10.7g）およびジイソプロピルエチルアミン11ml
の混合物を、塩化メチレン70ml中、アルゴン下、−78℃
にてトリフリック無水物（triflic anhydride）（16.75
g）に加えた。該混合物を−78℃にて45分間撹拌した
後、塩化メチレン50ml、１−アセチル−２−ｎ−ブチル
−５−（アセトキシメチル）イミダゾールを加え、該混
合物を室温にて４日間放置し、ついで濃縮し、蒸気浴上
にて10％水酸化ナトリウム250mlと一緒に加熱し、水300
mlで希釈し、塩化メチレンで抽出し、乾燥し、濾過し、
濃縮して油を得た。メタノール／クロロホルムでのクロ
マトグラフィー（シリカゲル）に対し、５−アセトキシ
メチル−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−２
−ｎ−ブチルイミダゾールを得た。
前記製造の化合物5.4gを、室温にて、エタノール200ml
中の水酸化カリウム5.2gと一緒に１時間撹拌した。該混
合物を濃縮し、水中に注ぎ、撹拌し、濾過して１−［２
−（１−アダマンチル）エチル］−２−ｎ−ブチル−５
−ヒドロキシメチルイミダゾールを得た。該イミダゾー
ル化合物51.1gを、トルエン200ml中にて二酸化マンガン
20.3gと一緒に還流することによってヒドロキシメチル
基を酸化し、１−［２−（１−アダマンチル）エチル］
−２−ｎ−ブチル−イミダゾール−５−カルボキシアル
デヒドを得た。
ジイソプロピルアミン0.563gをテトラヒドロフラン5ml
で覆い、ヘキサンの2.5Mn−ブチルリチウム2mlを−78℃
にて加えた。該混合物を15分間撹拌し、ついでエトラヒ
ドロフラン3ml中の３−（２−チエニル）プロペン酸メ
チル0.89gを加えた。20分後、テトラヒドロフラン3ml中
の１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−２−ｎ−
ブチル−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド1.04
gを加え、該混合物を−78℃にて30分間撹拌した。該混
合物を飽和塩化アンモニウム水溶液40ml中に注ぎ、エー
テルで抽出し、硫酸マグネシウム上にて乾燥し、濾過
し、濃縮し、70％酢酸エチルおよび30％ヘキサンで溶出
するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、３−
［１−（２−（１−アダマンチル）エチル）−２−ｎ−
ブチル−1H−イミダゾール−５−イル］−３−ヒドロキ
シ−２−（２−チエニルメチル）プロパン酸メチルを得
た。塩化メチレン25ml中、この化合物1.27gに、４−ジ
メチルアミノピリジン1.25gを加え、ついで無水酢酸2.7
5gを滴下した。該混合物を１時間撹拌し、ついで水中に
注ぎ、後処理し、３−アセトキシ−３−［１−（２−
（１−アダマンチル）エチル）−２−ｎ−ブチル−1H−
イミダゾール−５−イル］−２−（２−チエニルメチ
ル）プロパン酸を得た。
前記製造の化合物1.2gを、トルエン20ml中、80℃にて１
時間撹拌しながら、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウン
デカ−７−エン1mlと一緒に加熱した。該混合物を濃縮
し、ついでエーテルと一緒に撹拌した。該エーテル相を
デンカンテーションし、乾燥して濾過し、濃縮し、クロ
マトグラフィーに付して３−［１−（２−（１−アダマ
ンチル）エチル）−２−ｎ−ブチル−1H−イミダゾール
−５−イル］−２−（２−チエニルメチル）−２−プロ
ペン酸メチルを得た。
このエステル0.63gを、エタノール10ml中、水酸化カリ
ウム0.18gを用いて加水分解し、表記化合物を得た。218
〜220℃。
実施例38 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−［（２−クロロフ
ェニル）メチル］−４−カルボキシ−1H−イミダゾール
−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロ
ペン酸 実施例19にて製造した（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−
１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキ
シメチル−1H−イミダゾール−５−イル］−２−（２−
チエニル）メチル−２−プロペン酸を、４−メトキシベ
ンジルアルコールでエステル化し、プロペン酸ｐ−メト
キシベンジルを得た。アセトン中、４−ヒドロキシメチ
ル基を、クロム酸含有酸性水溶液（ジョーンズ試薬）を
用いて酸化し、該エステルを10％水酸化ナトリウムを用
いて加水分解して表記化合物を得た。
実施例39 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−［（２−クロロフ
ェニル）メチル］−４−カルバモイル−1H−イミダゾー
ル−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プ
ロペン酸 実施例38にて製造した（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−
１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−カルボキ
シ−1H−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チエニ
ル）メチル−２−プロペン酸４−メトキシベンジルを、
塩化メチレン中、０℃にて塩化オキサリルと反応させ、
酸ハロゲン化物を得、それを水酸化アンモニウムと反応
させ、該エステルを加水分解して表記化合物を得た。
実施例40 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−［（２−クロロフ
ェニル）メチル］−４−ジメチルカルバモイル−1H−イ
ミダゾール−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル
−２−プロペン酸 実施例39にて製造した４−クロロホルミルイミダゾール
を、水酸化アンモニウムの代わりのジメチルアミンと反
応させて表記化合物を得た。
実施例41 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキ
シフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］
−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 ２−クロロベンジルアルコールの代わりに４−カルボメ
トキシベンジルアルコールを用い、実施例１の操作
［（ii）方法２、（iii）および（iv）方法Ｂ］に従っ
て表記化合物を製造した。融点250〜253℃。
実施例42 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキ
シ−２−クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール
−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロ
ペン酸 ジメチルホルムアミド200ml中、２−ブチルイミダゾー
ル−５−アルデヒド16.92g（0.111モル）、実施例１、
方法２にて製造したアルコールを二酸化マンガンで酸化
することにより製造）、ピバル酸クロロメチル21.77g
（0.145モル）および炭酸カリウム20.07g（0.145モル）
の懸濁液を、アルゴン下、室温にて４日間撹拌した。固
体を濾過により除去し、エーテルで洗浄した。合した濾
液をジエチルエーテルと水の間に分配した。エーテル相
およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウム上
にて乾燥し、真空下にて濃縮して２−ｎ−ブチル−１−
ピバリルオキシメチルイミダゾール−５−アルデヒド2
3.6gを得た。
４−ブロモメチル−３−クロロ安息香酸エチル5.28g
（0.020モル、米国特許第4837333号）および２−ｎ−ブ
チル−１−ピバロイルオキシメチルイミダゾール−５−
アルデヒド4.45g（0.0167モル）の混合物を、アルゴン
下、100℃にて18時間加熱した。エーテルでのトリチュ
レーションを繰返し、結晶塩6.38gを得た。酢酸エチル1
00ml中、この塩の懸濁液を、５％炭酸ナトリウム水溶液
100mlと共に0.5時間撹拌した。層を分離し、水層を酢酸
エチルで洗浄し、合した有機層を水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上にて乾燥し、濃縮して油を得た。この油を、
酢酸エチル／ヘキサン（1:1）で溶出するシリカゲル上
のクロマトグラフィーに付し、２−ｎ−ブチル−１−
［（４−カルボエトキシ−２−クロロフェニル）メチ
ル］イミダゾール−５−アルデヒド1.02gを得た。
２−カルボキシ−３−（２−チエニル）プロピオン酸エ
チル14g（0.061モル）は、エタノール200ml中、アルゴ
