JPH0768242B2 - 複素環式置換フエノキシアルキル−イソオキサゾ−ルおよび−フラン、それらの製法および抗ウイルス剤としての用法 - Google Patents
複素環式置換フエノキシアルキル−イソオキサゾ−ルおよび−フラン、それらの製法および抗ウイルス剤としての用法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規な複素環式置換フエノキシアルキルイソオ
キサゾールおよび−フラン、それらの製造方法、および
抗ウイルス剤としての組成とその用法、に関するもので
ある。
キサゾールおよび−フラン、それらの製造方法、および
抗ウイルス剤としての組成とその用法、に関するもので
ある。
1984年６月20日広告のスタリーング・ドラグ社の欧州特
許願公告番号No.111,345（1984年５月29日広告の米国特
許4,451,476）は式 をもつ抗ウイルス的活性化合物を開示しており、式中、 Ｒは炭素原子数が１から３個のアルキルであり； ｎは４から８の整数であり；そして Arはフエニルであるか、あるいはハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低
級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、１−オキ
シモ−低級アルキル、ヒドラジノカルボニル、カルバミ
ルおよびN,N−ジ−低級アルキルカルバミルから成る群
から選ばれる１個または２個の置換基によつて置換され
たフエニルである。
許願公告番号No.111,345（1984年５月29日広告の米国特
許4,451,476）は式 をもつ抗ウイルス的活性化合物を開示しており、式中、 Ｒは炭素原子数が１から３個のアルキルであり； ｎは４から８の整数であり；そして Arはフエニルであるか、あるいはハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低
級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、１−オキ
シモ−低級アルキル、ヒドラジノカルボニル、カルバミ
ルおよびN,N−ジ−低級アルキルカルバミルから成る群
から選ばれる１個または２個の置換基によつて置換され
たフエニルである。
1985年４月17日公告のスタリーング・ドラグ社欧州特許
願公告No.137,242は式 をもつ抗フイルス的活性化合物を開示しており、式中、 Ｒ、R1、R2、R3およびR4は各々水素であるか、あるいは
ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキ
シ、クロロ、あるいはＮ＝Ｚによつて任意的に置換され
た炭素原子数が１個から３個のアルキルであり、ここに
Ｎ＝Ｚはアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキ
ルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、１−ピロリジニ
ル、１−ピペリジニル、あるいは４−モルホリニルであ
り；ただしＲは水素以外のものであり； R5は水素、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、低級アル
コキシ、低級アルキルチオあるいはトリフルオロメチル
であり； Ｘは０または一重結合であり； ｎは３から９の整数であり、 そして、上記特許はまたそれらの化合物の医薬的に許容
できる酸付加塩に関係する。
願公告No.137,242は式 をもつ抗フイルス的活性化合物を開示しており、式中、 Ｒ、R1、R2、R3およびR4は各々水素であるか、あるいは
ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキ
シ、クロロ、あるいはＮ＝Ｚによつて任意的に置換され
た炭素原子数が１個から３個のアルキルであり、ここに
Ｎ＝Ｚはアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキ
ルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、１−ピロリジニ
ル、１−ピペリジニル、あるいは４−モルホリニルであ
り；ただしＲは水素以外のものであり； R5は水素、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、低級アル
コキシ、低級アルキルチオあるいはトリフルオロメチル
であり； Ｘは０または一重結合であり； ｎは３から９の整数であり、 そして、上記特許はまたそれらの化合物の医薬的に許容
できる酸付加塩に関係する。
今やここに、後者の文献の化合物のオキサゾリン環を選
ばれた他の複素環によつて置換した化合物も有効な抗ウ
イルス剤であることが発見されたのである。
ばれた他の複素環によつて置換した化合物も有効な抗ウ
イルス剤であることが発見されたのである。
従つて本発明は式 の化合物に関するものであり、式中、 Ｙは３−９個の炭素原子のアルキル架橋であり； ＺはＮまたはHCであり； Ｒは水素であるか、あるいはＺがＮ、Ｒが低級アルキル
であるかぎり、１−３個の炭素原子の低級アルキルであ
り； R1とR2は水素、ハロゲン、メチル、ニトロ、低級アルコ
キシカルボニルあるいはトリフルオロメチルであり；そ
して Hetが であり、ここにｎは２または３であり、そしてR3、R4お
よびR5は水素であるかあるいは１−３個の炭素原子の低
級アルキルであり； そしてまた本発明はそれらの化合物の塩基性構成員の医
薬的に許容できる酸付加塩に関するものである。
であるかぎり、１−３個の炭素原子の低級アルキルであ
り； R1とR2は水素、ハロゲン、メチル、ニトロ、低級アルコ
キシカルボニルあるいはトリフルオロメチルであり；そ
して Hetが であり、ここにｎは２または３であり、そしてR3、R4お
よびR5は水素であるかあるいは１−３個の炭素原子の低
級アルキルであり； そしてまた本発明はそれらの化合物の塩基性構成員の医
薬的に許容できる酸付加塩に関するものである。
式Ｉの範囲に入る化合物の好ましい種類は式 の化合物である。
ウイルスを抑えるための組成物は適当な担持体または稀
釈剤と混合状にした式ＩまたはIIの抗ウイルス的有効量
から成る。
釈剤と混合状にした式ＩまたはIIの抗ウイルス的有効量
から成る。
式Ｉの化合物は、式 をもち、式中においてHalが塩素、臭素または沃素であ
る化合物を式 の化合物のアルカリ金属塩と反応させることによつてつ
くることができる。
る化合物を式 の化合物のアルカリ金属塩と反応させることによつてつ
くることができる。
また式Ｉの化合物は、式 の化合物でHal′が臭素または沃素である化合物を式 （Ｒ′）3Sn−Het′ VI の化合物とパラジウム錯体触媒の存在下において反応さ
せることによつてつくることができ、その際、Ｒ′は１
−６個の炭素原子の低級アルキルであり、Het′は式Ｉ
のHetの定義の中に含まれる芳香族型複素環基のいずれ
かである。
せることによつてつくることができ、その際、Ｒ′は１
−６個の炭素原子の低級アルキルであり、Het′は式Ｉ
のHetの定義の中に含まれる芳香族型複素環基のいずれ
かである。
また、Ｒ、ＹおよびＺが上述の意味をもち、R1とR2が水
素、メチル、ニトロ、低級アルコキシカルボニルまたは
トリフルオロメチルであり、かつHel′が臭素または沃
素である、式Ｖの中間体も開示されている。
素、メチル、ニトロ、低級アルコキシカルボニルまたは
トリフルオロメチルであり、かつHel′が臭素または沃
素である、式Ｖの中間体も開示されている。
Hetが窒素含有複素環基である式Ｉの化合物は強酸と安
定な酸付加塩を形成するのに十分塩基性であり、これら
の塩は本発明の範囲の中にある。酸付加塩の性質は、ア
ニオンが動物の器官に対して本質的に非毒性である酸か
ら誘導されるかぎり、重要ではない。適切な酸付加塩の
例は塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、酸性硫酸塩、マレイン酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩、ドデシル硫酸塩、シクロヘキサ
ンスルフアミン酸塩、などを含む。
定な酸付加塩を形成するのに十分塩基性であり、これら
の塩は本発明の範囲の中にある。酸付加塩の性質は、ア
ニオンが動物の器官に対して本質的に非毒性である酸か
ら誘導されるかぎり、重要ではない。適切な酸付加塩の
例は塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、酸性硫酸塩、マレイン酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩、ドデシル硫酸塩、シクロヘキサ
ンスルフアミン酸塩、などを含む。
用語ハロゲンを置換基R1とR2を規定するのに用いるとき
には、四つの普通のハロゲン、弗素、塩素、臭素、また
は沃素が考えられ、用語低級アルコキシカルボニルは２
個から４個の炭素原子をもつその種の基のことをいう。
には、四つの普通のハロゲン、弗素、塩素、臭素、また
は沃素が考えられ、用語低級アルコキシカルボニルは２
個から４個の炭素原子をもつその種の基のことをいう。
式IIIおよびIVの中間体を反応させることによつて式Ｉ
の化合物をつくる方法は、反応剤を不活性溶剤中でアル
カリ金属例えば炭酸カリウムまたは水酸化カリウムの存
在下において約50℃と150℃の間の温度において加熱す
ることによつておこる。
の化合物をつくる方法は、反応剤を不活性溶剤中でアル
カリ金属例えば炭酸カリウムまたは水酸化カリウムの存
在下において約50℃と150℃の間の温度において加熱す
ることによつておこる。
ＺがＮである式IIIの中間体は式 のイソオキサゾールのアルカリ金属誘導体をジバライ
ド、Hal−Ｙ′−Hal、と反応させることによつてつくら
れ、ここにＹ′は２から８個の炭素のアルキレン架橋で
ある。上記のアルカリ金属誘導体は式VIIの化合物を有
機アルカリ金属塩基で無水状態下で処理することによつ
てつくられる。好ましい有機アルカリ金属塩基はブチル
リチウムおよびリチウムジイソプロピルアミドである。
ド、Hal−Ｙ′−Hal、と反応させることによつてつくら
れ、ここにＹ′は２から８個の炭素のアルキレン架橋で
ある。上記のアルカリ金属誘導体は式VIIの化合物を有
機アルカリ金属塩基で無水状態下で処理することによつ
てつくられる。好ましい有機アルカリ金属塩基はブチル
リチウムおよびリチウムジイソプロピルアミドである。
ＺがHCである式IIIの中間体は適切なオメガ−（２−フ
ラン）−アルカン酸から相当するアルコールへの還元お
よびハロゲンによるヒドロキシル基の置換により、ある
いはブチルリチウムのような強塩基の存在下でのジハラ
イド、Hal−Ｙ−Hal、によるフランの直接的アルキル化
により、つくられる。
ラン）−アルカン酸から相当するアルコールへの還元お
よびハロゲンによるヒドロキシル基の置換により、ある
いはブチルリチウムのような強塩基の存在下でのジハラ
イド、Hal−Ｙ−Hal、によるフランの直接的アルキル化
により、つくられる。
式IVの中間体は、一般式記述と特定実施例において後述
するとおりにつくられる、複素環置換フエノールの総括
的に知られている種類である。
するとおりにつくられる、複素環置換フエノールの総括
的に知られている種類である。
式ＶとVIの化合物を反応させることから成る別法におい
ては、その方法は反応剤の約等モル量を不活性溶剤中で
約50℃と100℃の間の温度において、便利にはその溶剤
の還流温度において実施される。反応は５−24時間にわ
たる時間で完了する。約５モル％の程度で存在するパラ
ジウム錯体触媒は有機化合物と有機ハライドとの交差結
合（crors−coupling）を行なわせることが知られてい
るいかなる触媒も使用でき〔cf.コスギら、Bull.Chem.S
oc.,Iapan,59,677−679（1986）〕、例えば、PdCl2（PP
h3）２、Pd（PPh2）４、PdCl2〔Ｐ（ｏ−トルイ
ル）３〕２、PdCl2＋2P（OEt）３、およびPdCl2（PhC
N）２である。好ましい触媒はジクロロビス（トリフエ
ニルホスフイン）パラジウム〔PdCl2（PPh3）２〕であ
る。
ては、その方法は反応剤の約等モル量を不活性溶剤中で
約50℃と100℃の間の温度において、便利にはその溶剤
の還流温度において実施される。反応は５−24時間にわ
たる時間で完了する。約５モル％の程度で存在するパラ
ジウム錯体触媒は有機化合物と有機ハライドとの交差結
合（crors−coupling）を行なわせることが知られてい
るいかなる触媒も使用でき〔cf.コスギら、Bull.Chem.S
oc.,Iapan,59,677−679（1986）〕、例えば、PdCl2（PP
h3）２、Pd（PPh2）４、PdCl2〔Ｐ（ｏ−トルイ
ル）３〕２、PdCl2＋2P（OEt）３、およびPdCl2（PhC
N）２である。好ましい触媒はジクロロビス（トリフエ
ニルホスフイン）パラジウム〔PdCl2（PPh3）２〕であ
る。
式Ｖの中間体は式 のフエノールのアルカリ金属塩を式IIIの化合物と、III
