JPH0770082A - ２−ヒドロキシ−３−〔１−（１ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル〕−ベンゼンカルボキシミダミド - Google Patents
２−ヒドロキシ−３−〔１−（１ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル〕−ベンゼンカルボキシミダミドInfo
- Publication number
- JPH0770082A JPH0770082A JP6112960A JP11296094A JPH0770082A JP H0770082 A JPH0770082 A JP H0770082A JP 6112960 A JP6112960 A JP 6112960A JP 11296094 A JP11296094 A JP 11296094A JP H0770082 A JPH0770082 A JP H0770082A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydroxy
- imidazol
- alkyl
- benzenecarboximidamide
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は、眼圧を低下させることができ、緑
内障の予防と治療に使用することができる化合物を提供
する。 【構成】 本発明は、化学式（Ｉ）を有する新しい２−
ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）アルキル〕−ベンゼンカルボキシミダミド；ならび
にそれらの塩に関する。 【化１】 （式中、Ｒ1 は、水素か、１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基である。Ｒ2 は、水素か、ヒドロキシル基
か、アミノ基か１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
である。Ｒ3 は、水素か、Ｒ2 とＲ3 の両者で−ＣＨ2
−ＣＨ2 −である）
内障の予防と治療に使用することができる化合物を提供
する。 【構成】 本発明は、化学式（Ｉ）を有する新しい２−
ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）アルキル〕−ベンゼンカルボキシミダミド；ならび
にそれらの塩に関する。 【化１】 （式中、Ｒ1 は、水素か、１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基である。Ｒ2 は、水素か、ヒドロキシル基
か、アミノ基か１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
である。Ｒ3 は、水素か、Ｒ2 とＲ3 の両者で−ＣＨ2
−ＣＨ2 −である）
Description
【０００１】本発明は、新しい置換２−ヒドロキシ−３
−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル〕
−ベンゼンカルボキシミダミド、眼科学的に許容できる
無毒性酸付加塩、ならびに、その製造方法、および、そ
の緑内障の予防と治療のための使用に関する。
−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル〕
−ベンゼンカルボキシミダミド、眼科学的に許容できる
無毒性酸付加塩、ならびに、その製造方法、および、そ
の緑内障の予防と治療のための使用に関する。
【０００２】本発明はまた、該化合物を含む眼疾患用組
成物に関する。
成物に関する。
【０００３】米国特許Ｎｏ．４，８１４，３４３（本発
明の譲受人に付与された）は、置換１Ｈ−イミダゾール
類を記載しており、その最も代表的なものは、２−ヒド
ロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
アルキル〕ベンゼンメタノール類である。これらの１Ｈ
−イミダゾール類は心臓、脳及び組織の抗虚血特性を有
している。
明の譲受人に付与された）は、置換１Ｈ−イミダゾール
類を記載しており、その最も代表的なものは、２−ヒド
ロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
アルキル〕ベンゼンメタノール類である。これらの１Ｈ
−イミダゾール類は心臓、脳及び組織の抗虚血特性を有
している。
【０００４】米国特許Ｎｏ．４，９２３，８６５（同じ
く本発明の譲受人に付与された）は、心臓、脳および組
織の抗虚血的性質を保有するのみならず、アドレナリン
α2−受容体の作動薬としての性質を保有している置換
〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル〕−
ベンズアミド類を記載している。後者の性質は、これら
の化合物に、例えば、心臓うっ血、レイノー病、または
冠状動脈痙攣のようなカテコールアミンの異常増加を生
ずるか、異常増加の結果生ずる疾患の治療に有用な恩典
を与える。同じ理由から、これらの化合物は、胃腸の分
泌物過多に関連する障害、ならびに麻薬常用者の禁断症
状の治療にも使用することができる。その上、これらの
化合物は、ある程度の利尿活性も保有している。
く本発明の譲受人に付与された）は、心臓、脳および組
織の抗虚血的性質を保有するのみならず、アドレナリン
α2−受容体の作動薬としての性質を保有している置換
〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル〕−
ベンズアミド類を記載している。後者の性質は、これら
の化合物に、例えば、心臓うっ血、レイノー病、または
冠状動脈痙攣のようなカテコールアミンの異常増加を生
ずるか、異常増加の結果生ずる疾患の治療に有用な恩典
を与える。同じ理由から、これらの化合物は、胃腸の分
泌物過多に関連する障害、ならびに麻薬常用者の禁断症
状の治療にも使用することができる。その上、これらの
化合物は、ある程度の利尿活性も保有している。
【０００５】この分野における研究を続け、我々は、今
回新しい置換２−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）アルキル〕−ベンゼンカルボキシ
ミダミド類を合成した。それらは、強力なアドレナリン
α2 −受容体作動薬であるが、一方、中枢系、または末
梢系起源の全身性副作用が僅かであるか全く示さない。
この理由から、これらの化合物は、眼圧を下げるため
に、特に緑内障の予防と治療に有益に使用することがで
きる。
回新しい置換２−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）アルキル〕−ベンゼンカルボキシ
ミダミド類を合成した。それらは、強力なアドレナリン
α2 −受容体作動薬であるが、一方、中枢系、または末
梢系起源の全身性副作用が僅かであるか全く示さない。
この理由から、これらの化合物は、眼圧を下げるため
に、特に緑内障の予防と治療に有益に使用することがで
きる。
【０００６】緑内障は、眼圧の上昇を特徴とし、その結
果眼球がかたくなり、特徴的な視神経乳頭の陥凹を伴う
視神経の萎縮、視界がせまくなり、多かれ少なかれ視力
の重大な減少が現れる。緑内障の最終段階（すなわち、
絶対緑内障）は患者の完全失明を伴う。
果眼球がかたくなり、特徴的な視神経乳頭の陥凹を伴う
視神経の萎縮、視界がせまくなり、多かれ少なかれ視力
の重大な減少が現れる。緑内障の最終段階（すなわち、
絶対緑内障）は患者の完全失明を伴う。
【０００７】緑内障の緊急治療は、ピロカルピンのよう
なコリン作動薬、クロニジン、チモロール、またはエピ
ネフリンのようなアドレナリン作動薬、または拮抗薬の
局所適用、もしくは全身性投与によるカルボニックアン
ヒドラーゼ阻害剤からなる。終わりに、最後の手段とし
て外科手術を行うことが時々必要となる。
なコリン作動薬、クロニジン、チモロール、またはエピ
ネフリンのようなアドレナリン作動薬、または拮抗薬の
局所適用、もしくは全身性投与によるカルボニックアン
ヒドラーゼ阻害剤からなる。終わりに、最後の手段とし
て外科手術を行うことが時々必要となる。
【０００８】しかし、現在において利用できる種々の緑
内障の従来の治療は、副作用を伴うことが多く、その性
質と重度は極めて変動的である。
内障の従来の治療は、副作用を伴うことが多く、その性
質と重度は極めて変動的である。
【０００９】このように、ピロカルピンのようなコリン
作動薬の点眼は、ある患者には、吐き気、下痢、筋肉の
痙攣、発汗、流涙、流涎等を生じ得る。眼そのもののレ
ベルにおいては、瞳孔の収縮（縮瞳）と毛様体筋肉の収
縮、および虹彩や結膜の拡大も観察することができる。
眼の調節筋肉の痙攣、近眼もしくは視力の減少のような
合併症を伴うことが極めて多い。
作動薬の点眼は、ある患者には、吐き気、下痢、筋肉の
痙攣、発汗、流涙、流涎等を生じ得る。眼そのもののレ
ベルにおいては、瞳孔の収縮（縮瞳）と毛様体筋肉の収
縮、および虹彩や結膜の拡大も観察することができる。
眼の調節筋肉の痙攣、近眼もしくは視力の減少のような
合併症を伴うことが極めて多い。
【００１０】ジピバリルエピネフリンのような交感神経
様作用薬は、しばしば、焼けつくような感覚や刺戟感を
生ずることが知られている。その上、これらの薬剤の重
要な副作用は、動悸、頻脈、不整脈その他をはじめとす
る心臓障害である。
様作用薬は、しばしば、焼けつくような感覚や刺戟感を
生ずることが知られている。その上、これらの薬剤の重
要な副作用は、動悸、頻脈、不整脈その他をはじめとす
る心臓障害である。
【００１１】アドレナリンα2 −受容体の作動薬として
知られるクロニジンは、散腫、ならびに眼の高血圧の初
期の相を持込むことがある（２相性効果）。その上、製
品の眼に対する局所投与にもかかわらず、徐脈と低血圧
のような重大な全身性効果が観察された。
知られるクロニジンは、散腫、ならびに眼の高血圧の初
期の相を持込むことがある（２相性効果）。その上、製
品の眼に対する局所投与にもかかわらず、徐脈と低血圧
のような重大な全身性効果が観察された。
【００１２】β−遮断薬剤の使用も、 "初回通過効果"
の欠除のために、眼に局所投与した後、重大な全身性作
用を生ずることがあり得る。例えば、チモロールは、徐
脈か低血圧を起す。これらのβ−遮断薬に対する全身性
２次的反応は、治療を中止しなければならない深刻なレ
ベルに達することがあり得る。これらの薬物療法に関連
して、入院を必要とする自殺に至るうつ病、幻覚、悪
夢、または精神病が報告されている。その上、これらの
化合物は、心臓、または肺の機能障害にかかっている患
者に対しては、細心の注意をもって投与しなければなら
ない。このような患者においては、不整脈、心臓停止、
喘息、呼吸困難、および気管支痙攣が報告された。
の欠除のために、眼に局所投与した後、重大な全身性作
用を生ずることがあり得る。例えば、チモロールは、徐
脈か低血圧を起す。これらのβ−遮断薬に対する全身性
２次的反応は、治療を中止しなければならない深刻なレ
ベルに達することがあり得る。これらの薬物療法に関連
して、入院を必要とする自殺に至るうつ病、幻覚、悪
夢、または精神病が報告されている。その上、これらの
化合物は、心臓、または肺の機能障害にかかっている患
者に対しては、細心の注意をもって投与しなければなら
ない。このような患者においては、不整脈、心臓停止、
喘息、呼吸困難、および気管支痙攣が報告された。
【００１３】グアネチジンのような交換神経遮断薬によ
る治療は、これらの薬剤が、眼圧を減少する傾向が低い
のは言うに及ばず、結膜の充血と若干の刺戟を起す。
る治療は、これらの薬剤が、眼圧を減少する傾向が低い
のは言うに及ばず、結膜の充血と若干の刺戟を起す。
【００１４】最後に、アセタゾラミド、またはメタゾラ
ミドのようなカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤による
緑内障の治療では、中枢神経系の抑制、体重の減少、お
よび主として骨髄機能低下が報告された。
ミドのようなカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤による
緑内障の治療では、中枢神経系の抑制、体重の減少、お
よび主として骨髄機能低下が報告された。
【００１５】したがって、従来の降圧剤を緑内障の治療
に使用すると、少なからぬリスクを伴うことは明白であ
る。知られている薬物治療は、特に局所療法に適してい
るわけではなく、これらの薬物治療の全身性副作用のた
め、それらの使用は微妙になっている。これらの効果は
無視できる程度のものではなく、ある症例では深刻な結
果を生じ得るからである。
に使用すると、少なからぬリスクを伴うことは明白であ
る。知られている薬物治療は、特に局所療法に適してい
るわけではなく、これらの薬物治療の全身性副作用のた
め、それらの使用は微妙になっている。これらの効果は
無視できる程度のものではなく、ある症例では深刻な結
果を生じ得るからである。
【００１６】したがって、効果的に眼圧を低下すること
ができ、同時に、特に心臓、および喘息患者のような
"リスクにある" 患者に投与したとき、上述のような全
身性副作用のない新しい薬剤を見出すことが切に必要で
ある。
ができ、同時に、特に心臓、および喘息患者のような
"リスクにある" 患者に投与したとき、上述のような全
身性副作用のない新しい薬剤を見出すことが切に必要で
ある。
【００１７】我々は、今回、新しい置換２−ヒドロキシ
−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキ
ル〕−ベンゼンカルボキシミダミドが、この長い間望ま
れてきた必要を完全に満たしていることを見出した。事
実、これらの化合物は、強力なシナプス前のアドレナリ
ンα2 −受容体の作動薬である。さらに、これらの化合
物は、全身性または末梢起源の副作用を示さない。これ
らの化合物には眼圧を低下させる用量において、低血圧
も、徐脈も散瞳も観察されなかったからである。その
上、これらの化合物は、治療した眼の虚血も、一対の眼
の一方の治療後、反対側の眼の副作用も、未処理の眼に
おいて観察されず、このように、血液循環によるか神経
システムを通じて中継が存在していないことをよく示し
た。従来の緑内障の治療に使用された治療薬と関連した
リスクは、本発明によれば、本発明の化合物について
は、事実上存在していないので、置換２−ヒドロキシ−
３−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキ
ル〕−ベンゼンカルボキシミダミドは、眼圧、特に緑内
障の治療に最も適している。
−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキ
ル〕−ベンゼンカルボキシミダミドが、この長い間望ま
れてきた必要を完全に満たしていることを見出した。事
実、これらの化合物は、強力なシナプス前のアドレナリ
ンα2 −受容体の作動薬である。さらに、これらの化合
物は、全身性または末梢起源の副作用を示さない。これ
らの化合物には眼圧を低下させる用量において、低血圧
も、徐脈も散瞳も観察されなかったからである。その
上、これらの化合物は、治療した眼の虚血も、一対の眼
の一方の治療後、反対側の眼の副作用も、未処理の眼に
おいて観察されず、このように、血液循環によるか神経
システムを通じて中継が存在していないことをよく示し
た。従来の緑内障の治療に使用された治療薬と関連した
リスクは、本発明によれば、本発明の化合物について
は、事実上存在していないので、置換２−ヒドロキシ−
３−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキ
ル〕−ベンゼンカルボキシミダミドは、眼圧、特に緑内
障の治療に最も適している。
【００１８】さらに具体的には、本発明は、一般化学式
（Ｉ）を有する新しい置換２−ヒドロキシ−３−〔１−
（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル〕−ベンゼ
ンカルボキシミダミドに関する。
（Ｉ）を有する新しい置換２−ヒドロキシ−３−〔１−
（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル〕−ベンゼ
ンカルボキシミダミドに関する。
【化１１】 但し、式中、 Ｒ1 水素原子または炭素原子１〜４個を有するアルキ
ル基を表し、 Ｒ2 水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基または炭素原
子１〜４個を有するアルキル基を表し、 Ｒ3 水素原子またはＲ2 とＲ3 はともに−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −基を表し、眼科学的に許容できるそれらの無毒性
酸付加塩に関する。
ル基を表し、 Ｒ2 水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基または炭素原
子１〜４個を有するアルキル基を表し、 Ｒ3 水素原子またはＲ2 とＲ3 はともに−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −基を表し、眼科学的に許容できるそれらの無毒性
酸付加塩に関する。
【００１９】分子が不斉炭素原子を含んでいるときは、
化学式Ｉの化合物は、ラセミ混合物または鏡像異性体の
うちの１つであってよい。これらの種々の形も、本発明
の範囲内に入る。
化学式Ｉの化合物は、ラセミ混合物または鏡像異性体の
うちの１つであってよい。これらの種々の形も、本発明
の範囲内に入る。
【００２０】本発明は、化学式Ｉの置換２−ヒドロキシ
−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキ
ル〕−ベンゼンカルボキシミダミドの眼科学的に許容で
きる無毒性の酸の付加塩にも関する。それが、低毒性で
眼に刺戟性でなければ、いかなる酸の塩も使用できる。
眼科学的に許容できる酸の例は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６（１），（１９
７７）の２頁に明らかにされており、その他の酸と共
に、リン酸、マレイン酸、ホウ酸、炭酸などが含まれ
る。
−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキ
ル〕−ベンゼンカルボキシミダミドの眼科学的に許容で
きる無毒性の酸の付加塩にも関する。それが、低毒性で
眼に刺戟性でなければ、いかなる酸の塩も使用できる。
