JPS6350328B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はＮ−エチル−Ｎ−［６−（３，４−ジメ
トキシベンゾイルオキシ）ヘキシル］−６−メト
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフ
チルアミン（以下、本発明対象化合物）又はその
塩を有効成分とする抗消化性潰瘍剤に関する。 消化性潰瘍の成因は単一ではなく数多くの因子
が関与しているとされているが、胃液に代表され
る攻撃因子と胃粘膜の防禦因子とのバランスの喪
失に主に起因すると考えられている。 従来、消化性潰瘍の治療剤は、種々存在する
が、これ等は上述の潰瘍発生因子のいずれかに作
用するものが多い。即ち、攻撃因子の抑制を目的
とするものとして制酸剤、抗ペプシン剤、抗コリ
ン剤および抗ガストリン剤が、一方、防禦因子の
増強を目的とするものとしては粘膜保護剤および
粘膜修復促進剤が存在する。 消化性潰瘍の治療においては攻撃および防禦の
二大因子に同時に作用する薬剤が望ましいが、単
剤では満足できる薬剤は少ない。蔗糖硫酸エステ
ル・アルミニウムはすぐれた抗消化性潰瘍剤であ
るが、合成上および投与量などにおいて若干の問
題点が残されている。従つて、攻撃および防禦の
二大因子に同時に作用し、かつ蔗糖硫酸エステ
ル・アルミニウムの効果に優るとも劣らない消化
性潰瘍剤の開発は望まれている。 本発明者はかかる観点に基づき、有用な消化性
潰瘍治療剤の検討を試みた結果、本発明対象化合
物又はその塩が優れた消化性潰瘍治療に有用な化
合物であることを見出した。 尚、更に詳細な本発明の抗消化性潰瘍剤として
の利用性を説明するために、本発明対象化合物の
塩酸塩（以下、化合物Ｄ）を代表例として説明す
る。 即ち、化合物Ｄは攻撃因子である胃液分泌に対
し抑制作用を示し、ストレス潰瘍ならびにアスピ
リン潰瘍に対して経口および腹腔内のいずれの投
与法でも有意な抑制を示した。さらに本化合物は
胃酸の過剰分泌を抑制し、症状改善を示すとされ
ている局所麻酔作用ならびに胃の痙攣による腹痛
を緩解する鎮痙作用を示すことが確認された。 更に詳しくは、化合物Ｄは、攻撃因子に対する
作用を調べる実験として幽門結紮ラツトを用いて
胃液分泌に対する作用を調べた結果、30mg／Kgの
腹腔内投与で胃液量、酸度および総酸度の減少な
らびにpHの上昇を示し、これらの作用はいずれ
も対照群に対して有意であつた。 又、ストレスと潰瘍成因との関係はすでに知ら
れることであるが、ストレス潰瘍モデルとして水
浸拘束ストレス法を用いた。このストレス潰瘍に
対して100mg／Kgの経口ならびに10mg／Kgの腹腔
内のいずれの投与においても有意な抑制作用が認
められた。また、薬物による胃潰瘍モデルとして
一般に用いられているラツトのアスピリン潰瘍に
対しても30mg／Kgの経口ならびに３mg／Kgの腹腔
内のいずれの投与においても有意な抑制作用を示
した。 化合物Ｄと公知の代表的消化性潰瘍剤との対比
結果は下表に要約される。