とIVとの反応と類似の手順で反応させることによつてつ
くられる。
とIVとの反応と類似の手順で反応させることによつてつ
くられる。
式VIの有機錫反応剤は、トリー低級アルキル錫ハライド
を非置換芳香族性複素環とブチルリチウムのような強塩
基の存在下で無水条件のもとで反応させることから成る
既知の方法によつてつくられる。トリアルキル錫成分は
複素環上の最も反応性の位置に入るが、しかし、トリア
ルキル錫成分は適切なハロ置換複素環を使用することに
よつて複素環上の他の位置へ向けることができる。
を非置換芳香族性複素環とブチルリチウムのような強塩
基の存在下で無水条件のもとで反応させることから成る
既知の方法によつてつくられる。トリアルキル錫成分は
複素環上の最も反応性の位置に入るが、しかし、トリア
ルキル錫成分は適切なハロ置換複素環を使用することに
よつて複素環上の他の位置へ向けることができる。
本発明のいくつかの化合物は、次のとおり、フエニル環
上にシアノ基またはホルミル基をもつ中間体からHet環
を組立てることによつてつくることができる。
上にシアノ基またはホルミル基をもつ中間体からHet環
を組立てることによつてつくることができる。
Hetが4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾリル基 である式Ｉの化合物は式 の相当するシアノフエニル化合物から、後者をエチレン
ジアミンと酸性媒体中で加熱することによつてつくられ
る。式IXの化合物はこんどは適切なシアノフエノールと
式IIIの化合物とからつくられる。
ジアミンと酸性媒体中で加熱することによつてつくられ
る。式IXの化合物はこんどは適切なシアノフエノールと
式IIIの化合物とからつくられる。
Hetが２−チアゾリル基 である式Ｉの化合物は式IXの相当するシアノフエニル化
合物から、後者をピリジン中で硫化水素で以て相当する
チオアミドへ転化させ、次いでチオアミドをハロアルカ
ノン、R3CH（Hal）CO−R4、と反応させることによつて
つくられる。
合物から、後者をピリジン中で硫化水素で以て相当する
チオアミドへ転化させ、次いでチオアミドをハロアルカ
ノン、R3CH（Hal）CO−R4、と反応させることによつて
つくられる。
Hetがテトラゾール基 である式Ｉの化合物は式IXの相当シアノフエニル化合物
から後者をアジ化ナトリウムと反応させてR3が水素であ
るテトラゾールを生成させることによつてつくられる。
低級アルキルハライドによる塩基存在下における後者の
処理はR3が低級アルキルである両異性体トリアゾールを
与える。
から後者をアジ化ナトリウムと反応させてR3が水素であ
るテトラゾールを生成させることによつてつくられる。
低級アルキルハライドによる塩基存在下における後者の
処理はR3が低級アルキルである両異性体トリアゾールを
与える。
Hetが式 の基である式Ｉの化合物は式 のベンズアルデヒド誘導体をエチレングリコールまたは
プロピレングリコールと反応させることによる慣用的環
状アセタール形成によつてつくられる。式Ｘの化合物は
こんどは適切な４−ヒドロキシベンズアルデヒドを式II
Iの化合物と反応させることによつてつくられる。
プロピレングリコールと反応させることによる慣用的環
状アセタール形成によつてつくられる。式Ｘの化合物は
こんどは適切な４−ヒドロキシベンズアルデヒドを式II
Iの化合物と反応させることによつてつくられる。
本発明の化合物の構造は合成方式、元素分析、および、
赤外および核磁気共鳴スペクトルによつて確認される。
赤外および核磁気共鳴スペクトルによつて確認される。
以下の実施例は本発明をさらに例証するものである。
実施例１ ａ）2,6−ジクロロ−４−ヨードフエニルトリメチルシ
リルエーテル 5.25gの2,6−ジクロロ−４−ヨードフエノールと2.0ml
（１当量）のジ（トリメチルシリル）アミンとの混合物
を還流下で３時間加熱した。本質的に定量的な収率で得
られる生成トリメチルシリルエーテルをさらに精製する
ことなく次の反応において使用した。
リルエーテル 5.25gの2,6−ジクロロ−４−ヨードフエノールと2.0ml
（１当量）のジ（トリメチルシリル）アミンとの混合物
を還流下で３時間加熱した。本質的に定量的な収率で得
られる生成トリメチルシリルエーテルをさらに精製する
ことなく次の反応において使用した。
ｂ）2,6−ジクロロ−４−（２−チエニル）フエノール
〔IV;R1およびR2＝Cl,Het＝２−チエニル〕 ０℃において窒素下の20mlのエーテル中の1.7gのチオフ
エンの溶液へ1.9mlの10.5Mn−ブチルリチウムを添加し
た。混合物を室温で１時間保ち、次に−20℃へ冷却し
た。沃化第１銅（3.8g）を次に添加し、混合物を０℃へ
温めさせ、溶剤を真空で除去した。残留物へ20mlの乾燥
ピリジンと7.2mlの2.6−ジクロロ−４−ヨードフエニル
トリメチルシリルエーテルとを添加した。混合物を還流
で3.5時間加熱し、生成物を単離し、フラツシユ過
（5:1のヘキサン：酢酸エチル、シリカゲル）して2.3g
（47％）の2,6−ジクロロ−４−（２−チエニル）−フ
エノールが黄色固体として得られた。
〔IV;R1およびR2＝Cl,Het＝２−チエニル〕 ０℃において窒素下の20mlのエーテル中の1.7gのチオフ
エンの溶液へ1.9mlの10.5Mn−ブチルリチウムを添加し
た。混合物を室温で１時間保ち、次に−20℃へ冷却し
た。沃化第１銅（3.8g）を次に添加し、混合物を０℃へ
温めさせ、溶剤を真空で除去した。残留物へ20mlの乾燥
ピリジンと7.2mlの2.6−ジクロロ−４−ヨードフエニル
トリメチルシリルエーテルとを添加した。混合物を還流
で3.5時間加熱し、生成物を単離し、フラツシユ過
（5:1のヘキサン：酢酸エチル、シリカゲル）して2.3g
（47％）の2,6−ジクロロ−４−（２−チエニル）−フ
エノールが黄色固体として得られた。
ｃ）５−｛５−〔2,6−ジクロロ−４−（２−チエニ
ル）フエノキシ〕ペンチル｝−３−メチルシロキサゾー
ル〔II;R1およびR2＝Cl,Het＝２−チエニル〕 2.3gの2,6−ジクロロ−４−（２−チエニル）フエノー
ル、2.2gの５−（５−ブロモフエニル）−３−メチルイ
ソオキサゾールおよび0.7gの水酸化カリウムの50mlのア
セトニトリルの中の溶液を還流で５時間加熱した。
過、濃縮、およびフラツシユクロマトグラフイ（4:1の
ヘキサン：酢酸エチル）により4.3gの明黄色油が生成
し、これを酢酸イソプロピル−ヘキサンから再結晶し、
1.8g（49％）の５−｛５−（2,6−ジクロロ−４−（２
−チエニル）フエノキシ〕−ペンチル｝−３−メチルイ
ソオキサゾール（淡黄色固体、融点45−47℃）が酢酸イ
ソプロピル−ヘキサンからさらに再結晶するときに得ら
れた。
ル）フエノキシ〕ペンチル｝−３−メチルシロキサゾー
ル〔II;R1およびR2＝Cl,Het＝２−チエニル〕 2.3gの2,6−ジクロロ−４−（２−チエニル）フエノー
ル、2.2gの５−（５−ブロモフエニル）−３−メチルイ
ソオキサゾールおよび0.7gの水酸化カリウムの50mlのア
セトニトリルの中の溶液を還流で５時間加熱した。
過、濃縮、およびフラツシユクロマトグラフイ（4:1の
ヘキサン：酢酸エチル）により4.3gの明黄色油が生成
し、これを酢酸イソプロピル−ヘキサンから再結晶し、
1.8g（49％）の５−｛５−（2,6−ジクロロ−４−（２
−チエニル）フエノキシ〕−ペンチル｝−３−メチルイ
ソオキサゾール（淡黄色固体、融点45−47℃）が酢酸イ
ソプロピル−ヘキサンからさらに再結晶するときに得ら
れた。
中間体５−（５−ブロモペンチル）−３−メチルイソオ
キサゾールを既知の方法により、1,4−ジブロモブタン
と、ｎ−ブチルリチウムおよびジイソプロピルアミンで
以てテトラヒドロフラン溶液中でその場で生成させた3,
5−ジメチルイソオキサゾールのリチウム塩と、からつ
くつた。
キサゾールを既知の方法により、1,4−ジブロモブタン
と、ｎ−ブチルリチウムおよびジイソプロピルアミンで
以てテトラヒドロフラン溶液中でその場で生成させた3,
5−ジメチルイソオキサゾールのリチウム塩と、からつ
くつた。
５−（５−ブロモペンチル）−３−メチルイソオキサゾ
ールを同族体５−（３−ブロモプロピル）−３−メチル
イソオキサゾール、５−（７−ブロモヘプチル）−３−
メチルイソオキサゾールあるいは５−（９−ブロモノニ
ル）−３−メチルイソオキサゾールによつて置換えて、
それぞれ、５−｛３−〔2,6−ジクロロ−４−（２−チ
エニル）フエノキシ〕プロピル｝−３−メチルイソオキ
サゾール〔I;Y＝（CH2）３、Ｚ＝Ｎ、Ｒ＝CH3、R1＝２
−Cl、R2＝５−Cl、Het＝２−チエニル〕、５−｛７−
〔2,6−ジクロロ−４−（２−チエニル）フエノキシ〕
ヘプチル｝−３−メチルイソオキサゾール〔I;Y＝（C
H2）７、Ｚ＝Ｎ、Ｒ＝CH3、R1＝２−Cl、R2＝５−Cl、H
et＝２−チエニル〕あるいは５−｛９−〔2,6−ジクロ
ロ−４−（２−チエニル）−フエノキシ〕ノニル｝−３
−メチルイソオキサゾール〔I;Y＝（CH2）９、Ｚ＝Ｎ、
Ｒ＝CH3、R1＝２−Cl、R2＝５−Cl、Het＝２−チエニ
ル〕を得ることができることも考えられている。
ールを同族体５−（３−ブロモプロピル）−３−メチル
イソオキサゾール、５−（７−ブロモヘプチル）−３−
メチルイソオキサゾールあるいは５−（９−ブロモノニ
ル）−３−メチルイソオキサゾールによつて置換えて、
それぞれ、５−｛３−〔2,6−ジクロロ−４−（２−チ
エニル）フエノキシ〕プロピル｝−３−メチルイソオキ
サゾール〔I;Y＝（CH2）３、Ｚ＝Ｎ、Ｒ＝CH3、R1＝２
−Cl、R2＝５−Cl、Het＝２−チエニル〕、５−｛７−
〔2,6−ジクロロ−４−（２−チエニル）フエノキシ〕
ヘプチル｝−３−メチルイソオキサゾール〔I;Y＝（C
H2）７、Ｚ＝Ｎ、Ｒ＝CH3、R1＝２−Cl、R2＝５−Cl、H
et＝２−チエニル〕あるいは５−｛９−〔2,6−ジクロ
ロ−４−（２−チエニル）−フエノキシ〕ノニル｝−３
−メチルイソオキサゾール〔I;Y＝（CH2）９、Ｚ＝Ｎ、
Ｒ＝CH3、R1＝２−Cl、R2＝５−Cl、Het＝２−チエニ
ル〕を得ることができることも考えられている。
さらに、2,6−ジクロロ−４−（２−チエニル）フエノ
ールを２−（５−ブロモ−ペンチル）フラン（フランと
1,5−ジブロモペンタンからつくられた）と実施例１
（ｃ）の手順に従つて反応させて、２−｛５−〔3,5−
ジクロロ−４−（２−チエニル）−フエノキシ〕ペンチ
ル｝フラン〔I;Y＝（CH2）５、Ｚ＝HC、Ｒ＝CH3、R1＝
２−Cl、R2＝５−Cl、Het＝２−チエニル〕が得られる
ことも考えられる。
ールを２−（５−ブロモ−ペンチル）フラン（フランと
1,5−ジブロモペンタンからつくられた）と実施例１
（ｃ）の手順に従つて反応させて、２−｛５−〔3,5−
ジクロロ−４−（２−チエニル）−フエノキシ〕ペンチ
ル｝フラン〔I;Y＝（CH2）５、Ｚ＝HC、Ｒ＝CH3、R1＝
２−Cl、R2＝５−Cl、Het＝２−チエニル〕が得られる
ことも考えられる。
実施例２ ５−｛５−〔４−（２−フラニル）フエノキシ〕ペンチ
ル｝−３−メチルイソオキサゾール〔II;R1およびR2＝
Ｈ、Het＝２−フラニル〕を3.6gの４−（２−フラニ
ル）−フエノール（m.p.128−129℃、キングおよびウオ
ルトン、Synthesis 1976,p.40）、5.4gの５−（５−ブ
ロモペンチル）−３−メチルイソオキサゾール、およ
び、1.5gの水酸化カリウムからアセトニトリル中で実施
例１のｃ部の手順に従つてつくり、酢酸イソプロピルか
ら再結晶させるときにm.p.86−88℃の明褐色固体として
得られた（4.2g）。
ル｝−３−メチルイソオキサゾール〔II;R1およびR2＝
Ｈ、Het＝２−フラニル〕を3.6gの４−（２−フラニ
ル）−フエノール（m.p.128−129℃、キングおよびウオ
ルトン、Synthesis 1976,p.40）、5.4gの５−（５−ブ
ロモペンチル）−３−メチルイソオキサゾール、およ
び、1.5gの水酸化カリウムからアセトニトリル中で実施
例１のｃ部の手順に従つてつくり、酢酸イソプロピルか
ら再結晶させるときにm.p.86−88℃の明褐色固体として
得られた（4.2g）。
実施例３ ａ）2,6−ジクロロ−４−（２−フラニル）フエノール
〔IV;R1およびR2＝Cl、Het＝２−フラニル〕を2,6−ジ
クロロ−４−ヨードフエニルトリメチルシリルエーテル
とフランから実施例１（ｂ）の手順に従つてつくり、52
％の収率でm.p.68−70℃の明茶色固体として得た。
〔IV;R1およびR2＝Cl、Het＝２−フラニル〕を2,6−ジ
クロロ−４−ヨードフエニルトリメチルシリルエーテル
とフランから実施例１（ｂ）の手順に従つてつくり、52
％の収率でm.p.68−70℃の明茶色固体として得た。
ｂ）５−｛５−〔2,6−ジクロロ−４−（２−フラニ
ル）フエノキシ〕ペンチル｝−３−メチルイソオキサゾ
ール〔II;R1およびR2＝Cl、Het＝２−フラニル〕を2,6
−ジクロロ−４−（２−フラニル）フエノールおよび５
−（５−ブロモペンチル）−３−メチルイソオキサゾー
ルから実施例１（ｃ）の手順に従つてつくり、約40％の
収率で淡黄色油として取得し、これは酢酸イソプロピル