眼科学的に許容できる酸の例は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６（１），（１９
７７）の２頁に明らかにされており、その他の酸と共
に、リン酸、マレイン酸、ホウ酸、炭酸などが含まれ
る。
【００２１】本発明によるより好ましい化合物は、以下
のものである。 −２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ルメチル）−ベンゼンカルボキシミダミド； −Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−
４−イルメチル）−ベンゼンカルボキシミダミド； −２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ルメチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンカルボキシミダミ
ド； −２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ルメチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−ベンゼンカル
ボキシミダミド； −２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ルメチル）−ベンゼンカル ボキシミジックアシッドヒ
ドラジッド； −（＋）−２−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）エチル〕−ベンゼンカルボキシミダ
ミド；および −（−）−２−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）エチル 〕−ベンゼンカルボキシミ
ダミド
のものである。 −２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ルメチル）−ベンゼンカルボキシミダミド； −Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−
４−イルメチル）−ベンゼンカルボキシミダミド； −２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ルメチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンカルボキシミダミ
ド； −２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ルメチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−ベンゼンカル
ボキシミダミド； −２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ルメチル）−ベンゼンカル ボキシミジックアシッドヒ
ドラジッド； −（＋）−２−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）エチル〕−ベンゼンカルボキシミダ
ミド；および −（−）−２−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）エチル 〕−ベンゼンカルボキシミ
ダミド
【００２２】化学式Ｉの置換２−ヒドロキシ−３−〔１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル〕−ベンゼンカ
ルボキシミダミドは、以下の工程からなる一般的方法に
よって製造することができる。 （１） 以下の反応式に従って、化学式ＩＩの２−ヒド
ロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
アルキル〕−ベンゾニトリルを、塩化水素ガスの存在下
で、１〜４個の炭素原子を有するアルカノールと反応さ
せる工程：
Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル〕−ベンゼンカ
ルボキシミダミドは、以下の工程からなる一般的方法に
よって製造することができる。 （１） 以下の反応式に従って、化学式ＩＩの２−ヒド
ロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
アルキル〕−ベンゾニトリルを、塩化水素ガスの存在下
で、１〜４個の炭素原子を有するアルカノールと反応さ
せる工程：
【化１２】
【化１３】
【００２３】本反応は、一般的に−４５℃と＋１５℃の
間の温度で行なわれる。 （２） 次に、得られた化学式ＩＩＩのアルキル−ヒド
ロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
−ベンゼンカルボキシミデートを、以下の反応式にした
がって、α−メチルベンジルアミンの鏡像異性体の１つ
と反応させる。
間の温度で行なわれる。 （２） 次に、得られた化学式ＩＩＩのアルキル−ヒド
ロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
−ベンゼンカルボキシミデートを、以下の反応式にした
がって、α−メチルベンジルアミンの鏡像異性体の１つ
と反応させる。
【化１４】
【化１５】 （３） 最後に、前の工程で得られた化学式ＩＶの２−
ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）アルキル〕−Ｎ−α−メチルベンジル−ベンゼンカ
ルボキシミダミドを、Ｒ2 が水素原子、ヒドロキシル基
か、Ｒ3 が水素原子であるときは、１〜４個の炭素原子
を有するアルキル基を表すＲ2 ＮＨ2 （Ｖ）の化学式の
窒素化合物と、またはＲ2 とＲ3 が両者で−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −基を表すときは、エチレンジアミン（ＶＩ）と以
下の反応式にしたがって反応させる。
ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）アルキル〕−Ｎ−α−メチルベンジル−ベンゼンカ
ルボキシミダミドを、Ｒ2 が水素原子、ヒドロキシル基
か、Ｒ3 が水素原子であるときは、１〜４個の炭素原子
を有するアルキル基を表すＲ2 ＮＨ2 （Ｖ）の化学式の
窒素化合物と、またはＲ2 とＲ3 が両者で−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −基を表すときは、エチレンジアミン（ＶＩ）と以
下の反応式にしたがって反応させる。
【化１６】 上の化学式のすべてにおいて、Ｒ1 は上述のＲ1 と同じ
であり、ａｌｋは１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基を表す。
であり、ａｌｋは１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基を表す。
【００２４】一般式Ｉの化合物を光学活性の異性体の形
で得るためには、Ｒ1 が１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基である化学式ＩＶのＮ−α−メチルベンジルジ
アステレオアイソマーを、工程（３）のアミノリシス反
応の前に分離することは当然である。
で得るためには、Ｒ1 が１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基である化学式ＩＶのＮ−α−メチルベンジルジ
アステレオアイソマーを、工程（３）のアミノリシス反
応の前に分離することは当然である。
【００２５】したがって、この一般的方法は、Ｒ1 が１
〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表すときは、ラ
セミ混合物または光学異性体の形で、または分子が不斉
炭素原子（Ｒ1 ＝水素）を含まないときは、光学的に不
活性な形で一般式Ｉのすべての化合物を製造するのに特
別に適している。
〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表すときは、ラ
セミ混合物または光学異性体の形で、または分子が不斉
炭素原子（Ｒ1 ＝水素）を含まないときは、光学的に不
活性な形で一般式Ｉのすべての化合物を製造するのに特
別に適している。
【００２６】一般化学式Ｉの２−ヒドロキシ−３−〔１
−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル〕−ベン
ゼンカルボキシミダミドの製造にむけられた特別な態様
によれば、化学式ＩＩＩのアルキル２−ヒドロキシ−３
−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル〕
ベンゼンカルボキシミデートを、上記の工程のうち、工
程（１）のみを行うことによって合成し、得られた化学
式ＩＩＩのアルキルベンゼンカルボキシミデートを、Ｒ
2 が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、またはＲ3
が水素原子であるときは、１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基を表す化学式、Ｒ2 −ＮＨ2 （Ｖ）の窒素化
合物と、またはＲ2 とＲ3 が両者で−ＣＨ2 −ＣＨ2 −
基を表すときは、エチレンジアミン（ＶＩ）と反応させ
る。
−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル〕−ベン
ゼンカルボキシミダミドの製造にむけられた特別な態様
によれば、化学式ＩＩＩのアルキル２−ヒドロキシ−３
−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル〕
ベンゼンカルボキシミデートを、上記の工程のうち、工
程（１）のみを行うことによって合成し、得られた化学
式ＩＩＩのアルキルベンゼンカルボキシミデートを、Ｒ
2 が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、またはＲ3
が水素原子であるときは、１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基を表す化学式、Ｒ2 −ＮＨ2 （Ｖ）の窒素化
合物と、またはＲ2 とＲ3 が両者で−ＣＨ2 −ＣＨ2 −
基を表すときは、エチレンジアミン（ＶＩ）と反応させ
る。
【００２７】Ｒ2 がヒドロキシル基を表し、Ｒ3 が水素
原子を表す一般化学式Ｉの２−ヒドロキシ−３−〔１−
（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル〕−ベンゼ
ンカルボキシミダミドの製造に特異的な代替工程として
は、ヒドロキシルアミンを、Ｒ1 が上記のＲ1 と同じで
ある化学式ＩＩの２−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−
イミダゾール−４−イル）アルキル〕−ベンゾニトリル
と反応させる。
原子を表す一般化学式Ｉの２−ヒドロキシ−３−〔１−
（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル〕−ベンゼ
ンカルボキシミダミドの製造に特異的な代替工程として
は、ヒドロキシルアミンを、Ｒ1 が上記のＲ1 と同じで
ある化学式ＩＩの２−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−
イミダゾール−４−イル）アルキル〕−ベンゾニトリル
と反応させる。
【００２８】Ｒ1 が、１〜４個の炭素原子をもつアルキ
ル基を表し、Ｒ2 とＲ3 がともに水素原子を表す一般化
学式Ｉの２−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）アルキル〕−ベンゼンカルボキシミダ
ミドを、それらの光学異性体の形で製造する特別な場合
においては、化学式ＩＶの２−ヒドロキシ−３−〔１−
（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル〕−Ｎ−α
−メチルベンジル−ベンゼンカルボキシミダミドを、上
述の工程のうち、工程（１）と（２）のみを行うことに
よってまず合成し、その結果得られた化学式（ＩＶ）の
Ｎ−α−メチルベンジルジアステレオアイソマーを分離
し、引続いて、このようにして分離された各ジアステレ
オアイソマーのα−メチルベンジル基を、濃塩酸で８０
℃から１１０℃までの温度で除去する。
ル基を表し、Ｒ2 とＲ3 がともに水素原子を表す一般化
学式Ｉの２−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）アルキル〕−ベンゼンカルボキシミダ
ミドを、それらの光学異性体の形で製造する特別な場合
においては、化学式ＩＶの２−ヒドロキシ−３−〔１−
（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル〕−Ｎ−α
−メチルベンジル−ベンゼンカルボキシミダミドを、上
述の工程のうち、工程（１）と（２）のみを行うことに
よってまず合成し、その結果得られた化学式（ＩＶ）の
Ｎ−α−メチルベンジルジアステレオアイソマーを分離
し、引続いて、このようにして分離された各ジアステレ
オアイソマーのα−メチルベンジル基を、濃塩酸で８０
℃から１１０℃までの温度で除去する。
【００２９】眼科学的に許容される無毒性酸の付加塩
は、化学式Ｉの２−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）アルキル〕−ベンゼンカルボキ
シミダミドから、自明の方法によって製造することがで
きる。
は、化学式Ｉの２−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）アルキル〕−ベンゼンカルボキ
シミダミドから、自明の方法によって製造することがで
きる。
【００３０】出発物質として使用される化学式ＩＩの２
−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）アルキル〕−ベンゾニトリルは、米国特許Ｎｏ．
４，９２３，８６３に記述された方法によって製造でき
る。
−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）アルキル〕−ベンゾニトリルは、米国特許Ｎｏ．
４，９２３，８６３に記述された方法によって製造でき
る。
【００３１】上に示したように、化学式Ｉの置換２−ヒ
ドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）アルキル〕−ベンゼンカルボキシミダミドならびに
それらの眼科学的に許容できる無毒性の酸付価塩は、プ
レシナプスアドレナリンα2 −受容体作動薬の性質を有
し、眼圧を低下させることができ、有為な副作用がな
い。
ドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）アルキル〕−ベンゼンカルボキシミダミドならびに
それらの眼科学的に許容できる無毒性の酸付価塩は、プ
レシナプスアドレナリンα2 −受容体作動薬の性質を有
し、眼圧を低下させることができ、有為な副作用がな
い。
【００３２】以後、本発明において記載された薬理学的
試験は、これらの種々の有益な特性を示す。
試験は、これらの種々の有益な特性を示す。
【００３３】以下の化合物の薬理学的試験を行った。す
なわち、 −２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ルメチル）−ベンゼンカルボキシミダミド（例２．１に
おいて製造された、化合物Ａ）； −２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ルメチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンカルボキシミダミド
（例２．２において製造された、化合物Ｂ）； −Ｎ，２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４
−イルメチル）−ベンゼンカルボキシミダミド（例３に
おいて製造された、化合物Ｃ）； −（＋）−２−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）エチル〕−ベンゼンカルボキシミダ
ミド（例４において製造された、化合物Ｄ）； −（−）−２−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）エチル〕−ベンゼンカルボキシミダ
ミド（例４において製造された、化合物Ｅ）； −２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ルメチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−ベンゼンカル
ボキシミダミド（例５．２において製造された、化合物
Ｆ）；および −２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ルメチル）−ベンゼンカルボキシミジックアシッドヒド
ラジド（例２．６において製造された、化合物Ｇ）。
なわち、 −２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ルメチル）−ベンゼンカルボキシミダミド（例２．１に
おいて製造された、化合物Ａ）； −２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ルメチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンカルボキシミダミド
（例２．２において製造された、化合物Ｂ）； −Ｎ，２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４
−イルメチル）−ベンゼンカルボキシミダミド（例３に
おいて製造された、化合物Ｃ）； −（＋）−２−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）エチル〕−ベンゼンカルボキシミダ
ミド（例４において製造された、化合物Ｄ）； −（−）−２−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）エチル〕−ベンゼンカルボキシミダ
ミド（例４において製造された、化合物Ｅ）； −２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ルメチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−ベンゼンカル
