PL165609B1 - Sposób wytwarzania nowych kwasów imidazoliloalkenokarboksylowych PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych kwasów imidazoliloalkenokarboksylowych PL PL

Info

Publication number
PL165609B1
PL165609B1 PL90285591A PL28559190A PL165609B1 PL 165609 B1 PL165609 B1 PL 165609B1 PL 90285591 A PL90285591 A PL 90285591A PL 28559190 A PL28559190 A PL 28559190A PL 165609 B1 PL165609 B1 PL 165609B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
acid
butyl
group
formula
Prior art date
Application number
PL90285591A
Other languages
English (en)
Other versions
PL285591A1 (en
Inventor
Joseph A Finkelstein
Joseph Weinstock
Culloch Keenan Richard Mc
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of PL285591A1 publication Critical patent/PL285591A1/xx
Publication of PL165609B1 publication Critical patent/PL165609B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Polishing Bodies And Polishing Tools (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1, w którym R ¹ oznacza rodnik fenylowy, bifenylowy, naftylowy lub adamantylowy, z których kazdy fenylowy, bifenylowy lub naftylowy jest ewentualnie podstawiony 1 - 3 podstawnikami, takimi jak Cl, Br, F, J, C 1 - 4 alkil, nitro, C 1 - c4alkoksy’ hydroksy, C O 2H, CO2C1 -C4 alkil, tetrazol-5-il, CONH 2, CN lub C0F2n+ 1, n oznacza liczbe 1 -3, R2 oznacza grupe C2-C9alkilowa, C 3-C7alkenylowa lub (CH 2)0 - 4 fenylenowa, X oznacza pojedy­ ncze wiazanie lub atom S, R3 oznacza atom H, Cl Br, F, J lub grupe CF3, R4 oznacza atom H ,R 5 oznacza grupe tienylo-Y- furylo-Y- pirolilo-Y-, imida- zolilo-Y- lub pirydylo-Y- przy czym kazda z grup oznaczonych R5 jest ewentualnie podstawiona podstawnikami, takimi jak C 1 - C4alkil lub C 1 - C4al- koksy, R6 oznacza grupe -Z-COOR8 lub -Z-CONH2, Z oznacza pojedyncze wiazanie, grupe winylowa, -CH2-0-CH2-, lub -CONHCH 2, Y oznacza grupe C 1 -C6-alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym ewentualnie podsta wiona przez fenyl, a R8 oznacza atom H lub ich farmakologicznie dopusz­ czalne sole, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R 2, R ³ i X maja wyzej podane znaczenie, a R 1 ma znaczenie podane wyzej dla R ¹ z tym ze R 1 nie obejmuje podstawników, takich jak tetrazol-5-ilo, hydroksy lub CO 2H , poddaje sie reakcji z(C 1 -C4 alkoksy)2-P(0)CH(R5)C O O C 1 -C6alkilem, po czym (1) w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe -CH2-O-CH2- redukuje sie otrzymany ester o wzorze 1 i nastepnie poddaje reakcji z chlorowcooctanem C 1 -C6-alkilowym albo (II) w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1 w którym Z oznacza grupe -C(0)NHCH2 hydrolizuje sie otrzymany ester o wzorze 1 a nastepnie poddaje reakcji z odpowiednio podstawionym aminokwasem w obecnosci srodka amidotwórczego, a nastepnie ewentualnie 1) w przypadku wytwarzania zwiaz­ ków o wzorze 1, w którym grupa R 1 jest podstawiona grupa hydroksylowa, odszczepia sie grupy ochronne od zwiazków o wzorze I , w którym grupa R ¹ jest podstawiona grupa C 1 -C4-alkoksylowa, albo n) w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1 w którym R 1 oznacza grupe podstawiona grupa karboksylowa, hydrolizuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym grupa R ¹ jest podstawiona grupa CO2C 1 - 4 alkilowa, albo 1n) w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym grupa R 1 jest podstawiona grupa tetrazol-5- ilowa, traktuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym grupa R ¹ jest podstawiona grupa karboksylowa,... WZÓR 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych kwasów imidazoiHo-alkenokarboksylowych.
Nowe związki wykazują właściwości antagonizujące receptory angiotensyny II i można jest stosować do regutowarna nadciśnienia wywołanego lub obostrzonego przez angiotensynę Π, a także do leczenia niewydolności krążeniowej prawokomorowej, niewydolności nerek i jaskry
Klasa peptydowych hormonów podnoszących ciśnienie krwi znanajako anglolensynajesl odpowiedzialna za czynność pobudzającą skurcz tkanki mięśniowej tętnic i naczyń włosowatych, włączoną do etiologii nadciśnienia u ludzi. Niewłaściwa czynność układów nerkowych angiotensyny wydaje się być kluczowym elementem w istocie nadciśnienia, niewydolności krążeniowej prawokomorowej i w niektórych postaciach schorzeń nerek. Dodatkowo do bezpośredniego działania na tętnice i tętniczki, angiotensyna II (AII), będąc jednym z najsilniej działających endogennych środków zwężających naczynia, działa pobudzająco na wydzielanie aldosteronu z kory nadnercza. Tak więc, nerkowy układ angiotensyny, na mocy swego udziału w kontroli nerkowego sodu, odgrywa ważną rolę w sercowonaczyniowej hemeostazie.
Przerwanie nerkowego układu angiotensyny za pomocą inhibitora przekształcającego enzym, takiego jak captopril, okazało się być klinicznie użyteczne przy leczeniu nadciśnienia 1 niewydolności krążeniowej prawokomorowej (Abrams, W.B. i inni (1984), Federation Proc., 43, 1314). Bezpośrednia inhibicja układu nerkowego angiotensyny blokowałaby działanie AII przy receptorze. Badania wskazują, że AII przyczynia się także do nerkowego zwężenia naczyń i zatrzymywania sodu, co jest charakterystyczne w licznych schorzeniach, takich jak niewydolność serca, marskość i komplikacje ciążowe (Hollenberg, N.K , (1984), J. Cardiovas. Pharmacol., 6, S176). W dodatku badania na zwierzętach sugerują, że inhibicja układu nerkowego angiotensyny może być korzystna w zatrzymywaniu lub spowalnianiu postępów w chronicznych schorzeniach nerek (Anderson, S i inni, (1985), J. Clin. Invest., 76,612). Ponadto opis patentowy Republiki Południowej Afryki nr 87/01.653 zastrzega ostatnio, ze substancje antagonizujące AII
165 609 są użyteczne jako środki do zmniejszania i hamowania podwyższonego ciśnienia śródocznego, zwłaszcza jaskry u ssaków.
Związki otrzymywane sposobem według wynalazku hamują, blokują i antagonizują działanie hormonu AII i w związku z tym, nadają się do regulowania i zmniejszania nadciśnienia wywołanego angiotensyną, niewydolności krążeniowej prawokomorowej, schorzeń nerek i innych chorób spowodowanych przez AII. W przypadku podawania związków otrzymywanych sposobem według wynalazku ssakom, podwyższone ciśnienie krwi spowodowane przez AII obniża się, a inne objawy wynikające z działania AII ulegają zmniejszeniu i hamowaniu. Związki te wykazują więc działanie diuretyczne
Poznanie ważności blokowania i hamowania działania AII wyzwoliło dalsze wysiłki w celu syntetyzowania substancji antagonizujących AII.
Stwierdzono, ze pochodne imidazolu otrzymywane sposobem według wynalazku wykazują działanie blokujące AII i nadają się do stosowania jako środki obniżające ciśnienie.
W opisie patentowym St Zjedn. Am. nr 4 340 598 Furukawa i inni opisują kwasy imidazolo-5-ylooctowe i imidazolo-5-ylopropionowe. W szczególności opisują kwas 1-benzylo-2-n-bbtylo-5-ch]oroimidaz.olo-4-octowy i kwas 1-t^ie]^7Jylo-2-f(^i^;ylo-^-cłill^i^(^imidai^oo^-4propionowy. W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 355 040 Furukawa i inni opisują podstawione pochodne kwasu imi^a^ioo^-5-octowego, w szczególności kwas l-^-dhorobenzylo/-2-c-5btylo-5-chlorolmldazolo-5-octowy.
Carini i inni w europejskim opisie patentowym nr 253 310 opisują kwasy imidazolllopropenokarboksylowe. Jako dwa związki pośrednie opisano tam ester etylowy kwasu 3-[1-C4-nitrobenzylo/-2-butylo-4-chloroimidazol-5-ylo]-propenowego i ester etylowy kwasu
3-[2-Cutylo-4-ch]oro-1-54-cminobenzylo/-imidazol-5-ylo]-cropenowego.
Również Warening w opisie patentowym PCT/EP 86/00297 opisuje jako związki pośrednie pewne pochodne kwasów imidazolilopropenowych. Na str. 62 jako wzór (CX) wymieniony jest ester etylowy kwasu 3-[1-l4-CluolΌfenylo/-4-lzopropylo-2-Cenylo-1H-imidΣLrol5-5-ylol-2propenowego.
Według wynalazku związki staiowiące substancje blokujące receptory angiotensyny II przedstawione są wzorem 1, w którym R1 oznacza rodnik fenylowy, bifenylowy, naftylowy lub adamantylowy, z których każdy fenylowy, bifenylowy lub naftylowy jest ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami, takimi jak Cl, Br, F, J, C-Cialkil, nitro, Ci-Gtalkoksy, hydroksy, CO2H, CO2C1-C4alkil, tetrazol-5-il, CONH2, CN lub C-F2-+1, n oznacza liczbę 1-3; R2 oznacza grupę C2-C9alkilową, C3-C7alkenylową lub (CH2)0-4fenylową; X oznacza pojedyncze wiązanie lub atom S; R3 oznacza atom H, Cl, Br, F, J lub grupę CF3; R4 oznacza atom H; R5 oznacza grupę tienylo-Y-, furylo-Y-, pirolilo-Y-, imidazolilo-Y- lub pirydylo-Y-, przy czym każda z grup oznaczonych Rjest ewentualnie podstawiona podstawnikami, takimi jakC1-C4alkil lubC^alkoksy; r5 oznacza grupę -Z-COOR8 lub -Z-CONH2; Z oznacza pojedyncze wiązanie, grupę winylową. -CH2-O-CH2-, lub -CONHCH2; Y oznacza grupę Ct-Có-alkiiową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym ewentualnie podstawioną przez fenyl; a R8 oznacza atom H1 stanowiąje także ich farmakologicznie dopuszczalne sole
W sposobie według wynalazku związek o wzorze 2, w którym R-, R3 i , X mają wyżej podane znaczenie, a R1 ma znaczenie podane wyżej dla R1 z tym, że R1 nie obejmuje podstawników, takich jak tetrazol-5-do, hydroksy lub CO2H, poddaje się reakcji z (C|-C4alkoksy)2-P(O)CH(R5)CO0C1-C6alkilem, po czym I/ w przypadku wytwarzania związków o wzorze I, w którym Z oznacza grupę -CH2-O-CH2-, redukuje się otrzymany ester o wzorze 15 następnie poddaje się reakcji z chlorowcooctanem Ci-Ce-aUklem, albo II/ w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę -C/O/NHCH2 hydrolizuje się otrzymany ester o wzorze 1, a następnie poddaje reakcji z odpowiednio podstawionym aminokwasem w obecności środka amidotwórczego, a następnie ewentualnie i/ w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym grupa R1 jest podstawiona grupą hydroksylową, odszczepia się grupy ochronne od związków o wzorze -, w którym grupa R jest podstawiona grupa Cl-C4-alkoksylową; albo ii/ w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupę podstawioną grupą karboksylową, hydrolizuje się związki o wzorze 1, w którymi grupa R jest podstawiona grupą CO2Cl5alkllową; albo in/ w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1,
165 609 w którym grupa R1 jest podstawiona grupą tetrazol-5-ilową, traktuje się związki o wzorze 1, w którym grupa R1 jest podstawiona grupą karboksylową, środkiem chlorowcującym, a następnie poddaje konwersji do pierwszorzędowego amidu drogą reakcji z amoniakiem, odwodnieniu za pomocą chlorku oksalilu/dimetyloformamidu i reakcji z azydkiem albo iv) w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R6 oznacza grupę -Z-COOH, hydrolizuje się związki o wzorze 1, w którym R6 oznacza grupę -Z-COOCi-Có-alkilową; albo v/ w przypadku wytwarzania związków o wzorze - w którym R° oznacza grupę -Z-CONH2 traktuje się związki o wzorze 1, w którym R6 oznacza grupę -Z-COOH, środkiem chlorowcującym, a następnie poddaje reakcji z odpowiednio podstawioną aminą; po czym otrzymane związki ewentualnie przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Według wynalazku korzystnie wytwarza się związki o wzorze 1, w którym R- oznacza rodnik fenylowy niepodstawiony lub podstawiony przez jeden do trzech podstawników, takich jak chlor, fluor, grupa trifluorometylowa, nitrowa, metylowa, metoksylowa, hydroksylowa, sulfonamidowa, karboksylowa, karbo-Ci^-a^oUsy-owa, karbamoilowa, cyjanowa lub tetrazol-5-ylowa; X oznacza pojedyncze wiązanie; R2 oznacza grupę C2-C8-^H^Hową; R3 oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę trifluorometylową; R4 oznacza atom wodoru lub grupę C1--C4^^H^iiową; R5 oznacza grupę tienylometylową, furylornetylową, imidazolilometylową lub pirydylometylową, przy czym każda z tych grup jest ewentualnie podstawiona grupą metylową lub metoksylową, a κ oznacza grupę COOH, CoOC—alkilową lub CONH2, albo farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.
Izomery E (stereochemia trans grup karboksylowych i imidazolowych) są zasadniczo bardziej aktywne 1 w związku z tym są korzystniejsze w porównaniu z izomerami Z (cis)
W opisie niniejszym określenia alkil, alkenyl, alkoksy i alkinyl oznaczają łańcuchy węglowe rozgałęzione lub nierozgałęzione o długości łańcucha oznaczonej w opisie.
Jako korzystne związki otrzymywane sposobem według wynalazku, lecz nie ograniczające jego zakresu, wymienia się następujące związki:
kwas (E)-3-[2-n-butylo-1-{(2-chlorofenylo)-metylo}--H-lmldazo--5-ylo]-2-(2-tlnnylo)metylo-2-propenowy, kwas (E)-3-[2-n-butylo-1-- (2-chlorofenylo)-metylo}-1 H-imidazo--5-ylo--2(2-fiuyllo-metylo-2-piropenowy, kwas (E)-3-[2-n-5utylo----(2-5hlorofenylo)-metylo}-1H-lmldazo--5-ylo--2-(4-piIydylo)-metylo-2-propenowy, kwas (E)-3-[2-n-butylo---{(2-chlorofeny]o)-metylo}-lH-lmldίazo1-5-ylo1-2-(3-tlenylo)metylo-2-propenowy, kwas (E)-3-[2-n-butylo-1 - {(2-ch ll^i^<^i^ei^^lo)--^e ty 1o }-1 H-imidazo--b-ylo--2-(5-me-yk--2tienylo)-metylo-2-propenowy, kwas (E)-3-[2-n-butylo-1 - {(2-ch lorofeny l o)-mety 1o}- 1 H-lmidaoo--5-ylo--2-(4-imidazolilo)-metylo-2-propenowy, kwas (E)-3-[2-b-butylo-1 - {(4-k^boksy feny-o)-meey-o } - -H-lmldazo--5-ylo--2-(2-tienylo)-metylo-2-propenowy, kwas (E)-3-[2-n-buty lo- - - {(2-mtr<ffnyylo)-mety lo} -1 H-imidazo1-b-ylo--2-(2-tienylo)metylo-2-propen owy, kwas (E)-3-[2-n-5utylo-1 - {(2-cy-anofeny ^--^^Ιο }--H-imidazo1-5-ylo]-2-(2-tienylo)metylo-2-propenowy, kwas (E)-3-[2-n-butylo-1 - {(4-metoksy-5-metylofenylo)-metylo} - -H-imidίZfo1-5-ylo--2(2-Uenylo)-metylo-2-propenowy, kwas (E)-3-[2-n-butylo-1 - {(2-cfhorofeny 1 o)-mety lo} - -H-imldazo1-5-ylo]-2-(5-metoksy2--ienylo)-metylo-2-pir:>penowy, kwas (E^-P----^ lo-1 - {(2,3-dich horofen y lo)-meey lo} - -H-lmldazc5-5-ylo--2-(2-tleyylo)-metylo-2-propenowy, kwas (E)-3-[2-n-butylo-1 -{(4-k^i^l^oks^-2--Μοrofenyloo--neeylo}- - Hbmldaaol-5-ylo]-2(2--ienylo)-metylo-2-propenowy, kwas (E)-3-[2-n-5uty lo-1 - {(4-karboksy-b-5hloIΌrerly lor-metylo} -1 H-lmldzfo1-5-ylo--2(2bienylo)-metylo-2-prr)peπowy,
165 609 kwas(E)-3-[2-n-heksylo-1 -{(4-karboksyfeny lo)-rnetylo} -1 H-imidazol-5-ylo]-2-(2-tienyl o)-metyl o-2-propenowy, kwas (E)-3-[2-n-hutylo-1-](4-k<d·bometoksyfenylo)-metylo}-lH-inlidaoo]-h-ylo--2-(2tieno'lo)-metylo-2-propenowo', kwas (E)-3-[2-n-hutylo-1-](2--rifluorometylofeny1o)-metylo}-1H-imld<arol-5-yro]-2-(2tieny1o)-mety1o-2-propenowy; albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Związki otrzymywane sposobem według wynalazku można przerabiać na kompozycje farmaceutyczne zawierające farmaceutyczny nośnik i efektywną ilość związku o wzorze 1.
Nowe związki można stosować do antagonizowania receptorów angiotensyny II, a w związku z tym, że wykazują one działanie przeciw nadciśnieniu, związki te nadają się do leczenia niewydolności krążeniowej prawokomorowej, jaskry i schorzeń nerkowych.
Według wynalazku związki o wzorze 1 wytwarza się metodami tu opisanymi i zilustrowanymi w przykładach. Reagenty, grupy ochronne i funkcyjne w imidazolu i w innych fragmentach cząsteczki muszą być zgodne z proponowanymi chemicznymi transformacjami. Etapy syntezy muszą odpowiadać grupom funkcyjnym i grupom ochronnym w imidazolu i w innych częściach cząsteczki.
Materiały wyjściowe, to jest 2-R2X-imidaao1e, są znane (J. Org. Chem. 45:4038, 1980), albo można je wytwarzać znanymi sposobami. Na przykład, imidazol przeprowadza się w
2-n-butyloimidaao1 drogą reakcji imidazolu z ortomrówczanem trietylowym i kwasem p-toluenosulfonowym, uzyskując 1--lletoksyoIloamid imidazolu i następnie drogą traktowania n-butylolitem, uzyskując pochodną 2-htową ortoamidu i alkilowania za pomocą jodku n-butylu w odpowiednim rozpuszczalniku, takimjak tetrahydrofuran (THF).