−ヘキサンからm.p.29−30℃の淡黄色固体として結晶化
させることができる。
ル）フエノキシ〕ペンチル｝−３−メチルイソオキサゾ
ール〔II;R1およびR2＝Cl、Het＝２−フラニル〕を2,6
−ジクロロ−４−（２−フラニル）フエノールおよび５
−（５−ブロモペンチル）−３−メチルイソオキサゾー
ルから実施例１（ｃ）の手順に従つてつくり、約40％の
収率で淡黄色油として取得し、これは酢酸イソプロピル
−ヘキサンからm.p.29−30℃の淡黄色固体として結晶化
させることができる。
実施例４ ３−メチル−５−｛５−〔４−（1,3,4−オキサジアゾ
ール−２−イル）フエノキシ〕−ペンチル｝イソオキサ
ゾール〔II;R1およびR2＝Ｈ、Het＝２−（1,3,4−オキ
サジアゾリル〕。
ール−２−イル）フエノキシ〕−ペンチル｝イソオキサ
ゾール〔II;R1およびR2＝Ｈ、Het＝２−（1,3,4−オキ
サジアゾリル〕。
23.6gの４−（1,3,4−オキサジアゾリル）フエノール
（米国特許4,218,458、実施例XIX）、35gの５−（５−
ブロモペンチル）−３−メチルイソオキサゾール、およ
び40gの粉砕炭酸カルシウム、の1.5のアセトニトリル
中の窒素下の混合物を加熱して環流させた。沃化ナトリ
ウムの触媒的量を添加し、還流を４時間継続した。反応
混合物を過し固体残留物として濃縮した。後者を酢酸
エチル中に溶かし、溶液を水と塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮し
た。残留物をトリエチルアミンから再結晶させて白色針
状でm.p.84−86℃の３−メチル−５−｛５−〔４−（1,
3,4−オキサジアゾール−２−イル）フエノキシ〕ペン
チル｝イソオキサゾールを得た。
（米国特許4,218,458、実施例XIX）、35gの５−（５−
ブロモペンチル）−３−メチルイソオキサゾール、およ
び40gの粉砕炭酸カルシウム、の1.5のアセトニトリル
中の窒素下の混合物を加熱して環流させた。沃化ナトリ
ウムの触媒的量を添加し、還流を４時間継続した。反応
混合物を過し固体残留物として濃縮した。後者を酢酸
エチル中に溶かし、溶液を水と塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮し
た。残留物をトリエチルアミンから再結晶させて白色針
状でm.p.84−86℃の３−メチル−５−｛５−〔４−（1,
3,4−オキサジアゾール−２−イル）フエノキシ〕ペン
チル｝イソオキサゾールを得た。
実施例５ ａ）４−（２−チエニル）フエノール〔IV;R1およびR2
＝Ｈ、Het＝２−チエニル〕。
＝Ｈ、Het＝２−チエニル〕。
100mlの乾燥ジメチルホルムアミド中の8.80gの２−（４
−メトキシフエニル）チオフエン（２−チエニルマグネ
シウムブロマイドとｐ−ヨードアニソールとからつくら
れた）と5.4mlのプロパンチオールとの溶液へ鉱油中の3
5％水素化カリウム7.00gを注意深く添加した。反応混合
物を還流下で窒素中で16時間加熱した。得られた生成物
の単離により結晶化後において2.42gの４−（２−チエ
ニル）−フエノールが黄色粉末として得られた。
−メトキシフエニル）チオフエン（２−チエニルマグネ
シウムブロマイドとｐ−ヨードアニソールとからつくら
れた）と5.4mlのプロパンチオールとの溶液へ鉱油中の3
5％水素化カリウム7.00gを注意深く添加した。反応混合
物を還流下で窒素中で16時間加熱した。得られた生成物
の単離により結晶化後において2.42gの４−（２−チエ
ニル）−フエノールが黄色粉末として得られた。
ｂ）３−メチル−５−｛５−〔４−（２−チエニル）フ
エノキシ〕ペンチル｝インオキサゾール〔II;R1およびR
2＝Ｈ、Het＝２−チエニル〕を2.42gの４−（２−チエ
ニル）−フエノールと５−（５−ブロモペンチル）−３
−メチルイソオキサゾールから実施例４の手順に従つて
つくり、38％の収率（1.7g）の収率で灰白色のm.p.105
−107℃の固体として得られた（酢酸イソプロピル−ヘ
キサンから）。
エノキシ〕ペンチル｝インオキサゾール〔II;R1およびR
2＝Ｈ、Het＝２−チエニル〕を2.42gの４−（２−チエ
ニル）−フエノールと５−（５−ブロモペンチル）−３
−メチルイソオキサゾールから実施例４の手順に従つて
つくり、38％の収率（1.7g）の収率で灰白色のm.p.105
−107℃の固体として得られた（酢酸イソプロピル−ヘ
キサンから）。
実施例６ ａ）２−（４−メトキシフエニル）−4,5−ジメチルチ
アゾール 65.1gの（４−メトキシ）チオベンズアミドと156mlのエ
タノールとの撹拌混合物へ50.1gの３−クロロ−２−ブ
タノンを滴状で添加し、反応混合物を還流下で３時間加
熱した。追加の6.1gの２−クロロ−３−ブタノンを添加
し、加熱をさらに１時間継続した。反応混合物を冷却
し、300mlのエーテルを添加し、沈澱する固体を集め、
乾燥して、74.5gの２−（４−メトキシフエニル）−4,5
−ジメチルチアゾールをm.p.166−170℃のその塩酸−水
塩の形で得た。
アゾール 65.1gの（４−メトキシ）チオベンズアミドと156mlのエ
タノールとの撹拌混合物へ50.1gの３−クロロ−２−ブ
タノンを滴状で添加し、反応混合物を還流下で３時間加
熱した。追加の6.1gの２−クロロ−３−ブタノンを添加
し、加熱をさらに１時間継続した。反応混合物を冷却
し、300mlのエーテルを添加し、沈澱する固体を集め、
乾燥して、74.5gの２−（４−メトキシフエニル）−4,5
−ジメチルチアゾールをm.p.166−170℃のその塩酸−水
塩の形で得た。
ｂ）４−（4,5−ジメチル−２−チアゾリル）フエノー
ル〔IV;R1およびR2＝Ｈ、Het＝（4,5−ジメチル−２−
チアゾリル）〕。
ル〔IV;R1およびR2＝Ｈ、Het＝（4,5−ジメチル−２−
チアゾリル）〕。
ａ）部の生成物（70.7g）を塩化水素ガスで飽和した470
gのピリジンへ添加し、混合物を還流下で２時間加熱し
た。反応混合物を3000mlの氷水中へ注ぎ、水酸化アンモ
ニウムで以て塩基性とし、固体生成物を集めた。後者を
トルエンからの再結晶によつて精製してm.p.194−195℃
の38.8gの４−（4,5−ジメチル−２−チアゾリル）フエ
ノールを得た。
gのピリジンへ添加し、混合物を還流下で２時間加熱し
た。反応混合物を3000mlの氷水中へ注ぎ、水酸化アンモ
ニウムで以て塩基性とし、固体生成物を集めた。後者を
トルエンからの再結晶によつて精製してm.p.194−195℃
の38.8gの４−（4,5−ジメチル−２−チアゾリル）フエ
ノールを得た。
ｃ）３−メチル−５−｛５−〔４−（4,5−ジメチル−
２−チアゾリル）フエノキシ〕ペンチル｝−イソオキサ
ゾール〔II;R1およびR2＝Ｈ、Het＝（4,5−ジメチル−
２−チアゾリル〕。を2.0gの４−（4,5−ジメチル−２
−チアゾリル）フエノールと2.3gの５−（５−ブロモペ
ンチル）−３−メチルイソオキサゾールから実施例４の
手順に従つてつくり、収量は2.5g、m.p.は96−97℃であ
つた（酢酸エチルからの黄色から橙色の結晶）。
２−チアゾリル）フエノキシ〕ペンチル｝−イソオキサ
ゾール〔II;R1およびR2＝Ｈ、Het＝（4,5−ジメチル−
２−チアゾリル〕。を2.0gの４−（4,5−ジメチル−２
−チアゾリル）フエノールと2.3gの５−（５−ブロモペ
ンチル）−３−メチルイソオキサゾールから実施例４の
手順に従つてつくり、収量は2.5g、m.p.は96−97℃であ
つた（酢酸エチルからの黄色から橙色の結晶）。
実施例７ ａ）２−（４−ヒドロキシフエニル）ベンゾチアゾール
〔IV;R1およびR2＝Ｈ、Het＝ベンゾチアゾール−２−イ
ル〕。
〔IV;R1およびR2＝Ｈ、Het＝ベンゾチアゾール−２−イ
ル〕。
3.7gの２−アミノチオフエノール、4.2gの４−ヒドロキ
シ安息香酸、4.5gの五酸化燐および45gのメタンスルホ
ン酸の混合物を１時間室温で撹拌し、次に90℃で10時間
加熱した。反応混合物をゆつくりと750mlの重炭酸ナト
リウム５％溶液の中へ注いだ。沈澱した固体を集め、乾
燥して、7.0gの２−（４−ヒドロキシフエニル）−ベン
ゾチアゾールが得られた。
シ安息香酸、4.5gの五酸化燐および45gのメタンスルホ
ン酸の混合物を１時間室温で撹拌し、次に90℃で10時間
加熱した。反応混合物をゆつくりと750mlの重炭酸ナト
リウム５％溶液の中へ注いだ。沈澱した固体を集め、乾
燥して、7.0gの２−（４−ヒドロキシフエニル）−ベン
ゾチアゾールが得られた。
ｂ）２−｛４−〔（５−（３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）ペンチル）オキシ〕フエニル｝−ベンゾチアゾ
ール〔II;R1およびR2＝Ｈ、Het＝ベンゾチアゾール−２
−イル〕を5gの２−（４−ヒドロキシフエニル）ベンゾ
チアゾールと5.1gの５−（５−ブロモペンチル）−３−
メチルイソオキサゾールから実施例４の手順に従つてつ
くり、トリエチルアミンから再結晶させ次に酢酸イソプ
ロピルから再結晶させるときに、収量は6.9g、m.p.は12
0−121℃であつた。
ゾリル）ペンチル）オキシ〕フエニル｝−ベンゾチアゾ
ール〔II;R1およびR2＝Ｈ、Het＝ベンゾチアゾール−２
−イル〕を5gの２−（４−ヒドロキシフエニル）ベンゾ
チアゾールと5.1gの５−（５−ブロモペンチル）−３−
メチルイソオキサゾールから実施例４の手順に従つてつ
くり、トリエチルアミンから再結晶させ次に酢酸イソプ
ロピルから再結晶させるときに、収量は6.9g、m.p.は12
0−121℃であつた。
実施例８ ａ）４−（２−ベンゾチアゾイル）−２−ニトロフエノ
ール〔IV;R1＝NO2、R2＝Ｈ、Het＝ベンゾチアゾール−
２−イル〕。
ール〔IV;R1＝NO2、R2＝Ｈ、Het＝ベンゾチアゾール−
２−イル〕。
14.8gの２−アミノチオフエノール、21.6gの４−ヒドロ
キシ−３−ニトロ安息香酸、18gの五酸化燐および180g
のメタンスルホン酸の混合物を90℃で10時間加熱した。
反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液および水酸化ナトリ
ウム溶液の添加によつてpH5とし、固体生成物を集め
た。後者をまず酢酸エチルから、次にアセトニトリルか
ら結晶化させて6.5gの橙褐色針状でm.p.214−215℃の上
記生成物が得られた。
キシ−３−ニトロ安息香酸、18gの五酸化燐および180g
のメタンスルホン酸の混合物を90℃で10時間加熱した。
反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液および水酸化ナトリ
ウム溶液の添加によつてpH5とし、固体生成物を集め
た。後者をまず酢酸エチルから、次にアセトニトリルか
ら結晶化させて6.5gの橙褐色針状でm.p.214−215℃の上
記生成物が得られた。
ｂ）５−｛５−〔４−（２−ベンゾチアゾリル）−２−
ニトロフエノキシ〕ペンチル｝−３−メチルイソオキサ
ゾール〔II;R1＝NO2、R2＝Ｈ、Het＝ベンゾチアゾール
−２−イル〕を４−（２−ベンゾチアゾリル）−２−ニ
トロフェノールを５−（５−ブロモペンチル）−３−メ
チルシロキサゾールと実施例４の手順に従つて反応させ
ることによつてつくることができる。
ニトロフエノキシ〕ペンチル｝−３−メチルイソオキサ
ゾール〔II;R1＝NO2、R2＝Ｈ、Het＝ベンゾチアゾール
−２−イル〕を４−（２−ベンゾチアゾリル）−２−ニ
トロフェノールを５−（５−ブロモペンチル）−３−メ
チルシロキサゾールと実施例４の手順に従つて反応させ
ることによつてつくることができる。
実施例９ ５−｛５−〔４−（２−ベンズオキサゾリル）フエノキ
シ〕ペンチル｝−３−メチル−イソオキサゾール〔II;R
1およびR2＝Ｈ、Het＝ベンズオキサゾール−２−イル〕
を5gの２−（４−ヒドロキシフエニル）ベンズオキサゾ
ール（４−ヒドロキシベンズアミドを２−アミノフエノ
ールと一緒に加熱することによつてつくられる）と11,1
gの５−（５−ブロモペンチル）−３−メチルイソオキ
サゾールから実施例４の手順に従つてつくつた。m.p.96
−98℃の5.35gの上記生成物が得られた（酢酸イソプロ
ピルから）。
シ〕ペンチル｝−３−メチル−イソオキサゾール〔II;R
1およびR2＝Ｈ、Het＝ベンズオキサゾール−２−イル〕
を5gの２−（４−ヒドロキシフエニル）ベンズオキサゾ
ール（４−ヒドロキシベンズアミドを２−アミノフエノ
ールと一緒に加熱することによつてつくられる）と11,1
gの５−（５−ブロモペンチル）−３−メチルイソオキ
サゾールから実施例４の手順に従つてつくつた。m.p.96
−98℃の5.35gの上記生成物が得られた（酢酸イソプロ
ピルから）。
実施例10 ａ）3,5−ジクロロ−４−ヒドロキシ安息香酸ヒドラジ
ド 10.0gのメチル3,5−ジクロロ−４−ヒドロキシペンゾエ
ートと15mlのヒドラジン水和物の混合物をスチーム浴上
で３時間加温した。過剰のヒドラジンを真空で除去し、
残留物を２−プロパノール−水（80:20）から再結晶さ
せて9gのヒドラジドが得られ、次の反応において直接に
使用した。
ド 10.0gのメチル3,5−ジクロロ−４−ヒドロキシペンゾエ