ボキシミダミド（例５．２において製造された、化合物
Ｆ）；および −２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ルメチル）−ベンゼンカルボキシミジックアシッドヒド
ラジド（例２．６において製造された、化合物Ｇ）。
【００３４】その結果を、その誘導体同様、緑内障の治
療に使用されているアドレナリンα 2 受容体の作動薬で
あるクロニジンについて得られた結果と比較した。
療に使用されているアドレナリンα 2 受容体の作動薬で
あるクロニジンについて得られた結果と比較した。
【００３５】１． プレシナプスアドレナリンα2 −受
容体作動薬の特性。 モルモットの回腸の刺戟。 本発明による新化合物のアドレナリンα2 −受容体の作
動薬特性は、電気的刺戟によって誘発されたモルモット
の摘出回腸の収縮の阻害を測定することによって証明さ
れた。
容体作動薬の特性。 モルモットの回腸の刺戟。 本発明による新化合物のアドレナリンα2 −受容体の作
動薬特性は、電気的刺戟によって誘発されたモルモット
の摘出回腸の収縮の阻害を測定することによって証明さ
れた。
【００３６】等尺性の力の指標に付着した縦の筋肉条片
をタイロードの溶液に浸漬し、１ｇの力で伸展させる
（Ｇ．Ｍ．ＤＲＥＷ，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．６４，（１９７８），２９３−３００；Ｍ．ＡＮＤ
ＲＥＪＡＫら、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒ
ｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３１４，（１
９８０），８３−８７）。
をタイロードの溶液に浸漬し、１ｇの力で伸展させる
（Ｇ．Ｍ．ＤＲＥＷ，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．６４，（１９７８），２９３−３００；Ｍ．ＡＮＤ
ＲＥＪＡＫら、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒ
ｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３１４，（１
９８０），８３−８７）。
【００３７】回腸条片に関連した副交感神経の電気的刺
戟のため、筋肉の収縮が起る。この収縮は、シナプス前
α2 −作動薬の存在によって減少し、収縮がそれだけ減
少する大きさは、使用される作動薬の濃度に依存する。
この効果は、α−ヨヒンビンのようなα2 −拮抗薬の同
時存在によって拮抗される。
戟のため、筋肉の収縮が起る。この収縮は、シナプス前
α2 −作動薬の存在によって減少し、収縮がそれだけ減
少する大きさは、使用される作動薬の濃度に依存する。
この効果は、α−ヨヒンビンのようなα2 −拮抗薬の同
時存在によって拮抗される。
【００３８】検討されるべき化合物は、１０-10 から１
０-3ｍｏｌ／ｌの範囲の増加濃度において試験した。筋
肉の収縮の強度を５０％だけ減少する濃度（ｍｏｌｅ／
ｌで表したＩＣ50）を測定した。
０-3ｍｏｌ／ｌの範囲の増加濃度において試験した。筋
肉の収縮の強度を５０％だけ減少する濃度（ｍｏｌｅ／
ｌで表したＩＣ50）を測定した。
【００３９】表１には、本発明の化合物（その化合物に
ついては、ＩＣ30が与えられている化合物６を除いて）
について得られたＩＣ50の濃度が与えられている。結果
は、これらの化合物が、極めて低濃度において高度に活
性であることを示している。
ついては、ＩＣ30が与えられている化合物６を除いて）
について得られたＩＣ50の濃度が与えられている。結果
は、これらの化合物が、極めて低濃度において高度に活
性であることを示している。
【００４０】
【表１】
【００４１】２．眼圧低下活性 化合物の眼圧低下効果は、正常血圧の非麻酔ウサギ（ニ
ュージーランドホワイト）において、動物の左の眼への
化合物の片側のみの適用の後、眼圧を測定することによ
って示される。試験されたすべての用量は、各動物が、
対照群においても使用される "クロスオーバー" 実験プ
ロトコールに従って、雌雄を問わない３羽のウサギ（体
重２−２．５ｋｇ）に投与された。試験されるべき化合
物およびクロニジンは、３０μｌの無菌蒸留水（ｃｏｌ
ｌｙｒｉｕｍ）中に、Ｏ（対照）から０．５％（容積当
りの重量で）の濃度範囲の溶液（投与前３０分間環境温
度に放置しておいた）として投与された。２滴の０．４
％（容積当りの重量で）のオキシブプロカイン塩酸塩溶
液を使用して、局所麻酔後、眼圧を、ＢＩＯＲＡＤニュ
ーモグラフ（ＤＩＧＩＬＡＢ ＭＯＤＵＬＡＲ型）でト
ノメーターを使用して測定した。
ュージーランドホワイト）において、動物の左の眼への
化合物の片側のみの適用の後、眼圧を測定することによ
って示される。試験されたすべての用量は、各動物が、
対照群においても使用される "クロスオーバー" 実験プ
ロトコールに従って、雌雄を問わない３羽のウサギ（体
重２−２．５ｋｇ）に投与された。試験されるべき化合
物およびクロニジンは、３０μｌの無菌蒸留水（ｃｏｌ
ｌｙｒｉｕｍ）中に、Ｏ（対照）から０．５％（容積当
りの重量で）の濃度範囲の溶液（投与前３０分間環境温
度に放置しておいた）として投与された。２滴の０．４
％（容積当りの重量で）のオキシブプロカイン塩酸塩溶
液を使用して、局所麻酔後、眼圧を、ＢＩＯＲＡＤニュ
ーモグラフ（ＤＩＧＩＬＡＢ ＭＯＤＵＬＡＲ型）でト
ノメーターを使用して測定した。
【００４２】表２は、本発明による化合物、ならびにク
ロニジンの点眼によって観察された眼圧の変動を示して
いる。この表においては、 −１番目のカラムは試験された化合物を示す。 −２番目のカラムは百分率での化合物の濃度（容積当り
の重量における）、 −３番目、４番目、５番目、６番目と７番目のカラム
は、それぞれ、３０分後、１、２、３または６時間後に
測定された、被験化合物を含まないｃｏｌｌｙｒｉｕｍ
で処理した動物に関して、百分率で表現された眼圧（Δ
Ｐ）の被験化学物による変動を示す。
ロニジンの点眼によって観察された眼圧の変動を示して
いる。この表においては、 −１番目のカラムは試験された化合物を示す。 −２番目のカラムは百分率での化合物の濃度（容積当り
の重量における）、 −３番目、４番目、５番目、６番目と７番目のカラム
は、それぞれ、３０分後、１、２、３または６時間後に
測定された、被験化合物を含まないｃｏｌｌｙｒｉｕｍ
で処理した動物に関して、百分率で表現された眼圧（Δ
Ｐ）の被験化学物による変動を示す。
【００４３】
【表２】
【００４４】本表は、その効果が、処理した眼の高血圧
を最初に誘発し、それが薬物の濃度増加とともに増加す
るクロニジンと反対に、本発明による化合物は、すぐれ
た眼圧低下活性を有していることを示している。このク
ロニジンの２相性効果は、本発明による化合物について
は観察されない。
を最初に誘発し、それが薬物の濃度増加とともに増加す
るクロニジンと反対に、本発明による化合物は、すぐれ
た眼圧低下活性を有していることを示している。このク
ロニジンの２相性効果は、本発明による化合物について
は観察されない。
【００４５】その上、本発明による化合物は、処理した
動物の反対側の眼圧の同時低下を誘発しない。しかし、
クロニジンについては、反対側の眼の眼圧における、以
下の変動が測定される。 −０．０１％の濃度において、２時間後にΔＰ＝−９．
５％、そして６時間後に−９．２％； −０．１％の濃度において、２時間後にΔＰ＝−１０．
２％、そして６時間後に＋２．６％； −０．５％の濃度において、２時間後にΔＰ＝−２６．
３％、そして６時間後に＋１５％。
動物の反対側の眼圧の同時低下を誘発しない。しかし、
クロニジンについては、反対側の眼の眼圧における、以
下の変動が測定される。 −０．０１％の濃度において、２時間後にΔＰ＝−９．
５％、そして６時間後に−９．２％； −０．１％の濃度において、２時間後にΔＰ＝−１０．
２％、そして６時間後に＋２．６％； −０．５％の濃度において、２時間後にΔＰ＝−２６．
３％、そして６時間後に＋１５％。
【００４６】これは、血液循環を通じてか、神経システ
ムを通じて、本発明による化合物の中継手段が存在して
いないことを示す。さらに、これらの結果は、その２相
性効果のために、クロニジンを使用して眼圧の減少を達
成することが如何に困難であるかを示している。
ムを通じて、本発明による化合物の中継手段が存在して
いないことを示す。さらに、これらの結果は、その２相
性効果のために、クロニジンを使用して眼圧の減少を達
成することが如何に困難であるかを示している。
【００４７】 ３．処理した眼と反対側の眼の瞳孔の直径に対する効果 本発明による化合物の瞳孔の直径に対する効果を正常血
圧の非麻酔の雌雄を問わないウサギ（体重２−２．５ｋ
ｇ）（ニュージーランドホワイト）において、動物の左
眼に化合物を局所投与した後、両眼の瞳孔の直径の変動
を測定することによって示す。試験されるべき化合物な
らびにクロニジンを、３０μｌの無菌蒸留水（ｃｏｌｌ
ｙｒｉｕｍ）中、Ｏ（対照）から０．５％（容積あたり
の重量）の範囲の濃度で投与する（溶液は、投与前３０
分間環境温度に放置しておいた）。瞳孔の直径は、ミリ
メトリックな金属の標準を使用して、最大垂直直径の位
置において目視的に測定した。
圧の非麻酔の雌雄を問わないウサギ（体重２−２．５ｋ
ｇ）（ニュージーランドホワイト）において、動物の左
眼に化合物を局所投与した後、両眼の瞳孔の直径の変動
を測定することによって示す。試験されるべき化合物な
らびにクロニジンを、３０μｌの無菌蒸留水（ｃｏｌｌ
ｙｒｉｕｍ）中、Ｏ（対照）から０．５％（容積あたり
の重量）の範囲の濃度で投与する（溶液は、投与前３０
分間環境温度に放置しておいた）。瞳孔の直径は、ミリ
メトリックな金属の標準を使用して、最大垂直直径の位
置において目視的に測定した。
【００４８】本発明による化合物は、いずれの眼が（処
理された眼か反対側かの）測定されたにせよ、それらが
眼圧を低下させる用量において（表ＩＩ）、瞳孔の直径
に有意な変化を誘発しないか、僅かに有意な変化を誘発
するに過ぎない。実際のところ、被験物質の点眼前に測
定された直径と、化合物の点眼後３０分と６時間の間の
観察時間において測定された瞳孔の直径の最大の差は、
−４．２％から＋４．７％の範囲であった。
理された眼か反対側かの）測定されたにせよ、それらが
眼圧を低下させる用量において（表ＩＩ）、瞳孔の直径
に有意な変化を誘発しないか、僅かに有意な変化を誘発
するに過ぎない。実際のところ、被験物質の点眼前に測
定された直径と、化合物の点眼後３０分と６時間の間の
観察時間において測定された瞳孔の直径の最大の差は、
−４．２％から＋４．７％の範囲であった。
【００４９】表ＩＩＩは、同じ条件でクロニジンについ
て観察された結果を示す。本表においては、 −最初のカラムは百分率（重量／容積）におけるクロニ
ジンの濃度を与える； −２番目のカラムは、クロニジンの点眼前に測定した処
理するべき眼（同じ側の）の瞳孔の直径と点眼後３０分
と６時間の間で観察時間において測定された同じ眼の直
径の間で観察された最大差を与えている。 −３番目のカラムは、反対側の眼の瞳孔の直径につい
て、同じ条件で測定された最大値を与える。
て観察された結果を示す。本表においては、 −最初のカラムは百分率（重量／容積）におけるクロニ
ジンの濃度を与える； −２番目のカラムは、クロニジンの点眼前に測定した処
理するべき眼（同じ側の）の瞳孔の直径と点眼後３０分
と６時間の間で観察時間において測定された同じ眼の直
径の間で観察された最大差を与えている。 −３番目のカラムは、反対側の眼の瞳孔の直径につい
て、同じ条件で測定された最大値を与える。
【００５０】
【表３】 表ＩＩＩ 瞳孔の直径に対するクロニジンの効果 クロニジン 最大値 最大値 濃 度 （同側の眼） （反対側の眼） （％） （％） （％） ０．０１ −５．６ −２．８ ０．１ ＋９．７ −２．７ ０．５ ＋２３．９ −６．９
【００５１】本表は、本発明の化合物と反対に、クロニ
ジンは眼圧の低下を生じない濃度（０．１と０．５％）
において、同側の眼の重大な散瞳を生じたことを示す。
ジンは眼圧の低下を生じない濃度（０．１と０．５％）
において、同側の眼の重大な散瞳を生じたことを示す。
【００５２】４．処理した眼の粘膜に対する効果（低血
流）処理した眼の粘膜に対する本発明による化合物の効
果が、雌雄を問わない正常血圧の非麻酔ウサギ（２−
２．５ｋｇ）（ニュージーランドホワイト）において、
化合物を動物の眼に局所適用した後の処置に対する可能
性としての変化、又は反応を検出するために、目視によ
って粘膜を調査した。低血流は、結膜の不十分な血流灌
流によって生じ、その結果、非可逆的な局所虚血を生じ
得る。検討されるべき化合物を、Ｏ（対照）から０．５
％（容積あたりの重量）の範囲の濃度における３０μｌ
の無菌水（ｃｏｌｌｙｒｉｕｍ）の溶液として投与し
た。
流）処理した眼の粘膜に対する本発明による化合物の効
果が、雌雄を問わない正常血圧の非麻酔ウサギ（２−
２．５ｋｇ）（ニュージーランドホワイト）において、
化合物を動物の眼に局所適用した後の処置に対する可能
性としての変化、又は反応を検出するために、目視によ
って粘膜を調査した。低血流は、結膜の不十分な血流灌
流によって生じ、その結果、非可逆的な局所虚血を生じ
得る。検討されるべき化合物を、Ｏ（対照）から０．５
％（容積あたりの重量）の範囲の濃度における３０μｌ
の無菌水（ｃｏｌｌｙｒｉｕｍ）の溶液として投与し
た。
【００５３】眼圧を低下させるのに効果的な用量におい
て、例えば、化合物Ａの０．１％、または化合物Ｅの
０．５％について、本発明による化合物は低血流を誘発
しない。しかし、０．０１％の濃度におけるクロニジン
については、結膜の白色化が３０分後に観察される；こ
の効果は、０．１％の濃度における１時間後に依然とし
て存在していた。
て、例えば、化合物Ａの０．１％、または化合物Ｅの
０．５％について、本発明による化合物は低血流を誘発
しない。しかし、０．０１％の濃度におけるクロニジン
については、結膜の白色化が３０分後に観察される；こ
の効果は、０．１％の濃度における１時間後に依然とし
て存在していた。
【００５４】５．心拍数の効果 心拍数に対する化合物の効果を、雌雄を問わない正常血
圧の非麻酔ウサギ（２−２．５ｋｇ）（ニュージーラン
ドホワイト）において、動物の左眼への化合物の局所適
用後に、心拍数を尾動脈のレベルにおいて測定すること
によって示した。被験動物は、Ｏ（対照）から０．５％
（容積に対する重量）の範囲の濃度における３０μｌの
無菌蒸留水（ｃｏｌｌｙｔｒｉｕｍ）中の溶液として投
与した。
圧の非麻酔ウサギ（２−２．５ｋｇ）（ニュージーラン
ドホワイト）において、動物の左眼への化合物の局所適
用後に、心拍数を尾動脈のレベルにおいて測定すること
によって示した。被験動物は、Ｏ（対照）から０．５％
（容積に対する重量）の範囲の濃度における３０μｌの
無菌蒸留水（ｃｏｌｌｙｔｒｉｕｍ）中の溶液として投
与した。
【００５５】本発明による化合物で処理した動物におい
ては、心拍数に対する有意な効果は観察されなかった。
しかし、０．０１％の濃度におけるクロニジンで処理し
た動物においては、心拍数は、３時間後に評価出来る程
度に１０．７％だけ低下した。そして、０．１％の濃度
において、クロニジンで処理した動物において、心拍数
は僅か１時間後に１７．９％だけ有意に低下した。
ては、心拍数に対する有意な効果は観察されなかった。
しかし、０．０１％の濃度におけるクロニジンで処理し
た動物においては、心拍数は、３時間後に評価出来る程
度に１０．７％だけ低下した。そして、０．１％の濃度
において、クロニジンで処理した動物において、心拍数
は僅か１時間後に１７．９％だけ有意に低下した。
【００５６】６．毒性 本発明における化合物の毒性を、ＮＭＲＩマウスにおい
てＩｒｗｉｎの試験（Ｓ．ＩＲＷＩ−Ｎ，Ｐｓｙｃｈｏ
ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ，１３，（１９６８），２
２２−２５７）によって決定した。試験される化合物の
漸増用量を、致死用量が達成されるまで（２４時間以内
に３匹の動物のうち２匹の死を起す用量）、３匹のマウ
スの群に腹腔内投与した。
てＩｒｗｉｎの試験（Ｓ．ＩＲＷＩ−Ｎ，Ｐｓｙｃｈｏ
ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ，１３，（１９６８），２
２２−２５７）によって決定した。試験される化合物の
漸増用量を、致死用量が達成されるまで（２４時間以内
に３匹の動物のうち２匹の死を起す用量）、３匹のマウ
スの群に腹腔内投与した。
【００５７】下記の表ＩＶには、本発明による化合物に
ついて見出されたｍｇ／ｋｇにおける致死用量が与えら
れている。この表から、本発明の化合物が極めて低い毒
性を有していると見ることができる。
ついて見出されたｍｇ／ｋｇにおける致死用量が与えら
れている。この表から、本発明の化合物が極めて低い毒
性を有していると見ることができる。
【００５８】
【表４】表ＩＶ 毒 性 化合物 致死用量（ｍｇ／ｋｇ） Ａ ＞２１６ Ｂ ２３０ Ｃ ２３２ Ｄ ２５ Ｅ ２４８ Ｆ １５５ Ｇ ４１６
【００５９】本発明による化合物は、例えば溶液、軟膏
または眼に適用できる固型挿入物として、眼への局所的
投与に適した眼疾患用の医薬組成物の形で投与されるこ
とが好ましい。本医薬組成物中の活性物質の百分率は、
０．０１から１％と変化させることができ、重量で０．
０５から０．５％であることが好ましい。１日の用量に
関しては、本発明による化合物は、一般的には、眼に１
μｇから１ｍｇの用量で、そして好ましくは５０μｇか
ら０．５ｍｇの活性化合物の単独、または混合物が投与
される。
または眼に適用できる固型挿入物として、眼への局所的
投与に適した眼疾患用の医薬組成物の形で投与されるこ
とが好ましい。本医薬組成物中の活性物質の百分率は、
０．０１から１％と変化させることができ、重量で０．
０５から０．５％であることが好ましい。１日の用量に
関しては、本発明による化合物は、一般的には、眼に１
μｇから１ｍｇの用量で、そして好ましくは５０μｇか
ら０．５ｍｇの活性化合物の単独、または混合物が投与
される。
【００６０】本発明の化合物を含む眼疾患用の医薬組成
物は、１つ以上の固形物または液体の眼科学的に許用で
きる無毒性の担体と便利に混合することができる。眼科
学的に許用できる典型的な担体は、水、例えば水と低級
脂肪族、または芳香環含有脂肪族、アルコールのように
水と混合しうる溶剤との混液、植物油、ポリアルキレン
グリコール類、エチルセルローズ、エチルオレエート、