Następujący sposób stosuje się do wytwarzania związków o wzorze 1, zwłaszcza gdy Ri oznacza lloi^of<inyl, R2 oznacza rodnik n-butylowy, R3 oznacza wodór, chlor albo grupę CF3,
R4 oznacza wodór, R5 ma znaczenie podane przy omawianiu związków o wzorze 1, R6 oznacza grupę COOR8, a R8 oznacza wodór, rodnik metylowy lub etylowy.
Grupę 1-R*CH2 - wprowadza się do 2-R2X-imidazolu znanymi sposobami, na przykład drogą reakcji z R CH--halogenkiem, mezylanem lub octanem, takimjak bromek 2-chlorobenzylu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid (DMF), w obecności odpowiedniego środka wiążącego kwas, takiego jak związek alkilowy sodu, potasu albo węglan sodu, albo wodorek metalu, korzystnie wodorek sodu, w temperaturze 25-100°C, zwłaszcza 50°C. Otrzymany 1-Rl-CH^-2-]R2X-imidαao1 hydroksymetyluje się w pozycji 5, na przykład za pomocą formaldehydu w obecności octanu sodu, otrzymując 1-R1CH2-2-R2X-5-hydroksymetyloimidazolowe związki pośrednie.
Pośrednie związki 1-R1 CH2-2-R2-h-hydrokrymetylormldαao1owe można też wytwarzać drogą reakeji urndoeteru o wzorze R^C^NK-O-aikil, takiego jak eter metylo wy waleroamdyny, z dihydroksyacetonem w ciekłym amoniaku pod ciśnieniem, uzyskując 2-R2-5-hydroksymetyloimidazol. Ten związek pośredni poddaje się reakcji z bezwodnikiem octowym, otrzymując 1-acety.o-5tacetoksymety1o-2-R2hmldaao1. D ioctanowy związek pośredni poddaje się N-aikilowaniu, stosując np. toif1uooonJetanosulfonlan 2-bhlolΌbenzylowy, a otrzymany 1RίCHht2rRer5-acetoksymetylolmidaao1 traktuje się wodnym roztworem zasady, tokimjak W! roztwór wodhoht1en0u soj1u, otrzymując 1 -R1CH2-2-R2-5-hydroksymetylomrldazotowy zwi ązek pośredni.
Związki 2-R1 S-lmldaao1owe można tez wytwarzać w następujący sposób. Benzy1oaniny podstawione przez jeden do trzech podstawników, takich jak chlorowiec, rodnik CM-nakilow-, grupa C1.]-alkoksyloroa, CN. NO, CF3, CC)2C1h-alkllowa, SCMalkilowa lub SO^Malkilowa, alkiluje się za pomocą rh1oroortanem Ci-alkilowego, np. rh1oroortanu metylowego, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, w odpowiednim rozpuszczalniku. taklmJaO dimetyloformamid.
Otrzymane estry a1ki1oamnoa10i1owe poddaje się N-formylowamu za pomocą kwasu mrówkowego w obernoacι odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak ksyleny, a następnie C-lormylowanu węgla aifa do grupy aminowej 1 estrowej W wyniku reakcji tego związku pośredniego z kwaśnymi tioryJanιαnaml, korzystnie z tiocyjaninem potasu, w obojętnym rozpuszczalniku ooganirznon, takimjak alkohol CM-amiow-, otozynuJe się ester inidazo1owy
165 609 kwasu 1 -RCH2-2-rnerkapto-5-alkanokarboksylowego. Wodną grupę tioestru imidazolu poddaje się reakcji ze związkiem chlorowiec-R, gdzie R1”oznacza rodnik C2-ιlnlallowy, C35onlkrnylowy, Ca-Cualkinylowy, C3-C6-cykloiakilowy albo ewentualnie podstawiony (CH2)0--Ph, korzystnie bromek propylu, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak węglan sodu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak octan etylu. Ester redukuje się do hydroksymetyloimidazolowego związku pośredniego drogą redukcji za pomocą odpowiedniego reagentu, korzystnie wodorku diizobutyloglinowego, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze -78°C do 25°C, korzystnie nizszej niż -10°C.
Grupę hydroksymetylową powyższego związku pośredniego utlenia się do grupy aldehydowej przez działanie odpowiednim odczynnikiem, takim jak bezwodny kwas chromowy-zel krzemionkowy w tetrahydrofuranie, albo korzystnie aktywowanym dwutlenkiem manganu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak benzen lub toluen, albo korzystnie chlorek metylenu, w temperaturze 25-140°C, korzystnie 25°C. 1-RlCH2-2-R-X-imldazolo-5-5anboksyaldrhydy poddaje się reakcji z odpowiednim fosfonianem, takim jak wymienione w tabeli 1 (przykłady
II-V). Fosfoniany wytwarza się np. z fosfonooctanów trialkilowych przez alkilowanie za pomocą odpowiednich halogenków, mezylanów lub octanów w obecności odpowiedniej zasady, jak eter dimetylowy glikolu etylenowego, w temperaturze 25-110°C, korzystnie 55°C, uzyskując na przykład fosfoniany wymienione w tabeli 1. Reakcję imidazolo-5-karboksyaldehydów z fosfonianami prowadzi się w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak alkoholan metalu, wodorek litu lub korzystnie wodorek sodu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, metanol, eter, dioksan, tetrOiydrofuran, albo korzystnie eter dimetylowy glikolu etylenowego, w temperaturze 10-50°C, korzystnie 25°C, uzyskując zmienną mieszaninę izomerów trans i cis, np. (E) i (Z) --RlCH2-2-R-X-5-CH-C(R5)--COO-alkilo)5midazoli. Izomery te rozdziela się drogą chromatografii na zelu krzemionkowym w odpowiednim układzie rozpuszczalników, korzystnie w mieszaninach heksanu w octanie etylu. Estry hydrolizuje się do kwasów. 1-Ri-CH--2-R-X-5CH=C(R5)COOH-imidazoli, stosując zasady, takie jak wodorotlenek potasu, wodorotlenek litu lub wodorotlenek sodu, w odpowiednim układzie rozpuszczalników, takim jak np. wodny roztwór alkoholu lub eter dimetylowy glikolu dwuetylenowego. Struktury trans i cis tych kwasów określa się za pomocą NMR zgodnie z umową NOE, jak również drogą aktywności biologicznej, gdyz zasadniczo izomeryczne kwasy trans (E) są bardziej aktywne.
1-Rl-CH--2-R-X-imidazo-o-5-karboasyaldrhydy mozna tez wytwarzać w następujący sposób. Wyjściowe 2-R-X-imidazo-o-5-karboasyaldrhydy poddaje się reakcji z N-alkilującym reagentem ochronnym, taimjapiwalan chlorometylowy (POM-C1), w obecności zasady, takiej jak węglan potasu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, w temperaturze 20-50°C, zwłaszcza 25°C, uzyskując N-m^ilowanie (np. otrzymanie pochodnej POM) przy ostatnim atomie azotu z przeszkodą przestrzenną pierścienia imidazolu. Grupę l-R^H- wprowadza się do imidazolu przez N-^n^ilowanie wyzej otrzymanego aldehydu za pomocą związków chlorowcometylobenzenowych, takich jak 4-bromomrtylo-3-5hlorobrnzorsao metylu, w temperaturze 80-125°C, zwłaszcza 100°C. Grupę ochronną przy 3-aocie pierścienia imidazolu usuwa się drogą zasadowej hydrolizy, stosując np. dwufazową mieszaninę octanu etylu i wodnego roztworu węglanu sodu, otrzymując 1-R1CH2-2-R-X-lmidazo-o-5-karboasyαldrhydy. Związki o wzorze 1 mozna wytwarzać z tych 5-karboksyaldehydów metodami wyzej opisanymi.
Związki o wzorze 1, w którym R6 oznacza grupę Z-COOR8, R- R-, R3, R4 i R5 mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, a r8 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, mozna równiez otrzymać w następujący sposób.
Wyjściowy 2-R-X-imidazol poddaje się reakcji z chlorkiem trimetylosylUoetoksymetylowym (SEM), uzyskując 1-rtrimetylosylilo)-rtoasymrtylo-2-R--rmidazol. Reakcję prowadzi się np. w obecności wodorku sodu w rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid. Pochodne 5-rributylocyny wytwarza się drogą litowania, na przykład za pomocą butylolitu w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie eterze dietylowym, po czym pochodną litoimidazolu tratuje się halogenkiem tributylocyny, korzystnie chlorkiem trm^^-^-^iu^yl^^cyny, w temperaturze -10oC do 35°C, zwłaszcza 25°C. 1 -S]EM-24R--15-^^iliutt^ll:^cj/noimidazol sprzęga się z estrem alfa,beta-nienasyconego kwasu mającym w pozycji beta grupę odszczepialną, taąja halogenek
165 609 lub grupa trifluorometanosulfonyloksylowa, na przykład związek BrCR4=C(R5))CO^O-^lkLlk^wy), w obecności ligandu fosfinowego, takiego jak bis-ldifenylofosfino)-propan, albo trifenylofosfina i związek palladu (II), albo korzystnie tetrakis--(rifennlororfino--5allad(O), w obecności lub bez obecności zasady, takiej jak tnbutyloamina, w temperaturze 50-15O°C korzystnie -20°C. Sposobem tym otrzymuje się obydwa izomery olefinowe (E) i (Z) i te izomeryczne estry rozdziela się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym. Grupę 1-SEM z izomerów (E) i (Z) hydrolizuje się za pomocą kwasu, na przykład kwasu chlorowodorowego w wodnym roztworze, w odpowiednim alkoholowym rozpuszczalniku, takim jak metanol lub etanol, a 1-mepodstawione pochodne imidazolowe przeprowadza się w l-ΠI-rz.butoksykarbonylo(t-BOC)-lmidazole za pomocą dwuwęglanu di-IH-rz-butylu (Hoppe-Seyler’s Z. Physiol, Chem., (1976), 357; 1651). Estry t-BOC alkiluje się i hydrolizuje za pomocą na przykład O-trifluorometanosulfonianu
2-clhorobenzylowego w obecności odpowiedniej zasady, korzystnie diizopropyloetyloaminy w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie chlorku metylenu, otrzymując pochodne 1--2-chlorofenylo)-metylo-lmidazolu (estry). Izomery (E) i (Z) hydrolizuje się do kwasów (E) i (Z) metodami wyżej opisanymi. ' .
Związki o wzorze - wytwarza się również następującym sposobem. --RICH2-2-R2X-imidazolo-5-karboksylaldehydy otrzymane w wyżej opisany sposób poddaje się reakcji z podstawioną pół-kwasową, pólestrową pochodną malonianu, taką jak --karboksy^-i-denylo) -propionian etylu, w obecności zasady, takiej jak piperydyna, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen, w temperaturze 80-110°C, korzystnie 100°C. Otrzymane --R^H-Sł-R^-óc CH=C(R-)COOalkiloimldazole hydrolizuje się do odpowiednich związków kwasowych o wzorze 1 drogą hydrolizy alkalicznej, jak wyżej opisano.
Związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę 2-chlorofenylową, R2 oznacza rodnik n-butylowy, RJ oznacza atom wodoru, chloru lub grupę CF3, R4 oznacza grupę metylową, R5 ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru -, R4 oznacza grupę COOR8, a inne parametry są wyżej opisane, wytwarza się, jak następuje. 1-RlCH2-2-R“X-imidazolo-5-kaoboksya]dohydy otrzymane w sposób wyżej opisany poddaje się konwersji do odpowiednich alkoholi za pomocą pochodnej metaloorganicznej lub odczynnika Grignarda, korzystnie metylolitu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran. Alkohol utlenia się do ketonu, stosując np. dwutlenek manganu. Estry olefinowe wytwarza się z ketonu drogą reakcji z odpowiednimi fosfonianami, uzyskując izomery (E) i/lub (Z), które rozdziela się. Kwasy wytwarza się z estrów drogą hydrolizy alkalicznej, jak wyżej opisano.
Związki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, chloru, grupę CH2OH lub CF3 wytwarza sik w sposób następujący. 1-R-CHh-a-RrX5midazolo-5-kjlrboksya/dehydy luaktuje się pochodną litową podstawionego estru etylowego lub metylowego. Te pochodne litowe wytwarza się drogą reakcji diizopropyloamidku litu w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie tetrahydrofuranie, z estrem kwasowym, takim jak związek ROCC-CH2lY-(2--ienylowy), uzyskując pochodne alfalitowe w temperaturze -78°C do 5-0°^, zwłaszcza -78°C, które następnie traktuje się imidazolo-karboksyaldehydami. Przejściową grupę beta-hydiOkssyową estru imidazolu przeprowadza się w mezylan, albo octan i mezylan, albo korzystnie octan, ogrzewa się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen, z jednym do dwóch równoważników 1,8-diazo-bicyklo(5,4,0)undecenu-7, w temperaturze 50-110°, korzystnie 80°C, uzyskując estry o wzorze 1, takie jak estry kwasu 3-(lmldazoS5-ylo)-2S2-llenylo)-metylo-2-sropenorρego Izomer (E) jest dominującym izomerem olefinowym. Kwasy wytwarza się z estrów metodą wyżej opisaną.
Związki o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupę 2-cC]o-o-'enyloρą, R oznacza grupę n-buty]ppą, R 5 oznacza ato m wodoru, chloru, grupę CF3 lub CHbOH, R4 ozuazza atom wodoru, R5 oznacza grupę heterocy kHczną lub podstawioną grupę heterocykliczną, jak opisano przy omawmniu wzoru 1, a Rr oznacza grupę COOH, można wytwarzać przez ogrzowame -SR/lCbs ^R^^mudwzoRuS-kaiboksyaMaliydów o tempe-atuΓZP 50/800^ korzystne HO0--, z -dpowlz-mm pddslawiocknr kwasam heteJpρ yploociowyu( i z bezw0dm kiom oc-oo ym 1 w zklrdóm wiOisUiU pyskując mena5kpoao kwoso o wkom O, tyki e zb. kwos 3k2-n-bhtolpsl--2-chloϊΌrupyloa-n5dryakjH-lΠlldazolly-yl ok^-R-Z-propozowa. Olef-npwy -[—-u trays -ed -Hwnym Usoduktesn.
165 609
Związki o wzorze 1, w którym R6 oznacza grupę Z-COOR-, gdzie Z oznacza ewentualnie podstawioną grupę metylenową, wytwarza się drogą redukcji izomeru trans lub (E) estru kwasu
3-(lmidazob5-ylo)-2-propenowego (wytworzonego w sposób wyżej opisany) za pomocą odpowiedniego wodorku, korzystnie wodorku diizobutyloglinowego, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, otrzymując nienasycony alkohol. Związek ten poddaje się reakcji z chloromrówczanem etylu, na przykład w obecności zasady, korzystnie trójetyloaminy, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrafydrofuran, uzyskując 5-EtCb OCOCH2CR5=CR4bmidazole, które poddaje się reakcji z tlenkiem węgla w obecności ligandu fosfinowego, korzystnie lrifenylofosfiny w obecności octanu palladu (II), w odpowiednim rozpuszczalniku, zwłaszcza tetrahydrofuranie, w temperaturze 25-100°C, korzystnie 40°C, otrzymując 5-EtOOCCH2CR5=CR4-imidazole. Odpowiednie kwasy wytwarza się z tych estrów etylowych drogą zasadowej hydrolizy, jak wyżej opisano
Związki o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę -CH-COOR-, dodatkowo podstawione przy atomie węgla alfa w stosunku do grupy karboksylowej, wytwarza się przez przekształcenie 5-EtOOCH2CR=CR-bmldazoli w litową pochodną estru za pomocą dialkiloamidku litu, zwłaszcza diizopropyloamidku litu i następne traktowanie środkiem alkilującym, takimjak halogenek metylu, bromek benzylu lub heterocykliczny halogenek metylowy, uzyskując produkty monoalkilowane lub dialkilowane. Kwasy wytwarza się z estrów drogą zasadowej hydrolizy.
Związki o wzorze 1, w którym R6 oznacza grupę Z-COOR-, gdzie Z oznacza grupę -[3H2-O-CH2-, wytwarza się z nienasyconych alkoholi, które otrzymuje się przez redukcję estrów kwasu propenowego o wzorze 1. Alkohol poddaje się reakcji z odpowiednim wodorkiem, takim jak wodorek sodu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak eter dimetylowy glikolu etylenowego, po czym produkt poddaje się reakcji ze środkiem alkilującym, takim jak bromooctan metylu, otrzymując 5-MeOOCCH2-O-CH2CR5=CR4-imidazole. Odpowiednie kwasy wytwarza się z tych estrów drogą zasadowej hydrolizy, jak wyżej opisano.
Związki o wzorze 1, w którym R6 oznacza grupę Z-COOR- gdzie Z oznacza grupę -C(O)NHCHR9 - wytwarza się z kwasów propenowych o wzorze 1. Kwasy te poddaje się reakcji z odpowiednio podstawionym aminokwasem, takim jak chlorowodorek estru metylowego glicyny lub chlorowodorek estru metylowego fenyloanaliny, w obecności odczynnika amidotwórczego, takiego jak Nb^^<^I^o<^^^^ί^tii^;^I^i^ud. i dicykloheksylokarbodiimid, w obecności zasady, na przykład Metyloaminy, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrafydrofuran, w temperaturze 20-50°C, zwłaszcza 35°C. 5-C1balkilo-OOCCHR9NHC(O)-CH2CR55CR4-imidazole przeprowadza się w odpowiednie kwasy drogą zasadowej hydrolizy, jak wyżej opisano.
Związki o wzorze 1, w którym podstawnik R1 jest podstawiony grupą hydroksylową, wytwarza się ze związków o wzorze 1, w którym grupa R1 jest podstawiona grupą Cr-M-alkoksylową, stosując reagent rozszczepiający etery, taki jak tribromek boru lub kwas bromowodorowy.
Związki o wzorze 1, w którym podstawnik R1 jest podstawiony grupą karboksylową, wytwarza się ze związków o wzorze 1, w którym grupa R1 jest podstawiona przez grupę CO2Cl-[C.--alkiiową, stosując zasadową hydrolizę, na przykład wodny roztwór wodorotlenku sodu lub potasu w metanolu lub etanolu, albo stosując hydrolizę kwasową, na przykład wodny roztwór kwasu chlorowodorowego.
Związki o wzorze 1, w którym podstawnik R1 jest podstawiony grupą telbazo--5-ylową, wytwarza się z odpowiednich związków karboksylowych. Na przykład kwasy o wzorze 1 poddaje się reakcji ze środkiem chlorowcującym, takim jak chlorek tionylu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takimjak benzen, uzyskując odpowiednie halogenki kwasowe. Te halogenki kwasowe przeprowadza się w amidy pierwszorzędowe w reakcji ze stężonym amoniakiem. W wyniku dehydratacji amidów za pomocą chlorku oksalllu(dimetylofobmamidu w acetonitrylu)dimetyloformamidzie otrzymuje się związki nitrylowe, które są bezpośrednimi prekursorami tetrazolowych związków o wzorze 1. Ugrupowanie tetrazolowe wytwarza się drogą reakcji nitrylu z azydkiem, korzystnie z azydkiem glinu wytworzonym m situ przez reakcję azydku sodu z chlorkiem glinu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetraiydrofuran Związki o wzorze 1, w którym R6 oznacza grupę -Z-CO-H, wytwarza się z tych estrów tetrazolowych o wzorze 1 drogą zasadowej hydrolizy, jak wyżej opisano.