ン下、室温にて12日間、２−チエニルマロン酸ジエチル
16.8g（0.0655モル）および水酸化カリウム4.41g（0.07
86モル）の溶液を撹拌し、ついで溶媒を真空下にて除去
することにより精製し、残渣を水に溶かし、該水層を水
性塩酸およびジエチルエーテルで洗浄することにより製
造した。
トルエン5ml中、このハーフ酸・ハーフエステル1.05g
（4.62ミリモル）の溶液を、トルエン60ml中、２−ｎ−
ブチル−１−［（４−カルボエトキシ−２−クロロフェ
ニル）イミダゾール−５−アルデヒド1.03g（3.08ミリ
モル）およびピペリジン0.26g（3.08ミリモル）の還流
溶液に加えた。１時間間隔で２回、1gのハーフ酸・ハー
フエスエルを加え、ついで該溶液を17時間還流した。ト
ルエンを蒸発させ、残渣を溶出液として酢酸エチル／ヘ
キサン（2:3）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーに付し、表記生成物のジエステル0.39gを得た。こ
の化合物を、エタノール／水（2:1）中、５当量の水酸
化カリウムで18時間加水分解し、常法にて後処理し、最
終生成物0.260gを得た。融点234〜236℃。この生成物の
NMRは、その構造式と一致した。
実施例43 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−スルホン
アミドフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 実施例42の操作に従い、４−ブロモメチル−３−クロロ
安息香酸エチルの代わりに４−ブロモメチルベンゼンス
ルホンアミド（ブラセルトンら（Braselton,et al.），
アナリティカル・ケミストリー（Anal.Chem.），48,138
6（1976）を用いて表記化合物を得た。
実施例44 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキ
シ−２−ニトロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール
−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロ
ペン酸 実施例42の操作に従い、４−ブロモメチル−３−ニトロ
安息香酸メチル（４−メチル−３−ニトロ安息香酸を、
塩化水素気体−メタノールでエステル化し、つづいてＮ
−ブロモスクシンイミドでメチル臭素化することにより
製造）を用いて表記化合物を得た。
実施例45 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキ
シ−３−クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール
−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロ
ペン酸 実施例42の操作に従い、４−ブロモメチル−３−クロロ
安息香酸エチルの代わりに４−ブロモメチル−２−クロ
ロ安息香酸エチル（米国特許第4837333号）を用いて表
記化合物を得た。245〜246℃。
実施例46 （Ｅ）−３−［１−｛（２−クロロフェニル）メチル｝
−２−プロピルチオ−1H−イミダゾール−５−イル］−
２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 （ｉ） ５−カルボキシメチル−１−（２−クロロフェ
ニル）メチル−２−チオ−1H−イミダゾール ジメチルホルムアミド100ml中、２−クロロベンジルア
ミン14.2g（0.1モル）およびトリエチルアミン13.9ml
（0.1モル）の溶液を、クロロ酢酸メチル10.9g（0.1モ
ル）と反応させ、該混合物を50℃にて3.5時間加熱し
た。冷却した反応混合物をエーテルで希釈し、固体を濾
過し、該濃縮濾液を、ヘキサン／酢酸エチル（6:5）を
用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに
付し、均質な２−［Ｎ−（２−クロロフェニル）メチ
ル］アミノ酢酸メチル15.3g（71％）を得た。混合キシ
レン100ml中の該生成物15.2g（0.071モル）を、98％ギ
酸2.74ml（0.0711モル）と反応させ、該混合物をディー
ン・スターク・ウォーター・セパレーターを用いて2.5
時間還流した。蒸発を行い、２−［Ｎ−（２−クロロフ
ェニル）メチル−Ｎ−ホルミル］アミノ酢酸メチル17.1
g（99％）を得た。このホルミル化生成物17.0g（0.017
モル）をギ酸メチル13.3ml（0.216モル）に溶かし、ナ
トリウム金属1.79g（0.0788グラム原子）をテトラヒド
ロフラン325mlに加え、つづいてメタノール3.15ml（0.0
788モル）をゆっくりと添加することにより製造したナ
トリウムメトキシド混合物に滴下した。合した混合物を
室温にて18時間撹拌し、ついで蒸発乾固した。この粗製
生成物を50％水性メタノール200mlに溶かし、チャコー
ルで処理し、濾過し、該溶液を氷中にて冷却した。濃塩
酸、ついで水20ml中、チオシアン酸カリウム8.6g（0.08
85モル）の溶液を添加した。該混合物を、90℃に保持し
た油浴中にて2.5時間加熱し、ついで10℃に冷却した。
沈澱固体を濾過し、冷エタノール−水で洗浄し、60℃に
て乾燥し、５−カルボキシメチル−１−（２−クロロフ
ェニル）メチル−２−チオ−1H−イミダゾール14.7g（7
4％）を得た。融点72〜74℃。
（ii） １−（２−クロロフェニル）メチル−５−カル
ボキシメチル−２−プロピルチオ−1H−イミダゾール ５−カルボキシメチル−１−（２−クロロフェニル）メ
チル−２−チオ−1H−イミダゾール2g（7.08ミリモ
ル）、酢酸エチル20ml、５％炭酸ナトリウム溶液40mlお
よび臭化プロピル4ml（44ミリモル）の混合物を、60℃
にて18時間加熱した。有機層を分離し、硫酸マグネシウ
ム上にて乾燥し、粗製生成物2.23gに濃縮した。エーテ
ルでトリチュレーションし、５−カルボキシメチル−１
−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロピルチオ−
1H−イミダゾール1.63g（71％）を得た。融点68〜71℃
（ヘキサンから）。
（iii） （Ｅ）−３−［１−（２−クロロフェニル）
メチル−２−プロピルチオ−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 乾燥テトラヒドロフラン50ml中、５−カルボキシメチル
−１−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロピルチ
オ−1H−イミダゾール3.74g（11.5ミリモル）の溶液
を、アルゴン下、−78℃にて冷却し、トルエン中の水素
化ジイソブチルアルミニウム溶液（1M溶液30ml）を滴下
した。該混合物を−78℃にて1.5時間撹拌し、ついでゆ
っくりと室温まで加温した。該反応物を、氷冷希酢酸上
に注ぐことによりクエンチし、生成物を塩化メチレン中
にて抽出し、有機抽出物を水、５％炭酸ナトリウム溶液
およびブラインで洗浄した。乾燥し、濃縮した生成物
は、明黄褐色固体3.32gであった。エタノール／水から
結晶化し、１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒ
ドロキシメチル−２−プロピルチオ−1H−イミダゾール
を得た。融点98〜101℃。
表記化合物は、２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェ
ニル）メチル−５−ヒドロキシメチル−1H−イミダゾー
ルの代わりに１−（２−クロロフェニル）メチル−５−
ヒドロキシメチル−２−プロピルチオ−1H−イミダゾー
ルを用い、実施例１（iiiおよびiv）の操作に従って製
造した。
実施例47 （Ｅ）−３−［｛１−（２−クロロフェニル）メチル｝
−２−プロペニルチオ−1H−イミダゾール−５−イル］
−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 表記化合物は、臭化プロピルの代わりに臭化アリルを用
い、実施例46の操作に従って製造した。
実施例48 （Ｅ）−３−［｛１−（２−クロロフェニル）メチル｝
−２−ペンチルチオ−1H−イミダゾール−５−イル］−
２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 表記化合物は、臭化プロピルの代わりに１−ブロモペン
タンを用い、実施例46の操作に従って製造した。
実施例49 （Ｅ）−３−［｛１−（２−クロロフェニル）メチル｝
−２−ベンジルチオ−1H−イミダゾール−５−イル］−
２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 表記化合物は、臭化プロピルの代わりに臭化ベンジルを
用い、実施例46の操作に従って製造した。
実施例50 （Ｅ）−３−［｛１−（２−クロロフェニル）メチル｝
−２−シクロヘキシルチオ−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 表記化合物は、臭化プロピルの代わりに臭化シクロヘキ