カルボキシメチルセルローズ、ポリビニルピロリジン、
イソプロピルミリステートと他の従来使用されている担
体である。眼疾患用組成物はまた、乳化剤、保存剤、水
和剤など、例えば、ポリエチレングリコール２００、３
００、４００、６００、１，０００、１，５００、４，
０００、６，０００および１０，０００、冷時殺菌特性
を有し、有害作用がないことが知られている第４級アン
モニウム塩化合物、またはフェニル第二水銀塩のような
殺菌剤、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジル
アルコール、２−フェニルエタノール、食塩、硼酸ナト
リウム、酢酸ナトリウム、またはグルコネート緩衝液な
ど緩衝組成物のような無毒性の補助物質も含むことがあ
る。
物は、１つ以上の固形物または液体の眼科学的に許用で
きる無毒性の担体と便利に混合することができる。眼科
学的に許用できる典型的な担体は、水、例えば水と低級
脂肪族、または芳香環含有脂肪族、アルコールのように
水と混合しうる溶剤との混液、植物油、ポリアルキレン
グリコール類、エチルセルローズ、エチルオレエート、
カルボキシメチルセルローズ、ポリビニルピロリジン、
イソプロピルミリステートと他の従来使用されている担
体である。眼疾患用組成物はまた、乳化剤、保存剤、水
和剤など、例えば、ポリエチレングリコール２００、３
００、４００、６００、１，０００、１，５００、４，
０００、６，０００および１０，０００、冷時殺菌特性
を有し、有害作用がないことが知られている第４級アン
モニウム塩化合物、またはフェニル第二水銀塩のような
殺菌剤、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジル
アルコール、２−フェニルエタノール、食塩、硼酸ナト
リウム、酢酸ナトリウム、またはグルコネート緩衝液な
ど緩衝組成物のような無毒性の補助物質も含むことがあ
る。
【００６１】さらに、適当な液体の眼科学的に許容でき
る担体を使用することができる。これら眼疾患用液状担
体の例は、ホスフェート含有緩衝溶液、ホウ酸、食塩、
ホウ酸ナトリウムなどの等張液である。
る担体を使用することができる。これら眼疾患用液状担
体の例は、ホスフェート含有緩衝溶液、ホウ酸、食塩、
ホウ酸ナトリウムなどの等張液である。
【００６２】眼疾患用組成物はまた、眼に対する固形挿
入物の形をとることができる。この場合には、薬物のた
めの担体として、固形の水溶性のポリマーを使用するこ
とができる。挿入物を形成するのに使用されるポリマー
は、水溶性無毒性ポリマー、例えば、メチルセルロー
ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロースのようなセ
ルロース誘導体、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースのようなヒドロキシ（低級）アルキルセルロー
ス、ポリアクリル酸またはポリアクリルアミドのような
アクリレート、ゼラチン、アルギネート、ペクチン、ト
ラガカントガムのような天然物、スターチアセテート、
ヒドロキシエチルスターチ、ヒドロキシプロピルスター
チのようなスターチの誘導体、ならびにポリビニルアル
コール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエー
テル、フェニレンオキシド、該ポリマーの混合物のよう
な他の合成誘導体であってよい。
入物の形をとることができる。この場合には、薬物のた
めの担体として、固形の水溶性のポリマーを使用するこ
とができる。挿入物を形成するのに使用されるポリマー
は、水溶性無毒性ポリマー、例えば、メチルセルロー
ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロースのようなセ
ルロース誘導体、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースのようなヒドロキシ（低級）アルキルセルロー
ス、ポリアクリル酸またはポリアクリルアミドのような
アクリレート、ゼラチン、アルギネート、ペクチン、ト
ラガカントガムのような天然物、スターチアセテート、
ヒドロキシエチルスターチ、ヒドロキシプロピルスター
チのようなスターチの誘導体、ならびにポリビニルアル
コール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエー
テル、フェニレンオキシド、該ポリマーの混合物のよう
な他の合成誘導体であってよい。
【００６３】固形挿入物が使用されるならば、メチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、またはポリビニルアルコール、ポリ
ビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、またはポリ
ビニルメチルエーテルのような合成物質から製造される
ことがより望ましい。
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、またはポリビニルアルコール、ポリ
ビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、またはポリ
ビニルメチルエーテルのような合成物質から製造される
ことがより望ましい。
【００６４】これにより制限を受けない本発明の化合物
を含む１組成物の例、すなわちｃｏｌｌｙｒｉｕｍの形
における局所適用のための無菌溶液が以下に与えられて
いる； 成 分 量（ｗ／ｖにおける％） 活性化合物 ０．０１から約１％まで ポリビニルアルコール ０から４０％まで ベンジルアルコニウムクロライド ０から０．１５％まで 食塩 ０から１０％まで 緩衝液 ０．０１から１０％まで 無菌蒸留水 全量１００％まで適当添加
を含む１組成物の例、すなわちｃｏｌｌｙｒｉｕｍの形
における局所適用のための無菌溶液が以下に与えられて
いる； 成 分 量（ｗ／ｖにおける％） 活性化合物 ０．０１から約１％まで ポリビニルアルコール ０から４０％まで ベンジルアルコニウムクロライド ０から０．１５％まで 食塩 ０から１０％まで 緩衝液 ０．０１から１０％まで 無菌蒸留水 全量１００％まで適当添加
【００６５】以下の例は、それを制限することなく本発
明を説明している。これらの例においては、融点は２０
℃／分の温度勾配を使用して示差走査熱量計（Ｄ．Ｓ．
Ｃ．）によって測定した。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭ
Ｒ）は、ジメチルスルホキシド中でテトラメチルシラン
を内部標準として使用し、２５０ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ
スペクトロメーター上で記録した。化学シフトは、δ
（ｐｐｍ）で示してある。それぞれ、ｓ，ｄ，ｄｄ，
ｔ，ｑ，ｂ及びｍは、シングレット、ダブレット、ダブ
ルダブレット、トリプレット、カルテット、幅の広いピ
ーク、および多重線を示す。
明を説明している。これらの例においては、融点は２０
℃／分の温度勾配を使用して示差走査熱量計（Ｄ．Ｓ．
Ｃ．）によって測定した。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭ
Ｒ）は、ジメチルスルホキシド中でテトラメチルシラン
を内部標準として使用し、２５０ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ
スペクトロメーター上で記録した。化学シフトは、δ
（ｐｐｍ）で示してある。それぞれ、ｓ，ｄ，ｄｄ，
ｔ，ｑ，ｂ及びｍは、シングレット、ダブレット、ダブ
ルダブレット、トリプレット、カルテット、幅の広いピ
ーク、および多重線を示す。
【００６６】例１．式ＩＩの出発化合物、２−ヒドロキ
シ−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アル
キル〕−ベンゾニトリルの製造 １．２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−
イルメチル）−ベンゾニトリル 本化合物は、米国特許Ｎｏ．４，９２３，８５６の例
３．１において記述されている方法に従って製造され
る。 ２．２−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾール
−４−イル）エチル〕−ベンゾニトリル 本化合物は、米国特許Ｎｏ．４，９２３，８６５例３．
２において記述されている方法に従って製造される。
シ−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アル
キル〕−ベンゾニトリルの製造 １．２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−
イルメチル）−ベンゾニトリル 本化合物は、米国特許Ｎｏ．４，９２３，８５６の例
３．１において記述されている方法に従って製造され
る。 ２．２−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾール
−４−イル）エチル〕−ベンゾニトリル 本化合物は、米国特許Ｎｏ．４，９２３，８６５例３．
２において記述されている方法に従って製造される。
【００６７】例２．化学式Ｉの置換２−ヒドロキシ−３
−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル〕
−ベンゼンカルボキシミダミドの製造 １．２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−
イルメチル）−ベンゼンカルボキシミダミド ａ）１０ｇ（０．０５０モル）の２−ヒドロキシ−３−
（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ベンゾニト
リル（上記の例１．１において製造された）の２００ｍ
ｌのメタノール中の懸濁液を−４０℃に冷却し、塩化水
素ガスで飽和した。次に、混合物をゆっくりと０°と５
℃の間の温度に戻し、その温度に２０時間保った。溶液
を、その容積の９／１０に濃縮し、残渣に３００ｍｌの
氷冷水を加え、その結果得られた溶液を、重曹水溶液で
中和した。その溶液を１５０ｍｌの酢酸エチルで４回抽
出し、有機層を合した。有機層を１００ｍｌの飽和食塩
液で洗浄し、次に、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、減圧下で溶剤を蒸発させた。
−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル〕
−ベンゼンカルボキシミダミドの製造 １．２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−
イルメチル）−ベンゼンカルボキシミダミド ａ）１０ｇ（０．０５０モル）の２−ヒドロキシ−３−
（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ベンゾニト
リル（上記の例１．１において製造された）の２００ｍ
ｌのメタノール中の懸濁液を−４０℃に冷却し、塩化水
素ガスで飽和した。次に、混合物をゆっくりと０°と５
℃の間の温度に戻し、その温度に２０時間保った。溶液
を、その容積の９／１０に濃縮し、残渣に３００ｍｌの
氷冷水を加え、その結果得られた溶液を、重曹水溶液で
中和した。その溶液を１５０ｍｌの酢酸エチルで４回抽
出し、有機層を合した。有機層を１００ｍｌの飽和食塩
液で洗浄し、次に、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、減圧下で溶剤を蒸発させた。
【００６８】ｂ）このようにして得られた残渣を、１５
０ｍｌの絶対無水エタノール中に溶解した。溶液を１０
℃以下に冷却し、アンモニアで飽和した。溶液を環境温
度に戻し、その温度に１５時間保った。溶剤を減圧下で
蒸発させた。残渣を調製用液体クロマトグラフィー（シ
リカ：６００ｇ；溶出液：ジクロロメタン−メタノール
−アンモニアの７７．５：２０：２．５（Ｖ／Ｖ／Ｖ）
の混合物）で精製した。８ｇの白色固形産物を単離し、
メタノールから再結晶した。２−ハイドロキシ−３−
（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ベンゼンカ
ルボキシミダミド４．５５ｇが得られた。収量：４２
％。 Ｍ．Ｐ．：２４８．７１℃． ＮＭＲ：δ：３．６８（２Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，
ｄｄ），６．６１（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ
ｄ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ
ｄ）．
０ｍｌの絶対無水エタノール中に溶解した。溶液を１０
℃以下に冷却し、アンモニアで飽和した。溶液を環境温
度に戻し、その温度に１５時間保った。溶剤を減圧下で
蒸発させた。残渣を調製用液体クロマトグラフィー（シ
リカ：６００ｇ；溶出液：ジクロロメタン−メタノール
−アンモニアの７７．５：２０：２．５（Ｖ／Ｖ／Ｖ）
の混合物）で精製した。８ｇの白色固形産物を単離し、
メタノールから再結晶した。２−ハイドロキシ−３−
（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ベンゼンカ
ルボキシミダミド４．５５ｇが得られた。収量：４２
％。 Ｍ．Ｐ．：２４８．７１℃． ＮＭＲ：δ：３．６８（２Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，
ｄｄ），６．６１（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ
ｄ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ
ｄ）．
【００６９】％でのＣ11Ｈ12Ｎ4 Ｏについての元素分析 計算値 Ｃ６１．１０ Ｈ５．５９ Ｎ２５．９１ 実測値 ６１．１８ ５．６２ ２６．０７
【００７０】２．２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イルメチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンカル
ボキシミダミド。 ａ）６００ｍｌのメタノール中の１９．９ｇ（０．１モ
ル）の２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４
−イルメチル）−ベンゾニトリル（上記の例１．１にお
いて製造された）の懸濁物を１０℃に冷却し、塩化水素
ガスで飽和した。６０ｍｌの水を加え、懸濁物を−２５
℃に冷却し、再び塩化水素ガスで飽和した。反応混合物
を、その温度で１５時間保った。溶液を蒸発させ、得ら
れた懸濁液を重曹水で中和した。溶液を蒸発させ、残渣
を５００ｍｌの氷冷水にとり上げた。得られた懸濁液を
重曹水で中和した。溶液を２５０ｍｌの酢酸エチルで４
回抽出し、有機層を合し２００ｍｌの飽和食塩水で洗浄
し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を蒸発させ
た。１９．１ｇのメチル２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−
イミダゾール−４−イルメチル）−ベンゼンカルボキシ
ミデートを得、そのまま以下の工程に使用した。
ゾール−４−イルメチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンカル
ボキシミダミド。 ａ）６００ｍｌのメタノール中の１９．９ｇ（０．１モ
ル）の２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４
−イルメチル）−ベンゾニトリル（上記の例１．１にお
いて製造された）の懸濁物を１０℃に冷却し、塩化水素
ガスで飽和した。６０ｍｌの水を加え、懸濁物を−２５
℃に冷却し、再び塩化水素ガスで飽和した。反応混合物
を、その温度で１５時間保った。溶液を蒸発させ、得ら
れた懸濁液を重曹水で中和した。溶液を蒸発させ、残渣
を５００ｍｌの氷冷水にとり上げた。得られた懸濁液を
重曹水で中和した。溶液を２５０ｍｌの酢酸エチルで４
回抽出し、有機層を合し２００ｍｌの飽和食塩水で洗浄
し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を蒸発させ
た。１９．１ｇのメチル２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−
イミダゾール−４−イルメチル）−ベンゼンカルボキシ
ミデートを得、そのまま以下の工程に使用した。
【００７１】ｂ）９．５５ｇ（０．０４１３モル）のメ
チル２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−
イルメチル）−ベンゼンカルボキシミデートを、１００
ｍｌの絶対無水エタノールに溶解し、溶液を１０℃に冷
却し、それに１．２８ｇ（０．０４１３モル）のメチル
アミンを加えた。溶液を環境温度に戻し、１５時間反応
させた。減圧下で溶剤を蒸発させた。残渣を調製用液体
クロマトグラフィー（シリカ：６００ｇ；溶出液：酢酸
エチル−メタノール−アンモニアの７８：２０：２（Ｖ
／Ｖ／Ｖ）の混合物）で精製した。９．４９ｇの生成物
を単離し、１００ｍｌのアセトニトリル中、５０℃で３
０分攪拌した。固形の生成物を濾過し、メタノールから
再結晶した。４．５ｇの２−ヒドロキシ−３−〔１−
（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−Ｎ−メチル
−ベンゼンカルボキシミダミドを得た。収率：４７％ Ｍ．Ｐ．：２３５．８４℃． ＮＭＲ：δ：２．９４（３Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，
ｓ），６．２０（１Ｈ，ｄｄ），６．６０（１Ｈ，
ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ），７．４１（１Ｈ，
ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ），８．４７（２Ｈ，
ｍ），１４．１（１Ｈ，ｍ）．
チル２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−
イルメチル）−ベンゼンカルボキシミデートを、１００
ｍｌの絶対無水エタノールに溶解し、溶液を１０℃に冷