165 609
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami związków o wzorze 1 wytwarza się z odpowiednimi kwasami organicznymi lub nieorganicznymi w znany sposób. Na przykład zasadę poddaje się reakcji z odpowiednim kwasem nieorganicznym lub organicznym w rozpuszczalniku mieszającym się z wodą, takim jak etanol i wyodrębnia sól przez usuwanie rozpuszczalnika, albo w rozpuszczalniku nie mieszającym się z wodą, gdy kwas jest w nim rozpuszczalny, takim jak eter etylowy lub chloroform, przy czym żądana sól wydziela się bezpośrednio, albo wyodrębnia się ją usuwając rozpuszczalnik. Jako przykłady odpowiednich kwasów wymienia się kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas benzoesowy, kwas askorbinowy, kwas bursztynowy, kwas Zismetylenosalicylowy, kwas mntanosulfoyowy, kwas etayodisulfonowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas winowy, kwas salicylowy, kwas cytrynowy, kwas glukonowy, kwas asparaginowy, kwas stearynowy, kwas palmitynowy, kwas itakonowy, kwas glikolowy, kwas p-aminobenzoesowy, kwas glutaminowy, kwas benzeyosuleoyowy, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas cykloheksylosuteaminowy, kwas fosforowy i kwas azotowy.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z zasadami związków o wzorze 1, w którym R8 oznacza atom wodoru, wytwarza się ayayymi metodami z organicznych i nieorganicznych zasad, takich jak nietoksyczne zasady metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, naprzykład wodorotlenki wapnia, litu, sodu i potasu; wodorotlenek amonu, oraz nietoksyczne zasady organiczne, takie jak trietyloamina. butyloamina, piperazyna i (tπhydroksymetylo)-mntylc1amina.
Aktywność związków o wzorze 1 jako antagonistów aygloteysyny II została potwierdzona metodami in vitro i in vivo. Aktywność antagonisty^^^ą in vitro tych związków określa się przez zdolność tych związków do konkurowania z 1—J-angiotensyną II w wiązaniu naczyniowych receptorów angioteysyny II i przez ich zdolność do antagonizowania kurczliwości wywołanej przez ayglotnysynę II w izolowanej aorcie królika Aktywność in vivo ocenia się przez zdolność tych związków do hamowania czynnika podnoszącego ciśnienie kiwi wywołanego przez pochodzącą z zewnątrz angiotensynę II u ninuśpionych szczurów i do obniżania ciśnienia krwi u szczurów z nadciśnieniem pochodzenia ynokowngf.
Test z wiązaniem radioligandu stanowi modyfikację metody już opisanej (Gunyhnr i irni, Circ. Res. 47.278, 1980). Określoną frakcję krezkowej tętnicy szczura inkubujn się w buforze Tris z 80 pM l—J-angiotensyny II w obecności lub bez obecności antagonistów ayglotnysyyy II w ciągu 1 godziny w temperaturze 25°C. Inkubację kończy się szybkim sączeniem i receptor związany r21-angiotensyną II osadzony na filtrze określa się ilościowo za pomocą licznika gamma. Moc antagonisty aygiotnnsyyy II wypraża się jako IC50, co stanowi stężenie antagonisty potrzebne do wyparcia 50%c całej specyficznie związanej aygifteysyny II. IC50 związków otrzymywanych sposobem według wynalazku (izomerów E) wynosi przykładowo około 0,1 nM do około 100 μΜ.
Aorta. Zdolność badanych związków do antagonizowania wywołanego przez anglotnysynę II zwężenia naczyń bada się na aorcie królika. Z piersiowej aorty królika wycina się pierecreniowe segmenty i zawiesza w kąpieli do narządów zawierającej roztwór soli fizjologiM^j. Pierścinniowe segmenty umieszcza się na metalowych podporach i łączy z przewodami wysokiego napięcia, które są połączone z przyrządem rejestrującym. Krzywe skumulowanego stęzenia ai^iotensyny II przeprowadza się w nieobecności antagonisty albo po 30-mi nutowej inkubacji z antagonistą. Stałą dezasocjacji antagonisty (Kb) oblicza się metodą stosunku dawek, stosując średnie efektywne stężenia. Wielkość Kb dla związków otrzymywanych sposobem według wynalazku (izomery E) wynosi przykładów o około 0,1 nM do około 30 μΜ.
Hamowanie wywołanego przez aygloteysyyę II czy—ika podwyższającego ciśnienie krwi u meuśpionych szczurów. Szczury preparuje się przy użyciu stałych udowych cewników tętniczych i zylnych oraz sondy żołądkowej (Gellai i inni, Kidney Int. 15;419 1979). W dwa do tt^ch dni po operacji szczury umieszcza się w zamkniętym pomieszczeniu 1 monitoruje w sposób ciągły ciśnienie krwi z cewnika tętniczego za pomocą przewodu ciśnieniowego 1 rejestruje na poligrafie. Zmianę średniego ciśnienia tętniczego w odpowiedzi na dożylną iniekcję 250 mg/kg ayglotnysyyy II porównuje się przy użyciu różnych czasów przed i po podaniu związków dożylme lub doustnie w dawkach 0,1-300 mg/kg. Dawkę związku potrzebną do 50%
165 609 zahamowania reakcji wywołanej przez angiotensynę U (IC50) stosuje się do określenia mocy związku. Wielkość IC50 kwasu (E)-3-[2-n-5utylo-15(2-5hlorofenylo)5netylo}-lH-lmidazol-5ylo]-2--2-rlerolo)-metylo-2-5topenowrgo wynosi 3,60 mg/kg dozylnie i 44,00 mg/kg doustnie.
Aktywność przeciw nadciśnieniu. Aktywność przeciw nadciśnieniu badanych związków mierzy się ich zdolnością do obnizenia średniego ciśnienia tętniczego u nieuśpionych szczurów, u których wywołano nadciśnienie pochodzenia nerkowego przez podwiązanie lewej tętnicy nerkowej (Cangiano i inni, J. Pharmacol. Exp Ther. -08:310, 1979). Szczury z podwiązaną tętnicą nerkową preparuje się przy uzyciu stałych cewników jak wyzej opisano. W siedem do ośmiu dni po podwiązaniu tętnicy nerkowej, w czasie, gdy poziomy nerkowej plazmy są najwyzsze, nieuśpione szczury umieszcza się w pomieszczeniu zamkniętym i w sposób ciągły rejestruje średnie ciśnienie tętnicze przed i po podaniu związków dozylnie 1 doustnie. Dawkę związku potrzebną do obnizenia średniego ciśnienia tętniczego o 30 mm Hg (IC30) stosuje się do określenia mocy związku. Wielkość IC30 dla kwasu (E)-3-[2-n-butylo---{(2-chlorofeonΊo)metylo}-l H-imld;zΌl-5-yl-]-2-r2-rierylo--merylo-2-5toppnowrgo wynosi 1,80 mg/kg dozylnie i 8,0 mg/kg doustnie.
Efekt obnizania ciśnienia śródocznego zgodnie z wynalazkiem mozna mierzyć sposobem opisanym przez Watkinsa i innych, J Ocular Pharmacol., 1(-): 161-168 (1985).
Związki o wzorze 1 przerabia się na konwencjonalne postacie do dawkowania, takie jak preparaty do iniekcji, albo do podawania doustnego, jak kapsułki lub tabletki. W preparatach tych stosuje się stałe lub ciekłe nośniki farmaceutyczne. Jako stałe nośniki stosuje się skrobię, laktozę, dwuwodzian siarczanu wapniowego, siarczan wapnia, sacharozę, talk, zelatynę, agar, pektynę, gumę arabską, stearynian magnezu 1 kwas stearynowy. Jako ciekłe nośniki wymienia się syrop, olej arachidowy, oliwę, roztwór soli 1 wodę. Nośnik lub rozcirrίczalnia moze równiez zawierać substancję o przedłuzonym działaniu, taką jak mooostrarnniαo gliceryny lub distearynian gliceryny, sam lub z woskiem. Dość stałego nośnika moze się zmieniać w szerokim zakresie, lecz korzystnie wynosi około -5 mg do 1 g na dawkę jednostkową. W przypadku, gdy stosuje się ciekły nośnik, preparaty występują w postaci takiej, jak syrop, eliksir, emulsja, miękka kapsułka zelatynowa, stnr/1 ny ciekły preparat do iniekcji, np. ampułka, albo wodna lub niewodna zawiesina.
Do miejscowego podawania oftalmologicznego jako kompozycje farmaceutyczne stosuje się roztwory, zawiesiny, maści i stałe wkładki. Typowymi farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami są np woda, mieszaniny wody 1 rozpuszczalników mieszających się z wodą, takich jak nizsze alaanolr, lub oleje roślinne, a takze rozpuszczalne w wodzie, oftalmologicznie dopuszczalne nietoksyczne polimery, na przykład pochodne celulozy, takie jak metyloceluloza. Preparaty farmaceutyczne mogą równiez zawierać nietoksyczne substancje pomocnicze, takie jak substancje emulgujące, konserwujące, zwilzające, zagęszczające, jak np. glikole polietylenowe, substancje przrcιwUaktrryjnr, jak czwartorzędowe związki amoniowe, substancje buforowe, jak chlorki metali alkalicznych, przeciwutleniacze, jak pirosiarczyn sodu, a takze inne konwencjonalne składniki, takie jak monolaurynian sorbitanu.
Ponadto jako nośniki mozna stosować odpowiednie podłoza oftalmiczne, takie jak konwencjonalne układy buforów fosforanowych.
Preparat farmaceutyczny moze równiez występować w postaci stałej wkładki. Mozna np. stosować jako nośnik leku stały polimer rozpuszczalny w wodzie. Mozna takze stosować wkładki stałe nierozpuszczalne w wodzie, np. wytwarzane z kopolimeru etylenu i octanu winylu.
Preparaty farmaceutyczne wytwarza się drogą konwencjonalnych technik chemii farmaceutycznej, takich jak mieszanie, granulowanie i wyciskanie, gdy niezbędne, w postać tabletek, albo mieszanie, napełnianie i rozpuszczanie składników' w celu uzyskania ządanych postaci do stosowania doustnego, pozajelitowego lub miejscowego.
Dawki związków o wzorze 1 w dawce jednostkowej stanowią efektywną, nietoksyczną ilość substancji czynnej w zakresie 0,01--00 mg/kg, korzystnie 1--00 mg/kg. Wybraną dawkę podaje się pacjentom 1-6 razy dziennie, doustnie, doodbytniczo, miejscowo, drogą iniekcji, albo w sposób ciągły przez infuzję. Doustne dawki jednostkowe do podawania ludziom zawierają korzystnie 1--5(0(0 mg substancji czynnej Korzystnie nizsze dawki stosuje się do podawania pozajelitowego. Doustnie mozna tez podawać wyzsze dawki, jeśli to bezpieczne i wygodne dla
165 609 pacjenta. Preparaty miejscowe zawierają substancję czynną w ilości 0,0001-0,1% (wag/obj.), koraystnie 0,0001-0,01 Do oka ludzkiego podaje się miejscową dawkę jednostkową w ilości 50 ng do 0,05 mg substancji czynnej, korzystnie 50 ng do 5 μg.
Za pomocą związków o wzorze 1 można antagonizować receptory angiotensyny II u ssaków, włącznie z człowiekiem, przy czym podaje się w razie potrzeby takiego antagonizowania efektywną ilość związku o wzorze 1. Nowe związki wykazują aktywność przeciw nadciśnieniu i w związku z tym możnaje stosować do leczenia nlewydo1noarι krążeniowej poawokomorooeJ, jaskr·- i schorzeń nerek.
Rozważnikami związków o wzorze 1 są związki im odpowiadające, zawierające dodatkowe podstawniki w niepodstawlonyrh pozycjach związków o wzorze 1 z założeniem, ze związki takie wykazują farmaceutyczną użyteczność związków o wzorze 1.
Następujące poaykłady ilustrują sposób według wynalazku, nie ograniczając jego zakresu.
Przykład I. Kwas (E--3-[2-n-butyl0]1-{ (2-chlorofenylo)-metylo}-1H-imidazol-5-y0oh
2-]2-]ienylo)-mety1o-2-propenowy i) 2-n·-hutylo-]--2-hrlorofenylo)-metylO] 1 H-midazol
Imidazol przeprowadza się w pochodną 1-dletoksyortoamidu metodą Curtisa i Browna, J. Org. Chem. (1980), 45, 20. Imidazol w ilości 12,8 g (0,19 mola) i 118,4 g (0,8 mola) ortomrówczanu trietylowego poddaje się reakcji w obernoaci 1 g kwasu p--oruenosulfonowego. otrzymując 20,6 g (61%) 1-dieeoksy ortoamidu imidazolu o temperaturze wrzenia 65-70°C) 0,1 mm. Produkt ten w ilości 24,0 g (0,14 mola) rozpuszcza się w 250 ml suchego tetrahydrofuranu, ochładza do temperatury -40°C i dodaje w temperaturze -40°C do -35°C 0,14 mola (56,4 ml 2,5 M w heksanie) n-butylolitu. Po upływie 15 minut dodaje się w temperaturze -40°C 31,1 g (0,169 mola) jodku n-butylu i mieszaninę miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozdziela się pomiędzy eter i 0,3 N kwas solny, a warstwę organiczną ponownie ekstrahuje się rozcieńczonym kwasem solnym. Połączone ekstrakty wodne zobojętnia się roztworem kwaśnego węglanu sodu, ekstrahuje chlorkiem metylenu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża. W wyniku destylacji rzutowej w aparacie Kugelrohr otrzymuje się 14,8 g (85%) 2-n-hutylolmi dazolu.
9,7 g (0,078 mola) 2-n-hutylomrdazo1u rozpuszcza się w 50 ml metanolu i wkrapla do roztworu metanolanu sodu (z 2,31 g, 0,0934 mola wodorku sodu w 250 ml metanolu). Po upływie 1 godziny (roztwór odparowuje się do sucha, a sól sodową roztwarza się w 150 ml suchego dimetyloformamidu i dodaje 16,3 g (0,079 mola) bromku 2-chlorobenzylu. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 50°C w ciągu 17 godzin w atmosferze argonu, wprowadza do wody z lodem, a produkt ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się, suszy i zatęża, otrzymując 18,5 g surowego produktu, który choomatogoafftje się na żelu OozelnιonOowyIn za pomocą octanu etylu heksanu 2:1, uzyskując 11,9 (61%) 2-n-butylo-1-]2-hClorofenylo)-mety1o-1H-midaao1u w postaci oleju. W wyniku chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym z zastosowaniem octanu etylu/heksanu 4:1 uzyskuje się wartość Rf 0,59.
ii)2-n-buty1o-1-h2-blhoIΌfenylo)-mety1o-5-hydroksymety1O]1H-imidaao1
Metoda 1. Mieszaninę 95,5 g (0,384 mola) 2-n-butyl0] 1 --2-brOorofeno1o)-mety1o- 1H-imdazolu, 500 ml 37% formaldehydu, 80 g octanu sodu i 60 ml kwasu octowego ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 40 godzin w atmosferze argonu. Mieszaninę zatęża się w próżni, a pozostałość miesza się z 500 ml 20% roztworu wodorotlenku sodowego w ciągu 4 godzin ooarieńcza wodą i ekstrahuje chlorkiem metylenu Ekstrakt przemywa się, suszy i zatęża. Surowy produkt w ilości 117 g poddaje się chromatografii na 600 g żelu krzemionkowego, stosując gradient octanu etylu do 10% metanolu w octanie etylu, uzyskując 8,3 g związku wyjściowego,
24,5 g mieszaniny związku wyjściowego i produktu 144 g (41 %) 2-n-butylo-1 --2-hr0orofeny1o)mety1o-5-hydroksymety1O]lH-imidazo1u o temperaturze topnienia 86-88°C (z octanu etylu). W wyniku dalszego eluowania otrzymuje się pochodną bis-]4,5-hoΌroerym.etylową) o temperaturze topnienia 138--40^ (z octanu etylu).
Metoda 2. Mieszaninę 250 g (1,66 moli) chlorowodorku eteru metylowego waleroamidyny i 150 g (0,83 mola) diOodooOsyaretonu rozpuszczonego w ciekłym amoniaku pozostawia się przez noc w temperaturze pokojowej w πιπ-πιο rιśπιeπiowyn. po czym ogrzewa w temperaturze 65°C w ciągu 4 godzin przy 375 x 0,7 kG/rm‘' Amoniak usuwa się, a pozostałość rozpuszcza w 3 1 metanolu. Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną z
165 609
P-ProCiJn 1 lit-r rbdtesis-alr. Re)rcó- pj-rsoujj się sr g-rą— osrp srutege chler-u rmesu PrebJs sio pecrrrpr się, a pelnb)esJ ι-80-ι-0ι rbdtonlrΓylecd OrrCOujj się rCracsam, sączy sr ιηΓη—, r p-)dsnb) ortczr w prózsi, -tΓ)aπuJąb 253 g (1,63 meli, 98%) 2-s-brSalo-5haP--CsynelylolnlPap-lu w pesrrbi ^ιποιι- -leju.
Teo srΓeca rlCehel w ileści 253 g trr-Oujj się 400 ml Οιοί-Ροι-ι ebrecdge w OjmpjraOu-oj -l5°C, pe οιπ pe)esrrc1r się o nijsorsijn de egoorsir się de teIbpdΓrrrΓa peCeJecdJ, r srsrępsld niescr w ciągu Prlsoabh ,19 gedois. Βιο^-Ροι- ebtoca nPprΓepuJd się ped οποΙιο^-οι, biśsidsidm, pnonstrłnść ^^^Owa-oa się w chlerCu πιΟι^-^ r froę nΓrrsibosn pΓOdIbapr się 5% ΓnorceΓdIb Cprś-Jr- pęrlror sodu i ^Ρη. ECstrrCt suscy się ord sirrcorsjm sndu 1 ortęzr, nrΓzaIbUJnb 323 g (83%) 1-acelylo-4-racloncymelylo-r2r-butyloimidazolu.
Tes Ρ^-Ο*- p-PPajj się N-alkil-pasiu w orstępuJnba sposób Dn ΓeoScnΓυ 120 ml (0,71 mnlr) bjzw'-P-iCa Ccrsr SΓlflrnΓnmdrrnesu]fosncdrn w 200 ml chl-r-u mdSaldou w Ojmpjraturoj -78cC w aOnnsfjrcj argnou P-Jajj się γ-οΠο- 128 ml (0,73 mnla) PiionpΓnpaledSalermioa i 104 g (0,72 mela) rlC-h-lu 2-ch]orobenzylecdr- w 350 ml chlnrCu πιΟι^ο^ w ciągu 20 miout. R-otwór Sjo mijspa-się w ciągu orsrępoabh 20 minut w tempdΓrrrΓOd -78°C, p- οιπ pe 20-mlorr-PdJ pΓOdΓPie t-aCOuiJ 146g(0,61 mnla) 1-acelyl--4-rrbloksymJtal--2-n-yutyloimiPronlu Γ-oprsoboeodre w 300 ml chln-Cu πιΟι^ο^ Mijsoasisę nijsoa się w OJnpjraOuroj peC-J-cdJ p-cjo 18 g-Pol- i -PpaΓ-cuJJ Γn)prsob)rlmCi. PnoesOałnść s0anoplnbą 2-π^ιιΟι1-5-aceloksymdtalnrΓ-2-r^hoIΌfenyle)-πdtaln-lN-imiPacel sOesrJJ się bjo nbcascbcr-ia dn hyΡγνΙιοι grupy ebtaoecJJ.