シルを用い、実施例46の操作に従って製造した。
実施例51 （Ｅ）−３−［｛１−（２−クロロフェニル）メチル｝
−２−ヘプチルチオ−1H−イミダゾール−５−イル］−
２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 表記化合物は、臭化プロピルの代わりに１−ブロモヘプ
タンを用い、実施例46の操作に従って製造した。
実施例52 （Ｅ）−３−［｛１−（２−クロロフェニル）メチル｝
−２−ヘキセニルチオ−1H−イミダゾール−５−イル］
−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 表記化合物は、臭化プロピルの代わりに６−ブロモ−１
−ヘキセンを用い、実施例46の操作に従って製造した。
実施例53 （Ｅ）−３−［｛１−（２−クロロフェニル）メチル｝
−シクロプロピルチオ−1H−イミダゾール−５−イル］
−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 表記化合物は、臭化プロピルの代わりに臭化シクロプロ
ピルを用い、実施例46の操作に従って製造した。
実施例54 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛［２−クロロ−
４−（1H−テトラゾール−５−イル）フェニル］メチ
ル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チエ
ニル）メチル−２−プロペン酸 ４−ブロモメチル−３−クロロ安息香酸エチルの代わり
に４−ブロモメチル−３−クロロ安息香酸ｔ−ブチル
（３−クロロ−４−メチル安息香酸を、濃硫酸の存在
下、２−メチルプロペンでエステル化し、つづいてＮ−
ブロモスクシンイミドでメチル臭素化することにより製
造）を用い、実施例42の操作に従って、（Ｅ）−３−
［２−ｎ−ブチル−１−｛［２−クロロ−４−（カルボ
−ｔ−ブトキシ）フェニル］メチル｝−1H−イミダゾー
ル−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プ
ロペン酸エチルを得た。該ｔ−ブチルエステルを、トリ
フルオロ酢酸を用いて対応する酸化合物に変えた。
ベンゼン中、（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−
｛（２−クロロ−４−（カルボキシフェニル）メチル］
−1H−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チエニ
ル）メチル−２−プロペン酸エチルの懸濁液に、塩化チ
オニルを加えた。得られた混合物を50℃にて90分間加熱
し、ついで油状残渣まで蒸発させた。該残渣をヘキサン
に溶かし、再度蒸発させた。酸塩化物を濃水酸化アンモ
ニウムと反応させ、ついで反応混合物を室温にて16時間
撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下、50℃に
て乾燥させて第１級アミド誘導体を得た。
アセトニトリル中、ジメチルホルムアミドの溶液に、ア
ルゴン下、０℃にて塩化オキサリルを加えた。３分後、
ジメイルホルムアミド中、前記製造のアミドの溶液をカ
ニューレを介して加えた。５分後、ピリジンを加え、反
応混合物を０℃にてさらに５分間撹拌し、ついで酢酸エ
チルと50％塩化アンモニウム水溶液の間に分配した。酢
酸エチル層を水およびブラインで洗浄した。該酢酸エチ
ル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて対
応するニトリル誘導体を得た。
テトラヒドロフランを、アルゴン下、前記製造のニトリ
ルと塩化アルミニウムの混合物に撹拌しながら加えた。
ナトリウムアジドを一度にすべて加え、反応物を65℃に
て22時間加熱し、ついで室温にて冷却した。反応混合物
を酢酸エチルで希釈し、10％塩酸溶液と一緒に激しく撹
拌しながら５分間処理した。酢酸エチル層を水およびブ
ラインで洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、蒸発させて（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−
１−｛［２−クロロ−４−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル］メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸エ
チルを得た。
表記プロペン酸化合物は、メタノール中の水性塩基を用
いる塩基加水分解により、前記エチルエステルから製造
した。
実施例55 （Ｅ）−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−ニトロフェニ
ル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２−
（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 表記化合物は、実施例１の操作に従い、臭化２−クロロ
ベンジルの代わりに臭化２−ニトロベンジルを用いて製
造した。融点205〜206℃。
実施例56 （Ｅ）−［２−ｎ−ブチル−１−｛（３−ニトロフェニ
ル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２−
（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 表記化合物は、実施例１の操作に従い、２−クロロベン
ジルアルコールの代わりに３−ニトロエンジルアルコー
ルを用いて製造した。融点182〜184℃。
実施例57 （Ｅ）−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−ニトロフェニ
ル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２−
（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 表記化合物は、実施例42の操作に従い、４−ブロモメチ
ル−３−クロロ安息香酸エチルの代わりに臭化４−ニト
ロベンジルを用いて製造した。融点198〜200℃。
実施例58 （Ｅ）−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−トリフルオロ
メチルフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 表記化合物は、実施例１の操作に従い、２−クロロベン
ジルアルコールの代わりに２−トリフルオロメチルベン
ジルアルコールを用いて製造した。融点202〜203℃。
実施例59 （Ｅ）−［２−ｎ−ブチル−１−｛（2,3−ジクロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 表記化合物は、実施例１の操作に従い、２−クロロベン
ジルアルコールの代わりに2,3−ジクロロベンジルアル
コールを用いて製造した。融点184〜185℃。
実施例60 （Ｅ）−［２−ｎ−ブチル−１−｛（３−メトキシ−２
−ニトロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−
イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 表記化合物は、実施例42の操作に従い、４−ブロモメチ
ル−３−クロロ安息香酸エチルの代わりに臭化３−メト
キシ−２−ニトロベンジルを用いて製造した。融点213
〜215℃。
実施例61 （Ｅ）−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−シアノフェニ
ル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２−
（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 表記化合物は、実施例１の操作に従い、４−ブロモメチ
ル−３−クロロ安息香酸エチルの代わりに臭化２−シア
ノベンジルを用いて製造した。融点210〜212℃。
実施例62 （Ｅ）−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−メトキシ−３
−メチルフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−
イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 表記化合物は、実施例42の操作に従い、４−ブロモメチ
ル−３−クロロ安息香酸エチルの代わりに臭化４−メト
キシ−３−メチルベンジルを用いて製造した。融点140
〜141℃。
実施例63 （Ｅ）−［２−ｎ−ブチル−１−｛（３−メトキシフェ
ニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２−