却し、それに１．２８ｇ（０．０４１３モル）のメチル
アミンを加えた。溶液を環境温度に戻し、１５時間反応
させた。減圧下で溶剤を蒸発させた。残渣を調製用液体
クロマトグラフィー（シリカ：６００ｇ；溶出液：酢酸
エチル−メタノール−アンモニアの７８：２０：２（Ｖ
／Ｖ／Ｖ）の混合物）で精製した。９．４９ｇの生成物
を単離し、１００ｍｌのアセトニトリル中、５０℃で３
０分攪拌した。固形の生成物を濾過し、メタノールから
再結晶した。４．５ｇの２−ヒドロキシ−３−〔１−
（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−Ｎ−メチル
−ベンゼンカルボキシミダミドを得た。収率：４７％ Ｍ．Ｐ．：２３５．８４℃． ＮＭＲ：δ：２．９４（３Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，
ｓ），６．２０（１Ｈ，ｄｄ），６．６０（１Ｈ，
ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ），７．４１（１Ｈ，
ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ），８．４７（２Ｈ，
ｍ），１４．１（１Ｈ，ｍ）．
【００７２】％でのＣ12Ｈ14Ｎ4 Ｏに対する元素分析値 計算値 Ｃ６２．５９ Ｈ６．１５ Ｎ２４．７３ 実測値 ６２．５３ ６．１５ ２４．３０
【００７３】３．２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−４
−イルメチル）−フェノール ａ）メチル２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール
−４−イルメチル）−ベンゼンカルボキシイミデート
は、上記の２．ａ）におけるように製造され、そのまま
以下の工程に使用された。
ダゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−４
−イルメチル）−フェノール ａ）メチル２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール
−４−イルメチル）−ベンゼンカルボキシイミデート
は、上記の２．ａ）におけるように製造され、そのまま
以下の工程に使用された。
【００７４】ｂ）上記３．ａ）において製造された９．
５５ｇ（０．０４１３モル）を、１００ｍｌの絶対無水
エタノールに溶解し、６．６５ｍｌ（０．０８２６モ
ル）のエチレンジアミンをそれに加えた。この溶液を、
環境温度で１時間拡拌し、次に１５時間反応させた。生
成した沈澱物を濾過し（第１収穫物）、濾液を、減圧下
で蒸発させ、このようにして得られた残渣を、調製用液
体クロマトグラフィー（シリカ：４００ｇ；溶出液；酢
酸メチル−メタノール−アンモニアの７８：２０：２
（Ｖ／Ｖ／Ｖ）の混合物）によって精製した。１．７ｇ
の白色固形物を単離した（２番目の収穫物）。２度の収
穫物を合し、メタノールから２回再結晶した。３．３ｇ
の２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−
イル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）
−フェノールを得た。収率：３３％ Ｍ．Ｐ．：２６０．９２℃． ＮＭＲ：δ：３．７１（３Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，
ｓ），６．５３（１Ｈ，ｔ），６．６４（１Ｈ，ｓ），
７．０７（１Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ），７．
４５（１Ｈ，ｓ），１１．１（２Ｈ，ｍ），１１．７
（１Ｈ，ｍ）．
５５ｇ（０．０４１３モル）を、１００ｍｌの絶対無水
エタノールに溶解し、６．６５ｍｌ（０．０８２６モ
ル）のエチレンジアミンをそれに加えた。この溶液を、
環境温度で１時間拡拌し、次に１５時間反応させた。生
成した沈澱物を濾過し（第１収穫物）、濾液を、減圧下
で蒸発させ、このようにして得られた残渣を、調製用液
体クロマトグラフィー（シリカ：４００ｇ；溶出液；酢
酸メチル−メタノール−アンモニアの７８：２０：２
（Ｖ／Ｖ／Ｖ）の混合物）によって精製した。１．７ｇ
の白色固形物を単離した（２番目の収穫物）。２度の収
穫物を合し、メタノールから２回再結晶した。３．３ｇ
の２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−
イル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）
−フェノールを得た。収率：３３％ Ｍ．Ｐ．：２６０．９２℃． ＮＭＲ：δ：３．７１（３Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，
ｓ），６．５３（１Ｈ，ｔ），６．６４（１Ｈ，ｓ），
７．０７（１Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ），７．
４５（１Ｈ，ｓ），１１．１（２Ｈ，ｍ），１１．７
（１Ｈ，ｍ）．
【００７５】％でのＣ13Ｈ14Ｎ4 Ｏについての元素分析 計算値 Ｃ６４．４６ Ｈ５．８２ Ｎ２３．１３ 実測値 ６４．４６ ５．８６ ２３．１４
【００７６】４．２−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−
イミダゾール−４−イル）エチル〕−ベンゼンカルボキ
シミダミド ａ）１０ｇ（０．０４７モル）の２−ヒドロキシ−３−
〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル〕−ベ
ンゾニトリル（上記例１．２において製造された）の１
００ｍｌのメタノール中の懸濁液を、−４０℃に冷却
し、塩化水素ガスで飽和した。混合物を５℃に戻し、そ
の温度で２４時間保った。溶液を冷時その３／４の容積
まで濃縮した；２００ｍｌの水と１５０ｍｌの酢酸エチ
ルを残渣に加え、得られた混合物を重曹水で中和した。
溶液を、１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、有機層
を合した。有機層を１００ｍｌの飽和食塩水で洗浄し、
次に、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、環境温度
において、減圧下で溶済を蒸発させた。
イミダゾール−４−イル）エチル〕−ベンゼンカルボキ
シミダミド ａ）１０ｇ（０．０４７モル）の２−ヒドロキシ−３−
〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル〕−ベ
ンゾニトリル（上記例１．２において製造された）の１
００ｍｌのメタノール中の懸濁液を、−４０℃に冷却
し、塩化水素ガスで飽和した。混合物を５℃に戻し、そ
の温度で２４時間保った。溶液を冷時その３／４の容積
まで濃縮した；２００ｍｌの水と１５０ｍｌの酢酸エチ
ルを残渣に加え、得られた混合物を重曹水で中和した。
溶液を、１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、有機層
を合した。有機層を１００ｍｌの飽和食塩水で洗浄し、
次に、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、環境温度
において、減圧下で溶済を蒸発させた。
【００７７】ｂ）このようにして得られた残渣５０ｍｌ
の絶対無水アルコールに溶解し、溶液を１０℃以下に冷
却し、アンモニアガスで飽和した。次に溶液を環境温度
に戻し、反応混合物をその温度で６時間保った。溶液
を、減圧下で蒸発させ、得られた残渣を調製用液体クロ
マトグラフィー（シリカ：５００ｇ；溶出液；ジクロロ
メタン−メタノール−アンモニアの７８：２０：２（Ｖ
／Ｖ／Ｖ）の混合物）によって精製した。溶剤の蒸発
後、得られた生成物を、水−メタノールの９０／１０
（Ｖ／Ｖ）の混合物から２回再結晶した。８．７５ｇの
２−ヒドロキシ−３−−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）エチル〕−ベンゼンカルボキシミダミドが得
られた。収率：８１％ Ｍ．Ｐ．：１９０．６℃． ＮＭＲ：δ：１．４０（３Ｈ，ｓ），４．４８（１Ｈ，
ｑ），６．１４（１Ｈ，ｄｄ），６．６３（１Ｈ，
ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ），７．４０（１Ｈ，
ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ）．
の絶対無水アルコールに溶解し、溶液を１０℃以下に冷
却し、アンモニアガスで飽和した。次に溶液を環境温度
に戻し、反応混合物をその温度で６時間保った。溶液
を、減圧下で蒸発させ、得られた残渣を調製用液体クロ
マトグラフィー（シリカ：５００ｇ；溶出液；ジクロロ
メタン−メタノール−アンモニアの７８：２０：２（Ｖ
／Ｖ／Ｖ）の混合物）によって精製した。溶剤の蒸発
後、得られた生成物を、水−メタノールの９０／１０
（Ｖ／Ｖ）の混合物から２回再結晶した。８．７５ｇの
２−ヒドロキシ−３−−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）エチル〕−ベンゼンカルボキシミダミドが得
られた。収率：８１％ Ｍ．Ｐ．：１９０．６℃． ＮＭＲ：δ：１．４０（３Ｈ，ｓ），４．４８（１Ｈ，
ｑ），６．１４（１Ｈ，ｄｄ），６．６３（１Ｈ，
ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ），７．４０（１Ｈ，
ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ）．
【００７８】％でのＣ12Ｈ14Ｎ4 Ｏについての元素分析 計算値 Ｃ６２．５９ Ｈ６．１３ Ｎ２４．３３ 実測値 ６２．５８ ６．１２ ２４．３７
【００７９】５．Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−（１Ｈ−
イミダゾール−４−イルメチル）−ベンゼンカルボキシ
ミダミド ａ）１４．１ｇ（０．０７１モル）の２−ヒドロキシ−
３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ベンゾ
ニトリル（上記の例１．１において製造された）の４２
０ｍｌのメタノール懸濁物を−４０℃に冷却し、塩化水
素ガスで飽和した。懸濁液を１０℃に戻し、再び塩化水
素ガスで飽和した。反応混合物をその温度で２０時間保
った。溶液を、２００ｍｌに濃縮し、３００ｍｌの氷冷
水と３００ｍｌの酢酸エチルを濃縮液に加え、溶液を、
重曹水を使用して中和した。溶液を濾過し、水層を有機
層から分離し、次に、水層を３００ｍｌの酢酸エチルで
２回抽出し有機層を合体した。有機層を飽和食塩水溶液
で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
減圧下で蒸発させた。１５．４ｇのメチル２−ヒドロキ
シ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ベ
ンゼンカルボキシミデートが、ベージュ色の固形物とし
て得られ、２１０ｍｌの絶対無水エタノールに溶解し
た。
イミダゾール−４−イルメチル）−ベンゼンカルボキシ
ミダミド ａ）１４．１ｇ（０．０７１モル）の２−ヒドロキシ−
３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ベンゾ
ニトリル（上記の例１．１において製造された）の４２
０ｍｌのメタノール懸濁物を−４０℃に冷却し、塩化水
素ガスで飽和した。懸濁液を１０℃に戻し、再び塩化水
素ガスで飽和した。反応混合物をその温度で２０時間保
った。溶液を、２００ｍｌに濃縮し、３００ｍｌの氷冷
水と３００ｍｌの酢酸エチルを濃縮液に加え、溶液を、
重曹水を使用して中和した。溶液を濾過し、水層を有機
層から分離し、次に、水層を３００ｍｌの酢酸エチルで
２回抽出し有機層を合体した。有機層を飽和食塩水溶液
で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
減圧下で蒸発させた。１５．４ｇのメチル２−ヒドロキ
シ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ベ
ンゼンカルボキシミデートが、ベージュ色の固形物とし
て得られ、２１０ｍｌの絶対無水エタノールに溶解し
た。
【００８０】ｂ）１．５３ｇ（０．０２２モル）のヒド
ロキシルアミンヒドロクロライドと、３．０６ｍｌ
（０．２２モル）のトリエチルアミンを、上記５．ａ）
において製造されたメチル２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ
−イミダゾール−４−イルメチル）−ベンゼンカルボキ
シミデートの絶対無水メタノール中の７０ｍｌの溶液に
加えた。混合物は、２０℃で１時間反応させた。溶剤
を、減圧下で蒸発させ、油状の残渣を超音波の適用によ
って１００ｍｌの水に分散させた。４．５ｇの白色固体
を単離し、メタノールから２回再結晶した。３．４ｇの
Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４
−イルメチル）ベンゼンカルボキシミダミドが得られ
た。収率：６２％ Ｍ．Ｐ．：２２７．８１℃． ＮＭＲ：δ：３．８３（２Ｈ，ｓ），６．２４（２Ｈ，
ｓ），６．６７（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｔ），
７．０５（１Ｈ，ｄ），７．４９（１Ｈ，，ｓ），７．
５１（１Ｈ，ｄ），１０．０７（１Ｈ，ｍ），１１．７
（１Ｈ，ｍ），１２．５（１Ｈ，ｍ）．
ロキシルアミンヒドロクロライドと、３．０６ｍｌ
（０．２２モル）のトリエチルアミンを、上記５．ａ）
において製造されたメチル２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ
−イミダゾール−４−イルメチル）−ベンゼンカルボキ
シミデートの絶対無水メタノール中の７０ｍｌの溶液に
加えた。混合物は、２０℃で１時間反応させた。溶剤
を、減圧下で蒸発させ、油状の残渣を超音波の適用によ
って１００ｍｌの水に分散させた。４．５ｇの白色固体
を単離し、メタノールから２回再結晶した。３．４ｇの
Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４
−イルメチル）ベンゼンカルボキシミダミドが得られ
た。収率：６２％ Ｍ．Ｐ．：２２７．８１℃． ＮＭＲ：δ：３．８３（２Ｈ，ｓ），６．２４（２Ｈ，
ｓ），６．６７（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｔ），
７．０５（１Ｈ，ｄ），７．４９（１Ｈ，，ｓ），７．
５１（１Ｈ，ｄ），１０．０７（１Ｈ，ｍ），１１．７
（１Ｈ，ｍ），１２．５（１Ｈ，ｍ）．
【００８１】％でのＣ11Ｈ12Ｎ4 Ｏ2 についての元素分
析値 計算値 Ｃ５６．８８ Ｈ５．２１ Ｎ２４．１３ 実測値 ５６．８３ ５．２５ ２４．０９
析値 計算値 Ｃ５６．８８ Ｈ５．２１ Ｎ２４．１３ 実測値 ５６．８３ ５．２５ ２４．０９
【００８２】６．２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イルメチル）−ベンゼンカルボキシミジッ
クアシッドヒドラジッド ａ）１４．１ｇ（０．０７１モル）の２−ヒドロキシ−
３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ベンゾ
ニトリル（上述の例１．１において製造された）の４０
０ｍｌのメタノール中の懸濁物を−４５℃に冷却し、塩
化水素ガスで飽和した。懸濁物を放置して１０℃に戻
し、その温度においてさらに４時間懸濁物を通して塩化
水素ガスを吹き込んだ。懸濁物を５℃に冷却し、その温
度に２０時間保った。生成した沈澱物を濾過し、１１．
４ｇのメチル２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イルメチル）−ベンゼンカルボキシミデートを
白色固体として得、以下の工程にそのまま使用した。
ゾール−４−イルメチル）−ベンゼンカルボキシミジッ
クアシッドヒドラジッド ａ）１４．１ｇ（０．０７１モル）の２−ヒドロキシ−
３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ベンゾ
ニトリル（上述の例１．１において製造された）の４０
０ｍｌのメタノール中の懸濁物を−４５℃に冷却し、塩
化水素ガスで飽和した。懸濁物を放置して１０℃に戻
し、その温度においてさらに４時間懸濁物を通して塩化
水素ガスを吹き込んだ。懸濁物を５℃に冷却し、その温
度に２０時間保った。生成した沈澱物を濾過し、１１．
４ｇのメチル２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イルメチル）−ベンゼンカルボキシミデートを
白色固体として得、以下の工程にそのまま使用した。
【００８３】ｂ）上記６．ａ）で製造された２ｇ（０．
００６６モル）のメチル２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−
イミダゾール−４−イルメチル）−ベンゼンカルボキシ
ミデートの２０ｍｌのメタノールの溶液を１．５２ｍｌ
（０．００３３モル）のヒドラジンヒドラートの２０ｍ
ｌのメタノール溶液に一度に加えた。反応を１５分進行
させ、次に４０ｍｌのジエチルエーテルを加えた。生成
した沈澱を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。蒸発後の
残渣を調製用液体クロマトグラフィー（シリカ：４００
ｇ；溶出液；ジクロロメタン−メタノール−アンモニア
の８９：１０：１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）の混合物）によって精
製し、溶剤の蒸発後に得られた淡黄色の固形物を、メタ
ノールから再結晶した。１．２ｇの２−ヒドロキシ−３
−（１Ｈ−イミダゾール−イルメチル）−ベンゼンカル
ボキシミジックアシッドヒドラジッドを得た。収率８０
％ Ｍ．Ｐ．：１８７．８℃． ＮＭＲ：δ：３．７７（２Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，
ｂ），６．３４（２Ｈ，ｂ），６．５６ｔｏ６．６４