R-otwór 250 g suΓncdge 2-n-rbUylo-r-rrblye-ymetyle-1-r2-rbllnΌfenyle)-mJtaler1NiniPacnlu w 200 nl ΠJ0r-elr traCOujj się 700 ml 10% Γ-οΠ-ου p-P---0ld-Cr sndu i nljsorsisę νΙγρι^ się w łaźoi pr-ecJJ w ciągu 4 g-Pci-. P- nbhłePcJOlu P-Pajj się chl-reC mjOyljou, -PPoijla tacę nΓrroibCoą, p-)Jπacr ^Ρ^ suscy i crOęza. PecesOrłeść Γecprs)bca się w ιΟιγοι, chł-Pci i orsobPJpir w celu uoasCrmr srΓncJre prnPuCtu. Pe pΓOJCrastali)epasir o —tanu etylu νΟγοιππι się 176 g n-n-butyln-1-r2-rblo-ol:enylo)-metyln-5-yy<PrNcsyne0al-r1N-imiPutolu OjnpjraOuroj 0epoiJOir 138-140oC. Po-PuCO Oj- jjsO pnd CrZPym οι^Ριπ ipJo0abooa o pr-Pu-Ojm -ο-ζιπι-ιπ według πιΟ-Ρι 1.
ill)2-n-butyln-1--2-rhlorofenaln)-ΠJtaln-1N-iπiPrzolo-5-kaΓbeCsaalpJhaP.
Rno0cór 5,4 g (0,0194 mnla) 2-n-butylnr1-r2-rhloIΌfdoaln)-mJ0ale-5-hydroCsamJtalo1N-iniPronlu w 25 ml O-Iujsu P-Pajj się Pn οπι^ϊ-ι 27 g rC0acnpaodge dprOlJ-Cu mr-ganu w 325 ml chlerCu mJ0aldSu. ZrciJs1-ę mijsor się w OjmpjraOuroj pnCnJncdJ w ciągu 17 g-Pois. Osad ePsnboa się, a pΓOjsnbo oatęZa i bhr-maO-grafuJJ sa żelu Crojmln-Cecam ca p-mecą hJCsaou/nb0a- etylu 6:4, n0ΓoaπuUnb 4,16 g (78%) 2-n-buryln-1-r2-rClo-ofenyle)-πj0aler1Nimida)N)le-5-karboksyalPjhadu w p-sOrci nljUu. Widma NMR i IR są «ι-Ρ-ι )J stru-Ourą.
iv) -was (E)-3-[2-n--tuty]n-1-l(2-rCllnΌfenyln)-metyle}-1N-lmidϊ)N^l-5-ylol-2-(2-0lJnaln)-πj0aln-2-propenoca
MjOnPa A. a) 3--2-loenylo)-2-ro-yon-p-oplonirs OπmjOalnpa.
Dn -n)0ceΓu 2,28 g (0,02 mnla) 2--iofenomjtanolu w 25 ml b)tJΓnbhlnrCu węgla d-Pajj się 6,81 g (0,026 mnla) 0rifJ-al-f-sfioa i -ητου p-P bhł-Psibą oPΓ-0-n w ciągu 3
1- Ροιο. Cbhł-Po-oą nijsorolsę rJaCcaj-n r-obijaboa się 60 ml hj-srou, -olębla 1 snbpa. ΖιΟιΖν-ι p-odsnbo w ll-ści 4,6 g p-PPajj się bhΓ-mrt-rrafli oa zelu CΓOJπi--C-caπ ca p-m-cą hjCsaor/-b0rou etylu 7.3, nOrpanuJąb 1,52 g (57%) 2-chloiOmjtyleOinfj-u w p-sOrci -leju.
Dn οπΙ^Ι-ι 0,271 g (11,3 mneli) c-P-ΓCu sndu w 40 nl srbhjg- jOjru ΡιπιΟι^^^ rliC-lr ιΟι^-ν^ι- w ron-sfe-)j a-r-or cCrapla się 1,87 g (10,3 mmnli) f-sf-o--bta-u w 5 ml estru ^Οι^ιι- gliC-lu ιΟι^-ν^ι-. C0roamr-ą nijsoroisę mijscr się w tjnpd-rOr-Pd p-C-u-cdu w ciągu 1,5 ι-Ροι-ι. NasOępoiJ P-Pajj się 1,5 g ,(11,3 mneli)
2- chlorΌmelyloy-fJSu i nijsorsi-ę nlescr w ^^mpjrrOurcj 65°C projo 18 g-Pois. MiJsorsmę recPcijlr się p-πięPoa w-Pę i —Oas etylu, a paΓStcę -Γganlbo-n pΓ)Jπaca się w-Pą i selroCą, suscy Οι^-Ροι, siarcor-jn mrr-Jou i oaOęzr, -Orzymuunb 1,9 g -leju. PrnPuCt Oj- bhr-πao-grafujj się oa żelu CΓOJni-nC-paπ, stnsuJnb —Oas ιΟι^^-μ- 4- 1 1 -0rzanuJJ 800 mg (28%) 3C2c0eJolo|-r-ro-yfnop-opi-oir-lu ^πιΟι^^^.
b) jsOj- πιΟιΙ^Ι -wasu (E)-3-[2-n-rutyl--1-l(2-rlllorofeny]-)-mdtyl-}-1N-imiPrpol-5alo]-2-(n-0iJoaln)cbe0al-prnpJs-cJr-.
165 609
Do zawiesiny 69 mg (2,87 mmoli) wodorku sodu w 5 ml eteru dimetylowego glikolu etylenowego wkrapla się roztwór 3--(^--iil^n^-^ll^r^2-befS<ffnf>ro^rrll^niayu trimetylowego w 3 ml eteru dimetylowego glikolu etylenowego w atmosferze argonu. Po zakończeniu wywiązywania się gazu mieszaninę ogrzewa się do temperatury 50°C przez 15 minut. Dodaje się roztwór 0,53 g (1,92 mmoli) 2-n-butylo-1 --2-bhlorofeyylo--mntylo--H-lmidazolo-5-karboksyaldnhydu w 3 ml eteru dimetylowego glikolu etylenowego i mieszaninę miesza w temperaturze 60-65°C w ciągu 5 godzin. Ochłodzoną mieszaninę rozdziela się pomiędzy wodę i octan etylu, a warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy, zatęża i chromatografuje na żelu krzemionkowym, otrzymując 336 mg (41%) estru metylowego kwasu (E)-3-[2-n-butylo----[2-bhloroeenylf)metylo]- 1 H-lmldazo--5-ylo]-2--2--ienylo)-metylo-2-bropenowego w postaci oleju, którego widmo NMR jest zgodne z postacią trans lub E olefiny
c) kwas (E)-3-[2-n-buty lo-1 - {(2-ch horofen y 1 o)-mety lo} -1 H-imldafo--b --Το-'-^-ηεηγlo)-mntylo-2-propenowy
Roztwór estru metylowego kwasu (E)-3-[2-n-butylo-1--(2-bClofofenylo)-metylo]--H-lmidaaol-5-ylo]-2--2-tienylor-metylo-2-bropenowego w ilości 336 mg (0,783 mmoli) w 10 ml etanolu traktuje się 4 ml 10% roztworu wodorotlenku sodu i roztwór miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze 25°C. Wartość pH nastawia się na 5 i wytrąca osad. Miesaayiyę rozcieńcza się wodą, chłodzi i sączy, otrzymując 309 mg substancji stałej. Po krystahzacji z octanu etylu otrzymuje się 195 mg (60%) kwasu (E)-3-[2-n-butylo----[2-5hlofofeeylo)metylo]--H-lmidazo]5 5-ylo]-2--2-bennlor-metylo-b-bropenowego o temperaturze topnienia 177-179^.
Przykład II-V. W tabeli 1 zebrane są inne przykłady kwasów alknyokarboksylowych wytworzonych z 2-n-butylo-1 --2bhlorc>fenylo)-metylo-1 H-imidaaolo-5-karboksyaldehydu metodami opisanymi w przykładzie I (metoda A).
Reagenty i produkty są uwidocznione w tabeli 1.
Tabela 1
Kwasy alknnokarZoksylown
--1 Przykład nr ReagentZ R R5 Produkty (wydajność w %)
a) wzór 7 (E) a) wzór 8 (Z)
I (MnO)2P(O-CH(CH2-2-ylnyylo-- COOMec Me H wzói 9 olej tt 177-179°C(70) -
II (MnO-2P(O-CH(CH2-2--urylo-- COOMec Me H wzór 10 olej (38) tt 180,5-182¾ (73) olej (21) tt. 134,5-136¾ (38)
III (MnO-2P(O)CH( CH2-3- furylo)COOMec Me H wzór 3 olej (39) tt 167,5-169°C (57) olej (24)
IV (MnO-2P(O-CH(CH2-4-/1 --ozylo)imidazolo/COOMec Me H wzór 4 olej tt 230-231¾ (70) -
V (MnO)2P(O)CH(CH2-3-ylnyylo)- COOMec Me H wzór 5 olej (50) tt 192-193,5°C (74) olej (38) tt 128,5-130¾ (48)
a) -IM = wzór 6,
Z) - otrzymane jak w c)
c) - reagenty dla przykładów II-V otrzymywane według metody A) przykład I, z tym, ze zamiast 2-chloiromntylotloeenu stosuje się 2-chloIΌmnyylofuray, 3-chloromeΐylofutay, 4-acetoksymetylo-1--ozyloimb dazol i 3-chlorometylotioeny
165 609
Przykład VI. Ester 2--N,N-dietyloamloo)-2-oasorty1own kwasu (E)-3-[2-n-5utylo-1r {(2-ch1orofeny1o)-mrtnlo}-1H-imldazol-5-yk>]-2-r2-tierolo--merylo-5topenowrgo
Roztwór 5 mmoli kwasu · (E)-3-[2-n-butylo-1-r(2-5h1oΓofenylo)-metylo}-1H-imld£z-ol-5nlo]-2--2-tlerylo)-merylo-2-5lΌ0Pnowego (przykład I) w 10 ml suchego dimetyloformamidu traktuje się 5,51 mmoli 2-chloro-N-N-5ieryloaceramidu, a następnie sproszkowanym węglanem potasu. Mieszaninę tę ogrzewa się w temperaturze 70°C w ciągu 7 godzin, rozcieńcza wodą i ekstrahuje octanem etylu. Przemyty wodą, wysuszony i zatęzony produkt zestala się i po roztarciu z eterem/heksanem daje w wyniku tytułowy ester o temperaturze topnienia 139-140°C.
Przykład VII. Kwas (E)-3-[2-(1 -buteny1o)-1-r(2-ch1oroϊenylo)-metylo}-lH-unidazol-5-ylo]-2--2-tlernlo-)mnrylo-2-5tooPnowy
Mieszaninę --n-5utylo-1--2-5h1o-ofenylo)-mrtylo-1 H-lmidαzo1o-5-k;aboksyaldrhndu i N-bromosukcynimidu w czterochlorku węgla naświetla się, otrzymując -----bromobutylo)-lmidazol, który poddaje się odszczepianiu bromowodoru przez traktowanie -,8-diazabicyklo(4,5,0)undecenem-1 w tetraiydrofuranie i otrzymuje 2-(--butennlo)r---2-5h1orofroy1o)mrty1o-lH-imldαzo1-5-kaI·boksyaidrhyd.
Związek tytułowy otrzymuje się postępując według przykładu I i stosując wyzej otrzymany związek pośredni oraz pochodną kwasu 3--2--ienylo)-ptopenowrgo z przykładu I; temperatura topnienia wynosi --4-226uC.
Przykład VIII. Kwas (E)-3-[1 -{(2-chloIΌfrnnlo)-mrtylo}-2-propy1otio-lH5mldnzo5 5-ylo]-2--2-tiernlo--merylo-2-5topenowy
i) 5-5arboksy'mrtylo-1--2-11 lorofrnylo)-mety-ί--2-tlo- 1H4midazol
Roztwór 14,- g (0,1 mola) - chlorobenzyloaminy i 13,9 ml (0,1 mola) metyloaminy w 100 ml dimetyloformamidu traktuje się 10,9 g (0,1 mola) chlorooctanu metylu i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 50°C w ciągu 3,5 godzin. Ochłodzoną mieszaninę rozcieńcza się eterem, odsącza osad, a przesącz zatęza i poddaje chromatografii na zelu krzemionkowym za pomocą heksanu w octanie etylu 6:5, otrzymując 15,3 g (71%) jednorodnego estru metylowego kwasu --rN-r2-5h1o-o-erolo--mnrylo--5minooctowrgo. 15,- g (0,071 mola) tego produktu w 100 ml mieszaniny ksylenów traktuje się -,74 ml (0,0711 mola) 98% kwasu mrówkowego i mieszaninę gotuje się w ciągu - godzin, stosując separator wody Dean-Starka. Po odparowaniu otrzymuje się 17,1 g (99%) estru metylowego kwasu ---N-r2-5h1o-ofeny1o)-mrty1o-N-formylo]-aminooctowego. 17,0 g (0,071 mola) tego formylowanego produktu rozpuszcza się w 13,3 ml (0,-16 mola) mrówczanu metylu i wkrapla do mieszaniny metanolanu sodu otrzymanego przez dodawanie 1,79 g (0,0778 g-atomu) metalicznego sodu do 3-5 ml tetrahydiOfuranu i następne powolne dodawanie 3,15 ml (0,0778 mola) metanolu Połączoną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin, po czym odparowuje do sucha. Surowy produkt rozpuszcza się w -00 ml 50% wodnego roztworu metanolu, traktuje węglem aktywnym-sączy, a przesącz chłodzi lodem, po czym zadaje stężonym kwasem chlorowodorowym i roztworem 8,6 g (0,0885 mola) tiocyjamanu potasu w -0 ml wody. Mieszaninę ogrzewa się na łaźni olejowej w temperaturze 90°C przez -,5 godziny a następnie chłodzi do 10°C. Osad odsącza się, przemywa zimnym etanolem-wodą i suszy w temperaturze 60°C, otrzymując 14,7 g (74%) 5-karUoksymrty1o-1--2-5h1orofenylo)-mrtylo-2-tio-lH-imldazolu o temperaturze topnienia 7--74°C.
ii) 1--2-5łhorofeny1o)-mrtn1o-5-karboksymrty1o---propy1otio- lH-imidazol
Mieszaninę - g (7,08 mmoli) 5-karboksymety'lo- 1--2-5h1orofroylo)-mrtylo---tior-H-im5 dazolu, -0 ml octanu etylu, 40 ml 5% roztworu węglanu sodu i 4 ml (44 mmoli) bromku propylu ogrzewa się w temperaturze 60°C w ciągu 18 godzin. Fazę organiczną oddziela się, suszy nad siarczanem magnezu i zatęza, uzyskuje -,-3 g surowego produktu. Po roztarciu z eterem otrzymuje się 1,63 g (71 %) 5-kanboksymrtylo-1--2-5C1o-oCenylo)-rnrtylo-2-ptopylotlOr- H-imidazolu o temperaturze topnienia 68-71°C (z heksanu).
iii) kwas E-3-[1--2-5h1o-oCenylo)-mrty1o---ptopylotlo--H-lmldazol-5-y-o]---(--tiroy1o)mrtylo---proprnowy
Do roztworu 3,74 g (1.1,5 mmoli) 5-karboksymrtylor1--2-5h1orofroy1o)-mety-o-2-propn1otιOr-H-imldazo1u w 50 ml suchego tetrahydrofuranu ochłodzonego do temperatury -78°C w atmosferze argonu wkupla się 30 ml 1M roztworu wodorku dllzoUuty1oglioowrgo w toluenie Mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C przez 1,5 godziny, po czym pozostawia do wolnego
165 609 ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę wprowadza się do chłodzonego lodem kwasu octowego, produkt ekstrahuje chlorkiem metylenu, a ekstrakty organiczne przemywa się wodą, 5% roztworem węglanu sodu i solanką. Po wysuszeniu i zatężeniu otrzymuje się 3,32 g jasnobrązowej substancji stałej. Po krystalizacji z etanolu/wody otrzymuje się 1-(2-chlorofenylo)-melylo-5-hydboksymetylo-2-propylotio-1H-imidazolu o temperaturze topnienia 98101°C.
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 161-162°C wytwarza się w sposób opisany w przykładzie I (iii i iv), stosując 1--2-bClorofenylo)-metylo-5-bhdroksymetylo-2-propylotlO[lHimidazol zamiast 2-n-butylo[1--2-chlorofenylo)-metylo-5-hydroksymetylo-1H-imidazolu.
Przykład IX. Kwas (E)-[2-n-butylO[1-[[2-blttDfenylo)-mety]o}b1H-imida-o[-5-y0]]2-(2-[ienylo)-metylo-2-prop enowy
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 205-206°C wytwarza się według przykładu I, stosując bromek 2-nitrobenzylu zamiast bromku 2-chlorobenzylu.
Przykład X. Kwas (E)-[2-n-butylo-1-[(3-niitofenylo)-metylo}{l H-imidazol-5-ylo]2—ί2^^{ί£^Γ^}/1ο)-{^^1:ι lo-2-propenowy
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 182-184°C wytwarza się według przykładu I, stosując alkohol 3-niirobenzylowy zamiast alkoholu ---Morobenzylowego.
Przykład XI. Kwas (E)-[2-n-butylo-1-[(2-[rifluoιΌmetylofenylo)-metylo}b1H-imidazol-5-ylo]-2-[2-tienylo)-metyIo-2-propenowy
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 202-203°C wytwarza się według przykładu I, stosując alkohol 2-[rifluorometylobenzylowy zamiast alkoholu 2-chłorobenzyłowego.
Przykład XII. Kwas (E')-[2-n-butylo-1-[[2,3-blchlo-ofenylo)-metylo}b1H-imidazo[5-ylo]-2-[2-tiennlo--metylOΓ2-propenowy
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 184-185°C wytwarza się według przykładu I, stosując alkohol 2,3-dichłorobenzylowy zamiast alkoholu 2-chłorobenzylowego.
Przykład XIII. Kwas (E)-[2-n-butylo-1-[[2--yJaaofenylo)-metylo}[1H-imid&-o[-5ylo]-2b2-[ienylo)-metylo-2-bropenowy
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 210-212°C wytwarza się według przykładu I, stosując bromek 2-cyjanobenzylu zamiast 4-bromometylo-3--hłorobenzoesanu etylu.