（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 表記化合物は、実施例１の操作に従い、２−クロロベン
ジルアルコールの代わりに３−メトキシベンジルアルコ
ールを用いて製造した。融点170〜171℃。
実施例64 （Ｅ）−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−メトキシフェ
ニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２−
（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 表記化合物は、実施例１の操作に従い、２−クロロベン
ジルアルコールとトリフリック無水物の代わりに２−メ
トキシベンジルアルコールと無水メタンスルホン酸を用
いて製造した。融点186〜187℃。
実施例65 （Ｅ）−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−ヒドロキシフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 表記化合物は、塩化メチレン中の三臭化ホウ素を用い、
実施例64にて製造した２−メトキシ化合物から製造し
た。融点181〜183℃。
実施例66 （Ｅ）−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニ
ル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２−
（５−メトキシ−２−チエニル）メチル−２−プロペン
酸 表記化合物は、実施例１の操作に従い、３−（２−チエ
ニル）−２−ホスホノプロピオン酸エステルの代わりに
３−（５−メトキシ−２−チエニル）−２−ホスホノプ
ロピオン酸エステルを用いて製造した。融点184〜185.5
℃。
実施例67 （Ｅ）−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニ
ル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２−
（４−メトキシ−２−チエニル）メチル−２−プロペン
酸 表記化合物は、実施例１の操作に従い、３−（２−チエ
ニル）−２−ホスホノプロピオン酸エステルの代わりに
３−（４−メトキシ−２−チエニル）−２−ホスホノプ
ロピオン酸エステルを用いて製造した。融点170〜171
℃。
実施例68 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ヘキシル−１−｛（４−カルボ
キシフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 表記化合物は、実施例１の操作に従い、バレルアミジン
メチルエーテル塩酸塩の代わりにカプロイルアミジンメ
チルエーテル塩酸塩を用い、２−クロロベンジルアルコ
ールの代わりに４−カルボメトキシベンジルアルコール
を用いて製造した。融点210〜212℃。
実施例69 （Ｅ）−３−［２−ｎ−プロピル−１−｛（２−ニトロ
フェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−
２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 表記化合物は、実施例１の操作に従い、バレルアミジン
メチルエーテル塩酸塩の代わりにブチルアミジンメチル
エーテル塩酸塩を、２−クロロベンジルアルコールの代
わりに２−ニトロベンジルアルコールを用いて製造し
た。融点223℃。
実施例70 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−［１−フェニル−１−（２−チエニル）フェニルメチ
ル］−２−プロペン酸 表記化合物は、実施例１（ｉ、ii、iii、iv［方法
Ｂ］）の操作に従い、３−（２−チエニル）プロパン酸
メチルの代わりに３−フェニル−３−（２−チエニル）
プロパン酸エチル［テトラヘドロン（Tetra.），44
（７）2055（1988）において製造］を用いて製造した。
融点204〜206℃。
実施例71 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−［２−フェニル−１−（２−チエニル）エチル］−２
−プロペン酸 表記化合物は、実施例１（ｉ、ii、iii、iv［方法
Ｂ］）の操作に従い、３−（２−チエニル）プロパン酸
メチルの代わりに３−ベンジル−３−（２−チエニル）
プロパン酸メチル［テトラヘドロン（Tetra.），44
（７）2055（1988）に記載の操作に従って製造］を用い
て製造した。融点200〜202℃。
実施例72 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−｛１−（２−チエニル）ペンチル｝−２−プロペン酸 表記化合物は、実施例１（ｉ、ii、iii、iv［方法
Ｂ］）の操作に従い、３−（２−チエニル）プロパン酸
メチルの代わりに３−（２−チエニル）ヘプタン酸メチ
ルを用いて製造した。融点161〜163℃。
実施例73 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−カルボキ
シフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］
−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 表記化合物は、実施例42の操作に従い、４−ブロモメチ
ル−３−クロロ安息香酸エチルの代わりに２−ブロモメ
チル安息香酸エチルを用いて製造した。融点201〜202
℃。
実施例74 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（３−カルボキ
シフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］
−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 表記化合物は、実施例１（iv、方法Ｂ）の操作に従い、
２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボメトキシフェニ
ル）メチル］イミダゾール−５−アルデヒド（実施例42
の２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボエトキシ−２−
クロロフェニル）メチル］イミダゾール−５−アルデヒ
ドの製造に関する記載方法に従って製造）および３−
（２−チエニル）プロパン酸メチルを用いて製造した。
融点243〜244℃。
実施例75 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−ヒドロキ
シ−３−メチルフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール
−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロ
ペン酸 表記化合物は、塩化メチレン中の三臭化ホウ素を用い、
実施例62にて製造した（Ｅ）−２−ｎ−ブチル−１−
｛（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メチル｝−1H
−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チエニル）メ
チル−２−プロペン酸を脱メチル化することにより製造
した。融点150〜152℃。
実施例76 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボメ
トキシフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 表記化合物は、２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボメ
トキシフェニル）メチル］イミダゾール−５−アルデヒ
ド（実施例42にて２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボ
エトキシ−２−クロロフェニル）メチル］イミダゾール
−５−アルデヒドの製造に関する記載方法により製造）
および３−（２−チエニル）プロパン酸ｔ−ブチルを用
いて、塩基加水分解ではなく、該ｔ−ブチルエステルの
トリフルオロ酢酸加水分解を用いる以外、実施例１（i
v、方法Ｂ）の操作に従って製造した。融点217〜220
℃。
実施例77 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−シアノフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 表記化合物は、２−ｎ−ブチル−［（４−シアノフェニ
ル）メチル］イミダゾール−５−アルデヒド（２−ｎ−
ブチル−１−［（４−カルボキシ−２−クロロフェニ
ル）メチル］イミダゾール−５−アルデヒドの製造を記