（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ），７．４４（２
Ｈ，ｍ），１１．７（１Ｈ，ｂ），１４．７（１Ｈ，
ｂ）．
００６６モル）のメチル２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−
イミダゾール−４−イルメチル）−ベンゼンカルボキシ
ミデートの２０ｍｌのメタノールの溶液を１．５２ｍｌ
（０．００３３モル）のヒドラジンヒドラートの２０ｍ
ｌのメタノール溶液に一度に加えた。反応を１５分進行
させ、次に４０ｍｌのジエチルエーテルを加えた。生成
した沈澱を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。蒸発後の
残渣を調製用液体クロマトグラフィー（シリカ：４００
ｇ；溶出液；ジクロロメタン−メタノール−アンモニア
の８９：１０：１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）の混合物）によって精
製し、溶剤の蒸発後に得られた淡黄色の固形物を、メタ
ノールから再結晶した。１．２ｇの２−ヒドロキシ−３
−（１Ｈ−イミダゾール−イルメチル）−ベンゼンカル
ボキシミジックアシッドヒドラジッドを得た。収率８０
％ Ｍ．Ｐ．：１８７．８℃． ＮＭＲ：δ：３．７７（２Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，
ｂ），６．３４（２Ｈ，ｂ），６．５６ｔｏ６．６４
（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ），７．４４（２
Ｈ，ｍ），１１．７（１Ｈ，ｂ），１４．７（１Ｈ，
ｂ）．
【００８４】％におけるＣ11Ｈ13Ｎ5 Ｏ・１／２Ｈ2 Ｏ
についての元素分析値 計算値 Ｃ５４．９８ Ｈ５．８７ Ｎ２９．１５ 実測値 ５４．９６ ５．８９ ２８．３９
についての元素分析値 計算値 Ｃ５４．９８ Ｈ５．８７ Ｎ２９．１５ 実測値 ５４．９６ ５．８９ ２８．３９
【００８５】例３．Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−（１Ｈ
−イミダゾール−４−イルメチル）−ベンゼンカルボキ
シミダミドの製造 ３ｇ（０．０１５モル）のＮ，２−ジヒドロキシ−３−
（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ベンゾニト
リル（上記例１．１において製造された）を、１００ｍ
ｌのメタノール中に溶解し、その溶液に１．１５ｇ
（０．０１６５モル）のヒドロキシラミン塩酸塩と１．
８４ｇの酢酸ナトリウムを加えた。次に、得られた混合
物を、還流温度で２０時間加熱した。減圧下でメタノー
ルを蒸発させ、残渣を、１００ｍｌの水に溶解した。得
られた水溶液を重曹水の添加によってｐＨ７に中和し
た。このようにして得られた白色沈澱を濾過し、減圧下
で乾燥し、メタノールから再結晶した。上記例２．５に
おいて得られた生成物と同一な１．６ｇのＮ，２−ジヒ
ドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチ
ル）−ベンゼンカルボキシミダミドを得た。収率４６
％。
−イミダゾール−４−イルメチル）−ベンゼンカルボキ
シミダミドの製造 ３ｇ（０．０１５モル）のＮ，２−ジヒドロキシ−３−
（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ベンゾニト
リル（上記例１．１において製造された）を、１００ｍ
ｌのメタノール中に溶解し、その溶液に１．１５ｇ
（０．０１６５モル）のヒドロキシラミン塩酸塩と１．
８４ｇの酢酸ナトリウムを加えた。次に、得られた混合
物を、還流温度で２０時間加熱した。減圧下でメタノー
ルを蒸発させ、残渣を、１００ｍｌの水に溶解した。得
られた水溶液を重曹水の添加によってｐＨ７に中和し
た。このようにして得られた白色沈澱を濾過し、減圧下
で乾燥し、メタノールから再結晶した。上記例２．５に
おいて得られた生成物と同一な１．６ｇのＮ，２−ジヒ
ドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチ
ル）−ベンゼンカルボキシミダミドを得た。収率４６
％。
【００８６】例４．光学活性２−ヒドロキシ−３−〔１
−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル〕−ベンゼ
ンカルボキシミダミドの製造。（−）−２−ヒドロキシ
−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチ
ル〕−ベンゼンカルボキシミダミドと（＋）−２−ヒド
ロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
エチル〕−ベンゼンカルボキシミダミド ａ）メチル２−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）エチル〕−ベンゼンカルボキシミデ
ートを３２ｇ（０．１５０モル）の２−ヒドロキシ−３
−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル〕−
ベンゾニトリル（例１．２において製造された）から出
発して、例２．２ａ）におけるように製造した。メチル
２−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４
−イル）エチル〕−ベンゼンカルボキシミデートの粗残
渣を、次の工程にそのまま使用した。
−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル〕−ベンゼ
ンカルボキシミダミドの製造。（−）−２−ヒドロキシ
−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチ
ル〕−ベンゼンカルボキシミダミドと（＋）−２−ヒド
ロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
エチル〕−ベンゼンカルボキシミダミド ａ）メチル２−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）エチル〕−ベンゼンカルボキシミデ
ートを３２ｇ（０．１５０モル）の２−ヒドロキシ−３
−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル〕−
ベンゾニトリル（例１．２において製造された）から出
発して、例２．２ａ）におけるように製造した。メチル
２−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４
−イル）エチル〕−ベンゼンカルボキシミデートの粗残
渣を、次の工程にそのまま使用した。
【００８７】ｂ）上記ａ）において得られた残渣を１５
０ｍｌの絶対無水アルコール中に溶解し、３８．７ｍｌ
（０．３モル）のＳ−（−）−α−メチルベンジルアミ
ンをそれに加えた。得られた混合物を環境温度において
１５時間反応させ、溶剤を減圧下で蒸発させた。このよ
うにして得られた残渣を調製用液体クロマトグラフィー
（シリカ：１ｋｇ；溶出液；クロロホルム−メタノール
−アンモニアの９５．６：４．０：０．４（Ｖ／Ｖ／
Ｖ）の混合物）によって精製した。
０ｍｌの絶対無水アルコール中に溶解し、３８．７ｍｌ
（０．３モル）のＳ−（−）−α−メチルベンジルアミ
ンをそれに加えた。得られた混合物を環境温度において
１５時間反応させ、溶剤を減圧下で蒸発させた。このよ
うにして得られた残渣を調製用液体クロマトグラフィー
（シリカ：１ｋｇ；溶出液；クロロホルム−メタノール
−アンモニアの９５．６：４．０：０．４（Ｖ／Ｖ／
Ｖ）の混合物）によって精製した。
【００８８】ｃ）ジアステレオアイソマーの部分的に精
製された混合物を、５ｇの分画について、ジアステレオ
アイソマーの完全な分離を達成するために、クロマトグ
ラフィー（シリカ：１ｋｇ；溶出液：酢酸エチル−メタ
ノール−アンモニアの９４．５：５：０．５（Ｖ／Ｖ／
Ｖ）の混合物）にかけた。そのとき、実質的に純粋であ
った２つのジアステレオアイソマーを、もう１回同じ条
件下の最後のクロマトグラフィーにかけた。最初に溶出
された極性がより低いアイソマーである１８．９ｇ（収
率３３％）のジアステレオアイソマーＡと最後に溶出さ
れる極性がより高い２７．３ｇのジアステレオアイソマ
ーＢ（収率４７％）を得た。これら２つの化合物を、そ
れぞれ最後の脱ベンジル化の過程に使用した。 ジアステレオアイソマーＡのＮＭＲ：δ：１．４０（３
Ｈ，ｄ），１．５１（３Ｈ，ｄ），４．５３（１Ｈ，
ｑ），４．９９（１Ｈ，ｑ），６．２９（１Ｈ，ｄ
ｄ），６．６５（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ
ｄ），７．２ｔｏ７．５（７Ｈ，ｍ），７．７５（１
Ｈ，ｍ）． ジアステレオアイソマーＢのＮＭＲ：δ：１．４０（３
Ｈ，ｄ），１．５２（３Ｈ，ｄ），４．５３（１Ｈ，
ｑ），４．９９（１Ｈ，ｑ），６．２７（１Ｈ，ｄ
ｄ），６．６７（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ
ｄ），７．２ｔｏ７．５（７Ｈ，ｍ），７．７５（１
Ｈ，ｍ）．
製された混合物を、５ｇの分画について、ジアステレオ
アイソマーの完全な分離を達成するために、クロマトグ
ラフィー（シリカ：１ｋｇ；溶出液：酢酸エチル−メタ
ノール−アンモニアの９４．５：５：０．５（Ｖ／Ｖ／
Ｖ）の混合物）にかけた。そのとき、実質的に純粋であ
った２つのジアステレオアイソマーを、もう１回同じ条
件下の最後のクロマトグラフィーにかけた。最初に溶出
された極性がより低いアイソマーである１８．９ｇ（収
率３３％）のジアステレオアイソマーＡと最後に溶出さ
れる極性がより高い２７．３ｇのジアステレオアイソマ
ーＢ（収率４７％）を得た。これら２つの化合物を、そ
れぞれ最後の脱ベンジル化の過程に使用した。 ジアステレオアイソマーＡのＮＭＲ：δ：１．４０（３
Ｈ，ｄ），１．５１（３Ｈ，ｄ），４．５３（１Ｈ，
ｑ），４．９９（１Ｈ，ｑ），６．２９（１Ｈ，ｄ
ｄ），６．６５（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ
ｄ），７．２ｔｏ７．５（７Ｈ，ｍ），７．７５（１
Ｈ，ｍ）． ジアステレオアイソマーＢのＮＭＲ：δ：１．４０（３
Ｈ，ｄ），１．５２（３Ｈ，ｄ），４．５３（１Ｈ，
ｑ），４．９９（１Ｈ，ｑ），６．２７（１Ｈ，ｄ
ｄ），６．６７（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ
ｄ），７．２ｔｏ７．５（７Ｈ，ｍ），７．７５（１
Ｈ，ｍ）．
【００８９】ｄ）（−）−２−ヒドロキシ−３−〔１−
（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル〕−ベンゼン
カルボキシミダミド ３０ｇのジアステレオアイソマーＡ（ｃにおいて単離さ
れた）を含む３００ｍｌの１２Ｎ塩酸を３０ｍｌのトル
エン溶液中で２４時間加熱還流した。残留固形物を濾過
して除いた後、有機層をデカンテーションによって除去
し、水層を小量のトルエンで洗浄した。次に、水層を１
Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用してアルカリ性とした
（ｐＨ９）。次に、この水溶液を８０：２０（Ｖ／Ｖ）
の酢酸エチル−メタノールの混液で抽出した。抽出に使
用した有機溶剤を蒸発させると、固形の残渣（１回目の
収穫）を生じた。水層も蒸発させ、このようにして得ら
れた残渣を３０ｍｌのイソプロピルアルコール中の２．
５Ｎのアンモニア溶液中に溶解させた。不溶の塩を濾過
して除き、イソプロピルアルコール溶液を蒸発させて固
形の残渣（２番目の収穫）を得た。２つの収穫物を合
し、同じ条件（シリカ：１ｋｇ；溶出液：ジクロロメタ
ン−メタノール−アンモニアの７８：２０：２（Ｖ／Ｖ
／Ｖ）の混合液）の下で行われた２回の連続的調製用液
体クロマトグラフィーによって精製した。１０ｇの白色
固体の生成物を単離し、水から再結晶した。７．１８ｇ
の（−）−２−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）エチル〕−ベンゼンカルボキシミダ
ミド１水和物を得た。収率：３２％。 Ｍ．Ｐ．：１２５．１８℃． ＮＭＲ：δ：１．４０（３Ｈ，ｄ），４．４４（１Ｈ，
ｑ），６．１６（１Ｈ，ｔ），６．６５（１Ｈ，ｓ），
６．９０（１Ｈ，ｄｄ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ），
７．４４（１Ｈ，ｓ）． 〔α〕D 25＝−２３２．３６°（ｃ＝１、メタノール）
（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル〕−ベンゼン
カルボキシミダミド ３０ｇのジアステレオアイソマーＡ（ｃにおいて単離さ
れた）を含む３００ｍｌの１２Ｎ塩酸を３０ｍｌのトル
エン溶液中で２４時間加熱還流した。残留固形物を濾過
して除いた後、有機層をデカンテーションによって除去
し、水層を小量のトルエンで洗浄した。次に、水層を１
Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用してアルカリ性とした
（ｐＨ９）。次に、この水溶液を８０：２０（Ｖ／Ｖ）
の酢酸エチル−メタノールの混液で抽出した。抽出に使
用した有機溶剤を蒸発させると、固形の残渣（１回目の
収穫）を生じた。水層も蒸発させ、このようにして得ら
れた残渣を３０ｍｌのイソプロピルアルコール中の２．
５Ｎのアンモニア溶液中に溶解させた。不溶の塩を濾過
して除き、イソプロピルアルコール溶液を蒸発させて固
形の残渣（２番目の収穫）を得た。２つの収穫物を合
し、同じ条件（シリカ：１ｋｇ；溶出液：ジクロロメタ
ン−メタノール−アンモニアの７８：２０：２（Ｖ／Ｖ
／Ｖ）の混合液）の下で行われた２回の連続的調製用液
体クロマトグラフィーによって精製した。１０ｇの白色
固体の生成物を単離し、水から再結晶した。７．１８ｇ
の（−）−２−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）エチル〕−ベンゼンカルボキシミダ
ミド１水和物を得た。収率：３２％。 Ｍ．Ｐ．：１２５．１８℃． ＮＭＲ：δ：１．４０（３Ｈ，ｄ），４．４４（１Ｈ，
ｑ），６．１６（１Ｈ，ｔ），６．６５（１Ｈ，ｓ），
６．９０（１Ｈ，ｄｄ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ），
７．４４（１Ｈ，ｓ）． 〔α〕D 25＝−２３２．３６°（ｃ＝１、メタノール）
【００９０】％でのＣ12Ｈ14Ｎ4 Ｏ・Ｈ2 Ｏに対する元
素分析値 計算値 Ｃ５８．０４ Ｈ６．４９ Ｎ２２．５７ 実測値 ５７．８６ ６．５４ ２２．６５
素分析値 計算値 Ｃ５８．０４ Ｈ６．４９ Ｎ２２．５７ 実測値 ５７．８６ ６．５４ ２２．６５
【００９１】ｅ）（＋）−２−ヒドロキシ−３−〔１−
（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル〕−ベンゼン
カルボキシミダミド ２７．３ｇのジアステレオアイソマーＢ（上述のｃ）に
おいて単離された）の２７０ｍｌの１２Ｎ塩酸溶液と２
７ｍｌのトルエン中で２４時間加熱還流した。有機層を
デカンテーションによって除去し、水層を少量のトルエ
ンで洗浄した。水層を減圧下で蒸発し、残渣を１００ｍ
ｌのエタノール中に溶解した。次に、エタノール溶液を
４０ｍｌのイソプロピルアルコール中の２．５Ｎアンモ
ニア溶液で中和した。不溶の塩を濾過して除去し、濾液
を蒸発させた。このようにして得られた残渣を、同じ条
件（シリカ：８００ｇ；溶出液：ジクロロメタン−メタ
ノール−アンモニアの７８：２０：２（Ｖ／Ｖ／Ｖ）の
混合液）で行われた２回の連続的調製用液体クロマトグ
ラフィーによって精製された。６．２２ｇの白色固体の
生成物を単離し、水から再結晶した。４．９３ｇの
（＋）−２−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）エチル〕−ベンゼンカルボキシミダミ
ド１水和物を得た。収率：２４％。 Ｍ．Ｐ．：１３９．０７℃． ＮＭＲ：δ：１．４０（３Ｈ，ｄ），４．４８（１Ｈ，
ｑ），６．１４（１Ｈ，ｔ），６．６３（１Ｈ，ｓ），
７．４０（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈｄｄ）． 〔α〕D 25＝＋２３７．４４°（ｃ＝１、メタノール）
（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル〕−ベンゼン
カルボキシミダミド ２７．３ｇのジアステレオアイソマーＢ（上述のｃ）に
おいて単離された）の２７０ｍｌの１２Ｎ塩酸溶液と２
７ｍｌのトルエン中で２４時間加熱還流した。有機層を
デカンテーションによって除去し、水層を少量のトルエ
ンで洗浄した。水層を減圧下で蒸発し、残渣を１００ｍ
ｌのエタノール中に溶解した。次に、エタノール溶液を
４０ｍｌのイソプロピルアルコール中の２．５Ｎアンモ
ニア溶液で中和した。不溶の塩を濾過して除去し、濾液
を蒸発させた。このようにして得られた残渣を、同じ条
件（シリカ：８００ｇ；溶出液：ジクロロメタン−メタ
ノール−アンモニアの７８：２０：２（Ｖ／Ｖ／Ｖ）の
混合液）で行われた２回の連続的調製用液体クロマトグ
ラフィーによって精製された。６．２２ｇの白色固体の
生成物を単離し、水から再結晶した。４．９３ｇの
（＋）−２−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）エチル〕−ベンゼンカルボキシミダミ
ド１水和物を得た。収率：２４％。 Ｍ．Ｐ．：１３９．０７℃． ＮＭＲ：δ：１．４０（３Ｈ，ｄ），４．４８（１Ｈ，
ｑ），６．１４（１Ｈ，ｔ），６．６３（１Ｈ，ｓ），
７．４０（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈｄｄ）． 〔α〕D 25＝＋２３７．４４°（ｃ＝１、メタノール）
【００９２】％でのＣ12Ｈ14Ｎ4 Ｏ・Ｈ2 Ｏに対する元
素分析値 計算値 Ｃ５８．０４ Ｈ６．４９ Ｎ２２．５７ 実測値 ５８．１１ ６．５３ ２２．６５
素分析値 計算値 Ｃ５８．０４ Ｈ６．４９ Ｎ２２．５７ 実測値 ５８．１１ ６．５３ ２２．６５
【００９３】例５．化学式Ｉの置換２−ヒドロキシ−３
−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル〕