ートと15mlのヒドラジン水和物の混合物をスチーム浴上
で３時間加温した。過剰のヒドラジンを真空で除去し、
残留物を２−プロパノール−水（80:20）から再結晶さ
せて9gのヒドラジドが得られ、次の反応において直接に
使用した。
ｂ）2,6−ジクロロ−４−（1,3,4−オキサジアゾール−
２−イル）フエノール〔IV;R1およびR2＝Cl、Het＝1,3,
4−オキサゾール−２−イル〕 8.9gの3,5−ジクロロ−４−ヒドロキシ安息香酸ヒドラ
ジドと500mlのトリエチルオルソホーメイトとの混合物
を撹拌し、還流下で４時間加熱した。溶剤を真空で除去
して黄色固体としての生成物が得られ（9.9g）、次の反
応に直接使用した。
２−イル）フエノール〔IV;R1およびR2＝Cl、Het＝1,3,
4−オキサゾール−２−イル〕 8.9gの3,5−ジクロロ−４−ヒドロキシ安息香酸ヒドラ
ジドと500mlのトリエチルオルソホーメイトとの混合物
を撹拌し、還流下で４時間加熱した。溶剤を真空で除去
して黄色固体としての生成物が得られ（9.9g）、次の反
応に直接使用した。
ｃ）５−｛５−〔3,5−ジクロロ−４−（1,3,4−オキサ
ジアゾール−２−イル）フエノキシ〕ペンチル｝−３−
メチルイソオキサゾール〔II;R1およびR2＝Cl、Het＝1,
3,4−オキサジアゾール−２−イル〕を8.5gの2,6−ジク
ロロ−４−（1,3,4−オキサジアゾール−２−イル）フ
エノールと20gの５−（５−ブロモペンチル）−３−メ
チルイソオキサゾールから実施例４の手順に従つてつく
り、トリエチルアミンから再結晶させるときに収率34％
（4.8g）で得られ、m.p.は73−74℃であつた。
ジアゾール−２−イル）フエノキシ〕ペンチル｝−３−
メチルイソオキサゾール〔II;R1およびR2＝Cl、Het＝1,
3,4−オキサジアゾール−２−イル〕を8.5gの2,6−ジク
ロロ−４−（1,3,4−オキサジアゾール−２−イル）フ
エノールと20gの５−（５−ブロモペンチル）−３−メ
チルイソオキサゾールから実施例４の手順に従つてつく
り、トリエチルアミンから再結晶させるときに収率34％
（4.8g）で得られ、m.p.は73−74℃であつた。
４−（1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）フエノー
ルあるいは４−（Δ′−ピロリン−２−イル）フエノー
ルを５−（５−ブロモペンチル）−３−メチルイソオキ
サゾールを実施例４の手順に従つて反応させて、それぞ
れ、５−｛５−〔４−（1,2,4−オキサジアゾール−５
−イル）フエノキシ〕ペンチル｝−３−メチルイソオキ
サゾール〔II;R1およびR2＝Ｈ、Het＝1,2,4−オキサジ
アゾール−５−イル〕、あるいは５−｛５−〔４−
（Δ′−ピロリン−２−イル）フエノキシ〕ペンチル｝
−３−メチルイソオキサゾール〔II;R1およびR2＝Ｈ、H
et＝Δ′−ピロリン−２−イル〕を得ることができるこ
とも、さらに期待される。
ルあるいは４−（Δ′−ピロリン−２−イル）フエノー
ルを５−（５−ブロモペンチル）−３−メチルイソオキ
サゾールを実施例４の手順に従つて反応させて、それぞ
れ、５−｛５−〔４−（1,2,4−オキサジアゾール−５
−イル）フエノキシ〕ペンチル｝−３−メチルイソオキ
サゾール〔II;R1およびR2＝Ｈ、Het＝1,2,4−オキサジ
アゾール−５−イル〕、あるいは５−｛５−〔４−
（Δ′−ピロリン−２−イル）フエノキシ〕ペンチル｝
−３−メチルイソオキサゾール〔II;R1およびR2＝Ｈ、H
et＝Δ′−ピロリン−２−イル〕を得ることができるこ
とも、さらに期待される。
実施例11 ａ）２−（トリメチルスタニル）フラン〔VI;R′＝C
H3、Het′＝２−フラニル〕。
H3、Het′＝２−フラニル〕。
窒素下で０℃における100mlの乾燥エーテル中の6.8gの
フランの溶液へ10.5mlの9.5Mのｎ−ブチルリチウムを添
加した。反応混合物を還流で15分間加熱し、次に−30℃
へ冷却し、19.9gのトリメチル錫クロライドを添加し
た。反応混合物を室温まで温めさせて次に水の中へ注入
した。エーテル層を分離し、水洗し、ヘキサンで以て溶
離してアルミナカラムを通過させた。溶剤の除去により
22.2g（96％）の２−（トリメチルスタニル）フランが
淡黄色液体として得られた。
フランの溶液へ10.5mlの9.5Mのｎ−ブチルリチウムを添
加した。反応混合物を還流で15分間加熱し、次に−30℃
へ冷却し、19.9gのトリメチル錫クロライドを添加し
た。反応混合物を室温まで温めさせて次に水の中へ注入
した。エーテル層を分離し、水洗し、ヘキサンで以て溶
離してアルミナカラムを通過させた。溶剤の除去により
22.2g（96％）の２−（トリメチルスタニル）フランが
淡黄色液体として得られた。
ｂ）５−〔５−（2,6−ジメチル−４−ヨードフエノキ
シ）ペンチル〕−３−メチルシロキサゾール〔V;Y＝（C
H2）５、Ｚ＝Ｎ、Ｒ＝CH3、R1＝２−CH3、R2＝６−C
H3、Hal′＝Ｉ〕を10.0gの2,6−ジメチル−４−ヨード
フエノール、9.4gの５−（５−ブロモペンチル）−３−
メチルイソオキサゾールおよび2.9gの水酸化カリウムか
ら100mlのアセトニトリル中で実施例１（ｃ）と類似の
手順によつてつくり、クロマトグラフイにかけたのちに
淡黄色油（15.0g、94％）として得た。
シ）ペンチル〕−３−メチルシロキサゾール〔V;Y＝（C
H2）５、Ｚ＝Ｎ、Ｒ＝CH3、R1＝２−CH3、R2＝６−C
H3、Hal′＝Ｉ〕を10.0gの2,6−ジメチル−４−ヨード
フエノール、9.4gの５−（５−ブロモペンチル）−３−
メチルイソオキサゾールおよび2.9gの水酸化カリウムか
ら100mlのアセトニトリル中で実施例１（ｃ）と類似の
手順によつてつくり、クロマトグラフイにかけたのちに
淡黄色油（15.0g、94％）として得た。
ｃ）ジクロロビス（トリフエニルホスフイン）パラジウ
ム1.0gのカリウムテトラクロロパラデートと2.4gのトリ
フエニルホスフインとの20mlの95％エタノール中の溶液
を還流下で３時間加熱した。固体生成物を分離し、水、
エタノールおよびペンタンで洗滌し、クロロホルムから
再結晶させて1.7g（79％）のジクロロビス（トリフエニ
ルホスフイン）パラジウムが明るい黄色固体として得ら
れた。
ム1.0gのカリウムテトラクロロパラデートと2.4gのトリ
フエニルホスフインとの20mlの95％エタノール中の溶液
を還流下で３時間加熱した。固体生成物を分離し、水、
エタノールおよびペンタンで洗滌し、クロロホルムから
再結晶させて1.7g（79％）のジクロロビス（トリフエニ
ルホスフイン）パラジウムが明るい黄色固体として得ら
れた。
ｄ）５−｛５−〔４−（２−フラニル）−2,6−ジメチ
ルフエノキシ〕ペンチル｝−３−メチル−イソオキサゾ
ール〔II;R1およびR2＝CH3、Het＝２−フラニル〕。
ルフエノキシ〕ペンチル｝−３−メチル−イソオキサゾ
ール〔II;R1およびR2＝CH3、Het＝２−フラニル〕。
5.7gの５−〔５−（2,6−ジメチル−４−ヨードフエノ
キシ）ペンチル〕−３−メチルイソオキサゾール、3,8g
の２−（トリメチルスタニル）フランおよび、0.49gの
ジクロロピス（トリフエニルホスフイン）パラジウムの
20mlのテトラヒドロフラン中の混合物を窒素中の還流下
で５時間加熱した。反応混合物をエーテルで以て抽出
し、エーテル抽出液を水洗してクロマトグラフイにかけ
た。5:1のヘキサン：酢酸エチルで以て溶離することに
より3.0gの生成物が無色の油として生成した。酢酸イソ
プロピル−ヘキサンからの結晶化によりm.p.52−53℃の
無色固体の形の５−｛５−〔４−（２−フラニル）−2,
6−ジメチルフエノキシ〕ペンチル｝−３−メチルイソ
オキサゾールが得られた。
キシ）ペンチル〕−３−メチルイソオキサゾール、3,8g
の２−（トリメチルスタニル）フランおよび、0.49gの
ジクロロピス（トリフエニルホスフイン）パラジウムの
20mlのテトラヒドロフラン中の混合物を窒素中の還流下
で５時間加熱した。反応混合物をエーテルで以て抽出
し、エーテル抽出液を水洗してクロマトグラフイにかけ
た。5:1のヘキサン：酢酸エチルで以て溶離することに
より3.0gの生成物が無色の油として生成した。酢酸イソ
プロピル−ヘキサンからの結晶化によりm.p.52−53℃の
無色固体の形の５−｛５−〔４−（２−フラニル）−2,
6−ジメチルフエノキシ〕ペンチル｝−３−メチルイソ
オキサゾールが得られた。
上記（ｂ）における2,6−ジメチル−４−ヨードフエノ
ールを適切な４−ヨードフエノールによつて置換するこ
とにより、式Ｖの他の中間体、例えば、５−〔５−（2,
6−ジブロモ−４−ヨードフエノキシ）ペンチル〕−３
−メチルイソオキサゾール、５−〔５−（２−トリフル
オロメチル−４−ヨードフエノキシ）ペンチル〕−３−
メチルイソオキサゾール、および５−〔５−（２−メト
キシカルボニル−４−ヨードフエノキシ）ペンチル〕−
メチルイソオキサゾールをつくり、次いで２−（トリメ
チルスタニル）フランと反応させて、それぞれ、５−
｛５−〔2,6−ジブロモ−４−（２−フラニル）フエノ
キシ〕ペンチル｝−３−メチルイソオキサゾール、５−
｛５−〔４−（２−フラニル）−２−トリフルオロメチ
ル−フエノキシ〕ペンチル｝−３−メチルイソオキサゾ
ール、および５−｛５−〔４−（２−フラニル）−２−
メトキシカルボニルフエノキシ〕ペンチル｝−３−メチ
ルイソオキサゾールを生成させることができることも予
想されている。
ールを適切な４−ヨードフエノールによつて置換するこ
とにより、式Ｖの他の中間体、例えば、５−〔５−（2,
6−ジブロモ−４−ヨードフエノキシ）ペンチル〕−３
−メチルイソオキサゾール、５−〔５−（２−トリフル
オロメチル−４−ヨードフエノキシ）ペンチル〕−３−
メチルイソオキサゾール、および５−〔５−（２−メト
キシカルボニル−４−ヨードフエノキシ）ペンチル〕−
メチルイソオキサゾールをつくり、次いで２−（トリメ
チルスタニル）フランと反応させて、それぞれ、５−
｛５−〔2,6−ジブロモ−４−（２−フラニル）フエノ
キシ〕ペンチル｝−３−メチルイソオキサゾール、５−
｛５−〔４−（２−フラニル）−２−トリフルオロメチ
ル−フエノキシ〕ペンチル｝−３−メチルイソオキサゾ
ール、および５−｛５−〔４−（２−フラニル）−２−
メトキシカルボニルフエノキシ〕ペンチル｝−３−メチ
ルイソオキサゾールを生成させることができることも予
想されている。
実施例12 ａ）５−〔５−（2,6−ジクロロ−４−ヨードフエノキ
シ）ペンチル〕−３−メチルイソオキサゾール〔V;Y＝
（CH2）５、Ｚ＝Ｎ、Ｒ＝CH3、R1＝２−Cl、R2＝６−C
l、Hal′＝Ｉ〕を2,6−ジクロロ−４−ヨードフエノー
ルと５−（５−ブロモフエニル）−３−メチルイソオキ
サゾールから80％の収率でつくり、クロマトグラフイ処
理ののちに淡黄色液体の形で得た。
シ）ペンチル〕−３−メチルイソオキサゾール〔V;Y＝
（CH2）５、Ｚ＝Ｎ、Ｒ＝CH3、R1＝２−Cl、R2＝６−C
l、Hal′＝Ｉ〕を2,6−ジクロロ−４−ヨードフエノー
ルと５−（５−ブロモフエニル）−３−メチルイソオキ
サゾールから80％の収率でつくり、クロマトグラフイ処
理ののちに淡黄色液体の形で得た。
ｂ）５−｛５−〔2,6−ジクロロ−４−（２−フラニ
ル）フエノキシ〕ペンチル｝−３−メチルイソオキサゾ
ール〔II;R1およびR2＝Cl、Het＝２−フラニル〕を3.32
gの５−〔５−（2,6−ジクロロ−４−ヨードフエノキ
シ）ペンチル〕−３−メチル−イソオキサゾール、2.0g
の２−（トリメチルスタニル）フランおよび0.26gのジ
クロロビス（トリフエニルホスフイン）パラジウムから
実施例２（ｄ）の手順に従つてつくり、実施例３の化合
物と同等のm.p.29−30℃の無色固体として得た（3.5g）
（酢酸イソプロピル−ヘキサンから）。
ル）フエノキシ〕ペンチル｝−３−メチルイソオキサゾ
ール〔II;R1およびR2＝Cl、Het＝２−フラニル〕を3.32
gの５−〔５−（2,6−ジクロロ−４−ヨードフエノキ
シ）ペンチル〕−３−メチル−イソオキサゾール、2.0g
の２−（トリメチルスタニル）フランおよび0.26gのジ
クロロビス（トリフエニルホスフイン）パラジウムから
実施例２（ｄ）の手順に従つてつくり、実施例３の化合
物と同等のm.p.29−30℃の無色固体として得た（3.5g）
（酢酸イソプロピル−ヘキサンから）。
実施例13 ａ）５−メチル−２−（トリメチルスタニル）フラン
〔VI;R′＝CH3、Het′＝５−メチル−２−フラニル〕を
２−メチルフランとトリメチル錫クロライドから実施例
２（ａ）の手順に従つてつくり、淡黄色液体として88％
の収率で得た。
〔VI;R′＝CH3、Het′＝５−メチル−２−フラニル〕を
２−メチルフランとトリメチル錫クロライドから実施例
２（ａ）の手順に従つてつくり、淡黄色液体として88％
の収率で得た。
ｂ）５−｛５−〔2,6−ジメチル−４−（５−メチル−
２−フラニル）フエノキシ〕ペンチル｝−３−メチルオ
キサゾール〔II;R1およびR2＝CH3、Het＝５−メチル−
２−フラニル〕を５−〔５−（2,6−ジメチル−４−ヨ
ードフエノキシ）ペンチル〕−３−メチルイソオキサゾ