Przykład XIV. Kwas (E)-[2-n-butylo-1-[(3-metoksyJenylo)-metylo}-1H-imldazol5-ylo]-2-[2-[lenylo--metylo-2--ropenowy
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 170--71°^ wytwarza się według przykładu I, stosując alkohol 3-[πt^tl^<^Łs2/l^^I^;^2/lowy zamiast alkoholu 2-chłorobenzylowego.
Przykład XV. Kwas (E)-[2-n-butylO[1-[(2-metoksy-benylo)-metylo}-1H-imldazo[5-ylo]-2-[2-[iennlo)-metylo-2-bropenowy
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 186-187°C wytwarza się według przykładu I, stosującalkohol —-meloksy benzy lowy i bezwodnik kwasu metanosulfonowego zamiast alkoholu 2-chlorobenzy]owego i bezwodnika kwasu trifluobomelanosulfonowego.
P rz y k ła d XVI. Kwas (E)-[2-n-butylO[1-[(2)--hlorofenylo)-metylo}b1H-imld^z-o[-5ylo]-2--5-metoksy-2-[leIlylo--metylo-2-propenowy
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 184-185,5°C wytwarza się według przykładu I, stosując 3--5-metoksy-2-tiennJo----bo-foonoroptonian zamiast 3--2biertylo)-2bosfΌnopropiionianu.
Przykład XVII. Kwas (Έ)-[2-n-butylO[1-[(2--hłoro<enylo)-metylo}-1H-lmid:κ<ob5ylo']-2-[4-metok.sy-2-[leeylo)-metylo-2-bropeno<vy
Związek tytułowy wytwarza się wedłUg przykładu I. stosując 3-(4-metoksy-2-tienylo[-2fosfonopropionian zamiast 3-[2-[ieeylo----fo-fonoproplonianu; temperatura topnienia związku tytułowego wynosi 170--71°(Ζ.
Przykład XVIII. Kwas (E)-3-[2-n--eksylo-1-[(4-karboksyJenylo-metylo}b1H-imidazol-5-ylo]-bb2-[Ienylo-metylo-2-propenowy
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 210-212°C wytwarza się według przykładu I stosując chlorowodorek eteru metylowego kaproiloamidyny zamiast chlorowodorku eteru metylowego waleramidyny i alkohol 4-karbometoksybenzylowy zamiast alkoholu 2-chtorobenzylowego.
165 609
Przykład XIX. Kwas (E)-3-[2-n-hrΌpylo-1-](2-nitroeenylo)-metylo}-1 H-imidazo—y1o]-2--2-]ienylo)-metylo-2-hropenowy
Kwas tytułowy o temperaturze topnienia 223°C wytwarza się według przykładu I, stosując chlorowodorek eteru metylowego butyooamidyπy zamiast chlorowodorku eteru metylowego waleramidyny i alkohol 2-nilrobenzylow- zamiast alkoholu 2-chlorobenzylowego.
Przykład XX. Kwas (E)-3-[2-n-hropylo-1-](4-kraboksyfeny1o)-mety1o}-1H-imidazo1-5-ylo]-2--2-]leenlor-metylo-2-hropenowy
Związek tytułowy wytwarza się według przykładu I, zastępując chlorowodorek eteru metylowego waleroamidyny chlorowodorkiem eteru metylowego butyooαmιdyπy i zastępując alkohol 2-chlorobenzylowy alkoholem 4-kiabometoksybenzylowym. Temperatura topnienia produktu wynosi 250°C (rozkład).
P o z y k ł a d XXI. Kwas (E)-3-[2-h--)ropylo-1 - (2-chlorofeny1o)-metylo}-1H-lmidaaol5-y1o]-2--2--iee-yo)-metylo-2-]PΌpenowy
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 200°C wytwarza się według przykładu I, zastępując chlorowodorek eteru metylowego waleroamidyny chlorowodorkiem eteou metylowego butyroamidyny.
Przykład XXII. Kwas (E)-3-[2-n-hokry-o-1-l(2-hr0orofeny]o)-metylo}-1 H-imidazo5-ylo]-h--2-]ieenlor)metylo-2-hropel—iwy
Związek tytułowy o temperαturae topnienia 161-163°C wytwarza się według przykładu I, zastępując chlooowodooek eteru metylowego waleroamidyny chlorowodorkiem eteou metylowego kapooiloamidyny.
Przykład XXIII. Kwas (E,E)-5 -]2-n-hutylo-1-{(2-r01orofeπy1o)-mety1o}-1H-imιdaao1-5-ylol-h-]2-]ieenlor)mytylo-h,4-hre-adlenowy
i) (E)-3-]2-n-hutyl0h1-](2-hrOorofenylo)-mety1o}-1H-imidazol-5-ylo]-2-(2-ίleny1o)-metylo-2-propenol
Do roztworu 2,60 g (6,06 mmoli) estru metylowego kwasu (E)-3-[2-n-hutylo-1-[(2-ch1ooofeπy1o)-metylo}-1H-lmidazol-5-y1oO-2--2--ieeylo)-metylo-2-hropenowego wytworzonego w pozyOładaie I w 35 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -78°C w atmosferze argonu dodaje się roztwór 1,5 M, 8,9 ml (13,3 mmoli) wodorku diizobutyloglinowego. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej, po czym miesza dalej w ciągu 1 godziny. Do mieszaniny powoli dodaje się metanol, następnie lodowaty kwas octowy, a potem 4 krople 10% roztworu wodnego kwasu solnego. Dodaje się 10 ml wody i mieszaninę miesza praea noc w temperaturze pokojowej. Produkt ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 75 ml octanu etylu po dodaniu do mieszaniny 40 ml wody. Połączone ekstrakty suszy się bezwodnym siarczanem magnezu, a rozpuszczalniki usuwa w próżni. Pozostałość rozciera się eterem dwuetylowym. Otra-maną substancję stałą odsącza się, otrzymując 1,72 g (71%) produktu o temperaturze topnienia 114-115°C.
ii) aldehyd (E)-3-[2-n-hutylo-1-](2-hr0oΓofenylo)-metylo}-1H-imidaeol-5-ylo]-2-(2-tieny1o)-meto1o-2-propronowy
Do zawiesiny 8,0 g dwutlenku manganu w 80 ml benzenu dodaje się 1,61 g (4,02 mmoli) (E)-3-[2-n-hutylo-1-](2-bhloroeenylo)-metylo}-1H-imidaeo]-5-ylo]-2-(2-tieny1o--metyro-2-p propenolu. Mieszaninę miesza się energicznie w ciągu 0,5 godziny. Osad odsącza się i przemywa octanem etylu. Przesącz zatęża się prawie do sucha i pozostałość rozciera z heksanem. Otrzymany osad odsącza się, otraymując 0,669 g produktu o temperaturze topnienia 163,5-164,6°C.
Placek filtracyjny ogrzewa się z octanem etylu przez 10 minut i odsącza osad. Przesącz chłodzi się w wodzie z lodem, a otrzymany osad odsącza się, otrzymując 0,712 g dodatkowego produktu o temperatuoae topnienia 163,5-164,5^.
iii) ester etylowy kwasu (E,E)-5-[2-n-hutyΊo-1-l(2-hhlorofeny1o)-netylo}]lH-imidaa.ol5-ylo]-b-(2-tieenlor)mytylo-h,4-hre-adlenowego
Do zawiesiny (E)-3-[2-n-hutylo-1 - (2-chlorofenylo)-metylo}-1H-lmidaeo]-5-ylo]-2-(2tieny1o)-mety1o-2-hropionαldehodu w 8 ml toluenu dodaje się (0aoboetoksymety1o)-trιfeπy1ofosforowodór. Mieszaninę ogrzewa się praez noc w temperaturze 40°C Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej osad odsącza się, otr^^mując 0,181 mg surowego produktu. W wyniku
165 609 chromatografii ua żelu krzemionkowym eluując hrk-anrrk/ohSanem etylu 6.4 otrzymuj. się 0,2345 g (50%) związku tytułowego w óostahi oloju.
iv) kwas (E,E)-5-[2-n-butylo---l(2-chloyofeuylo)-mrtslo}-OH-imidkzol-C-ylol-4--2-tienylo)-motylo-2,m-pen-adlenowy
Związek tytułowy wytwarza się aualosicrnio do przykładu I (iv) metoda A (c), stosuj ąc wyżej otrzymany ester etylowy. Temperatura topnienia produktu w óosSahi chlorowodorku pyuosi -91-192,5°d.
Możua też wyodrębniać sól sodową tego kwasu bezpośrednio z mieakauiuy reakcyjnoj przed zobojętuituiem Surowy zasadowy yozSPÓy reakcyjny ryJwuoważouy wodą podaje się ua kolumnę z odwróconymi fazami Substancjo niroyga3ihrue wymywa się z kolumny wodą (3 objętości pyórlmenia) i produkt oluuje się mieszaniną ahetonityslu i wody 50:50. Ah0to3itysl usuwa się w próżno a żądaną sól sodową uzyskujo się po liofilizacji.
Przykład XXIV. Kwas (E)-3-[2-n-SujylOl1-l(4-SaoyoksySenylo)-metylo}-1 H-imidazol·5-ylo]S2-l2-lleoulo--lketylo-2-srypenowy
Do reaktora oszklonego o pojemności 75,7 litra (20 galonów) wprowadza się 54 IiSes 2-propanolu i dodaje 3600 g mouometanosdlfouia3d. Do iutrusywuie mieskauoj zawiesiny dodajo się szybko 2448 g kwasu metanosdlfonoweso. Substancja wyjściowa yozódszcra się szybko z otrzymaniem klarowuogo roztworu w czasie 2 minut. Obserwuje się słabą reakcję egzotermiczną w tomóeraSdrre około 11°C. W czasio dodatkowych 3 minut rokóohzy3a się wydzielanie z rorspord miałkiej substancji sSoIoj barwy białej. Zawiesiuę miesza się w tempeyaSurzo 3°C w hrosie 5,5 godziny i substancję stałą zbirra się pyrrr odwirowauio. Po órremshld 10 litrami 2-piOpanolu, produkt susry się pod próżnią w SemporaSdyze 45°C do uzyskania stałego ciężaru wagowogo wynoszącego 4,21 kg (94% pydaj3ośhi, nir korygowano). Surowy produkt w ilości 4,20 kg w postaci stałej wprowadza się do -2,6 litra lodowatego kwasu octowego dmloszczouogo w szklanym reaksoyko o pojemności 37,85 - (10 galonów) podczas mieszania. Zawiesinę ogrzewa się do temperatury 80°C, otrzymując homogonihzuy roztwór. Roztwór przesącza się na ciepło przez filtr l iuiowy i reaktor i filtr pyrrmypa dodatkowo 4,21 kwasu octowego. Połączone roztwory kwasu octowego miesza się powoli i chłodząc do SomporaSdry 25°C w oddzielnym oszklonym reaktoyro o pojemności 37,85 - (10 galonów). Wytrącanie osadu roróoczęło się w SemóerαSdrze około 45°C. Po 2,5 h- kapiosi3ę rozcieńcza się 42 1 octanu etylu, dodanego w dwóch porcjach z 1 godzinną przerwą pomiędzy dodawaniem. Zawiesinę miesza się w czasir dodatkowych -8 h dla zakończenia wytrącania. Stały produkt zbiera się przez odwirowanie i pyromywα 10 1 octanu etylu. W colu osiągnięcia stałego ciężaru wagowogo po osuszeuiu pod rm3lejskonym ciśnieniem w Serkporatdyze 40°C otrzymano 3,80 kg produktu o SomporaSdrko top-irnia 25--252°C (90,4% próbka uio korygowana).
Przykład XXV. Kwas (E)-3-[2-ll-Slljylo-1-l(‘mkaoboksy-2-cC]o-ofenylo)5keSylo}lH-imido£ol-5-ylo]-2-(2--ienylo)-moSylo-2-propenowy
Zawirsiuę 16,92 g (0,111 mola) 2-butylolmldakolo-5-aldehydd, wytworzonogo przez utloniauio dwutlenkiem manganu alkoholu oSyrymanrgo według przykładu I, metoda 2, 21,77 g (0,145 mola) óiwala3d chlorometylowogo i 20,07 g (0,145 mola) węglanu potasu w 200 ml dimetyloformamidu miosza się w temperaturze pokojowej w atmosforzo argonu w ciągu 4 dui. Substancję stałą odsącza się i przemywa eterem. Połączone óyrosąhro rozdziela się pomiędzy rtor - diesylowy i wodę. Fazę eterową órzomypa się stopniowo wodą i solanką, suszy uad siarczanom magnezu i zatęża w próżni, otrzymując 23,6 g 2-n-butylo-1-plwallloksymeSyloimldakolo-5-aldohydd.
Mioszauiuę 5,28 g (0,020 mola) 4-bromometylo-3-chlorobenzoesand etylu (opis patentows St. Zjodu. Am. nr 4 837 333) i 4,45 g (0,0167 mola) 2-n-butylo-1-piwaloilokay motylo-ims dakolo-5-aldehydd ogrzewa się w somóerasurze 100^ w αsmosyerrr argonu w ciągu 18 godziu. Po kilkakrotnym rorhloraniu z eterem otrzymuje się 6,38 g kyysSahcz30J soli. Zawiesinę tej soli w 100 ml octanu etylu miesra się w ciągu 0,5 godziny z -00 ml 5% wodnego roztworu węglanu sodu. Warstwy rozdziela się, warstwę woduą przemywa octanem etylu, a połączone warstwy orgauiczue przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża, otrzymując oloj. W wyniku chromatografii tego oleju ua żelu kyzetkio3kopym eluując octanom etylu/heksauom 1: 1
165 609 otrzemhjg się 1,02 g a-n-buty,o---t(4--wγyoeloksy-n-z01dooOenylo)-mρtylo]-lRidγnolio-5-aldphydu.
g (0,061 molk) est-u etylowego kwasu a-karboΖky-3--2--lepsio5-n-yoionoouego Nztwęrzę się prnsz mieszasip roztworu 16,8 g (0^655 Rolę) 2n,neyiomγlonlanh diptylowego i 4,41 g (0^786 Rola) wodorotlendh potasu w 200 ml etYiolu w ętROsCprzp argosh w timperatu-zp pokojONgj w ciągu 12 dsi i następie przen ocnyszonanle d-ogą hkhNęsiγ -ozphszonęlnikę w próżnil rozphsnczay-ę ponostałoZol w wodnie, p-nemywan-ę Ι^η wodnej Nokzym roztNoreR dwakh solnego i eterem dlptylowym
Roztwór 105 g (4,62 rroI)) ot-zyRaseyo pdł-Zwγshl pół-pstru w 5 r, tolhesh Nprowę,μ się do wrnedego -oztworh 1,03 g (3^8 -Rola) a-n-butylo-1-t(4-karboetoksy-2-chlorofpsylo)-iR)dγnolo-5-aidghydh i 0,26 g (3,08 RRola) p)eΡrydyyy w 60 ml tolheyh. Dwukrotn-p z
1-godzisną p-ngrwe dodaje się dodętdoNO 1 g tego pół-kNęshl pół-estru - -ontNÓr htrneRhjp się w stknls N-zenlY pod chłodnicą zwrotsą w c)ąyh 17 godzin. Tolhpy odearowujp slęl ę pozostkłoZć eoddęje chromatografii za żelu krzρmlonkoNyR, stosując octki ptylh-ąpdsan 2:3 i otrzyRhjp 0,39 g dNhestrh zwlenkh tythłoNeyo. ZNląned ten eoddajp się ąyRtolizip w etYsolu-wodzle 2:1 z 5 rdNsoNażzidęRl wodorotlρndh potasu w 18 yodnln i eodkγjp obróbce w zNydły spokóbl otrz-Rujac 0,260 g końoowpgo prodhdth o teRppręth-zp topzlpzla 234-236°—. Widmo NMR tego produdth jest zgodze z jego strukturą.
Ρ^ΖΙυ, XXVI. Kwas(Et-3-[a-s-butylo-1-t(4-kίγ·boZse-2-zl)ro0cgylo)-metykI}-1H)mldί-ool-5-ylo]-a--2--innylo)-metylo-2-p-openowy
ZNlazek t-tulowy o tpmpprkturzp topsignik 163°C otrzyRuep się według przekładu XXV, stosując este- metylowy Ζ^^ 4-bromoRΡt-lo-3-nl)robenzopsoNpyo erngn gst^^t^Cikację zę poRocą yanoNggo chlorowodoru w metanolu i następną rgędoję bromoNęzię za poRocą N-broRO.sll]ccyr2mldny.
k t z y Ζ 1 ę d XXVII. Kwas (E)-3-[2-n-nu1ylo-1-t(4-karboWsy-3-zO]oooOenylo)-metylo}-H-iRikγnol-5-ylo]-2--2-tlnnylo)-szetelo-2-z-openowy
ZNlangd tytułowy o tgRpgręthrng topsiezia 245-246°C otrzymuje się według przykładu XXV. Stosując ester etylowy Ζ^^ 4-blΌmomgtylo-a-ch6orobenzogsoNggo (opis pętentONy St. Zjskn. Am sr 4 837 333) zamiast estru gteloNggo kwasu 4-broRometylo-3-cąlorobgnzogkONgyo.
k r z y k ł a d XXVhrr. Κ^ (E)-[a-n-butylot--t(2-hydroksy-Senylo)-rπetylo}-1H-imldęnol-5-ylo]-2-Z-tiegzJ(0)me1yio-2-n2openoNy
ZNlangk tytułowy o tempe-kturze topniezik 181-183°C wytNęrza się ze ZNlandh a-mptodsyloNgyo, stokUJao tribromek boru w oąlorkh Rgtylenu.
k r z y k 1 a d XXIX. Kwas (E)-3-[2-ZeksylOt--t(4-kaγboksyfenylo)-metylo}--H-imldazol-5-ylo]-a--2-tiepnlo5)me1yio-2-n2ypenoNy
ZNiazgk tytułowy o temperaturze topsienia 210-212°— wytNęrzę się według e-zyWłędh ty ktosheac oąlorowodorgd eteru metylowego dęproilokRidyyy zkmikst chloroNodordh etim rptylowego Nale-amidyny i stosując alkohol 4-kaγbomeloksybenzyloNy zamiast kldoholu a-cąlo-obpnzyloNΡgo.
k r z y d ł a d XXX. Kwa, E-3-[2-n--)u1ylo-1-t(2-kaγboksyfpnylo)-mρtylo}--H-lm)dano]n 5-ylo]-2-t2-tlepzloI)SZzSylo-2-n2ypenowy
Zwlanpk tytułowy o temperkturze topnlpzik 201-202°— wetNęrza się według p-zydładu I ktoshjac ester etylowy dwęku a-bromORΡtylobenzoesowego.
k r z y k ł y d XXXI Kwas E-3-[2-n-butylo---t(3-k^γbokky-Zenylo)-rzetylo}t1H-lmldazol-5-ylo]-2-S2-tieezid-nmlyio-2-n2ypenowy
ZNiazpk tytułowy o temeerathrze topniszia 243-244°C NetNęrza się według ernykładh I, stokheac a-butylo---t(4-nzlt)Dmeloksyfenylo)-metylo]nm)danol-5-Ydeąyd i ester kwasu 3--2-tineslo5-n2yoionowego.
k r z y d ł a d XXXn. Kwas (Έ)-3-[2-n-bu1yio- 1-t(4-hydIΌΖsy-3Rlz1yitO'enylotymetylo}ί H-lRldγn.on5-ylo]-2-t2-t,nnylo)-metylo-2-nlΌpenowy
ZNlazeΖ t-tułowyy o teReΡrath-ze topnleslY 150-152°R Nytwę-zγ się pt nez odmptyJowYz-e kNakh (E)-2-n-butylOs1-{(4-metoksz-3-mz1alo0enylo)-metylo}s1H-imldazot-5-yIo--2-(2-t)Ρs 2ylo)-RΡtylo-a-p2OpenoNΡgo, stosując t-ib-oRek bo— w oąlorkh metylenu.