−ベンゼンカルボキシミダミドの製造 １．２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−
イルメチル）−ベンゼンカルボキシミダミド ａ）１１．３ｍｌ（０．００８８モル）のＳ−（−）−
α−メチルベンジルアミンを、上記の例２．５ａ）にお
いて製造されたメチル２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イルメチル）−ベンゼンカルボキシミ
デートの１４０ｍｌの絶体無水のエタノール溶液に加え
た。反応を、２０℃で１５時間進行させ、次に、減圧下
で溶剤を蒸発させた。このようにして得られた残渣を調
製用液体クロマトグラフィー（シリカ：１ｋｇ；溶出
液：酢酸エチル−メタノール−アンモニアの９４．５：
５：０．５（Ｖ／Ｖ／Ｖ）の混合液）によって精製し
た。このようにして１３．９ｇの２−ヒドロキシ−３−
（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−Ｎ−α−メ
チルベンジル−ベンゼンカルボキシミダミドが得られ、
そのまま以下の工程に使用した。
−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル〕
−ベンゼンカルボキシミダミドの製造 １．２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−
イルメチル）−ベンゼンカルボキシミダミド ａ）１１．３ｍｌ（０．００８８モル）のＳ−（−）−
α−メチルベンジルアミンを、上記の例２．５ａ）にお
いて製造されたメチル２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イルメチル）−ベンゼンカルボキシミ
デートの１４０ｍｌの絶体無水のエタノール溶液に加え
た。反応を、２０℃で１５時間進行させ、次に、減圧下
で溶剤を蒸発させた。このようにして得られた残渣を調
製用液体クロマトグラフィー（シリカ：１ｋｇ；溶出
液：酢酸エチル−メタノール−アンモニアの９４．５：
５：０．５（Ｖ／Ｖ／Ｖ）の混合液）によって精製し
た。このようにして１３．９ｇの２−ヒドロキシ−３−
（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−Ｎ−α−メ
チルベンジル−ベンゼンカルボキシミダミドが得られ、
そのまま以下の工程に使用した。
【００９４】ｂ）分析の目的のために、上記の１．ａ）
において製造された２ｇの２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ
−イミダゾール−４−イルメチル）−Ｎ−α−メチルベ
ンジル−ベンゼンカルボキシミダミドを、もう１度クロ
マトグラフィー（シリカ：５００ｇ；溶出液：ジクロロ
ルメタン−メタノール−アンモニアの９２．３：７：
０．７（Ｖ／Ｖ／Ｖ）の混合液）にかけた。 ＮＭＲ：δ：１．５２（３Ｈ，ｄ），３．７４（２Ｈ，
ｍ），５．００（１Ｈ，ｑ），６．２８（１Ｈ，ｔ），
６．６４（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈｄｄ），７．２
５ｔｏ７．４５（６Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ
ｄ），７．８０（１Ｈ，ｂ）． 〔α〕D 25＝＋２２５°（ｃ＝１、メタノール）
において製造された２ｇの２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ
−イミダゾール−４−イルメチル）−Ｎ−α−メチルベ
ンジル−ベンゼンカルボキシミダミドを、もう１度クロ
マトグラフィー（シリカ：５００ｇ；溶出液：ジクロロ
ルメタン−メタノール−アンモニアの９２．３：７：
０．７（Ｖ／Ｖ／Ｖ）の混合液）にかけた。 ＮＭＲ：δ：１．５２（３Ｈ，ｄ），３．７４（２Ｈ，
ｍ），５．００（１Ｈ，ｑ），６．２８（１Ｈ，ｔ），
６．６４（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈｄｄ），７．２
５ｔｏ７．４５（６Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ
ｄ），７．８０（１Ｈ，ｂ）． 〔α〕D 25＝＋２２５°（ｃ＝１、メタノール）
【００９５】ｃ）上記の１ａ）において製造された１ｇ
（０．００３１モル）の２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−
イミダゾール−４−イルメチル）−Ｎ−α−メチルベン
ジル−ベンゼンカルボキシミダミドと１５ｍｌのアンモ
ニアをダイジェスターに入れ１００℃で４０時間加熱し
た。溶剤を蒸発させ、残渣を、調製用液体クロマトグラ
フィー（シリカ：２００ｇ；溶出液：ジクロロルメタン
−メタノール−アンモニアの７８：２０：２（Ｖ／Ｖ／
Ｖ）の混合液）によって精製した。溶剤を蒸発させた
後、例２．１で製造された化合物と同一な２−ヒドロキ
シ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ベ
ンゼンカルボキシミダミドを０．５ｇ得た。収率：７５
％。
（０．００３１モル）の２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−
イミダゾール−４−イルメチル）−Ｎ−α−メチルベン
ジル−ベンゼンカルボキシミダミドと１５ｍｌのアンモ
ニアをダイジェスターに入れ１００℃で４０時間加熱し
た。溶剤を蒸発させ、残渣を、調製用液体クロマトグラ
フィー（シリカ：２００ｇ；溶出液：ジクロロルメタン
−メタノール−アンモニアの７８：２０：２（Ｖ／Ｖ／
Ｖ）の混合液）によって精製した。溶剤を蒸発させた
後、例２．１で製造された化合物と同一な２−ヒドロキ
シ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ベ
ンゼンカルボキシミダミドを０．５ｇ得た。収率：７５
％。
【００９６】２．２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イルメチル）−Ｎ−１−メチルエチル）−
ベンゼンカルボキシミダミド 上記の１．ａ）において製造された５ｇ（０．０１５６
モル）の２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）−Ｎ−α−メチルベンジル−ベンゼンカルボ
キシミダミドと５０ｍｌの２−プロパナミンを、ダイジ
ェスターに入れ、まず８０℃で５４時間、続いて１００
℃で４６時間加熱した。溶剤を蒸発させ、残渣を調製用
液体クロマトグラフィー（シリカ：６００ｇ；溶出液：
ジクロロルメタン−メタノール−アンモニアの８９：１
０：１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）の混合液）によって精製した。溶
剤を蒸発させた後、３．６ｇの淡黄色固形生成物を得、
アセトニトリルから２回再結晶した。１２．５ｇの２−
ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチ
ル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−ベンゼンカルボキシ
ミダミドを得た。収率３１％。 Ｍ．Ｐ．：１３８−１３９℃（分解）． ＮＭＲ：δ：１．２４（６Ｈ，ｄ），３．７０（２Ｈ，
ｓ），３．９１（１Ｈ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｔ），
６．６０（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈｄ），７．４３
（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ），７．９８（１
Ｈ，ｂ），１１．７（１Ｈ，ｂ）．
ゾール−４−イルメチル）−Ｎ−１−メチルエチル）−
ベンゼンカルボキシミダミド 上記の１．ａ）において製造された５ｇ（０．０１５６
モル）の２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）−Ｎ−α−メチルベンジル−ベンゼンカルボ
キシミダミドと５０ｍｌの２−プロパナミンを、ダイジ
ェスターに入れ、まず８０℃で５４時間、続いて１００
℃で４６時間加熱した。溶剤を蒸発させ、残渣を調製用
液体クロマトグラフィー（シリカ：６００ｇ；溶出液：
ジクロロルメタン−メタノール−アンモニアの８９：１
０：１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）の混合液）によって精製した。溶
剤を蒸発させた後、３．６ｇの淡黄色固形生成物を得、
アセトニトリルから２回再結晶した。１２．５ｇの２−
ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチ
ル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−ベンゼンカルボキシ
ミダミドを得た。収率３１％。 Ｍ．Ｐ．：１３８−１３９℃（分解）． ＮＭＲ：δ：１．２４（６Ｈ，ｄ），３．７０（２Ｈ，
ｓ），３．９１（１Ｈ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｔ），
６．６０（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈｄ），７．４３
（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ），７．９８（１
Ｈ，ｂ），１１．７（１Ｈ，ｂ）．
【００９７】％でのＣ14Ｈ18Ｎ4 Ｏ・Ｈ2 Ｏについての
元素分析値 計算値 Ｃ６０．８５ Ｈ７．３０ Ｎ２０．２８ 実測値 ６０．６２ ７．６７ １９．８８
元素分析値 計算値 Ｃ６０．８５ Ｈ７．３０ Ｎ２０．２８ 実測値 ６０．６２ ７．６７ １９．８８
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジャン ゴベール ベルギー国ブリュッセル，リュ デュ コ ルネ，120 (72)発明者 エルンスト ヴルフェルト ベルギー国ブリュッセル，アヴニュ デ オベパン，52
Claims (16)
- 【請求項１】 化学式（Ｉ）の光学活性異性体とラセミ
混合物を含む置換２−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−
イミダゾール−４−イル）アルキル〕−ベンゼンカルボ
キシミダミド 【化１】 式中、Ｒ1 は、水素か、１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基を表し、Ｒ2 は、水素原子、ヒドロキシル基、
アミノ基、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基を表し、Ｒ2 とＲ3 は、ともに−ＣＨ2 −ＣＨ2 −基
を表し、または、眼科学的に許容できるその無毒性酸の
付加塩である。 - 【請求項２】 請求項１に記載の１化合物、すなわち２
−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメ
チル）−ベンゼンカルボキシミダミド、または眼科学的
に許容できるその無毒性酸の付加塩。 - 【請求項３】 請求項１に記載の１化合物、すなわち、
Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４
−イルメチル）−ベンゼンカルボキシミダミド、または
眼科学的に許容できるその無毒性酸の付加塩。 - 【請求項４】 請求項１に記載の１化合物、すなわち２
−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメ
チル）−Ｎ−メチル−ベンゼンカルボキシミダミド、ま
たは眼科学的に許容できるその無毒性酸の付加塩であ
る。 - 【請求項５】 請求項１に記載の１化合物、すなわち２
−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）エチル〕−ベンゼンカルボキシミダミド、または
眼科学的に許容できるその無毒性酸の付加塩である。 - 【請求項６】 請求項１に記載の１化合物、すなわち
（＋）２−ヒドロキシ−３−〔１Ｈ−イミダゾール−４
−イル）エチル〕ベンゼンカルボキシミダミド、または
眼科学的に許容できるその無毒性酸付加塩である。 - 【請求項７】 請求項１に記載の１化合物、すなわち
（−）−２−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）エチル−ベンゼンカルボキシミダミ
ド、または眼科学的に許容できるその無毒性酸付加塩で
ある。 - 【請求項８】 請求項１に記載の１化合物、すなわち、
２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−
フェノール、または眼科学的に許容できるその無毒性酸
の付加塩である。 - 【請求項９】 請求項１に記載の１化合物、すなわち２
−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメ
チル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−ベンゼンカルボキ
シミダミド、または眼科的に許容できるその無毒性酸の
付加塩である。 - 【請求項１０】 請求項１に記載の１化合物、すなわち
２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル
メチル）−ベンゼンカルボキシミジックアシッドヒドラ
ジッド、または眼科学的に許容できるその無毒性酸の付
加塩である。 - 【請求項１１】 請求項１に記載の化学式（Ｉ）を有す
る置換２−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）アルキル〕ベンゼンカルボキシミダミド
の以下の工程からなる製造方法： （１） Ｒ1 が、請求項１に記載のＲ1 と同じである化
学式（ＩＩ）の２−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）アルキル〕ベンゾニトリルを、
塩化水素ガスの存在下で、１〜４個の炭素原子を有する
アルカノールと反応させる工程； 【化２】 （２） Ｒ1 が、請求項１に記載のＲ1 と同じであり、
ａｌｋが１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す
工程１）の結果得られた化学式（ＩＩＩ）のアルキル２
−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）アルキル〕−ベンゼンカルボキシミデートを、α
−メチルベンジルアミンの２つの鏡像異性体の１つと反
応させる工程 【化３】 （３） そして、Ｒ1 が、請求項１に記載のＲ1 と同じ
であるその結果得られた化学式（ＩＶ）の２−ヒドロキ
シ−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アル
キル〕−Ｎ−α−メチルベンジル−ベンゼンカルボキシ
ミダミドを、Ｒ 2 が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ
基、または、Ｒ3 が水素であるときは、１〜４個の炭素
原子を有するアルキル基である化学式Ｒ2 ＮＨ2 （Ｖ）
の窒素化合物と反応させるか、 【化４】 またはＲ2 とＲ3 の両者で、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −基を表
すときは、エチレンジアミン（ＶＩ）と反応させる工
程。そして、化学式（Ｉ）の光学異性体の形が望ましい
ときは、Ｒ1 が１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
である化学式（ＩＶ）のＮ−α−メチルベンジルのジア
ステレオアイソマーが、工程（３）の前で分離される。 - 【請求項１２】 以下の工程からなる請求項１に記載の
化学式（Ｉ）を有する置換２−ヒドロキシ−３−〔１−
（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル〕ベンゼン
カルボキシミダミドの製造方法、 【化５】 すなわち、 （１） Ｒ1 が請求項１に記載のＲ1 と同じである化学
式（ＩＩ）の２−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）アルキル〕−ベンゾニトリルを、
塩化水素ガスの存在において１〜４個の炭素原子を有す
るアルカノールと反応させる工程；および、 （２） Ｒ2 が、請求項１に記載のＲ1 とおなじであ
り、ａｌｋが、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
を有する化学式ＩＩＩ 【化６】 の工程（１）で得られたアルキル２−ヒドロキシ−３−
〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル〕−
ベンゼンカルボキシミダ−トを、Ｒ2 が、水素原子、ヒ
ドロキシル基、アミノ基、またはＲ3 が水素であるとき
は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である化学
式Ｒ2 ＮＨ2 （Ｖ）の窒素化合物と反応させるか、Ｒ2
とＲ3 が、両者で−ＣＨ2 −ＣＨ2 −基を表すときは、
エチレンシアミン（ＶＩ）と反応させる工程。 - 【請求項１３】 請求項１に記載の化学式（Ｉ）を有
し、Ｒ2 がヒドロキシル基を、Ｒ3 が水素原子を表し、
ヒドロキシルアミンを、Ｒ1 が請求項１に記載のＲ1 と
同じである化学式ＩＩの２−ヒドロキシ−３−〔１−
（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル〕ベンゾニ
トリルと反応させることからなる置換、２−ヒドロキシ
−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキ
ル〕−ベンゼンカルボキシミダミドの製造のための方
法。 【化７】 - 【請求項１４】 請求項１に記載の化学式Ｉを有し、Ｒ
1 が、１〜４個の炭素原子を有するアルキルを表し、Ｒ
2 とＲ3 が共に水素原子を表し、以下の工程からなるそ
の光学活性の形での置換２−ヒドロキシ−３−〔１−
（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル〕ベンゼン
カルボキシミダミドの製造のための方法。すなわち、 （１） Ｒ1 が上記のＲ1 と同じであり、化学式（Ｉ