ール（実施例11b）と５−メチル−２−（トリメチルス
タニル）−フランから実施例11（ｄ）の手順に従つてつ
くり、酢酸イソプロピル−ヘキサンおよびエーテル−ヘ
キサンから再結晶させるとき、m.p.54−55℃の無色固体
として66％の収率で得た。
２−フラニル）フエノキシ〕ペンチル｝−３−メチルオ
キサゾール〔II;R1およびR2＝CH3、Het＝５−メチル−
２−フラニル〕を５−〔５−（2,6−ジメチル−４−ヨ
ードフエノキシ）ペンチル〕−３−メチルイソオキサゾ
ール（実施例11b）と５−メチル−２−（トリメチルス
タニル）−フランから実施例11（ｄ）の手順に従つてつ
くり、酢酸イソプロピル−ヘキサンおよびエーテル−ヘ
キサンから再結晶させるとき、m.p.54−55℃の無色固体
として66％の収率で得た。
実施例14 ５−｛５−〔2,6−ジクロロ−４−（５−メチル−２−
フラニル）フエノキシ〕ペンチル｝−３−メチルイソオ
キサゾール〔II;R1およびR2＝Cl、Het＝５−メチル−２
−フラニル〕を５−〔５−（2,6−ジクロロ−４−ヨー
ドフエノキシ）ペンチル〕−３−メチルイソオキサゾー
ル（実施例12a）と５−メチル−２−（トリメチルスタ
ニル）−フラン（実施例13a）から実施例11（ｄ）の手
順に従つてつくり、m.p.51−53℃の無色固体として73％
の収率で得た（酢酸イソプロピル−ヘキサンから）。
フラニル）フエノキシ〕ペンチル｝−３−メチルイソオ
キサゾール〔II;R1およびR2＝Cl、Het＝５−メチル−２
−フラニル〕を５−〔５−（2,6−ジクロロ−４−ヨー
ドフエノキシ）ペンチル〕−３−メチルイソオキサゾー
ル（実施例12a）と５−メチル−２−（トリメチルスタ
ニル）−フラン（実施例13a）から実施例11（ｄ）の手
順に従つてつくり、m.p.51−53℃の無色固体として73％
の収率で得た（酢酸イソプロピル−ヘキサンから）。
実施例15 ａ）３−（トリメチルスタニル）フラン〔VI;R′＝C
H3、Het′＝３−フラニル〕 窒素下で−78℃における100mlのエーテル中の8.8gの３
−ブロモフランの溶液へ6.5mlの9.5Mのｎ−ブチルリチ
ウムを滴状で添加した。次に−78℃へ冷却した15mlのエ
ーテル中の11.93gのトリエチル錫クロライドの溶液を添
加した。室温へ加温後の反応混合物を過し、エーテル
で抽出した。エーテル抽出液を炭酸カリウム上で乾燥
し、濃縮し、中性アルミナ中に通して、10.3g（75％）
の３−（トリメチルスタニル）フランを淡黄色液体とし
て得た。
H3、Het′＝３−フラニル〕 窒素下で−78℃における100mlのエーテル中の8.8gの３
−ブロモフランの溶液へ6.5mlの9.5Mのｎ−ブチルリチ
ウムを滴状で添加した。次に−78℃へ冷却した15mlのエ
ーテル中の11.93gのトリエチル錫クロライドの溶液を添
加した。室温へ加温後の反応混合物を過し、エーテル
で抽出した。エーテル抽出液を炭酸カリウム上で乾燥
し、濃縮し、中性アルミナ中に通して、10.3g（75％）
の３−（トリメチルスタニル）フランを淡黄色液体とし
て得た。
ｂ）５−｛５−〔2,6−ジメチル−４−（３−フラニ
ル）フエノキシ〕ペンチル｝−３−メチルイソオキサゾ
ール〔II;R1およびR2＝CH3、Het＝３−フラニル〕を５
−〔５−（2,6−ジメチル−４−ヨードフエノキシ）ペ
ンチル〕−３−メチルイソオキサゾール（実施例11b）
と３−（トリメチルスタニル）フランから実施例11
（ｄ）の手順に従つてつくり、m.p.48−50℃のクリーム
色固体として35％の収率で得た（酢酸イソプロピル−ヘ
キサンから）。
ル）フエノキシ〕ペンチル｝−３−メチルイソオキサゾ
ール〔II;R1およびR2＝CH3、Het＝３−フラニル〕を５
−〔５−（2,6−ジメチル−４−ヨードフエノキシ）ペ
ンチル〕−３−メチルイソオキサゾール（実施例11b）
と３−（トリメチルスタニル）フランから実施例11
（ｄ）の手順に従つてつくり、m.p.48−50℃のクリーム
色固体として35％の収率で得た（酢酸イソプロピル−ヘ
キサンから）。
実施例16 ５−｛５−〔2,6−ジクロロ−４−（３−フラニル）フ
エノキシ〕ペンチル｝−３−メチル−イソオキサゾール
〔II;R1およびR2＝Cl、Het＝３−フラニル〕を５−〔５
−（2,6−ジクロロ−４−ヨードフエノキシ）ペンチ
ル〕−３−メチルイソオキサゾール（実施例12a）と３
−（トリメチルスタニル）フラン（実施例15a）から実
施例11（ｄ）の手順に従つてつくり、67％の収率でm.p.
37−39℃の淡橙色固体として得た（酢酸イソプロピル−
ヘキサンから）。
エノキシ〕ペンチル｝−３−メチル−イソオキサゾール
〔II;R1およびR2＝Cl、Het＝３−フラニル〕を５−〔５
−（2,6−ジクロロ−４−ヨードフエノキシ）ペンチ
ル〕−３−メチルイソオキサゾール（実施例12a）と３
−（トリメチルスタニル）フラン（実施例15a）から実
施例11（ｄ）の手順に従つてつくり、67％の収率でm.p.
37−39℃の淡橙色固体として得た（酢酸イソプロピル−
ヘキサンから）。
実施例17 ａ）２−（トリブチルスタニル）チオフエン〔VI;R′＝
（CH2）3CH3、Het′＝２−チエニル〕を２−メチルチオ
フエンとトリ（ｎ−ブチル）錫クロライドから実施例２
（ａ）の手順に従つてつくり、本質上定量的収率で淡黄
色油として得た。
（CH2）3CH3、Het′＝２−チエニル〕を２−メチルチオ
フエンとトリ（ｎ−ブチル）錫クロライドから実施例２
（ａ）の手順に従つてつくり、本質上定量的収率で淡黄
色油として得た。
ｂ）５−｛５−〔2,6−ジメチル−４−（２−チエニ
ル）フエノキシ〕ペンチル｝−３−メチル−イソオキサ
ゾール〔II/R1およびR2＝Cl、Het＝２−チエニル〕を５
−〔５−（2,6−ジメチル−４−ヨードフエノキシ）ペ
ンチル〕−３−メチルイソオキサゾール（実施例11b）
と２−（トリブチルスタニル）チオフエンから実施例11
（ｄ）の手順に従つてつくリ、57％の収率で、m.p.45−
47℃の淡黄色固体として得た（酢酸イソプロピル−ヘキ
サンから）。
ル）フエノキシ〕ペンチル｝−３−メチル−イソオキサ
ゾール〔II/R1およびR2＝Cl、Het＝２−チエニル〕を５
−〔５−（2,6−ジメチル−４−ヨードフエノキシ）ペ
ンチル〕−３−メチルイソオキサゾール（実施例11b）
と２−（トリブチルスタニル）チオフエンから実施例11
（ｄ）の手順に従つてつくリ、57％の収率で、m.p.45−
47℃の淡黄色固体として得た（酢酸イソプロピル−ヘキ
サンから）。
実施例18 ５−｛５−〔2,5−ジクロロ−４−（２−チエニル）フ
エノキシ〕ペンチル｝−３−メチル−イソオキサゾール
〔II;R1およびR2＝Cl、Het＝２−チエニル〕を５−〔５
−（2,6−ジクロロ−４−ヨードフエノキシ）ペンチ
ル〕−３−メチルイソオキサゾール（実施例12a）と２
−（トリブチルスタニル）チオフエン（実施例17a）か
ら実施例11（ｄ）に従つてつくられ、76％の収率で、m.
p.50−52℃の無色固体として得た（酢酸イソプロピル−
ヘキサンから）。この化合物は実施例１（ｃ）の化合物
と同じである。
エノキシ〕ペンチル｝−３−メチル−イソオキサゾール
〔II;R1およびR2＝Cl、Het＝２−チエニル〕を５−〔５
−（2,6−ジクロロ−４−ヨードフエノキシ）ペンチ
ル〕−３−メチルイソオキサゾール（実施例12a）と２
−（トリブチルスタニル）チオフエン（実施例17a）か
ら実施例11（ｄ）に従つてつくられ、76％の収率で、m.
p.50−52℃の無色固体として得た（酢酸イソプロピル−
ヘキサンから）。この化合物は実施例１（ｃ）の化合物
と同じである。
実施例19 ａ）２−メチル−２−（トリメチルスタニル）チオフエ
ン〔VI;R′＝CH3、Het′＝５−メチル−２−チエニル〕
を２−メチルチオフエンとトリメチル錫クロライドから
実施例11（ａ）の手順に従つてつくり、89％の収率で、
淡黄色油として取得した。▲ｎ22 D▼＝1.5385であつ
た。
ン〔VI;R′＝CH3、Het′＝５−メチル−２−チエニル〕
を２−メチルチオフエンとトリメチル錫クロライドから
実施例11（ａ）の手順に従つてつくり、89％の収率で、
淡黄色油として取得した。▲ｎ22 D▼＝1.5385であつ
た。
ｂ）５−｛５−〔2,6−ジメチル−４−（５−メチル−
２−チエニル）フエノキシ〕ペンチル｝−３−メチルイ
ソオキサゾール〔II;R1およびR2＝CH3、Het＝５−メチ
ル−２−チエニル〕を５−〔５−（2,6−ジメチル−４
−ヨードフエノキシ）ペンチル〕−３−メチルイソオキ
サゾール（実施例12a）と５−メチル−２−（トリメチ
ルスタニル）チオフエンから実施例11（ｄ）の手順に従
つてつくり、約40％の収率でm.p.64.5−65.5℃の灰白色
固体として得た（ヘキサンから）。
２−チエニル）フエノキシ〕ペンチル｝−３−メチルイ
ソオキサゾール〔II;R1およびR2＝CH3、Het＝５−メチ
ル−２−チエニル〕を５−〔５−（2,6−ジメチル−４
−ヨードフエノキシ）ペンチル〕−３−メチルイソオキ
サゾール（実施例12a）と５−メチル−２−（トリメチ
ルスタニル）チオフエンから実施例11（ｄ）の手順に従
つてつくり、約40％の収率でm.p.64.5−65.5℃の灰白色
固体として得た（ヘキサンから）。
実施例20 ａ）５−メチル−２−（トリブチルスタニル）チオフエ
ン〔VI;R′＝（CH2）３（CH3）、Het′＝５−メチル−
２−チエニル〕を２−メチルチオフエンとトリ（ｎ−ブ
チル）錫−クロライドから実施例11（ａ）の手順に従つ
てつくり、97％の収率で無色液体として得た。
ン〔VI;R′＝（CH2）３（CH3）、Het′＝５−メチル−
２−チエニル〕を２−メチルチオフエンとトリ（ｎ−ブ
チル）錫−クロライドから実施例11（ａ）の手順に従つ
てつくり、97％の収率で無色液体として得た。
ｂ）５−｛５−〔2,6−ジクロロ−４−（５−メチル−
２−チエニル）フエノキシ〕ペンチル｝−３−メチルイ
ソオキサゾール〔II;R1およびR2＝Cl、Het＝５−メチル
−２−チエニル〕を５−〔５−（2,6−ジクロロ−４−
ヨードフエノキシ）ペンチル〕−３−メチルイソオキサ
ゾール（実施例12a）と５−メチル−２−（トリブチル
スタニル）−チオフエンから実施例11（ｄ）の手順に従
つてつくり、約45％の収率でm.p.43−45℃の無色固体と
して得た（酢酸イソプロピル−ヘキサンから）。
２−チエニル）フエノキシ〕ペンチル｝−３−メチルイ
ソオキサゾール〔II;R1およびR2＝Cl、Het＝５−メチル
−２−チエニル〕を５−〔５−（2,6−ジクロロ−４−
ヨードフエノキシ）ペンチル〕−３−メチルイソオキサ
ゾール（実施例12a）と５−メチル−２−（トリブチル
スタニル）−チオフエンから実施例11（ｄ）の手順に従
つてつくり、約45％の収率でm.p.43−45℃の無色固体と
して得た（酢酸イソプロピル−ヘキサンから）。
実施例21 ａ）３−（トリメチルスタニル）チオフエン〔VI;R′＝
CH3、Het′＝３−チエニル〕を３−ブロモチオフエンと
トリメチル錫クロライドから実施例15（ａ）の手順に従
つてつくり、93％の収率で淡黄色液体として得た。
CH3、Het′＝３−チエニル〕を３−ブロモチオフエンと
トリメチル錫クロライドから実施例15（ａ）の手順に従
つてつくり、93％の収率で淡黄色液体として得た。
ｂ）５−｛５−〔2,6−ジメチル−４−（３−チエニ
ル）フエノキシ〕ペンチル｝−３−メチル−イソオキサ
ゾール〔II;R1およびR2＝CH3、Het＝３−チエニル〕を
５−〔５−（2,6−ジメチル−４−ヨードフエノキシ）
ペンチル〕−３−メチルイソオキサゾール（実施例11
b）と３−（トリメチルスタニル）チオフエンから実施
例11（ｄ）に従つてつくり、47％の収率でm.p.53−54℃
の無色固体として得た（酢酸イソプロピル−ヘキサンか
ら）。
ル）フエノキシ〕ペンチル｝−３−メチル−イソオキサ
ゾール〔II;R1およびR2＝CH3、Het＝３−チエニル〕を
５−〔５−（2,6−ジメチル−４−ヨードフエノキシ）
ペンチル〕−３−メチルイソオキサゾール（実施例11
b）と３−（トリメチルスタニル）チオフエンから実施
例11（ｄ）に従つてつくり、47％の収率でm.p.53−54℃
の無色固体として得た（酢酸イソプロピル−ヘキサンか
ら）。
実施例22 ５−｛５−〔2,6−ジクロロ−４−（３−チエニル）フ
エノキシ〕ペンチル｝−３−メチル−イソオキサゾール
〔II;R1およびR2＝Cl、Het＝２−チエニル〕を５−〔５
−（2,6−ジクロロ−４−ヨードフエノキシ）ペンチル
−３−メチルイソオキサゾール（実施例12a）と３−
（トリメチルスタニル）チオフエン（実施例21a）から
実施例11（ｄ）の手順に従つてつくり、84％の収率でm.
p.43−44℃の無色固体として得た（酢酸イソプロピル−
ヘキサンから）。
エノキシ〕ペンチル｝−３−メチル−イソオキサゾール
〔II;R1およびR2＝Cl、Het＝２−チエニル〕を５−〔５
−（2,6−ジクロロ−４−ヨードフエノキシ）ペンチル
−３−メチルイソオキサゾール（実施例12a）と３−
（トリメチルスタニル）チオフエン（実施例21a）から
実施例11（ｄ）の手順に従つてつくり、84％の収率でm.