載している実施例42の方法に従って製造）および３−
（２−チエニル）プロパン酸メチルを用いて、該エステ
ルの水酸化ナトリウムでの塩基加水分解ではなく、炭酸
カリウム加水分解を用いる以外、実施例１（iv、方法
Ｂ）の操作に従って製造した。融点190〜192℃。
実施例78 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルバモ
イルフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 実施例77にて製造した（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−
１−｛（４−シアノフェニル）メチル｝−1H−イミダゾ
ール−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−
プロパン酸メチルを、濃塩酸を用いる加水分解に付し、
表記化合物を得た。融点210〜212℃。
実施例79 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛［４−（1H−テ
トラオール−５−イル）フェニル］メチル｝−1H−イミ
ダゾール−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−
２−プロペン酸 表記化合物は、実施例77にて製造した（Ｅ）−３−［２
−ｎ−ブチル−１−｛（４−シアノフェニル）メチル｝
−1H−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チエニ
ル）メチル−２−プロパン酸メチルを用い、実施例54に
記載の操作に従って製造した。融点246〜248℃。
実施例80 （Ｅ）−３−［２−ｎ−プロピル−１−｛（４−カルボ
キシフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 表記化合物は、実施例１の操作に従い、バレルアミジン
メチルエーテル塩酸塩の代わりにブチルアミジンメチル
エーテル塩酸塩を用い、２−クロロベンジルアルコール
の代わりに４−カルボメトキシベンジルアルコールを用
いて製造した。融点250℃（ｄ）。
実施例81 （Ｅ）−３−［２−ｎ−プロピル−１−｛（２−クロロ
フェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−
２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 表記化合物は、実施例１の操作に従い、バレルアミジン
メチルエーテル塩酸塩の代わりにブチルアミジンメチル
エーテル塩酸塩を用いて製造した。融点200℃。
実施例82 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ヘキシル−１−｛（２−クロロ
フェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−
２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 表記化合物は、実施例１の操作に従い、バレルアミジン
メチルエーテル塩酸塩の代わりにカプロイルアミジンメ
チルエーテル塩酸塩を用いて製造した。融点161〜163
℃。
実施例83 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキ
シ−2,3−ジクロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾ
ール−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−
プロペン酸 表記化合物は、実施例42の操作に従い、４−ブロモメチ
ル−３−クロロ安息香酸エチルの代わりに４−ブロモメ
チル−2,3−ジクロロ安息香酸メチル（2,3−ジクロロ−
ｐ−キシレンを硝酸で酸化し、つづいてメタノール／塩
酸でエステル化し、Ｎ−ブロモスクシンイミドでメチル
臭素化することにより製造）を用いて製造した。融点24
5〜247℃。
実施例84 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキ
シ−2,5−ジクロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾ
ール−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−
プロペン酸 表記化合物は、実施例42の操作に従い、４−ブロモメチ
ル−３−クロロ安息香酸エチルの代わりに４−ブロモメ
チル−3,6−ジクロロ安息香酸メチル（2,5−ジクロロ−
ｐ−キシレンを硝酸で酸化し、つづいてメタノール／塩
酸でエステル化し、Ｎ−ブロモスクシンイミドでメチル
臭素化することにより製造）を用いて製造した。融点14
5℃。
実施例85 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキ
シナフチル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］
−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 表記化合物は、実施例42の操作に従い、４−ブロモメチ
ル−３−クロロ安息香酸エチルの代わりに４−ブロモメ
チルカルボメトキシナフタレン（1,4−ジメチルナフタ
レンを硝酸で酸化し、つづいてメタノール／塩酸でエス
テル化し、Ｎ−ブロモスクシンイミドでメチル臭素化す
ることにより製造）を用いて製造した。部分水和物とし
て融点218〜219℃。
実施例86 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（2,3−ジクロ
ロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］
−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペンアミド 実施例59にて製造した（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−
１−｛（2,3−ジクロロフェニル）メチル｝−1H−イミ
ダゾール−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−
２−プロペン酸を、実施例54の記載と同様に、塩化チオ
ニルと、ついで水酸化アンモニウムで処理して表記化合
物を得た。融点185〜187℃。
実施例87 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルバモ
イルフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペンアミ
ド 実施例41にて製造した（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−
１−｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−1H−イミ
ダゾール−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−
２−プロペン酸を、実施例54の記載と同様に、塩化チオ
ニルと、ついで水酸化アンモニウムで処理して表記化合
物を得た。融点204〜206℃。
実施例88 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−ニトロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−（２−チエニル）メチル−２−プロペンアミド 実施例55にて製造した（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−
１−｛（２−ニトロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾ
ール−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−
プロペン酸を、実施例54の記載と同様に、塩化チオニル
と、ついで水酸化アンモニウムで処理して表記化合物を
得た。融点183〜185℃。
実施例89 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−（２−チエニル）メチル−２−プロペノキシ酢酸 グリム5ml中、水素化ナトリウム53mg（2.3ミリモル）の
懸濁液に、（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２
−クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−
イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペノー
ル0.802mg（2.0ミリモル、実施例17の記載に従って製
造）を少しづつ添加した。30分間撹拌後、ブロモ酢酸メ