Ｉ）の２−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）アルキル〕−ベンゾニトリルを、塩化水
素ガスの存在下で、１〜４個の炭素原子を有するアルカ
ノールと反応させる工程、 【化８】 （２） Ｒ1 が、上記のＲ1 と同じであり、ａｌｋは１
〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す化学式ＩＩ
Ｉの（１）の工程で得られた 【化９】 アルキル２−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）アルキル〕−ベンゼンカルボキシミデ
ートを、α−メチルベンジルアミンの鏡像異性体の１つ
と反応させる工程； （３） Ｒ1 が上記のＲ1 と同じであり、工程２で得ら
れた化学式（ＩＶ）の２−ヒドロキシ−３−〔１−（１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル〕−Ｎ−α−メ
チルベンジル−ベンゼンカルボキシミダミドのジステレ
オアイソマーを分離する工程；そして、 【化１０】 （４） ３の工程で分離された各ジアステレオアイソマ
ーのα−メチルベンジル基を、濃塩酸で、８０℃から１
１０℃の温度で加水分解することによって除去する工
程。 - 【請求項１５】 請求項１に記載の２−ヒドロキシ−３
−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル〕
−ベンゼンカルボキシミダミドの効果的な量を含む眼圧
を低下させるための眼疾患用の組成物、および１種以上
の固体または液体の眼科学的に許容できる無毒性の担
体。 - 【請求項１６】 請求項１に記載されているように、置
換２−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）アルキル〕−ベンゼンカルボキシミダミドの
有効量を、患者の眼に局所的に適用することからなる緑
内障の予防と治療、およびその必要のある患者の眼圧を
低下させる方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939310965A GB9310965D0 (en) | 1993-05-27 | 1993-05-27 | 2-hydroxy-3-(1h-imidazol-4-yl)alkyl)benzenecarboximidamides |
| GB93109650 | 1993-05-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0770082A true JPH0770082A (ja) | 1995-03-14 |
Family
ID=10736226
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6112960A Pending JPH0770082A (ja) | 1993-05-27 | 1994-05-26 | ２−ヒドロキシ−３−〔１−（１ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル〕−ベンゼンカルボキシミダミド |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5385927A (ja) |
| EP (1) | EP0626372B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0770082A (ja) |
| AT (1) | ATE198196T1 (ja) |
| AU (1) | AU673422B2 (ja) |
| CA (1) | CA2124289A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ287136B6 (ja) |
| DE (1) | DE69426433D1 (ja) |
| FI (1) | FI942390L (ja) |
| GB (1) | GB9310965D0 (ja) |
| HU (1) | HUT67813A (ja) |
| IL (1) | IL109750A (ja) |
| MY (1) | MY111216A (ja) |
| NO (1) | NO303824B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ260588A (ja) |
| PL (1) | PL175970B1 (ja) |
| RU (1) | RU2125557C1 (ja) |
| SG (1) | SG42791A1 (ja) |
| SK (1) | SK60394A3 (ja) |
| TW (1) | TW263500B (ja) |
| ZA (1) | ZA943651B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011509297A (ja) * | 2008-01-09 | 2011-03-24 | アラーガン、インコーポレイテッド | α２Ｂおよび／またはα２Ｃアドレナリン受容体のサブタイプ選択的モジュレーターとしての置換アリール−２−フェニルエチル−１Ｈ−イミダゾール化合物 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9521680D0 (en) * | 1995-10-23 | 1996-01-03 | Orion Yhtymo Oy | New use of imidazole derivatives |
| JP2000514788A (ja) * | 1996-06-25 | 2000-11-07 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 抗凝固剤 |
| US6200967B1 (en) | 1996-06-25 | 2001-03-13 | Eli Lilly And Company | Anticoagulant agents |
| IL151530A0 (en) * | 2000-07-14 | 2003-04-10 | Allergan Sales Inc | Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components |
| EP2196461A1 (de) | 2008-12-15 | 2010-06-16 | Bayer CropScience AG | 4-Amino-1,2,3-benzoxathiazin-Derivate als Pestizide |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8626287D0 (en) * | 1986-11-04 | 1986-12-03 | Ucb Sa | Substituted 1h-imidazoles |
| GB8810067D0 (en) * | 1988-04-28 | 1988-06-02 | Ucb Sa | Substituted 1-(1h-imidazol-4-yl)alkyl-benzamides |
| FI98815C (fi) * | 1990-11-30 | 1997-08-25 | Santen Oy | Menetelmä uusien, farmakologisesti käyttökelpoisten bispilokarpiinihapon esterijohdannaisten valmistamiseksi |
-
1993
- 1993-05-27 GB GB939310965A patent/GB9310965D0/en active Pending
-
1994
- 1994-05-18 MY MYPI94001268A patent/MY111216A/en unknown
- 1994-05-19 DE DE69426433T patent/DE69426433D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-19 EP EP94870084A patent/EP0626372B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-19 AT AT94870084T patent/ATE198196T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-05-19 SG SG1995001717A patent/SG42791A1/en unknown
- 1994-05-20 CZ CZ19941247A patent/CZ287136B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-05-23 PL PL94303566A patent/PL175970B1/pl unknown
- 1994-05-23 SK SK603-94A patent/SK60394A3/sk unknown
- 1994-05-23 TW TW083104641A patent/TW263500B/zh active
- 1994-05-24 FI FI942390A patent/FI942390L/fi unknown
- 1994-05-24 NZ NZ260588A patent/NZ260588A/en unknown
- 1994-05-24 US US08/248,205 patent/US5385927A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-24 IL IL109750A patent/IL109750A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-25 RU RU94018525A patent/RU2125557C1/ru active
- 1994-05-25 NO NO941932A patent/NO303824B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-05-25 AU AU63303/94A patent/AU673422B2/en not_active Ceased
- 1994-05-25 ZA ZA943651A patent/ZA943651B/xx unknown
- 1994-05-25 CA CA002124289A patent/CA2124289A1/en not_active Abandoned
- 1994-05-25 HU HU9401574A patent/HUT67813A/hu unknown
- 1994-05-26 JP JP6112960A patent/JPH0770082A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011509297A (ja) * | 2008-01-09 | 2011-03-24 | アラーガン、インコーポレイテッド | α２Ｂおよび／またはα２Ｃアドレナリン受容体のサブタイプ選択的モジュレーターとしての置換アリール−２−フェニルエチル−１Ｈ−イミダゾール化合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA943651B (en) | 1995-01-26 |
| US5385927A (en) | 1995-01-31 |
| HUT67813A (en) | 1995-05-29 |
| TW263500B (ja) | 1995-11-21 |
| HU9401574D0 (en) | 1994-08-29 |
| IL109750A0 (en) | 1994-08-26 |
| CA2124289A1 (en) | 1994-11-28 |
| FI942390A7 (fi) | 1994-11-28 |
| AU6330394A (en) | 1994-12-01 |
| CZ124794A3 (en) | 1994-12-15 |
| NO941932L (no) | 1994-11-28 |
| FI942390A0 (fi) | 1994-05-24 |
| NO941932D0 (no) | 1994-05-25 |
| SK60394A3 (en) | 1995-07-11 |
| DE69426433D1 (de) | 2001-01-25 |
| SG42791A1 (en) | 1997-10-17 |
| GB9310965D0 (en) | 1993-07-14 |
| ATE198196T1 (de) | 2001-01-15 |
| FI942390L (fi) | 1994-11-28 |
| CZ287136B6 (en) | 2000-09-13 |
| EP0626372B1 (fr) | 2000-12-20 |
| RU2125557C1 (ru) | 1999-01-27 |
| AU673422B2 (en) | 1996-11-07 |
| IL109750A (en) | 1998-06-15 |
| NZ260588A (en) | 1995-09-26 |
| MY111216A (en) | 1999-09-30 |
| EP0626372A1 (fr) | 1994-11-30 |
| NO303824B1 (no) | 1998-09-07 |
| PL175970B1 (pl) | 1999-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100388747B1 (ko) | 인돌유도체 | |
| JP6073229B2 (ja) | ［３−（１−（１ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールのエステル・プロドラッグ | |
| EP1794128B1 (de) | Substituierte 4-phenyltetrahydroisochinoline, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, sowie sie enthaltendes medikament | |
| DE3783105T2 (de) | Chinolinylaether tetrazole als mittel zur behandlung von hyperempfindlichen krankheiten. | |
| DE69410359T2 (de) | Benzospiroalken-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| JP2868813B2 (ja) | 置換イミダゾール、その製造法およびそれを有効成分とするα２−受容体拮抗医薬組成物 | |
| JPH0770082A (ja) | ２−ヒドロキシ−３−〔１−（１ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル〕−ベンゼンカルボキシミダミド | |
| RU2173148C2 (ru) | Средство для профилактики и лечения диабетических осложнений | |
| CA2128202C (en) | Alkyl derivatives of trazodone with cns activity | |
| US4547514A (en) | Aryloxy-N-(aminoalkyl)-1-pyrrolidine and piperidine carboxamides and carbothioamides having antiarrhythmic activity | |
| EP0002672B1 (de) | Substituierte Pyrrolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| US4590210A (en) | Compositions for treatment of ocular hypertension | |
| JPH05504146A (ja) | シクロアルキル置換グルタルアミド降圧剤 | |
| US5753678A (en) | Heterocyclic compounds | |
| CA2095050A1 (en) | Topically active ocular benzothiazole sulfonamide carbonic anhydrase inhibitors | |
| TW445261B (en) | A substituted thiophenylalkenylcarboxylic acid guanidide compound having the cellular Na<SP>+</SP>/H<SP>+</SP> exchanger inhibitory activity, the preparation processes and the pharmaceutical compositions thereof | |
| EP0521986A1 (en) | Topically active ocular gem-diacylthiadiazole sulfonamide carbonic anhydrase inhibitors | |
| EP0067910B1 (en) | Compounds and compositions for treatment of ocular hypertension | |
| FI114155B (fi) | Migreenin hoitoon käytettävä indolijohdannainen | |
| US4897412A (en) | Imidazolines useful in lowering intraocular pressure | |
| US4801617A (en) | Iminoimidazolidines useful in lowering intraocular pressure | |
| US5945118A (en) | Indole derivative for the treatment of migraine | |
| JPS62502463A (ja) | ベンゾシクロブテン アミノアルキレンエ−テル類およびチオエ−テル類並びにその薬剤使用法 | |
| JPWO1994026737A1 (ja) | イミダゾリルキノキサリンジオン誘導体及びその医薬組成物 | |
| JPS6350328B2 (ja) |