p.43−44℃の無色固体として得た（酢酸イソプロピル−
ヘキサンから）。
実施例23 ａ）１−メチル−２−（トリメチルスタニル）ピロール
〔VI;R′＝CH3、Het′＝１−メチル−２−ピロリル〕を
１−メチルピロールとトリメチル錫クロライドから実施
例11（ａ）の手順に従つてつくり、76％の収率で明橙色
油として得た。
〔VI;R′＝CH3、Het′＝１−メチル−２−ピロリル〕を
１−メチルピロールとトリメチル錫クロライドから実施
例11（ａ）の手順に従つてつくり、76％の収率で明橙色
油として得た。
ｂ）５−｛５−〔2,6−ジメチル−４−（１−メチル−1
H−ピロール−２−イル）フエノキシ〕−ペンチル｝−
３−メチルオキサゾール〔II;R1およびR2＝CH3、Het＝
１−メチルピロール−２−イル〕を５−〔５−（2,6−
ジメチル−４−ヨードフエノキシ）−ペンチル〕−３−
メチルインオキサゾール（実施例11b）と１−メチル−
２−（トリメチルスタニル）ピロールから実施例11
（ｄ）の手順に従つてつくり、25％の収率で橙明粘稠の
コハク色の油として得た。
H−ピロール−２−イル）フエノキシ〕−ペンチル｝−
３−メチルオキサゾール〔II;R1およびR2＝CH3、Het＝
１−メチルピロール−２−イル〕を５−〔５−（2,6−
ジメチル−４−ヨードフエノキシ）−ペンチル〕−３−
メチルインオキサゾール（実施例11b）と１−メチル−
２−（トリメチルスタニル）ピロールから実施例11
（ｄ）の手順に従つてつくり、25％の収率で橙明粘稠の
コハク色の油として得た。
実施例24 ５−｛５−〔2,6−ジクロロ−４−（１−メチル−1H−
ピロール−２−イル）フエノキシ〕−ペンチル｝−３−
メチルイソオキサゾール〔II;R1およびR2＝Cl、Het＝１
−メチルピロール−２−イル〕を５−〔５−（2,6−ジ
クロロ−４−ヨードフエノキシ）ペンチル〕−３−メチ
ルイソオキサゾール（実施例12a）と１−メチル−２−
（トリメチルスタニル）−ピロール（実施例23a）から
実施例11（ｄ）の手順に従つてつくり、 89％の収率でm.p.46−47℃の無色固体として得た（酢酸
イソプロピル−ヘキサンから）。
ピロール−２−イル）フエノキシ〕−ペンチル｝−３−
メチルイソオキサゾール〔II;R1およびR2＝Cl、Het＝１
−メチルピロール−２−イル〕を５−〔５−（2,6−ジ
クロロ−４−ヨードフエノキシ）ペンチル〕−３−メチ
ルイソオキサゾール（実施例12a）と１−メチル−２−
（トリメチルスタニル）−ピロール（実施例23a）から
実施例11（ｄ）の手順に従つてつくり、 89％の収率でm.p.46−47℃の無色固体として得た（酢酸
イソプロピル−ヘキサンから）。
実施例25 ａ）２−（トリメチルスタニル）ピリジン〔VI;R′＝CH
3、Het′＝２−ピリジニル〕を２−ブロモピリジンとト
リメチル錫クロライドから実施例15（ａ）の手順に従っ
てつくり、95％の粗収率で▲ｎ23 D▼＝1.5310の橙色液
体として得た。分溜によりb.p74℃（4.5mm）の生成物が
得られ、、▲ｎ22.5 D▼＝1.5356であつた。
3、Het′＝２−ピリジニル〕を２−ブロモピリジンとト
リメチル錫クロライドから実施例15（ａ）の手順に従っ
てつくり、95％の粗収率で▲ｎ23 D▼＝1.5310の橙色液
体として得た。分溜によりb.p74℃（4.5mm）の生成物が
得られ、、▲ｎ22.5 D▼＝1.5356であつた。
ｂ）５−｛５−〔2,6−ジメチル−４−（２−ピリジニ
ル）フエノキシ〕ペンチル｝−３−メチルイソオキサゾ
ール〔II;R1およびR2＝CH3、Het＝２−ピリジニル〕を
５−〔５−（2,6−ジメチル−４−ヨードフエノキシ）
ペンチル〕−３−メチルイソオキサゾール（実施例11
b）と２−（トリメチルスタニル）ピリジンから実施例1
1（ｄ）の手順に従つてつくり、約35％の収率でm.p.31.
5−32.5℃の無色固体として得た（エーテル−ペンテン
から）。
ル）フエノキシ〕ペンチル｝−３−メチルイソオキサゾ
ール〔II;R1およびR2＝CH3、Het＝２−ピリジニル〕を
５−〔５−（2,6−ジメチル−４−ヨードフエノキシ）
ペンチル〕−３−メチルイソオキサゾール（実施例11
b）と２−（トリメチルスタニル）ピリジンから実施例1
1（ｄ）の手順に従つてつくり、約35％の収率でm.p.31.
5−32.5℃の無色固体として得た（エーテル−ペンテン
から）。
実施例26 ５−｛５−〔2,6−ジクロロ−４−（２−ピリジニル）
フエノキシ〕ペンチル｝−３−メチル−イソオキサゾー
ル〔II;R1およびR2＝Cl、Het＝２−ピリジニル〕を５−
〔５−（2,6−ジクロロ−４−ヨードフエノキシ）ペン
チル〕−３−メチルイソオキサゾール（実施例12a）と
２−（トリメチルスタニル）ピリジン（実施例25a）か
ら実施例11（ｄ）の手順に従つてつくり、80％の収率で
m.p.70.5−71.25℃の無色固体として得た（ヘキサンか
ら）。
フエノキシ〕ペンチル｝−３−メチル−イソオキサゾー
ル〔II;R1およびR2＝Cl、Het＝２−ピリジニル〕を５−
〔５−（2,6−ジクロロ−４−ヨードフエノキシ）ペン
チル〕−３−メチルイソオキサゾール（実施例12a）と
２−（トリメチルスタニル）ピリジン（実施例25a）か
ら実施例11（ｄ）の手順に従つてつくり、80％の収率で
m.p.70.5−71.25℃の無色固体として得た（ヘキサンか
ら）。
実施例27 ａ）３−（トリメチルスタニル）ピリジン〔VI;R′＝CH
3、Het′＝３−ピリジニル〕を３−ブロモピリジンとト
リメチル錫クロライドから実施例15（ａ）の手順に従つ
てつくり、分溜後に93％の粗収率で▲ｎ22 D▼＝1.5393
のものを得た。
3、Het′＝３−ピリジニル〕を３−ブロモピリジンとト
リメチル錫クロライドから実施例15（ａ）の手順に従つ
てつくり、分溜後に93％の粗収率で▲ｎ22 D▼＝1.5393
のものを得た。
ｂ）５−｛５−〔2,6−ジクロロ−４−（３−ピリジニ
ル）フエノキシ〕ペンチル｝−２−メチルイソオキサゾ
ール〔II;R1およびR2＝Cl、Het＝３−ピリジニル〕を５
−〔５−（2,6−ジクロロ−４−ヨードフエノキシ）ペ
ンチル〕−３−メチルイソオキサゾール（実施例12a）
と３−（トリメチルスタニル）ピリジンから実施例11
（ｄ）の手順に従つてつくり、約30％の収率でm.p.84−
84.8℃の無色結晶として得た（ヘキサンから）。
ル）フエノキシ〕ペンチル｝−２−メチルイソオキサゾ
ール〔II;R1およびR2＝Cl、Het＝３−ピリジニル〕を５
−〔５−（2,6−ジクロロ−４−ヨードフエノキシ）ペ
ンチル〕−３−メチルイソオキサゾール（実施例12a）
と３−（トリメチルスタニル）ピリジンから実施例11
（ｄ）の手順に従つてつくり、約30％の収率でm.p.84−
84.8℃の無色結晶として得た（ヘキサンから）。
実施例28 ａ）４−（トリメチルスタニル）ピリジン〔VI;R′＝CH
3、Het′＝４−ピリジニル〕を４−ブロモピリジンとト
リメチル錫クロライドから実施例15（ａ）の手順に従つ
てつくり、95％の粗収率で▲ｎ22 D▼＝1.5346の液体と
して得た。41℃（0.06mm）での分溜により▲ｎ22 D▼＝
1.5413の物質が得られた。
3、Het′＝４−ピリジニル〕を４−ブロモピリジンとト
リメチル錫クロライドから実施例15（ａ）の手順に従つ
てつくり、95％の粗収率で▲ｎ22 D▼＝1.5346の液体と
して得た。41℃（0.06mm）での分溜により▲ｎ22 D▼＝
1.5413の物質が得られた。
ｂ）５−｛５−〔2,6−ジメチル−４−（４−ピリジニ
ル）フエノキシ〕ペンチル｝−２−メチルイソオキサゾ
ール〔II;R1およびR2＝CH3、Het＝４−ピリジニル〕を
５−〔５−（2,6−ジメチル−４−ヨードフエノキシ）
ペンチル〕−３−メチルイソオキサゾールと４−（トリ
メチルスタニル）ピリジンから実施例11（ｄ）の手順に
従つてつくり、約65％の収率でm.p.65−66℃の無色固体
を得た（ヘキサンから）。
ル）フエノキシ〕ペンチル｝−２−メチルイソオキサゾ
ール〔II;R1およびR2＝CH3、Het＝４−ピリジニル〕を
５−〔５−（2,6−ジメチル−４−ヨードフエノキシ）
ペンチル〕−３−メチルイソオキサゾールと４−（トリ
メチルスタニル）ピリジンから実施例11（ｄ）の手順に
従つてつくり、約65％の収率でm.p.65−66℃の無色固体
を得た（ヘキサンから）。
実施例29 ５−｛５−〔2,6−ジクロロ−４−（４−ピリジニル）
フエノキシ〕ペンチル｝−２−メチル−イソオキサゾー
ル〔II;R1およびR2＝Cl、Het＝４−ピリジニル〕を５−
〔５−（2,6−ジクロロ−４−ヨードフエノキシ）ペン
チル〕−３−メチルイソオキサゾール（実施例12a）と
４−（トリメチルスタニル）ピリジン（実施例28a）か
ら実施例11（ｄ）の手順に従つてつくり、42％の収率で
m.p.79.5−80℃の灰白色固体として得た（エーテルか
ら）。
フエノキシ〕ペンチル｝−２−メチル−イソオキサゾー
ル〔II;R1およびR2＝Cl、Het＝４−ピリジニル〕を５−
〔５−（2,6−ジクロロ−４−ヨードフエノキシ）ペン
チル〕−３−メチルイソオキサゾール（実施例12a）と
４−（トリメチルスタニル）ピリジン（実施例28a）か
ら実施例11（ｄ）の手順に従つてつくり、42％の収率で
m.p.79.5−80℃の灰白色固体として得た（エーテルか
ら）。
類似の手順によつて、ベンズオキサゾールとベンゾチア
ゾールをそれぞれの２−（トリメチルスタニル）誘導体
へ転化し、後者を５−［５−（2,6−ジクロロ−４−ヨ
ードフエニノキシ）−ペンチル〕−３−メチルイソオキ
サゾールと反応させて、それぞれ、５−｛５−〔2,6−
ジクロロ−４−（ベンズオキサゾール−２−イル）フエ
ノキシ〕ペンチル｝−３−メチルイソオキサゾール〔I
I;R1およびR2＝Cl、Het＝ベンズオキサゾール−２−イ
ル〕と、５−｛５−〔2,6−ジクロロ−４−（ベンズチ
アゾール−２−イル）−フエノキシ〕ペンチル｝−３−
メチルイソオキサゾール〔II;R1およびR2＝Cl、Het＝ベ
ンゾチアゾール−２−イル〕を得ることができること期
待される。
ゾールをそれぞれの２−（トリメチルスタニル）誘導体
へ転化し、後者を５−［５−（2,6−ジクロロ−４−ヨ
ードフエニノキシ）−ペンチル〕−３−メチルイソオキ
サゾールと反応させて、それぞれ、５−｛５−〔2,6−
ジクロロ−４−（ベンズオキサゾール−２−イル）フエ
ノキシ〕ペンチル｝−３−メチルイソオキサゾール〔I
I;R1およびR2＝Cl、Het＝ベンズオキサゾール−２−イ
ル〕と、５−｛５−〔2,6−ジクロロ−４−（ベンズチ
アゾール−２−イル）−フエノキシ〕ペンチル｝−３−
メチルイソオキサゾール〔II;R1およびR2＝Cl、Het＝ベ
ンゾチアゾール−２−イル〕を得ることができること期
待される。
実施例30 ａ）４−（６−ブロモヘキシルオキシ）ベンゾニトリル 23,8g（0.2モル）の４−シアノフエノール、55.3g（0.4
モル）の粉砕炭酸カリウム、97.6gの1,6−ジブロモヘキ
サン、0.5gの沃化ナトリウム、および750mlのアセトン
混合物を還流下で２日間撹拌した。固体を別し、液
を真空下で濃縮した。残留物を水とメチレンジクロライ
ドとの間に分配させ、橙色相を乾燥し濃縮した。
モル）の粉砕炭酸カリウム、97.6gの1,6−ジブロモヘキ
サン、0.5gの沃化ナトリウム、および750mlのアセトン
混合物を還流下で２日間撹拌した。固体を別し、液
を真空下で濃縮した。残留物を水とメチレンジクロライ
ドとの間に分配させ、橙色相を乾燥し濃縮した。
残留物を蒸溜してb.p.150−160℃（0.05mm）の40gの４
−（６−ブロモヘキシルオキシ）−ベンゾニトリルを得
た。
−（６−ブロモヘキシルオキシ）−ベンゾニトリルを得
た。
ｂ）５−〔７−（４−シアノフエノキシ）ヘプチル〕−
３−メチルイソオキサゾール〔IX;Y＝（CH2）７、Ｚ＝
Ｎ、Ｒ＝CH3、R1およびR2＝Ｈ〕。
３−メチルイソオキサゾール〔IX;Y＝（CH2）７、Ｚ＝
Ｎ、Ｒ＝CH3、R1およびR2＝Ｈ〕。
窒素下のテトラヒドロフラン10ml中の301mgのリチウム
・ワイヤ（1/4インチの部分）懸濁液へ、温度を25℃に
保ちながら6.72mlのジイソプロピルアミンと3.44mlのス
チレンを添加した。混合物をすべてのリチウムが溶けて
しまうまで（約４時間）撹拌し、次に−55℃へ冷却し
た。10mlのテトラヒドロフラン中の3,5−ジメチルイソ
オキサゾール（4.3g）を次に滴状で添加し混合物を−55
℃で１時間撹拌した。10mlのテトラヒドロフラン中の４
−（６−ブロモヘキシルオキシ）ベンゾニトリル（12
g）を次に滴状で１時間にわたつて添加し、混合物を室
温へ加温させ、３日間撹拌した。溶剤を真空で除き、残
留物を５％塩化アンモニウム溶液で以て処理し、エーテ
ルで抽出した。エーテル抽出物を乾燥、濃縮し、残留物
をエーテル−ヘキサン（1:1）混合物で以て高圧液体ク
ロマトグラフイにかけて3.9gの５−〔７−（４−シアノ
フエノキシ）−ヘプチル〕−３−メチルイソオキサゾー
ルが得られ、次の反応において直接使用した。
・ワイヤ（1/4インチの部分）懸濁液へ、温度を25℃に
保ちながら6.72mlのジイソプロピルアミンと3.44mlのス
チレンを添加した。混合物をすべてのリチウムが溶けて
しまうまで（約４時間）撹拌し、次に−55℃へ冷却し
た。10mlのテトラヒドロフラン中の3,5−ジメチルイソ
オキサゾール（4.3g）を次に滴状で添加し混合物を−55
℃で１時間撹拌した。10mlのテトラヒドロフラン中の４
−（６−ブロモヘキシルオキシ）ベンゾニトリル（12
g）を次に滴状で１時間にわたつて添加し、混合物を室
温へ加温させ、３日間撹拌した。溶剤を真空で除き、残
留物を５％塩化アンモニウム溶液で以て処理し、エーテ
ルで抽出した。エーテル抽出物を乾燥、濃縮し、残留物
をエーテル−ヘキサン（1:1）混合物で以て高圧液体ク
ロマトグラフイにかけて3.9gの５−〔７−（４−シアノ
フエノキシ）−ヘプチル〕−３−メチルイソオキサゾー
ルが得られ、次の反応において直接使用した。
ｃ）５−｛７−〔４−（4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ
ール−２−イル）フエノキシ〕−ヘプチル｝−３−メチ
ルイソオキサゾール〔I;Z＝Ｎ、Het＝４−（4,5−ジヒ
ドロ−1H−イミダゾール−２−イル）、Ｒ＝CH3、R1お
よびR2＝Ｈ、Ｙ＝（CH2）７〕。
ール−２−イル）フエノキシ〕−ヘプチル｝−３−メチ
ルイソオキサゾール〔I;Z＝Ｎ、Het＝４−（4,5−ジヒ
ドロ−1H−イミダゾール−２−イル）、Ｒ＝CH3、R1お
よびR2＝Ｈ、Ｙ＝（CH2）７〕。
6.9gの５−〔７−（４−シアノフエノキシ）ヘプチル〕
−３−メチルイソオキサゾールと11.25gのエチレンジア
ミンモノ−ｐ−トルエンスルホン酸塩との混合物を200
℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、クロロホル
ムと水酸化ナトリウム10％溶液との間に分配させた。有
機層を乾燥（MgSO4）し、真空で濃縮して固体（4.65g）