チル3.35mg（2.2ミリモル）を滴下した。反応物を室温
にて一夜撹拌し、ついで該混合物を氷水中に注いだ。生
成物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合した有機抽出
物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を真空下にて除去した。残渣をヘキサ
ン／酢酸エチル（4:6）で溶出するシリカゲル上のクロ
マトグラフィーに付し、油状物として表記化合物のエス
テル2.44mg（26％）を得た。
該エステルを実施例１、iv、方法Ａ（ｃ）の記載に従っ
て塩基によりケン化した。融点141〜142℃（酢酸エチル
／メタノール）。
実施例90 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−（２−チエニル）メチル−２−プロペニルグリシン テトラヒドロフラン12ml中、実施例１にて製造した
（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸0.5g（1.2
ミリモル）の懸濁液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
0.153g（1.33ミリモル）を、つづいてテトラヒドロフラ
ン5ml中のジシクロヘキシルカルボジイミド0.249g（1.2
ミリモル）を加えた。反応混合物を35℃にて１時間加熱
し、ついでグリシンメチルエステル塩酸塩0.197g（1.57
ミリモル）およびトリエチルアミン0.22ml（1.57ミリモ
ル）を加えた。反応物を室温にて一夜撹拌した。該混合
物を酢酸エチル20mlで希釈し、固体を濾過した。濾液を
濃縮乾固し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン（4:6）で溶
出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、油状
物としてエステルアミド0.258g（44％）を得た。
該エステルを、実施例１（iv、方法Ａ（ｃ））と同様
に、塩基を用いて表記酸化合物にケン化した。融点175
〜177℃。
実施例91 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−（２−チエニル）メチル−２−プロペンアミド 実施例１にて製造した（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−
１−｛（２−クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾ
ール−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−
プロペン酸を、実施例54の記載と同様に、塩化チオニル
と、ついで水酸化アンモニウムと反応させて表記化合物
を得た。融点184〜185℃。
実施例92 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−トリフル
オロメチルフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５
−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン
アミド 実施例58にて製造した（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−
１−｛（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル｝−
1H−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チエニル）
メチル−２−プロペン酸を、実施例54と同様に、塩化チ
オニルと、ついで水酸化アンモニウムと反応させ、表記
化合物を得た。融点207〜208℃。
実施例93 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボメ
トキシフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロパン酸エ
チル 表記化合物は、実施例１（iv、方法Ｂ）の操作に従い、
実施例42における２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボ
エトキシ−２−クロロフェニル）メチル］イミダゾール
−５−アルデヒドの調製に関する記載方法に従って製造
した２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボメトキシフェ
ニル）メチル］イミダゾール−５−アルデヒド、および
３−（２−チエニル）プロパン酸エチルを用いて製造し
た。融点130〜132℃。
実施例94 経口的に活性な式（Ｉ）の化合物を投与するための経口
投与形は、成分を、例えば、以下に示す割合でスクリー
ニングし、混合し、ハードゼラチンカプセルに充填する
ことにより得られる：成分 配合量 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキ
シフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］
−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 100mg ステアリン酸マグネシウム 10mg ラクトース 100mg 実施例95 シュークロース、硫酸カルシウムジ水和物および経口的
に活性な式（Ｉ）の化合物を混合し、10％ゼラチン溶液
と一緒に顆粒化した。該湿式顆粒をスクリーニングし、
乾燥し、澱粉、タルクおよびステアリン酸と混合し、ス
クリーニングして錠剤に圧縮した。成分 配合量 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキ
シ−２−クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール
−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロ
ペン酸 75mg 硫酸カルシウムジ水和物 100mg シュークロース 15mg 澱粉 8mg タルク 4mg ステアリン酸 2mg 実施例96 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキ
シ−２−クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール
−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロ
ペン酸50mgを生理食塩水25ml中に分散させ、注射調製物
を製造した。
実施例97 式（Ｉ）の化合物の投与用局所眼科溶液は、滅菌条件
下、成分を、例えば、以下に示す割合にて混合すること
により得られる：成分 配合量 （mg/ml） （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 1.0 ジ塩基性リン酸ナトリウム 10.4 モノ塩基性リン酸ナトリウム 2.4 クロロブタノール 5.0 ヒドロキシプロパノールメチル−セルロース 5.0 滅菌水 適量1.0ml 1.0N水酸化ナトリウム 適量pH7.4
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＢＳ Ｃ０７Ｄ 233/64 １０３ 233/68 233/70 233/84 233/90 233/94 233/95 401/06 ２３３ 403/06 ２０７ ２３１ ２３３ 405/06 ２３３ 409/06 ２３３ 413/06 ２３３ 417/06 ２３３ (72)発明者 リチャード・マックローチ・キーナン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19355、 マルバーン、キャロル・レーン60番 (56)参考文献 特開 昭63−23868（ＪＰ，Ａ)

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、R1は置換されていないか、または塩素、臭素、
    フッ素、ヨウ素、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、CO
    2R7、テトラゾール−５−イル、炭素数１〜４のアルコ
    キシ、ヒドロキシ、Ｓ−アルキル（アルキルの炭素数１
    〜４）、SO2NHR7、NHSO2R7、SO3H、CONR7R7、CN、SO2−
    アルキル（アルキルの炭素数１〜４）またはCnF
    2n+1（ｎは１〜３）から選択される１〜３個の置換基に
    よって置換されているフェニル、ビフェニル、ナフチル
    またはアダマンチルメチル； R2は置換されていないか、または炭素数１〜４のアルキ
    ル、ニトロ、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、ヒドロキ