165 609
Przykład XXXIII. Kwas (E)-3-[2-n-butylf---{[4-(1H-tntraaol-5-ylo--feyylo]-metylo}-1 H-iΠlidaoo1-5-ylo--2-(2-tieyylo)-metylo-2-propnyowy
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 246-248°C wytwarza się z estru metylowego kwasu (E)-3-[2-n-butylo----(4-cy-anofenylo)-metylf}--Hbmidazo1-5-ylo]-2-(2--ienylo-metylo-2-proplonowego
Przykład XXXIV. Kwas (Έ)-3-[2b--bbtylo-1--(4-karZoksy-2,3-dichlorofeyylometylo}-1Hbm.idazo1-5-ylo]-2-(2bienylo)-metylo-2-bropenowy
i) Ester metylowy kwasu 2,3-dichloro-4-metYlobenzoesowngo.
Do zawiesiny 17,2 g chlorku żelaza w —16 g p-ksylenu wprowadza się za pomocą bełkotki chlor aż mieszanina będzie zawierała 40,5% 2-chloro--,4-ksylenu, 43% 2,5-dichloro-1,4-ksylenu i 16,5% 2,3-dichloro-1,4-ksylnnu zgodnie z monitorowaniem chromatografią gazową. Destylacja pod ciśnieniem 1999,7 Pa (15 mm Hg) daje 710 frakcji o temperaturze wrzenia 95-106°C która zawiera 30-40% 2,3-dichloro--,4-ksylenu. Po rozcieraniu z izopropanolem, a następnie zatężeniu roztworu izopropanolu, otrzymuje się 360 g produktu, który zawiera 45%
2.3- dichloro-1,4-ksylenu. Po utrzymywaniu 251 g tego produktu razem z 3,5 1 45% kwasu azotowego w stanic wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 23 h, a następnie zgaszenie reakcji 31 wody lodowej, otrzymuje się substancję stałą, którą rozpuszcza się w 6,4% wodnym roztworze wodorotlenku potasu. Następnie całość dwukrotnie ekstrahuje się octanem etylu. Po zakwaszeniu roztworu wodnego, otrzymuje się substancję stałą, którą rozpuszcza się w 3200 ml metanolu zawierającego 50 ml stężonego kwasu siarkowego i utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 18 h. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza wodą i ekstrahuje octanem etylu. Po zatężeniu, otrzymuje się substancję oleistą, którajeszcze zawiera pewną ilość kwasu tak, że po powtórnej estiyelkacJl, otrzymuje się 198 g mlesaayiyy estrów (39% 2,5-dichloro i 52% 2,3-dlchloro--,4-ksylenu). Po powtóπ-ymchromatografowanlu (żel krzemionkowy, faza mobilna 80:20 heksan-chlornk metylenu) surowej mieszanmy otrzymuje się 53 g substancji, która zawiera 98% estru metylowego kwasu 2,3-dichlorrb4-πleiylobnnzonsowego.
ii) Ester metylowy kwasu 4-bromomntylf-2,3-bliClorobenzoesowego
Mieszaninę 40 g (0,183 mola) estru metylowego kwasu 2,3-dlchloro-4-mntylobenzoesowego, 34,17 g (0,192 mola) Nb^r^oτ^if.sιU^c^J-Iymldu, 0,4 g (0,0017 mola) nadtlenku benzoilu i 640 ml tetrachlorku węgla miesza się w temperaturze pokojowej, przy czym poddaje się naświetlaniu lampą o mocy —0 watt w czasie 2,5 h. Zatężenie przesączonej mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem, daje 54 g substancji, która po rozcieraniu z peytayem, a następnie pozostawieniu w temperaturze 5°C w czasie 18 h daje 34,6 g (63,5%) produktu o temperaturze topnienia 57-61°C.
iii) Ester metylowy kwasu 4-[(2-butylo-5bΌπnylo-4--odo--H-imidazol-1-ylo--mntylo]2.3- dich lorobenzoesowego.
Zawiesinę 26,7 g (0,096 mola) 2-butylo-4--o0oimldaaolo-5-baJboksyaIdehydu i 28,01 g (0,203 mola) bezwodnego węglanu potasu w 350 ml dimetyloformamidu miesza się w atmosferze argonu w czasie 20 minut. Następnie dodaje się 30 g (0,10 mola) estru metylowego kwasu
4-bromometylo-2,3-5ichlorobenzoesowego i całość miesza się w temperaturze 80°C w czasie
1,5 h. Mieszaninę reakcy-ną wlewa się do wody i cks^a^je kUkakrotnie eterem. Filtracja substancji stałej utworzonej między fazą eterowo-wodną daje 19,35 g produktu. Warstwę eterową przemywa się 4-Κγο[-1ι wodą, raz solanką, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem z otrzymaniem substancji stałej. Rekrystalizacja połączonych substancji stałych z metanolu daje 32,55 g (68%o) produktu o temperaturze topnienia 135-137°C.
iv) Ester metylowy kwasu 4-[[2-butylf-5--Ofmylo--Hbmldαzol-1-ylo)bnetylo]-2,3dijhloroZeyafnsowngo
Zawiesinę 34,2 g (0,069 mola) estru metylowego kwasu 4-[(2-butylo-5-formylo-4-jodolH-imidazol---ylo)-metylo]-2,3-blihlorobeyzon.sowego i 6,84 g 10% palladu na węglu w 850 ml octanu etylu wstrząsa się w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 3,999 x 102 Pa w czasie 1 godziny. Miesaaylyę przesącza się przez Celit R i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości 300 ml Roztwór przemywa się kolejno 5% roztworem węglanu sodu, wodą i solanką, po czym zatęża z otrzymaniem substancji oleistej, która krystalizuje po odstaniu Rozpuszcza
165 609 się ją 25 nl r-rnbJr- njtrselu, a pe -chł-Poj-iu νΟγριπιοι się CΓasotała. GPy crpijsinę p njtanelu p-c-ll Γ-)blJaboa się c-Pą, a orstępsiJ pΓOJsnbor, -0roaπujJ się 24,39 g (96%) prnPuCtu w p-staci c-as)tałóp - Ojmpj-rturoj O-p-ljsia 94-960C
v) EsOj- n ιΟιΙ-ρι -pasu (E)-3-[2-n-rtltsan-1 - {(4-karbomJ0nCsa-2,3-dichlerofJoyio--maΟι1-}-1 N-5-y lo]-r--2-lieJ-lc-)melylo-r-y-o-lonoPJrMijscroisę 19,0 g (0,051 nnlr) jstru πιΟιΙ-ριι- -arsu 4-l(2-butyle-5-fonbyle-1N-imlPazeE1-ylo)-melylo^-r,r-ricCloronenzoesoaJgn, 47,6 g (0,208 nnla) kwasu 2-karbnjOeksy-2tiJ-al-prupl-s-PJr-, 2,19 g (0,026 nnlr) pipJΓaPasa i 900 nl bjsoj-u utrzymuje się w stasij prPJsia p-P bhł-Poibn )CΓ-tnn a corsie 18 h o uZablJm aparatu Dero-StarCa P- usuwaolr ρ-Ρι. D-Paje się P-PatC-pą ilnść 13,33 g (0,058 mnla) Cwasu OiJ-al-pr-pi---wJg- 1 C-o0aouujJ rjfluks c coasie 5 h. NasOępoij P-Pajj 26,6 g (0,116 mnla) estru i 1 nl pipJraPaoa i C-otaouujJ rjflu-s c corsij 18 h. P- crOęzjslu πι^ριοΙ-ι ΓJa-byuoJJ p-P cπslJusc-oam biś-lJOlJm -Ο^π^ι się substancję c p-staci syropu, -ró-y rocpuscbcr się w jtjroj i orCwasor ιΟιιόριιπ r-cOce-jn Ccrsu bhl-roc-P-roρag-. UcasCr-n substancję stałą obiera się projo filtrację i pΓCJmacr jtjrjm. ^-«ιπ^ι się 20,05 g (68%) p-ePuCOu c pnsOrbi Hasptałóa - tJπpJ-rtrΓ)J Oepsljoia 165-166°C.
vi) Kwrs (E)-3-[2-n-butyle-1-l(4-kaaboksy-r,3-rlcCloro-enyln)-mJtyle}l1N-im1d^)ell-5ale]-2-l2-tieJslo|-melylo-r-rronlonowJre
Mijscasisę 19,5 g (0,034 mnla) jstru πιΟιΙ-ριι- Ccrsu (E)-3-[2-butyln-1-{(4-karbnmj0eCsa-2,3-ricClloro-enylo)-melylo}-lN-im1Przol-5-aln]-2--2-l0eeylo)-mety]e-2-yropionncegn i 9,60 g (0,24 nela) woPnrotOenku sodu, 100 ml etanolu i 100 ml eteru ogrzewa się nr łaźoi parnwjj « ριορ-γοιοιιπ h-π-gJoibooJr- rnctwnru, Ctóry orsOęp-ij mijsor się w Ojnpjrrturcj 25°C c corsij 18 h. Mijsorsinę «atęża się oa łaźsi prrncjo P- -Οję0-śbl 100 nl, sąboa i ro)biJab)a 150 nl c-Py. Wa-O-ść pN 3,38 orsOacia się 10% r-ctan-jm Ccasu s-l-jgn. U)asCrsn substancję stałą obiera się projo filtrację, oawljsor a 350 ml rbJO--u i utrzymuje w stanic crojsir p-P bhlnPn1bą cc-nosą, Ρ-ΡιΟ^ p-w-li 200 ml w-dy. Mijscasi-ę oaOężr się Pn nbjętnści 300 ml. Pn -ciębij-lu 1 pΓ0Jsąb)J-1u, -Ο-ριπ^ι się substancję stałą, którą pΓPJπacr się w-Pą i suscy a tjmpjrrturcj 90°C p-P «ποιιο^-οι, biśnijmjπ pa-ns)ąbaπ 66,66 Pr (0,5 mm Ng). ^«ιππι się 15.35 g (91 %) «ciąoCu tytuł-ajg- n tjmpjraOu-cj Oepnijsia 245-247°C.
Proy-lad XXXV. Kars (E)-3-[2-n-butyln-1-l(4-kaaboCsa-2,5-dichlerofJoy]ol-mdOylo} - i HcmlPapoC5-aln]-2-l2--oenylo)-mJtaln-n-propJonaa
ZaiąojC tytuł-ay - tjmpjoaOuroj Onp-ijoir 145°C wyOar-ca się w spesób ι-ιΙ-ι^ο-ι Pn -plsr-jge w pΓcaCłrP«iJ I «ustępując isOj- ιΟ^Ι-ρι Carsu 4-bromnπe0ylo-3-bhlnrobJozoesoajge estrem πιΟιΙ-ριπ -aasu 4-bromnmJ0aln-3,6-dichIorobenznJsoaJge (-Ογ^^ι^ιιοιπ nr PrnPcj urlj-lrnia n,5-dlbhlnro-p-ksylJou -aasjn ιρ-Ο-ριιπ, a -rstęp-ij jstryfiCrcOę metronljm) -arsen chlnropnPnropam i b-nn-pa-ijm πιΟιΙ-ριπ o uZaciJm N-bromnsukcyoiniPu.
Pr o y -1 a P XXXVI. Kars (E)-3-[2-butyln-1 - {(4-l-arbo-sasat0-1 -ι4-)ι^(^ι;^1ο } -1 H-lmy Prpol-5-yle]-2--2--leJolo|-melylo-2-yropenopa
1) 2-butaln-5--lhdroksymJtyln-4-lmldr«el
PnPcoas nijsornir Pn -ncOaeru 100,78 g (0,652 πι-Ει)2-0^Ιο-4^ιΡπ:^51mJ0alnlmiPaonlu w 500 nl absnlutojgn jtannlu PnPajj się 148,75 g (0,661 mnlr) N-jnPesukbaoimidu. Pe 20 minutach, rnctwór ngrojar się a tempjratu-zj 40-^5°C w corsij 45 miout, -epcijacpa 2,5 1 a-dy i suscy. ^-«ιππι się 17-4,5 g (95%) Crys:^t:rłóp n tjmpjrrturcj tepnij-ir 166-166,5°C.
u) 2-butyle-4--oeolmiPa«nln-5-rarbol-syrlpJhaP
Mijsorsinę 174,1 g (0,62 mnla) 2-butyle-5-rhyroecymelylo-r--oeplrπldaonlr i 360 g (4,14 mnlr) PauOljs-u naogrou w 3 1 chlnrCu ΠJ0ylJsr utr^^^ujj się p-Pcors mijsorsir a stanij proenia p-P chłnPslbn owreton a cpasie 24 h o usuwaniem w-Py ca pnmnbn łrprcor. G-tącą mijscrol-ę reakcyjną sąccy się projo Cj.l1t.R pn ccym pΓ«Jmawr 4,5 1 ιπ^ιι- bhlnΓ-r metylj-u. Pnłąb«e-a p-OJsąb« oatężr się Pe sucha. P-onsOrł-ść rnopusocor dwuCretnij p 150 nl mjtronlu i -n«0aór «atęzr Pn sucha. Pecnstrłnść rn«pus«cor się a 130 ml njtrnnlu 1 chłnPci. Pn pasOąpiJniu -Γastrll«rcji P-Jajj się pnwnli 700 ml cepy. Mijscanioę nciębir się, substancję stałą obiera projo filtrację i przemyca anPą. ^γριποι się 145,2 g (84%) prePu-Ou e Ojmpjrrtu-pj onpoijoia 104-105°C.
165 609 ill)M.etylcb4-[(2-butylfb5bórmylo-4--odo-lH-ιmldazol-1--loj-5nJfaIeno---bllrlzoksylan
Zawiesinę 29,53 g (0,214 mola) węglanu potasu w postaci proszku, 60,00 g (0,214 mola) 2b3uti^l(^^b^--<j0oli^nidαzolo-5-1lba^lzol^:^i^i^lde^^ydu i 65,68 g (0,235 mola) estru metylowego kwasu
4-bzomometylonafialnno-1-karboksylowego (E.A.Dixon, A.Fischer i F.P.Robinson, Can. J Chem. 59, 2629(1981) w 600 ml dimetyloformamidu miesza się w atmosferze argonu w temperaturze 70°C w czasie 5 h. Następnie dodaje się 6,56 g (0,0235 mola) nstru tebromometylowngo i zawiesinę miesza dodatkowo 15 h w temperaturze 70°C. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i uzyskaną substancję stałą zbiera przez filtrację, przemywa wodą i rozciera kilkakrotnie z 250 ml wrzącego metanolu. Otrzymuje się 86,8 g (85%) substancji stałej o temperaturze topnienia 177,5-179°C.
lv) Mety lo-4-[(2-butylo-5-ef rmylo-1 H-lmidazo-- 1 -ylo)-mntylo]-naetalnyo-1 -karboksylan
Zawiesinę 40,0 g (83,9 mmola) metylo-4-[(2-butylo-5bΌfmylo-4--odo--H-1mldaaol-1ylo)-metylo]-naftaleno---karboksylanu, 9,07 g (92,4 mmola) octanu potasu i 6,0 g 10% palladu na węglu w 1,2 1 octanu etylu uwodornia się w czasie 2 h. Substancję stalą wydziela się przez filtrację i dodaje dodatkowo 8,0 g 10%o palladu na węglu i 9,01 g (92,4 mmola) octanu potasu. Po uwodornianiu mieszanmy reakcyjnej w czasie dodatkowych 2 h, substancję stałą wydziela się przez filtrację, a roztwór zatęża się do 1/3 objętości. Roztwór octanu etylu przemywa się wodnym roztworem węglanu sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, z otrzymaniem substancji oleistej, która krystalizuje. Po rekrystaJlzajjl z chlorku metylenu-heksanu, otrzymuje się 25,77 g (87,6%) Bezbarwnych kryształów o temperaturze topyinylα 95,5-97°C.
v) Ester metylowy kwasu (E--3-[2-n-butylo-1 - {(4-kίarbomntoksynαft-1 ^1ο)-ηη^1ο}-1Hlmldazo1-5-ylo]-2--2--ieny1o--metyΊo-2-propenowngr
Z 25,0 g metylo-4-[(2-butylf-5bΌrrnylo--H-imidazol---y1o)-metylo]-naftalnno---karZoksylanu wytwarza się 22,12 g (56%) produktu w postaci chlorowodorku o temperaturze topyieyia 217-218°C.
vi) Kwas (E)-3-[(2-n-butylo-1 - {(4-karbfksynaet-1 -ylo)-metylo} -1 Hbmlaίro---η-ylo--5 (2--ieny1o)-mety1o-propenowy
Zawiesinę zawierającą 14,46 g (26,14 mmola) estru metylowego kwasu (E^^-n-butylo-1- {(4-kaJboksymetoksynaet-1 -y 1o)-mety lo} - -H-lmldaao--5-ylo]-2--2--ieny lo)-metylo-2-pro penowego, 8,38 g (2,09 mmola) wodorotlenku potasu w minsaanlnln z 165 ml etanolu i 85 ml wody miesza się w temperaturze otoczenia w czasie 18 godzin. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem i rozcieńczeniu wodą otrzymuje się 400 ml klarownego roztworu. Po doprowadzeniu do wartości pH 4,03 za pomocą kwasu solnego, uzyskane kryształy rekrystanzuje się z metanolu. Otrzymuje się 9,89 g (80%o) Bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 218-219°C (jako częściowy wodziay-.',:
Przykład XXXVII. (E--3-[2-n-buty1o- 1--(2,3-dichloro-feny1o)-metylo}--H-lmldaaol-5-y1ol-b--(--ienn1or-mety1o-2-bropenamld
Kwas (E)-3-[2-n-butylo-1--(2,3-blihlorofnnyl(f--metylo}-lH-ltτiidafo1-η-ylo--2-(2-Lleyylo)-mntylo-2-propenowy traktuje się chlorkiem tionylu, a następnie wodorotlenkiem amonu, otrzymując ' związek tytułowy o temperaturze topyinyla 185-187¾.
Przykład XXXVIIL (F--3-[2-η-buty1f----(4-baJbzmoiifenylo)-metylo}-1H-lmidazol-5-y1o]-b--2--leny1or)mety1o-2-broprnamld
Kwas (E)-3-[2-n-buty1o-1 - [(4--aabooss- fen n lo)--ndy lo} -1 H-imidazo1-5-ylo--2-(2-ίienylo-mntylo-2-propenowy traktuje się chlorkiem tionylu, a następnie wodorotlenkiem amonu, otrzymując związek tytułowy o temperaturze topyinyla 204-206°C.