が得られ、これを酢酸エチルから再結晶してm.p.118−1
19℃の５−｛７−〔４−（4,5−ジヒドロ−1H−イミダ
ゾール−２−イル）フエノキシ〕ヘプチル｝−３−メチ
ルイソオキサゾールが得られた。２−プロパノール溶液
中の塩化水素で処理してm.p.142−144℃の一塩酸・半水
塩が得られた。
−３−メチルイソオキサゾールと11.25gのエチレンジア
ミンモノ−ｐ−トルエンスルホン酸塩との混合物を200
℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、クロロホル
ムと水酸化ナトリウム10％溶液との間に分配させた。有
機層を乾燥（MgSO4）し、真空で濃縮して固体（4.65g）
が得られ、これを酢酸エチルから再結晶してm.p.118−1
19℃の５−｛７−〔４−（4,5−ジヒドロ−1H−イミダ
ゾール−２−イル）フエノキシ〕ヘプチル｝−３−メチ
ルイソオキサゾールが得られた。２−プロパノール溶液
中の塩化水素で処理してm.p.142−144℃の一塩酸・半水
塩が得られた。
実施例31 ａ）５−〔５−（４−トリカルバミルフエノキシ）ペン
チル〕−３−メチルイソオキサゾール 硫化水素を105mlのピリジン中の17.49gの５−〔５−
（４−シアノ−フエノキシ）ペンチル〕−３−メチルイ
ソオキサゾールと4.5mlのトリエチルアミンとの溶液の
中に気泡で２時間通過させた。反応混合物を20時間放置
し、溶剤を真空で除去した。残留物をアセトニトリルか
ら再結晶して10.2gの５−〔５−（４−チオカルバミル
フエノキシ）ペンチル〕−３−メチルイソオキサゾール
がm.p.156−158℃の黄色固体として得られた。
チル〕−３−メチルイソオキサゾール 硫化水素を105mlのピリジン中の17.49gの５−〔５−
（４−シアノ−フエノキシ）ペンチル〕−３−メチルイ
ソオキサゾールと4.5mlのトリエチルアミンとの溶液の
中に気泡で２時間通過させた。反応混合物を20時間放置
し、溶剤を真空で除去した。残留物をアセトニトリルか
ら再結晶して10.2gの５−〔５−（４−チオカルバミル
フエノキシ）ペンチル〕−３−メチルイソオキサゾール
がm.p.156−158℃の黄色固体として得られた。
ｂ）３−メチル−５−｛５−〔４−（２−チアゾリル）
フエノキシ〕ペンチル｝イソオキサゾール〔I;Z＝Ｎ、H
et＝４−（２−チアゾリル）、Ｒ＝CH3、R1およびR2＝
Ｈ、Ｙ＝（CH2）５〕。
フエノキシ〕ペンチル｝イソオキサゾール〔I;Z＝Ｎ、H
et＝４−（２−チアゾリル）、Ｒ＝CH3、R1およびR2＝
Ｈ、Ｙ＝（CH2）５〕。
150mlの無水エタノール中の7.5gの５−〔５−（４−チ
オカルバミル−フエノキシ）ペンチル〕−３−メチルイ
ソオキサゾールと24.6gのクロロアセトアルデヒド（水
中50％）の懸濁液を3.5時間還流させた。反応混合物を
真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶して4.5gのm.p.78−80℃の３−メチル−５−｛５−
〔４−（２−チアゾリル）フエノキシ〕ペンチル｝−イ
ソオキサゾールを得た。
オカルバミル−フエノキシ）ペンチル〕−３−メチルイ
ソオキサゾールと24.6gのクロロアセトアルデヒド（水
中50％）の懸濁液を3.5時間還流させた。反応混合物を
真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶して4.5gのm.p.78−80℃の３−メチル−５−｛５−
〔４−（２−チアゾリル）フエノキシ〕ペンチル｝−イ
ソオキサゾールを得た。
実施例32 ａ）５−〔５−（2,6−ジクロロ−４−シアノフエノキ
シ）ペンチル〕−３−メチルイソオキサゾール〔IX;Y
（CH2）５、Ｚ＝Ｎ、Ｒ＝CH3、R1およびR2＝Cl〕を250m
lのジメチルホルムアミド中で13.4gの3,5−ジクロロ−
４−ヒドロキシベンゾニトリル、23.2gの５−（５−ブ
ロモフエニル）−３−メチルイソオキサゾール、20.7g
の炭酸カリウムおよび15gの沃化ナトリウムから、実施
例４の手順と同様にしてつくり、m.p.59−60℃の無色結
晶（11.6g）の形で得た（三級ブチルメチルエーテル−
ヘキサンから）。
シ）ペンチル〕−３−メチルイソオキサゾール〔IX;Y
（CH2）５、Ｚ＝Ｎ、Ｒ＝CH3、R1およびR2＝Cl〕を250m
lのジメチルホルムアミド中で13.4gの3,5−ジクロロ−
４−ヒドロキシベンゾニトリル、23.2gの５−（５−ブ
ロモフエニル）−３−メチルイソオキサゾール、20.7g
の炭酸カリウムおよび15gの沃化ナトリウムから、実施
例４の手順と同様にしてつくり、m.p.59−60℃の無色結
晶（11.6g）の形で得た（三級ブチルメチルエーテル−
ヘキサンから）。
ｂ）５−〔５−（2,6−ジクロロ−４−カルバミルフエ
ノキシ）ペンチル〕−３−メチルイソオキサゾールを7.
3gの５−〔５−（2,6−ジクロロ−４−シアノフエノキ
シ）ペンチル〕−３−メチルイソオキサゾール、硫化水
素、および2mlのトリエチルアミンから100mlのピリジン
中で実施例31（ａ）の手順に従つてつくり、m.p.138−1
40℃の黄色固体（8.0g）の形で得た。
ノキシ）ペンチル〕−３−メチルイソオキサゾールを7.
3gの５−〔５−（2,6−ジクロロ−４−シアノフエノキ
シ）ペンチル〕−３−メチルイソオキサゾール、硫化水
素、および2mlのトリエチルアミンから100mlのピリジン
中で実施例31（ａ）の手順に従つてつくり、m.p.138−1
40℃の黄色固体（8.0g）の形で得た。
ｃ）５−｛５−〔2,6−ジクロロ−４−（4,5−ジメチル
−２−チアゾリル）フエノキシ〕−ペンチル｝−３−メ
チルイソオキサゾール〔II;R1およびR2＝Cl、Het＝4,5
−ジメチル−２−チアゾリル〕。
−２−チアゾリル）フエノキシ〕−ペンチル｝−３−メ
チルイソオキサゾール〔II;R1およびR2＝Cl、Het＝4,5
−ジメチル−２−チアゾリル〕。
3.6gの５−〔５−（2,6−ジクロロ−４−カルバミルフ
エノキシ）ペンチル〕−３−メチルイソオキサゾールと
3.0gの３−ブロモ−２−ブタノンとの無水エタノール50
ml中の混合物を還流下で６時間加熱した。反応混合物を
真空で濃縮し、残留物をエーテルと重炭酸ナトリウム飽
和溶液との間で分配させた。エーテル層から橙色油を単
離し、これはクロマトグラフイ処理とエーテル−ヘキサ
ンからの再結晶の後に、m.p.57−58℃の無色固体として
５−｛５−〔2,6−ジクロロ−４−（4,5−ジメチル−２
−チアゾリル）フエノキシ〕ペンチル｝−３−メチルイ
ソオキサゾールを生成した。
エノキシ）ペンチル〕−３−メチルイソオキサゾールと
3.0gの３−ブロモ−２−ブタノンとの無水エタノール50
ml中の混合物を還流下で６時間加熱した。反応混合物を
真空で濃縮し、残留物をエーテルと重炭酸ナトリウム飽
和溶液との間で分配させた。エーテル層から橙色油を単
離し、これはクロマトグラフイ処理とエーテル−ヘキサ
ンからの再結晶の後に、m.p.57−58℃の無色固体として
５−｛５−〔2,6−ジクロロ−４−（4,5−ジメチル−２
−チアゾリル）フエノキシ〕ペンチル｝−３−メチルイ
ソオキサゾールを生成した。
実施例33 ５−｛５−〔2,6−ジクロロ−４−（1H−テトラゾール
−５−イル）フエノキシ〕ペンチル｝−３−メチルイソ
オキサゾール〔II;R1およびR2＝Cl、Het＝1H−テトラゾ
ール−２−イル〕。
−５−イル）フエノキシ〕ペンチル｝−３−メチルイソ
オキサゾール〔II;R1およびR2＝Cl、Het＝1H−テトラゾ
ール−２−イル〕。
14.7gの５−〔2,6−ジクロロ−４−シアノフエノキシ）
ペンチル〕−３−メチルイソオキサゾール（実施例32
a）、2.96gのアジ化ナトリウム、および0.32gの塩化ア
ンモニウムのジメチルホルムアミド150ml中の混合物を
撹拌し、100℃において24時間加熱した。反応混合物を
真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル中で溶解し2N塩酸で
洗滌した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空
で濃縮して固形残留物とした。後者を酢酸エチルから再
結晶してm.p.122−123℃の10.3g（62％）の５−｛５−
〔2,6−ジクロロ−４−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）フエノキシ〕ペンチル｝−３−メチルイソオキサゾ
ールを得た。
ペンチル〕−３−メチルイソオキサゾール（実施例32
a）、2.96gのアジ化ナトリウム、および0.32gの塩化ア
ンモニウムのジメチルホルムアミド150ml中の混合物を
撹拌し、100℃において24時間加熱した。反応混合物を
真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル中で溶解し2N塩酸で
洗滌した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空
で濃縮して固形残留物とした。後者を酢酸エチルから再
結晶してm.p.122−123℃の10.3g（62％）の５−｛５−
〔2,6−ジクロロ−４−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）フエノキシ〕ペンチル｝−３−メチルイソオキサゾ
ールを得た。
実施例34 6.4gの５−｛５−〔2,6−ジクロロ−４−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）フエノキシ〕ペンチル｝−３−メチ
ルイソオキサゾ ル（実施例33）、2.8gのメチルヨーダ
イドおよび3.0gの粉砕炭酸カリウムのアセトニトリル20
0ml中の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を
過し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル中で溶解
し、溶液を水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。残留油をヘキ
サン−酢酸エチル溶剤系を使つてクロマトグラフイで処
理した。ヘキサン：酢酸エチルの2:1溶離剤により第一
の生成物が得られ、これはエーテル−ヘキサンから再結
晶するときに、m.p.47−49℃の無色固体で4.24g（64
％）の５−｛５−〔2,6−シクロロ−４−（２−メチル
−2H−テトラゾール−５−イル）フエノキシ〕ペンチ
ル｝−３−メチルイソオキサゾール〔II;R1およびR2＝C
l、Het＝２−メチル−2H−テトラゾール−５−イル〕を
生成した。ヘキサン：酢酸エチルの3:2溶離剤は第二の
生成物を生じ、これは酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
させるときに、m.p.75−76℃の無色固体で890mg（13
％）の５−｛５−〔2,6−ジクロロ−４−（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル）フエノキシ〕ペンチ
ル｝−３−メチルイソオキサゾール〔II;R1およびR2＝C
l、Het＝１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル〕を
生成した。
ゾール−５−イル）フエノキシ〕ペンチル｝−３−メチ
ルイソオキサゾ ル（実施例33）、2.8gのメチルヨーダ
イドおよび3.0gの粉砕炭酸カリウムのアセトニトリル20
0ml中の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を
過し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル中で溶解
し、溶液を水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。残留油をヘキ
サン−酢酸エチル溶剤系を使つてクロマトグラフイで処
理した。ヘキサン：酢酸エチルの2:1溶離剤により第一
の生成物が得られ、これはエーテル−ヘキサンから再結
晶するときに、m.p.47−49℃の無色固体で4.24g（64
％）の５−｛５−〔2,6−シクロロ−４−（２−メチル
−2H−テトラゾール−５−イル）フエノキシ〕ペンチ
ル｝−３−メチルイソオキサゾール〔II;R1およびR2＝C
l、Het＝２−メチル−2H−テトラゾール−５−イル〕を
生成した。ヘキサン：酢酸エチルの3:2溶離剤は第二の
生成物を生じ、これは酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
させるときに、m.p.75−76℃の無色固体で890mg（13
％）の５−｛５−〔2,6−ジクロロ−４−（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル）フエノキシ〕ペンチ
ル｝−３−メチルイソオキサゾール〔II;R1およびR2＝C
l、Het＝１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル〕を
生成した。
実施例35 ａ）４−〔５−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）
ペンチルオキシ〕ベンズアルデヒド 7.2gの４−ヒドロキシベンズアルデヒド、14.6gの５−
（５−ブロモペンチル）−３−メチルイソオキサゾール
と4gの水酸化カリウムのアセトニトリル100ml中の溶液
を還流下で1.5時間加熱した。反応混合物を冷却、過
し、溶剤を除き、残留物を酢酸イソプロピル−ヘキサン
から再結晶させて淡黄色粉末として10.8gの４−〔５−
（３−メチル−５−イソオキサゾリル）ペンチルオキ
シ〕ベンズアルデヒドを得た。
ペンチルオキシ〕ベンズアルデヒド 7.2gの４−ヒドロキシベンズアルデヒド、14.6gの５−
（５−ブロモペンチル）−３−メチルイソオキサゾール
と4gの水酸化カリウムのアセトニトリル100ml中の溶液
を還流下で1.5時間加熱した。反応混合物を冷却、過
し、溶剤を除き、残留物を酢酸イソプロピル−ヘキサン
から再結晶させて淡黄色粉末として10.8gの４−〔５−
（３−メチル−５−イソオキサゾリル）ペンチルオキ
シ〕ベンズアルデヒドを得た。
ｂ）５−｛５−〔４−（1,3−ジオキソール−２−イ
ル）フエノキシ〕ペンチル｝−３−メチルイソオキサゾ
ール〔II;R1およびR2＝Ｈ、Het＝1,3−ジオキソール−
２−イル〕。
ル）フエノキシ〕ペンチル｝−３−メチルイソオキサゾ
ール〔II;R1およびR2＝Ｈ、Het＝1,3−ジオキソール−
２−イル〕。
9.03gの４−〔５−（３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）ペンチルオキシ〕−ベンズアルデヒド、2.26gのエ
チレングリコールおよび痕跡のｐ−トルエンスルホン酸
のベンゼン80ml中の混合物を還流下でデイーン・シユタ
ルク・トラツプを使つて４時間加熱した。生成物を単離
し、酢酸イソプロピル−ヘキサンから再結晶して、m.p.