    シ、炭素数１〜４のアルコキシ、NR7R7、CO2R7、CNまた
    はCONR7R7から選択される１〜３個の置換基によって置
    換されている炭素数２〜10のアルキル、炭素数３〜10の
    アルケニル、炭素数３〜10のアルキニル、炭素数３〜６
    のシクロアルキルまたは(CH2)０〜８−フェニル； Ｘは単結合、硫黄または酸素； R3は水素、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、CHO、ヒドロ
    キシメチル、COOR7、NO2、CONR7R7またはCnF2n+1（ｎは
    １〜３）； R4およびR5は、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキ
    ル、チエニル−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、イミダゾリル
    −Ｙ−、チアゾリル−Ｙ−、フリル−Ｙ−、ピロリル−
    Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ−、オキサゾリル−Ｙ−、イソ
    オキサゾリル−Ｙ−、ピリジル−Ｙ−またはテトラゾリ
    ル−Ｙ−である；ただし、R4およびR5の一方は水素また
    は炭素数１〜６のアルキル以外の基から選択され、各複
    素環式環は置換されていないか、または炭素数１〜４の
    アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、塩素、臭素、フ
    ッ素、ヨウ素、NR7R7、CO2R7、SO2NHR7、SO3HまたはCON
    R7R7により置換されており； Ｙは単結合、硫黄、酸素または直鎖もしくは分枝鎖状
    の、もしくは所望によりフェニルもしくはベンジルによ
    り置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキレンであ
    り、該アリール基の各々は置換されていないか、または
    ハロゲン、NO2、CF3、炭素数１〜４のアルキル、炭素数
    １〜４のアルコキシ、CNまたはCO2R7によって置換され
    ており； R6は−Ｚ−COOR8または−Ｚ−CONR7R7； Ｚは単結合、ビニレン、−CH2−Ｏ−CH2−、所望により
    炭素数１〜４のアルキル、１または２個のベンジル基、
    チエニルメチルまたはフリルメチルにより置換されてい
    てもよいメチレン、または−C(O)NHCHR9−、R9は水素、
    炭素数１〜４のアルキル、フェニル、ベンジル、チエニ
    ルメチルまたはフリルメチル； R7は、各々、独立して水素、炭素数１〜４のアルキルま
    たは(CH2)mフェニル、ｍは０〜4;および R8は水素、炭素数１〜６のアルキルまたは２−ジ（炭素
    数１〜４のアルキル）−アミノ−２−オキソエチルを意
    味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】R1が置換されていないか、またはクロロ、
    フルオロ、トリフルオロメチル、ニトロ、メチル、メト
    キシ、ヒドロキシ、スルホンアミド、シアノ、カルボキ
    シ、カルボアルコキシ（アルコキシの炭素数１〜４）、
    カルバモイルまたはテトラゾール−５−イルから選択さ
    れる１〜３個の置換基によって置換されているフェニ
    ル； Ｘが単結合； R2が炭素数２〜８のアルキル； R3が水素、クロロ、フルオロまたはトリフルオロメチ
    ル； R4が水素または炭素数１〜４のアルキル； R5がチエニルメチル、フリルメチル、イミダゾリルメチ
    ルまたはピリジルメチルであり、各々は、所望により、
    メチルまたはメトキシにより置換されていてもよく、 R6がCO2H、CO2−アルキル（アルキルの炭素数１〜２）
    またはCONH2である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｅ（トランス）異性体である請求項１また
    は請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−
    ｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−1H−イミダゾ
    ール−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−
    プロペン酸またはその医薬上許容される塩である請求項
    １記載の化合物。
  5. 【請求項５】（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−
    ｛（４−カルボキシ−３−クロロフェニル）メチル｝−
    1H−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チエニル）
    メチル−２−プロペン酸またはその医薬上許容される塩
    である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−
    ｛（２−クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール
    −５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロ
    ペン酸； （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキ
    シ−２−クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール
    −５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロ
    ペン酸； （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボメ
    トキシフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
    ル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸； （Ｅ）−３−［２−ｎ−ヘキシル−１−｛（４−カルボ
    キシフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
    ル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸； （Ｅ）−３−［２−ｎ−プロピル−１−｛（４−カルボ
    キシフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
    ル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸； （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−ニトロフ
    ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
    −（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸； （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
    ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
    −（２−フリル）メチル−２−プロペン酸； （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
    ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
    −（４−イミダゾリル）メチル−２−プロペン酸； （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
    ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
    −（３−チエニル）メチル−２−プロペン酸； （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
    ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
    −（５−メチル−２−チエニル）メチル−２−プロペン
    酸； （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−シアノフ
    ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
    −（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸； （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−メトキシ