Przykład XXXIX. (E)-3-[2-n-buty1o-1-{(2bllitofenylo)-mety1o}--H-imldazo1-5-ylo]2-(2biiey1or-metylo-2-bropenamid
Kwas (E--3b2-η-5uty1o-1b(2-ηntofenylo-bnelylo}-1Hbmldazo1-5-ylo]-2-(2-tinyylob mntylf-2-propenowy traktuje się chlorkiem tionylu, a następnie wodorotlenkiem amonu, otrzymując związek tytułowy o temperaturze topnienia 183-185°C.
Przykład XL. Kwas (E--3-[2-n-butylo-1 -1(2-5hlofofeny1o-bnetylo}-lH-imidazob5ylo'b2-(2--teey1o--metylo-2-propeyoasf-octowy
165 609
Do rαwlesi3y 53 mg (2,3 mmoli) wodorku sodu w 5 ml eteru dpumetylowego glikolu etylruowrgo dodaje się porcjami 0,802 mg (2,0 mmoli) (E)-3-[2-n-Sujylo-1-1(2-ch]orofenylo)metylo} -1 H-imIdkzo1-C-ylo1-2-(--tlr3slo)-motylo-2-pyoóe3old wytworzonego wodług pir^ykł^^du XXIII. Mieszaninę miosza się w ciągu 30 minut, po czym wkrapla 3,35 mg (2,2 mmoli) bromooht03d metylu. Mioara3inę miesza się przez uoc w temóeraSdrre pokojowej, po czym mlesrα3l3ę wprowadza do wody z lodem. Produkt ekstrahuje się trzykrotnio octanem etylu. Połączono ekstrakty organiczne przemywa się wodą i solanką i suszy bezwodnym siarczanom magnezu. Rozpusrhralnlk usuwa się w próżni. Pozostałość chyomasografuje się ua żolu krzemionkowym za pomocą hrksa3d/ohtα3d etylu 4:6, otrzymując 2,44 mg (26%) ostru związku tytułowego w postaci oleju.
Ester zmydla się za pomocą zasady, jak opisano w przykładzie I (iv, metoda A (c)), uzyskując produkt o somporatdyzo soó3irma 141- 142OC (octau rtylu/metauol).
Przykład XLI. (E)-3-[2-n-Sujylo-1-1(2-chloro-enslo)-metylo}-1H-imidazo1-5-y0]]2-(2-1iee3lo--metylo-2-sryoónyloglicy3a.
Do roztworu 0,5 g (1,2 mmoli) kwasu (E)-3-[2-n-5u uylo-1 - {(2-ch ]oroyeny lo)-metylo} -1HimidazoS5-ylo]-2--2-1leeylo)sketylo-2-ciΌpónowego wyswoyzo3ego w óyrykladrie I w 12 ml tetrahydrofuranu dodaje się 0,153 g (1,33 mmoli) N-hydrokaysukcynlmidu, a uastępuie 0,249 g (1,2 mmoli) dlhykloheksylokαybodiimidu w 5 ml totrahydyofuraud. Mlosramnę ogrzewa się w ciągu 1 godziny w semóeyaturzo 35OC, po czym dodaje 0,197 g (1,57 mmoli) chlorowodorku ostru motylowego glicyny i 0,22 ml (1,57 mmoli) trietyloamiuy. Mieszauiuę miesza się przez noc w Serkóeyαtuyzo pokojowej. Miesrani3ę rozcieńcza się w 20 ml octanu etylu i odsącza osad. Pyresąhr zatęża się do sucha, a pozostałość ihyomαSogyafdjo ua żelu krzemionkowym za pomocą octanu otylu/heksanu 4:6, otrzymując 0,258 g (44%) ostru amidu w postaci oleju.
Ester zmydla się za pomocą zasady, jak opisano w przykładzie I (iv, metoda A (c)/, otrzymując tytułowy kwas o temperaturze topiiema 175-177°C.
Przykład XLH. (E)-3-[2-n-SutylOl1-1(2-chlorofenylo)-metylo}-lH-imidazo1-5-ylo]2-12-lienylo--metylo-2-srypenamid
Kwas (E)-3-[2-n-Sutylo-1 -{(2-ch]olΌrenylo)-metylo} -1 H-imsdroo1-C-ylo1-2-(2-tienylo1metylo-2-propenows wytworzony w órrskładkie I traktuje się chlorkiem tiouylu, a następnie podorosle3kiom amonu, uzyskując związek tytułowy o temperaturze topnienia 184-185°C.
Przykład XLIII. (E)-3-[2-n-Sujylo-1-1{2-lriyuorometyloyonylo)-mety]o}-1H-imidazol-5-ylol-5--2-Seoulo-)metylo-2-sryoónamld
Kwas (E)-3-[2-n-Su uylo-1 - {(2- 1s(1:1i^ lofeny lo)-metylo} -1 H-lmIdzoo1-C-ylo1-5-(2Siouylo)-moSylo-2-propenowy wytworzony w przykładzie VI traktuje się chlorkiem tionylu, a uastępulr wodorotlenkiem amonu, uzyskując związek tytułowy o temóeratdrke topuiouia 207208Od.
Przykład XLIV. (E)-3-[2-n-5ujylo-1-{(4-kaoboksyfenylo)rketyl(-}-1H-imidazo1-5ylo]-2--2--ieoulo-)metylo-S-sryoóonloglιcyua
W sposób opisany w przykładzie xLi zastępując kwas (E)-3-[2-n-Sujylo-1-{2-chlorofrnylo-mrtylo}llH-lmιdazo1-5-slo]-2-(2-1leeylo)-metylo-2-propenopego kwasem (E)-3-[2-nbutylo-1 - {(4-karboetokayfouylo)-mrtylOl 1 H-imIdkzo1-C-ylo1-2-(2-tiouylo)-mety lo-2-óyopo3o wym wytwarza się związek tytułowy o tempeyatdyzo soónionla 223-224oC.
Przykład XLV. Kwas (E)-3-[2-c-Sujylo---14-karboksy-3-5hdryksySenylo)-motylo}1H-imidαzo1-5-slo]-2--2-llenylo)-metylo-2-sropenowy
i) Ester metylowy kwasu 4sketylo.-alιcylowogo
Do rawleslny 10 g (0,0651 mola) kwasu m-metylosalicylowego w 150 ml mrtauolu dodaje się 50 ml eterowogo roztworu kpaad chlorowodorowego. Mirszaninę reakcysną ogrzewa się w temprratdyko 60°C w czasio 60 h. Roródsrhzaluik wydziela się pod zmuiojszouym ciśnieniem. Po dodaniu hoksand-ohtand etylu, wytworzoną substancję stalą odsącza się i óyzoaącz odóαropdjr z otrzymaniem 1-0,2 g (94%) produktu w postaci oleju.
(u) Ester metylowy kwasu 2-metoksymotoksy-2-metylobenzorsoPogo
Do rawlesi3s 1,6- g (0,0675 mola) wodorku sodu w 90 ml dimetyloformamidu drapla się roztwór 10,2 g (0.0614 mola) estru metylowego kwasu 4-metylosahcylopego w 20 ml eteru dietylopego. Po mioszauiu w hrasir 15 minut, dodaje się yorspór 5,6 ml (0,0737 mola) etom
165 609 chlorometylometylowego w 10 ml eteru die^lowego Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 18 h, a następnie rozdziela na warstwę wodną i eteru dietylowego. Warstwę wodną ekstrahuje się jeszcze trzykrotnie eterem dietylowym Połączone ekstrakty przemywa się solanką, suszy siarczanem magnezu i zatęza pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 14,5 g substancji oleistej. Produkt oczyszcza się chromatografią rzutową na zelu krzemionkowym, eluując 10% -15% octanem etylu w heksanie. Otrzymuje się 9,41 g (73%) produktu w postaci oleju.
(iii) Ester metylowy kwasu 4-bromomrtn1o-2--nnro0aymerokaybenzorsowrgo
Do roztworu 9,41 g (0,0448 mola) estru metylowego kwasu 4-mrtoksymrtoksy-4-mrtylobenzoesowego w 150 ml tetmc^cilorku węgla dodaje się 7,97 g (0,0448 mola) N-bromosukcnnimidu i 0.45 g (0,00- mola) nadtlenku benzoilu. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 18 h. Substancję stałą odsącza się i przesącz zatęza pod zmniejszonym ciśnieniem z otrzymaniem 13,- g produktu w postaci oleju. Produkt oczyszcza się chromatografią rzutową na zelu krzemionkowym, eluując -0% octanem etylu w heksanie. Otrzymuje się 10,- g (79%) produktu w postaci oleju.
(iv) --n-buty lo-1 -r4-5anbometoasy-3-mnrokaymeroksynenylo)-mrty1o-4-ch1oror 1 H-imidazol-5-kanboksyal de hyd
Do roztworu -,0 g (10,7 mmola) --n-buty1o-4-5h1oro-1H-imldazol-5-karboasyaldrhydu w -5 ml dimetyloformamidu dodaje się 1,78 g (1-,9 mmola) węglanu potasu. Zawiesinę miesza się w temperaturze 45°C w czasie 15 minut, a następnie dodaje ester metylowy kwasu 4-bromornrty1o-2-meroksymetoksybenzorsowrgo. Mieszaninę r^^^^y^ą miesza się w temperaturze 60°C w czasie - h, po czym rozdziela na warstwę wody z lodem i octanu etylu. Warstwę wodną ekstrahuje się dwukrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się solanką, suszy siarczanem magnezu i zatęza pod próznią. Produkt oczyszcza się chromatografią rzutową na zelu krzemionkowym, eluując 30% octanem etylu w heksanie. Otrzymuje się 3,-8 g (78%) produktu w postaci oleju.
(v) 2-n-butylo-4(4-5anbometoksy-3-mnro0aymerokaynenylo)-mrtylo-- H-imidazok>-5aarUoasyaldrhyd
Do zawiesiny 0,3- g 10% palladu na węglu w 15 ml metanolu zawierającego 0,813 g (8,-8 mmola) octanu potasu dodaje się roztwór 3,-7 g (8,-8 mmola) --n-buty lo-1-r4-kaΓbomrtoasn-3-meroksymrtoasyfennlo)-metylo-4-ch1oro-1H-imldazo1o-5-kaI·boksyladrhydu. Całość poddaje się uwodornieniu pod ciśnieniem -6,76 K)3 Pa (4 funty/cal-) w czasie 40 minut. Substancję stałą odsącza się i przesącz zatęza pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się na warstwy eteru die^lowego i wody. Warstwę wodną doprowadza do 5%o roztworem węglanu sodu do wartości pH 7,5. Warstwę organiczną przemywa się solanką i suszy siarczanem magnezu Rozpuszczalnik wydziela się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się -,59 g (87%) produktu w postaci oleju.
(vi) Ester metylowy kwasu (E)-3-[--n-5utylor1-{(4-karUometokny-3-mrtoksymrtoksyfeoylo)-mrty1o}-1H-imldazol-5-ylo]---r2-tienolo--merylo-2-5topenowrgo
W sposób analogiczny do przykładu I wytwarza się, z zastosowaniem --n-buty lo-1 -^-karbomrtoasyr3-metoksymrtoksyfenylo)-mrtylo- lH-imidazolo-5-kai-boksyaldehydu, związek tytułowy. Produkt wydziela się w postaci oleju.
(vii) Ester metylowy kwasu (E)-3-[--n-buty1or1-r(4-karbomrtoasy-3-hydroksyfrnylo)metylo-1 H-lInldazol-5-yloj---(25lenylo)-mrt.ylo-2-ptopenowrgo
Do roztworu -,1 g (4,1 mmola) estru metylowego kwasu (E)-3-[2-n-butylo-1-{(4-karUoasymrtoasy-3-metoksymrtoasnfenylo)-mrtylo-1H-imldαzor-5-ylo]-2-r2-rienylo)-mrty1o---pro penowego w 40 ml metanolu dodaje się około 0,1 ml stężonego kwasu solnego. Całość utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 5 h, po czym zatęza pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się na warstwy octanu etylu i nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwy oddziela się. Ekstrakt organiczny suszy się nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik wydziela się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 76 g (9-%) produktu w postaci oleju.
(vin) (E)-3-[--n-5utylo-, -{(4-karboasy-3-5yyro0ayneI^ylo)-metylor1 }-1H-lmldnzo55nlo]-2-r2-rienylo)-metylo-2-ptopenlan
165 609
W sposób opisany w przykładzie I wytwarza się związek tytułowy o temperaturze topnienia 192,5-194°C.
Przykład XLVI. Kwas (E)-3-[2---bbtylo---[4-barbb0syblfenyl-5-ylo}-1H-imidazol5-y lo} -2--2-tiennlo--metylo-2-bropenowy
W sposób opisany w przykładzie XLV z zastosowaniem estru metylowego kwasu 4-bromometylo-2-fenylobenzoesowego zamiast estru metylowego kwasu —jromomel^jlo^-—metoksymetoksybenzoesowego, wytwarza się związek tytułowy o temperaturze 158-161 °C (chlorowodorek).
Przykład XLVII. Kwas (E)-3-[2(2--enyloetylo)b1-[(4-karboksyfenyio)-melylO[1Himidίz-o^5-ylo]-2-[2-[lenylo)-metylo-2-prop enowy
W sposób opisany w przykładzie I wytwarza się związek tytułowy o temperaturze topnienia 213,5-214,5°C.
Przykład XLVIII. Kwas (E)-3-[2--3-metylobutylo)-1-[(4-karboksyfenylo)-melylo}1H-imidazol-5-ylo]-2-[2-[:enylo)-metylo-3-propenowy
W sposób opisany w przykładzie I wytwarza się związek tytułowy o temperaturze topnienia —51,5-252°C.
165 609 ch2-r1
L/cr
R
WZÓR 1 ,1’
CHO ch2r
N
R Χ-Νχ I o
WZÓR 2
165 609
WZÓR 3
WZÓR 4
WZÓR 6
165 609 ,co2r ,C=C
IM
WZÓR 7
R1
C= C
IM co2r
WZÓR 8 ch2 A's5
WZÓR 9 ch2—
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz Cena 1,00 zł
WZÓR 10

Claims (6)

Zastrzeżenia patentowe
1. Sposób wytwarzania nowych kwasów lmidazoliloalkenokarboksylowych o wzorze 1, w którym R? oznacza rodnik fenylowy, bifenylowy, naftylowy lub adamantylowy, z których każdy fenylowy, bifenylowy lub naftylowy jest ewentualnie podstawiony 1 - 3 podstawnikami, talkimi jak Cl. Br, F, J, Ci-alkil, nitro.
CrCial koksy, hydroksy, CO
2H, CO2C1-(-alkil, tetrazol5-1, CONH2, CN lub CnF2n+i; n oznacza liczbę 1-3; R2 oznacza grupę C2-C9alkilową, C3-C?alkenylową lub (Cfbjo-fenylenową; X oznacza pojedyncze wiązanie lub atom S: R3 oznacza atom H, Cl, Br, F, J lub grupę CF; R oznacza atom H; R5 oznacza grupę tienylo-Y-, furylo-Y-, pirolilo-Y- , im idazolilo-Y-lub pirydylo-Υ-, orzy czym knada z grap oznaczonych R5 -est ewentoalnie pzdslzwlona - odazownikami, tale imi jak 0ιζΖ0^1ζϊ1 ruo R6 oRn aeza grupn -Z-COOR8 oZ^ObilY; Z oazaraę ^je^n-z- wiąwannb gn-pę n^ioksowR -CH2-O1 CH2-, l-tz ^ΟΝΗΟΗ-- Z o-aacHa grooz γι-Cr-ylgllywą ρ łwńcuchp oroa-ym bib rouga-zzlpnzo ęwentualnse podptęwlono ^zyc facyl; ę R- oz-acza atom γ tob uh foknaRo1ogionma doon-zraka sole, znomiięmoy ίγ!:^ ze gzilzak o oaorcz 2, w tórym R2, R1 i X iclc5g wyże- podane —aczeme, a R1 mgny-rzezie p-tene gty yot Sa Rr z ty m, że R r m e obojmzJepudJtgwnidγw, takmh jek tetr^o- nypooYnp tyb CO2H, jzo^a^ Rę ne-fogi z ,11z)^CH^^-)0,0005-)°lhm, yo c^ymb w przppapyuwylwaręar1azwl ązlrÓC o wadzcz 1, w któryCi Z ozCacza g-gp. m5CHJΛ redw k-ie pię annar w ee^^c^rw - w ηπΐρρηw ^dda- recdc,- z ch1o2pwęooc-zngm owym. ymk H) w p5zypaddp ęntwaapenlp eoiRkep w o weorz e 6, ov toć^m γ oezręza ciu., -C(OJNHCH2 hy-iro hzuje s,r cu rzewny eilni z wezize 1 , r uaotnp mr w c z^i- gywię (--ΐο padH-gHi onym aπono kę ostm r obegnwόω -5odpo ya:rlkktwórgzeod, a p astępe-e eweo;ua1Rle o r o praypodku wRwyczua1a zwt,robpw o wzo-ae 1, w któ^m grupa R1 jsst podstawiona grupe hydroksylową, ydszaypp-a się ι-^η ochronns od awlezków o wao-ze 1, w któręR gnępa Re eest poRsta^cueę grapoRl-Cilal kgksylowe, alpo n) w p-ayuao ku wytwarwęzla związków o wzo-ze ty w któ-em Re oznkoaa CTupę postawioną gw pą de2kdkaotuwU; h^no-^e zę u;o55iuk- o wZ1rze ty w któty m κ ^pt poStawl on ę grupą RObRi-iilkllową; albo iii) w praepędka wetwa-zęyl ę zwledkdw o 1, w kloiym yiuga R* -eot Coditawiowa grbo ąte-wezo--e-11dwą, ,yautγtn się związlci w wrwze ty w toótym Rupu Rr jest padotawiono ynrpą pąrbokkyiowz, orodk.ew ah10)pwuuizzno,u orasępyte kad.Jaie koewpręj1 do pikswuzorsęgywego -zoS drogą recdZJ1 z r^ml^ni^^^^n^, odwodnlkatp ze pomocg cNOTk. okka5 -lusyuklzIylofko,uΡlnoi ęz i taodcii z asydtie zr a-bo -yC w ^z^wSz wytwzi pzazta ąw^Crów o wzdu/r R w to^m r6 danyekz cnupę -Z-COOH, hydrwhzuje s1r zwu^N o wao-zp 1, w dtó-ym R-oasaoaęgrudp jR-C00Ci1Ck-gihpową; ę-bo v) w praepaRdu wytwę-zęsik wwozlsów w wzojze 1 w ^ózym Rp o-n-ega ^'-φ- -Z-CONH- Iz^u-w p.ę ew1kzh- o wworza -, w któcym Rr wzoyzea ρηφζ -Z-CROH, .roStam phlosowcaJącyęd u p^ę^rne nkdo ruw rezpclt w ridpyzieSro poo-taciheti -mma; czym ohRyicoie wwn^b -ζιπΙυ^ρϊζ precdrowayea się w 5k2oucek1ycznik doeucsccaizą ąól.