38−39℃の黄色固体として7.08gの５−｛５−〔４−
（1,3−ジオキソール−２−イル）フエノキシ〕ペンチ
ル｝−３−メチルイソオキサゾールを得た。
ル）ペンチルオキシ〕−ベンズアルデヒド、2.26gのエ
チレングリコールおよび痕跡のｐ−トルエンスルホン酸
のベンゼン80ml中の混合物を還流下でデイーン・シユタ
ルク・トラツプを使つて４時間加熱した。生成物を単離
し、酢酸イソプロピル−ヘキサンから再結晶して、m.p.
38−39℃の黄色固体として7.08gの５−｛５−〔４−
（1,3−ジオキソール−２−イル）フエノキシ〕ペンチ
ル｝−３−メチルイソオキサゾールを得た。
（ａ）部における４−ヒドロキシベンズアルデヒドをモ
ル当量の3,5−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒドによつて置換え、（ａ）部および（ｂ）部の工程を
実施することによつて、５−｛５−〔2,6−ジクロロ−
４−（1,3−ジオキソール−２−イル）フエノキシ〕ペ
ンチル｝−３−メチルイソオキサゾール〔II;R1およびR
2＝Cl、Het＝1,3−ジオキソール−２−イル〕を得るこ
とができる。
ル当量の3,5−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒドによつて置換え、（ａ）部および（ｂ）部の工程を
実施することによつて、５−｛５−〔2,6−ジクロロ−
４−（1,3−ジオキソール−２−イル）フエノキシ〕ペ
ンチル｝−３−メチルイソオキサゾール〔II;R1およびR
2＝Cl、Het＝1,3−ジオキソール−２−イル〕を得るこ
とができる。
式ＩおよびIIの化合物の生物学的評価は、それらが抗ウ
イルス活性をもつことを示した。それらは生体外のウイ
ルス複製を抑制するのに有用であり、ポリオウイルスを
含めたピコルナウイルスおよび特にリノウイルスの多数
の菌株に対して主として活性である。ピコルウイルスに
対する本発明の化合物の生体外テストはウイルス複製が
ミリリツトルあたり約0.01から約５マイクログラムの範
囲の最小抑制濃度（MIC）において抑制されることを示
した。
イルス活性をもつことを示した。それらは生体外のウイ
ルス複製を抑制するのに有用であり、ポリオウイルスを
含めたピコルナウイルスおよび特にリノウイルスの多数
の菌株に対して主として活性である。ピコルウイルスに
対する本発明の化合物の生体外テストはウイルス複製が
ミリリツトルあたり約0.01から約５マイクログラムの範
囲の最小抑制濃度（MIC）において抑制されることを示
した。
MIC値は次のとおり、標準のプラーク減少検定によつて
測定した：単層状のヒーラ（オハイオ）細胞をウイルス
対照標準（薬剤存在せず）中の単層あたり約80プラーク
を与えるウイルス濃度で感染させた。テストされるべき
化合物は系列的に稀釈し、寒天培地上層中に含められ、
ある場合には、吸着期間中に含められた。MICは非処理
のウイルス対照標準に関して50％だけプラーク数を減ら
す化合物の濃度であるとして測定された。
測定した：単層状のヒーラ（オハイオ）細胞をウイルス
対照標準（薬剤存在せず）中の単層あたり約80プラーク
を与えるウイルス濃度で感染させた。テストされるべき
化合物は系列的に稀釈し、寒天培地上層中に含められ、
ある場合には、吸着期間中に含められた。MICは非処理
のウイルス対照標準に関して50％だけプラーク数を減ら
す化合物の濃度であるとして測定された。
標準的テスト手順において、化合物は15のヒトのリノウ
イルス（HRV）血清型、すなわちHRV−２、−1A、−1B、
−６、−14、−21、−22、−15、−25、−30、−50、−
67、−89、−86および−41のパネルに対してテストし
た。各々のリノウイルス血清型についてのMIC値を測定
し、各化合物の効力をMIC80値に関して測定し、この値
はテストした血清型の80％を抑制するのに要する化合物
の濃度である。
イルス（HRV）血清型、すなわちHRV−２、−1A、−1B、
−６、−14、−21、−22、−15、−25、−30、−50、−
67、−89、−86および−41のパネルに対してテストし
た。各々のリノウイルス血清型についてのMIC値を測定
し、各化合物の効力をMIC80値に関して測定し、この値
はテストした血清型の80％を抑制するのに要する化合物
の濃度である。
以下の表は本発明の化合物についてのテスト結果を与え
ている。それらのいくつかについて、MIC80値は15より
少ないリノウイルス血清型のテストに基づいている。こ
れらの場合において血清型の数（Ｎ）はMIC80の数字あ
との括弧中に示されている。
ている。それらのいくつかについて、MIC80値は15より
少ないリノウイルス血清型のテストに基づいている。こ
れらの場合において血清型の数（Ｎ）はMIC80の数字あ
との括弧中に示されている。
これらの抗ウイルス組成物は、静脈注射または筋肉注射
による非経口投与用、あるいは鼻腔または眼に対する施
用のための、医薬的に許容できる水性、有機性あるいは
水性−有機性の媒体の中の稀釈溶液または懸濁液をつく
ることによつて、使用上の調合が行なわれ、あるいは、
経口投与用の慣用の賦形剤で以て錠剤、カプセル、ある
いは水性懸濁体の形でつくられる。
による非経口投与用、あるいは鼻腔または眼に対する施
用のための、医薬的に許容できる水性、有機性あるいは
水性−有機性の媒体の中の稀釈溶液または懸濁液をつく
ることによつて、使用上の調合が行なわれ、あるいは、
経口投与用の慣用の賦形剤で以て錠剤、カプセル、ある
いは水性懸濁体の形でつくられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 413/12 ２３３ ２５７ ２６１ ３０７ ３１７ ３３３ 417/12 ２６１
Claims (10)
- 【請求項１】式 の化合物またはその塩基性構成員の医学的に許容できる
酸付加塩であって、式中、 Ｙは３−９個の炭素原子のアルキレン鎖であり； ＺはＮまたはHCであり； Ｒは、ＺがＮであるときにＲが低級アルキルであるとい
う条件で、水素であるかまたは１−３個の炭素原子の低
級アルキルであり； R1とR2は各々、水素、ハロゲン、メチル、ニトロ、低級
アルコキシカルボニルまたはトリフルオロメチルであ
り；そして Hetは あるいは （ここで、ｎは２または３である）であり； R3、R4およびR5は水素、または１−３個の炭素原子の低
級アルキルである； 化合物または酸付加塩。 - 【請求項２】式 で表わされる、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
- 【請求項３】Hetがフラニル基である、特許請求の範囲
第２項記載の化合物。 - 【請求項４】５−｛５−［2,6−ジクロロ−４−（２−
フラニル）フエノキシ］ペンチル｝−３−メチルイソオ
キサゾール、である特許請求の範囲第３項記載の化合
物。 - 【請求項５】５−｛５−［2,6−ジメチル−４−（５−
メチル−２−フラニル）フエノキシ］ペンチル｝−３−
メチルイソオキサゾール、である特許請求の範囲第３項
記載の化合物。 - 【請求項６】Hetがチエニル基である、特許請求の範囲
第２項記載の化合物。 - 【請求項７】５−｛５−［2,6−ジクロロ−４−（２−
チエニル）フエノキシ］ペンチル｝−３−メチルイソオ
キサゾール、である特許請求の範囲第６項記載の化合
物。 - 【請求項８】Hetがピリジニル基である、特許請求の範
囲第２項記載の化合物。 - 【請求項９】５−｛５−［2,6−ジクロロ−４−（２−
ピリジニル）フエノキシ］ペンチル｝−３−メチルイソ
オキサゾール、である特許請求の範囲第８項記載の化合
物。 - 【請求項１０】適当な担体または稀釈剤と有効量の式 の化合物またはその塩基性構成部分の医薬的に許容でき
る酸付加塩であって、式中、Ｙは３−９個の炭素原子の
アルキレン鎖であり； ＺはＮまたはHCであり； Ｒは、ＺがＮであるときにＲが低級アルキルであるとい
う条件で、水素であるかまたは１−３個の炭素原子の低
級アルキルであり； R1とR2は各々、水素、ハロゲン、メチル、ニトロ、低級
アルコキシカルボニルまたはトリフルオロメチルであ
り；そして Hetは あるいは （ここで、ｎは２または３である）であり； R3、R4およびR5は水素、または１−３個の炭素原子の低
級アルキルである； 化合物または酸付加塩とから成るウィルス抑制用組成
物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75134885A | 1985-07-02 | 1985-07-02 | |
| US751348 | 1985-07-02 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6216480A JPS6216480A (ja) | 1987-01-24 |
| JPH0768242B2 true JPH0768242B2 (ja) | 1995-07-26 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61155928A Expired - Fee Related JPH0768242B2 (ja) | 1985-07-02 | 1986-07-02 | 複素環式置換フエノキシアルキル−イソオキサゾ−ルおよび−フラン、それらの製法および抗ウイルス剤としての用法 |
| JP61155927A Expired - Fee Related JPH0819128B2 (ja) | 1985-07-02 | 1986-07-02 | イソキサゾ−ルおよびフラン誘導体、その製法並びに抗ウイルス剤としての用途 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61155927A Expired - Fee Related JPH0819128B2 (ja) | 1985-07-02 | 1986-07-02 | イソキサゾ−ルおよびフラン誘導体、その製法並びに抗ウイルス剤としての用途 |
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| JP (2) | JPH0768242B2 (ja) |
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| IE59813B1 (en) * | 1986-05-09 | 1994-04-06 | Warner Lambert Co | Styryl pyrazoles, isoxazoles and analogs thereof having activity as 5-lipoxy-genase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| US5051437A (en) * | 1986-06-24 | 1991-09-24 | Sterling Drug Inc. | Thiazolylphenoxyalkylisoxazoles, related compounds, and their use as antiviral agents |
| GB8807275D0 (en) * | 1988-03-26 | 1988-04-27 | Synphar Lab Inc | Chemical compounds |
| ES2141076T3 (es) | 1988-09-01 | 2000-03-16 | Bayer Ag | Proteina del receptor de rinovirus humano que inhibe la infectividad del virus. |
| US6143298A (en) * | 1988-09-01 | 2000-11-07 | Bayer Corporation | Soluble truncated forms of ICAM-1 |
| ZA896668B (en) * | 1988-09-01 | 1990-06-27 | Molecular Therapeutics Inc | A human rhinovirus receptor protein that inhibits virus infectivity |
| US6514936B1 (en) | 1988-09-01 | 2003-02-04 | Bayer Corporation | Antiviral methods using human rhinovirus receptor (ICAM-1) |
| US6051231A (en) * | 1988-09-01 | 2000-04-18 | Bayer Corporation | Antiviral methods and prepations |
| US5070090A (en) * | 1989-05-15 | 1991-12-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers |
| GB8911158D0 (en) * | 1989-05-16 | 1989-07-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antiviral pyridazinamines |
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