    −３−メチルフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−
    ５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペ
    ン酸； （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
    ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
    −（４−ピリジル）メチル−２−プロペン酸； （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
    ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
    −（５−メトキシ−２−チエニル）メチル−２−プロペ
    ン酸； （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（2,3−ジクロ
    ロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］
    −２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸；また
    は （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−トリフル
    オロメチルフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５
    −イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン
    酸；またはその医薬上許容される塩である請求項１記載
    の化合物。
  7. 【請求項７】（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−
    ｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−1H−イミダゾ
    ール−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−
    プロペン酸・メタンスルホン酸塩である請求項４記載の
    化合物。
  8. 【請求項８】（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛４
    −カルボキシナフト−１−イル｝メチル−1H−イミダゾ
    ール−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−
    プロペン酸またはその医薬上許容される塩である請求項
    １記載の化合物。
  9. 【請求項９】請求項１〜請求項８記載のいずれか１つの
    化合物と、医薬上許容される担体とからなるアンジオテ
    ンシンII受容体拮抗剤。
  10. 【請求項１０】請求項１〜請求項８に記載のいずれか１
    つの化合物と、医薬上許容される担体とからなる高血圧
    の治療用医薬組成物。
  11. 【請求項１１】請求項１〜請求項８に記載のいずれか１
    つの化合物と、医薬上許容される担体とからなるうっ血
    性心不全の治療用医薬組成物。
  12. 【請求項１２】請求項１〜請求項８に記載のいずれか１
    つの化合物と、医薬上許容される担体とからなる腎不全
    の治療用医薬組成物。
  13. 【請求項１３】請求項１〜請求項８に記載のいずれか１
    つの化合物と、医薬上許容される担体とからなる緑内障
    の治療用医薬組成物。
  14. 【請求項１４】ａ）式（II）： ［式中、R2、R3およびＸは請求項１の記載と同じ、R1′
    は請求項１に記載のR1を意味する；ただし、R1′基上の
    置換基はテトラゾール−５−イル、OHまたはCO2H以外の
    基を包含する］ で示される化合物を、塩基の存在下、（炭素数１〜４の
    アルコキシ）2P(O)CH(R5)COO−アルキル（アルキルの炭
    素数１〜６）（R5は請求項１の記載と同じ）と反応させ
    るか、または ｂ）式（III）： ［式中、R2、R3、R4、R5およびＸは請求項１の記載と同
    じ］ で示される化合物を、式（IV）： ［式中、Ｗは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、炭素数１〜
    ４のアルキル、ニトロ、CO2−アルキル（アルキルの炭
    素数１〜４）、炭素数１〜４のアルコキシ、Ｓ−アルキ
    ル（アルキルの炭素数１〜４）、CN、SO2−アルキル
    （アルキルの炭素数１〜４）、SO2NHR7、NHSO2−アルキ
    ル（アルキルの炭素数１〜４）またはCnF2n+1、ｎは１
    〜３、ｐは０〜３、およびR7は水素、炭素数１〜４のア
    ルキルまたは(CH2)０〜４−フェニルを意味する］ で示される化合物と反応させるか、または ｃ）前記式（II）の化合物を、塩基の存在下、式
    （Ｖ）： ［式中、R5は請求項１の記載と同じ］ で示される化合物と反応させるか、または ｄ）式（VI）： ［式中、R2、R3、R5およびＸは請求項１の記載と同じ、
    R1′は請求項１に記載のR1である、ただしR1′基上の置
    換基はテトラゾール−５−イル、OHまたはCO2H以外の基
    を包含し、R11はCOCH3またはSO2CH3を意味する］ で示される化合物を、塩基と反応させるか、または ｅ）前記式（II）の化合物を、塩基の存在下、無水酢酸
    中のR5−置換酢酸と反応させる； その後： （ｉ） Ｚが−CH2−Ｏ−CH2−である式（Ｉ）の化合物
    では、前記製造の式（Ｉ）のエステルを還元し、つづい
    てハロ酢酸−アルキル（アルキル炭素数１〜６）と反応
    させるか、または （ii） Ｚが−C(O)NHCHR9で、R9が水素、炭素数１〜４
    のアルキル、フェニル、ベンジル、チエニルメチルまた
    はフリルメチルである式（Ｉ）の化合物では、前記製造
    の式（Ｉ）のエステル化合物を加水分解し、つづいてア
    ミド形成試薬の存在下、適宜置換したアミノ酸と反応さ
    せるか、または （iii） Ｚがメチレン基である式（Ｉ）の化合物で
    は、前記製造の式（Ｉ）のエステル化合物を還元し、つ
    づいてクロロギ酸アルキル（アルキルの炭素数１〜６）
    と反応させ、ついでホスフィンリガンドの存在下、一酸
    化炭素と反応させるか、または （iv） Ｚが炭素数１〜４のアルキル、ベンジル、チエ
    ニルメチルまたはフリルメチルにより置換されているメ
    チレン基である式（Ｉ）の化合物では、前記製造のＺが
    メチレン基である式（Ｉ）のエステル化合物を、リチウ
    ムジアルキルアミドと反応させ、つづいてハロゲン化ア
    ルキル（アルキルの炭素数１〜４）と反応させ、その
    後、要すれば： （ｉ） R1基がヒドロキシによって置換されている式
    （Ｉ）の化合物では、R1基が炭素数１〜４のアルコキシ
    により置換されている式（Ｉ）の化合物を脱保護する
    か、または （ii） R1基がカルボキシにより置換されている式
    （Ｉ）の化合物では、R1基がCO2−アルキル（アルキル
    の炭素数１〜４）により置換されている式（Ｉ）の化合
    物を加水分解するか、または （iii） R1基がテトラゾール−５−イル基により置換
    されている式（Ｉ）の化合物では、R1基がカルボキシに
    より置換されている式（Ｉ）の化合物を、ハロゲン化剤
    と反応させ、つづいてアンモニアとの反応にて第１級ア
    ミドに変え、オキサリルクロリド／ジメチルホルムアミ
    ドで脱水し、アジドと反応させるか、または （iV） R6が−ZCOOHである式（Ｉ）の化合物では、R6
    が−ZCOO−アルキル（アルキルの炭素数１〜６）である
    式（Ｉ）の化合物を加水分解するか、または （ｖ） R6が−ZCONR7R7で、R7が水素、炭素数１〜４の
    アルキルまたは(CH2)０〜４−フェニルである式（Ｉ）
    の化合物では、R6が−ZCOOHである式（Ｉ）の化合物
    を、ハロゲン化剤と反応させ、つづいて適宜置換したア
    ミンと反応させ、その後、所望により、医薬上許容され
    る塩を形成させてもよいことを特徴とする、請求項１記
    載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の
    製造方法。
JP2156627A 1989-06-14 1990-06-14 イミダゾリルアルケン酸 Expired - Lifetime JPH0768223B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

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