, R 0pOJÓb wedtye zasnk. 1, kdamienny tym, ze stosuje się związki o wzorze 2, w którym R1 oznacza robmk Reny iawy n- eydystzwlnsy albz podstawie ny p-uee-znen wo trzpah w-^d^t^^j^mków, takich rZC ^Ιη^ wezn pykka trlfluoromctytowa, cilrown, metylowa, mo6oPcd1oγu, Zydroksaldwą- X oznaota phncdyyyhe waszm-ny, Ri ozowczo 2odoie Ci-Cg-aioilowR Ro o-nowza ąlom wodow, chions, duo-ιy ltZ ρη^ -a]nluDlΌme5y-owz, poR nzym Rytwzrow -i- zwiznaO y a^:^(^rr^w O, w k-ócym R1 ma znahzenih podcnh dOo -Ρ1 - X, R2i R- maj— wweet kodase znaczenie, w Z o oznacuwztóm RoRom, Ri Y-psza giR-s l-dny lρmetylpwo, lurzk)mutylową, tmlΡzsoli-pmet tylown Zyc plγyOzlumktytowąi czym każde s lycR gzlo w^s- hweoRplelo wad)taRinoa ompmdtyla wą - pit metoZsp,ywN a R- -zna-zr grapę COcH, CO2ClrCu-a1kliowe luk CONH2.
165 609
3 Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje się związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę adamantylometylową lub naftylową ewentualnie podstawioną 1-3 podstawnikami, takimi jak grupa C02C1-C4alkilowa, tetrazol-5-ylowa, CONH2, CN lub CnF2n+i, n oznacza liczbę 1-3, X oznacza atom S, a R2 i R3 ma znaczenie podane w zastrz. 1, przy czym wytwarza się związek o wzorze 1, w którym R1 ma znaczenie podane wyżej dla R1 , R2, r3 i X mają wyżej podane znaczenie, a R5 oznacza grupę pirolilo-Y lub imidazolilo-Y,R6 oznacza grupę -ZCOOH lub --Z^CC^1N]H2, w której Z oznacza grupę -CH2-O-CH2 lub -CONHCH2-, Y oznacza grupę alkilową podstawioną grupę fenylową.
4 Sposób według zastiz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwaizania kwasu (E)-3-[2-n-butylo-1 - {(4-kar bok sy feny lo/- mety 1o} - 1H-imidazol-5-ylo]-2-(2-tienylo)-metyl<>2 -propenowego, estrer metylowy kwasu 3-acetoksy-3-[2-n-butylo-1-[(4-karbometoksy-fenylo)melylo-lH-imidazol-5-ylo]-2-b2-beenlo<-metylo-broolonowego traktuje się 1,8-diazabicyklo(5,4,0)udecenem-7, po czym ester poddaje hydrolizie.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwsu (E)-3[2-n-buty lo- 1 - {(4-karboksyetoksy-3-bhlorofenylo)-mety 1o } -1 H-imidazo[-b-y<o[-2-(2-tlenylo) -metylo-2-propenowego, 2-n-buty lo- 1 -[[4-barboetoksy-b-bhlorofenylo/-metylo]-lH-lmidazo<cb5aldehyd poddaje się reakcji z estrem etylowym kwasu 2-karboksy-3--2-tienylo<-bropronowego w obecności pirydyny, po czym ester poddaje hydrolizie.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu (E)-3-[2-n-butylo-1-[4-karboksynal-1-ylo)metylo}-lH-lmldazol-5-ilo]-2--2-[ieeylo/melylo- 2propenowego, ester metylowy kwasu 3-acetoksy-5-[2-b-butylo-l-{4-barbbmetoksynaftb1ylo/metylo}-1H-imldazol-5-ylo]-2--2--ienylo/metyloproplnowego zadaje się 1,8-bia zabicyklo/ 5,4,0/undec-7-enem, a następnie ester poddaje się hydrolizie.
PL90285591A 1989-06-14 1990-06-12 Sposób wytwarzania nowych kwasów imidazoliloalkenokarboksylowych PL PL PL165609B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36607989A 1989-06-14 1989-06-14
US50641290A 1990-04-06 1990-04-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL285591A1 PL285591A1 (en) 1991-03-25
PL165609B1 true PL165609B1 (pl) 1995-01-31

Family

ID=27003220

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90301864A PL166722B1 (pl) 1989-06-14 1990-06-12 Sposób wytwarzania nowych kwasów imidazoliloalkenokarboksylowych PL PL
PL90285591A PL165609B1 (pl) 1989-06-14 1990-06-12 Sposób wytwarzania nowych kwasów imidazoliloalkenokarboksylowych PL PL
PL90301863A PL166669B1 (pl) 1989-06-14 1990-06-12 S p o só b wytw arzania now ych kw asów im idazoliloalkenokarboksylow ych PL PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90301864A PL166722B1 (pl) 1989-06-14 1990-06-12 Sposób wytwarzania nowych kwasów imidazoliloalkenokarboksylowych PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90301863A PL166669B1 (pl) 1989-06-14 1990-06-12 S p o só b wytw arzania now ych kw asów im idazoliloalkenokarboksylow ych PL PL

Country Status (25)

Country Link
EP (2) EP0403159B1 (pl)
JP (1) JPH0768223B2 (pl)
KR (1) KR0165837B1 (pl)
CN (2) CN1027504C (pl)
AT (2) ATE250587T1 (pl)
CA (1) CA2018438C (pl)
CY (1) CY2232B1 (pl)
DE (3) DE69033469T2 (pl)
DK (2) DK0955294T3 (pl)
ES (2) ES2207091T3 (pl)
FI (1) FI102610B1 (pl)
GR (1) GR3033452T3 (pl)
HU (1) HU208537B (pl)
IE (2) IE902140A1 (pl)
IL (1) IL94698A (pl)
LU (1) LU90562I2 (pl)
MA (1) MA21896A1 (pl)
NL (1) NL300006I2 (pl)
NO (1) NO175977C (pl)
NZ (1) NZ233997A (pl)
PH (1) PH27592A (pl)
PL (3) PL166722B1 (pl)
PT (1) PT94377B (pl)
SG (1) SG52330A1 (pl)
ZW (1) ZW9490A1 (pl)

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5210079A (en) * 1988-01-07 1993-05-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-II receptor antagonists
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
US5449682A (en) * 1990-02-13 1995-09-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
ATE134624T1 (de) * 1990-02-19 1996-03-15 Ciba Geigy Ag Acylverbindungen
EP0533840B1 (en) * 1990-06-22 1996-12-11 E.I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists
NZ238688A (en) * 1990-06-28 1992-05-26 Smithkline Beecham Corp Substituted histidines: pharmaceutical compositions, preparation and uses thereof
NZ239161A (en) * 1990-07-31 1994-01-26 Smithkline Beecham Corp Substituted [1h-imidazol-5-yl] alkanoic acid derivatives; medicaments,
GB9027197D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US6028091A (en) * 1990-12-14 2000-02-22 Smithkline Beecham Plc Medicament
US5656650A (en) * 1990-12-14 1997-08-12 Smithkline Beecham Corp. Angiotensin II receptor blocking compositions
GB9027199D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027198D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027211D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US6034114A (en) * 1990-12-14 2000-03-07 Smithkline Beecham Plc Medicament
GB9027209D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027200D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027208D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
EP0563238B1 (en) * 1990-12-14 2002-05-22 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids
US6025380A (en) * 1990-12-14 2000-02-15 Smithkline Beecham Plc Medicament
GB9027212D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
KR100222252B1 (ko) * 1990-12-14 1999-10-01 스튜어트 알. 수터 안지오텐신 ii 수용체 차단 조성물
GB9027201D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027210D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US5236928A (en) * 1991-03-19 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists
EP0505098A1 (en) * 1991-03-19 1992-09-23 Merck & Co. Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups as angiotensin II antagonists
US5187179A (en) * 1991-03-22 1993-02-16 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted imidazo [1,2-b][1,2,4]triazole
US5128327A (en) * 1991-03-25 1992-07-07 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a nitrogen containing six membered ring heterocycle
US5177074A (en) * 1991-03-26 1993-01-05 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5252574A (en) * 1991-04-26 1993-10-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5198438A (en) * 1991-05-07 1993-03-30 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5447949A (en) * 1991-05-15 1995-09-05 Smithkline Beecham Corporation N-(heteroaryl) imidazolyl-alkenoic acids having angiotension II receptor antagonist activity
GB9110532D0 (en) * 1991-05-15 1991-07-03 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
GB9110636D0 (en) * 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5175164A (en) * 1991-06-05 1992-12-29 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted indole or dihydroindole
DE4132632A1 (de) * 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Substituierte imidazolyl-propensaeurederivate
DE4132633A1 (de) * 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Cyclisch substituierte imidazolyl-propensaeurederivate
DE4132631A1 (de) * 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Imidazolyl-propensaeurederivate
GB9121463D0 (en) * 1991-10-10 1991-11-27 Smithkline Beecham Corp Medicament
US5389661A (en) * 1991-12-05 1995-02-14 Warner-Lambert Company Imidazole and 1,2,4-triazole derivatives with angiotensin II antagonist properties
US5322950A (en) * 1991-12-05 1994-06-21 Warner-Lambert Company Imidazole with angiotensin II antagonist properties
US5308853A (en) * 1991-12-20 1994-05-03 Warner-Lambert Company Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties
US5240953A (en) * 1992-01-30 1993-08-31 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted triazoles as angiotensin ii inhibitors
FR2687674B1 (fr) * 1992-02-07 1995-05-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyridone, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
DE4206041A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte imidazolylpropensaeurederivate
DE4206043A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte imidazole
DE4206042A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte imidazopyridine
DE4206045A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl substituierte pyridone
US5364869A (en) * 1992-03-09 1994-11-15 Abbott Laboratories Heterocycle-substituted benzyaminopyridine angiotensin II receptor antagonists
FR2689508B1 (fr) * 1992-04-01 1994-06-17 Fournier Ind & Sante Derives de l'imidazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
DE4210787A1 (de) * 1992-04-01 1993-10-07 Bayer Ag Cycloalkyl- und Heterocyclyl substituierte Imidazolylpropensäurederivate
DE4212796A1 (de) * 1992-04-16 1993-10-21 Bayer Ag Propenoyl-imidazolderivate
DE4215587A1 (de) * 1992-05-12 1993-11-18 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte Benzo- und Pyridopyridone
DE4215588A1 (de) * 1992-05-12 1993-11-18 Bayer Ag Biphenylmethyl-substituierte Pyridone
DE4319041A1 (de) * 1992-10-23 1994-04-28 Bayer Ag Trisubstituierte Biphenyle
DE69533284T2 (de) * 1994-04-29 2005-07-21 Pfizer Inc. Neue cyclische und acyclische amide zur erhöhung der neurotransmitter ausschüttung
US20030004202A1 (en) 1997-04-28 2003-01-02 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
ATE217619T1 (de) * 1994-09-02 2002-06-15 Smithkline Beecham Corp Endothelin-rezeptor-antagonisten
DE69624253T2 (de) * 1995-10-06 2003-08-07 Novartis Ag, Basel Ati-rezeptorantagonisten zur verhinderung und behandlung des postischemischen nervenversagens und zum schutze ischemischer nieren
JP2000502104A (ja) * 1995-12-21 2000-02-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション エンドセリン受容体アンタゴニスト
DE69718146T2 (de) 1996-02-29 2003-10-02 Novartis Ag, Basel At1 rezeptor antagonist zur anregung von apoptosis
AR011126A1 (es) 1997-02-14 2000-08-02 Smithkline Beecham Corp Procedimiento para preparar eprosartano y compuestos intermediarios.
US6638979B1 (en) 1998-07-18 2003-10-28 Bayer Aktiengesellschaft Imidamide derivatives
ES2373556T3 (es) 1998-12-23 2012-02-06 Novartis Ag Comprimidos de valsartán.
US6465502B1 (en) 1998-12-23 2002-10-15 Novartis Ag Additional therapeutic use
CN101011390A (zh) 1999-01-26 2007-08-08 诺瓦提斯公司 血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
AR033390A1 (es) 2000-08-22 2003-12-17 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
DK1653950T3 (da) * 2003-07-31 2008-05-26 Nicox Sa Nitrooxyderivater af Losartan, Valsatan, Candesartan, Telmisartan, Eprosartan og Olmesartan som angiotensin II-receptorblokkere til behandling af cardiovaskulære sygdomme
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0402262D0 (en) 2004-02-02 2004-03-10 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
JP2007529459A (ja) 2004-03-17 2007-10-25 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 治療に置けるレニン阻害剤の使用
BRPI0516128A (pt) 2004-10-08 2008-08-26 Novartis Ag uso de inibidores de renina para a prevenção ou tratamento de disfunção diastólica ou insuficiência cardìca diastólica
MX2007005129A (es) 2004-10-27 2007-09-11 Daiichi Sankyo Co Ltd Compuesto de benceno que tiene 2 o mas sustituyentes.
CA2679446C (en) 2007-03-01 2016-05-17 Probiodrug Ag New use of glutaminyl cyclase inhibitors
US9656991B2 (en) 2007-04-18 2017-05-23 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
MX2010004402A (es) * 2007-10-22 2010-10-15 Orchid Res Lab Ltd Inhibidores de histona deacetilasa.
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
AR072477A1 (es) * 2008-07-11 2010-09-01 Solvay Pharm Bv Formulacion farmaceutica de eprosartan. uso.
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2011004384A2 (en) 2009-06-05 2011-01-13 Glochem Industries Limited Process for the preparation of eprosartan
BR112012008346B1 (pt) 2009-09-11 2021-12-21 Vivoryon Therapeutics N.V. Derivados heterocíclicos, seu processo de preparação, e composição farmacêutica
WO2011107530A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Probiodrug Ag Novel inhibitors
DK2545047T3 (da) 2010-03-10 2014-07-28 Probiodrug Ag Heterocycliske inhibitorer af glutaminylcyclase (QC, EC 2.3.2.5)
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012123563A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Probiodrug Ag Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2013090196A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Combinations of azilsartan and chlorthalidone for treating hypertension black patients
CN102584628B (zh) * 2011-12-30 2015-04-22 浙江外国语学院 一种n-羧甲基戊脒的合成方法
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CN105764916B (zh) 2013-06-05 2021-05-18 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
JPS5671073A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
JPS58157768A (ja) * 1982-03-16 1983-09-19 Takeda Chem Ind Ltd ４−クロロ−２−フエニルイミダゾ−ル−５−酢酸誘導体
US4668794A (en) * 1985-05-22 1987-05-26 Sandoz Pharm. Corp. Intermediate imidazole acrolein analogs
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4835154A (en) * 1987-06-01 1989-05-30 Smithkline Beckman Corporation 1-aralykyl-5-piperazinylmethyl-2-mercaptoimidazoles and 2-alkylthioimidazoles and their use as dopamine-βhydroxylase inhibitors
US4798843A (en) * 1987-07-09 1989-01-17 Smithkline Beckman Corporation 2-mercaproimidazole dopamine-β-hydroxylase inhibitors
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids

Also Published As

Publication number Publication date
FI102610B (fi) 1999-01-15
EP0955294A3 (en) 2000-04-19
IE902140A1 (en) 1991-01-02
JPH03115278A (ja) 1991-05-16
KR910000658A (ko) 1991-01-29
PL166722B1 (pl) 1995-06-30
CY2232B1 (en) 2003-04-18
EP0403159A3 (en) 1991-12-27
FI102610B1 (fi) 1999-01-15
EP0955294B1 (en) 2003-09-24
CN1048159C (zh) 2000-01-12
EP0403159A2 (en) 1990-12-19
PH27592A (en) 1993-08-31
AU633322B2 (en) 1993-01-28
CN1027504C (zh) 1995-01-25
DK0955294T3 (da) 2004-02-02
CN1079649A (zh) 1993-12-22
IE902140L (en) 1990-12-14
NO902632L (no) 1990-12-17
NO175977B (no) 1994-10-03
KR0165837B1 (ko) 1999-02-18
PT94377B (pt) 1997-02-28
PL285591A1 (en) 1991-03-25
ZW9490A1 (en) 1990-10-31
IE20000297A1 (en) 2000-12-13
FI902970A0 (fi) 1990-06-13
PL166669B1 (pl) 1995-06-30
HK1012384A1 (en) 1999-07-30
DE69034103D1 (de) 2003-10-30
EP0403159B1 (en) 2000-03-01
CA2018438A1 (en) 1990-12-14
NO175977C (no) 1995-01-11
NL300006I2 (nl) 2000-10-02
ATE190051T1 (de) 2000-03-15
HK1025315A1 (en) 2000-11-10
ES2142789T3 (es) 2000-05-01
PT94377A (pt) 1991-03-20
CA2018438C (en) 2000-08-08
DE69034103T2 (de) 2004-07-15
DE69033469D1 (de) 2000-04-06
SG52330A1 (en) 1998-09-28
DE10075018I1 (de) 2000-09-21
JPH0768223B2 (ja) 1995-07-26
NL300006I1 (nl) 2000-07-03
HUT55011A (en) 1991-04-29
IL94698A (en) 1994-07-31
HU903847D0 (en) 1990-11-28
NO902632D0 (no) 1990-06-13
DK0403159T3 (da) 2000-08-14
EP0955294A2 (en) 1999-11-10
ES2207091T3 (es) 2004-05-16
IL94698A0 (en) 1991-04-15
DE69033469T2 (de) 2000-09-07
CN1048038A (zh) 1990-12-26
HU208537B (en) 1993-11-29
NZ233997A (en) 1991-04-26
ATE250587T1 (de) 2003-10-15
LU90562I2 (fr) 2000-06-05
MA21896A1 (fr) 1991-04-01
GR3033452T3 (en) 2000-09-29
AU5690190A (en) 1991-01-10
DE10075018I2 (de) 2001-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL165609B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych kwasów imidazoliloalkenokarboksylowych PL PL
AP525A (en) Imidazol-alkenoic acid and pharmaceutical compositions containing them.
US5312828A (en) Substituted imidazoles having angiotensin II receptor blocking activity
EP0425211B1 (en) Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)-imidazoles
EP0403158A2 (en) Imidazolyl-alkenoic acids
US5444080A (en) Substituted [1H-imidazol-5-ylialkanoic acids having angiotension II receptor antagonist activity
US5352687A (en) Substituted phenylacetamides
DE69133019T2 (de) Imidazolyl-alkencarbonsäuren
WO1992020651A2 (en) N-(heteroaryl)-imidazolyl-alkenoic acids
US5420149A (en) Imidazolyl-substituted phenylacetamides
US5418250A (en) Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
US5376671A (en) Propenoyl-imidazole derivatives
US5627285A (en) Sulphonylbenzyl-substituted imidazolylpropenoic acid derivatives
US5177096A (en) Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)imidazoles and pharmaceutical methods of use thereof
HK1025315B (en) Imidazolyl-alkenoic acid