【表】 さらに、化合物Ｄはモルモツトの角膜反射の実
験で、１％溶液の点眼で持続性の局麻作用を示し
た。また、イヌの迷走神経刺激による胃収縮に対
する50％抑制必要量は0.61mg／Kg（i.v）と強いこ
とが確認された。 化合物Ｄの急性毒性をラツトを用いて検討した
結果、LD₅₀として経口投与では2830mg／Kgとき
わめて低毒性のものであり、静脈内投与では35.3
mg／Kgであつた。 本発明対象化合物又はその塩は、通常経口で投
与され、その成人に対する投与量は通常30〜400
mg／日程度と動物実験の結果から考えられる。 本剤の投与に際しては公知の製剤法により任意
の剤型、例えばカプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤
ならびにシロツプ剤等に加工して使用することが
できる。 実験例 １ 胃液分泌に対する作用 実験方法 幽門結紮法で検討した。すなわち体重約160
ｇのウイスター系雄ラツトを用い、手術前24時
間絶食させた（水は自由に与える）。幽門結紮
はShayらの方法に従い、エーテル麻酔下に行
なつた。化合物Ｄは生理的食塩水に溶解ならび
に懸濁し、幽門結紮直後に腹腔内注射した。５
時間後にエーテル麻酔下に胃を摘出し、胃液の
量、酸度、PHおよび総酸度を測定した。 実験成績

【表】 ２ 実験潰瘍に対する作用 実験方法 (1) ストレス潰瘍 高木らの方法に準じて実験した。すなわち
体重280〜350ｇの呑竜系雄ラツトをストレス
ケージに入れて固定し、水温21＋１℃の水槽
中に浸した。７時間後に胃を摘出し10％ホル
マリンで固定を行なつた後に胃を大彎に沿つ
て切開し、肉眼的に観察した。化合物Ｄは生
理食塩液ならびにイオン交換水に溶解または
懸濁し、それぞれ腹腔内および経口投与し
た。潰瘍の程度は下記の記載に準じてスコア
化し潰瘍指数とした。

【表】

【表】 実験成績

【表】

【表】 実験方法 (2) アスピリン潰瘍 体重220〜240ｇの呑竜系雄ラツトを用い
た。ラツトは実験前18時間絶食した。アスピ
リンは0.5％CMC溶液に懸濁し、300mg／Kg
を経口投与した。５時間後にラツトを殺散
し、胃を摘出し、５％ホルマリン溶液の約10
mlを注入し、これを20分間10％ホルマリン溶
液中に浸した。薬物効果は潰瘍指数（損傷部
の長さの総計）で判定した。化合物Ｄは腹腔
内投与の場合、生理的食塩液に溶解または懸
濁し、アスピリン投与前30分に、また経口投
与の場合はイオン交換水に溶解または懸濁
し、アスピリン投与前１時間に投与した。 実験成績

【表】 ３ 局所麻酔作用 実験方法 体重800ｇ前後のハートレー系雄モルモツト
のまゆ毛を切り、５分間隔で２度それぞれ５回
ずつ1/4マンドリンで角膜を刺激し、瞬目反応
の正常な動物のみを一群３匹として用いた。表
面麻酔作用は右眼瞼結膜ならびに右角膜表面に
１／４注射針にて薬液を３滴滴下し、対側に水を
適用し対照とし、点眼後各時間に左右それぞれ
各５回ずつ刺激し、瞬目反応の回数を測定して
判定した。化合物Ｄは1w／ｖ％として適用し
た。 実験成績

【表】 ４ 胃収縮の抑制作用 実験方法 体重８〜15Kgの雑犬を雌雄の別なく用いた。
ペントバルビタール30mg／Kg静脈内投与により
麻酔したのち、背位に固定し、上腹部正中線に
そつて切開し、胃の胃体部大彎側を切開し、水
を満たしたゴム球を挿入し、内圧の変化を低圧
用トランスジユーサーを介してポリグラフで記
録した。迷走神経の刺激条件として、頻度：
20cps、持続時間：１ｍsec、電圧8Vの矩形波
で10秒間電気刺激し、これを３分毎にくり返し
た。抑制率（％）は次式により算出し、s.ID₅₀
は50％の抑制率を示す時の投与量とした。 抑制率（％）＝100 −薬物投与後30分間の平均収縮高／薬物投与前の平
均収縮高×100 化合物Ｄは生理的食塩液に溶解し、股静脈に
注射した。 実験成績

【表】 ５ 急性毒性 実験方法 体重180〜240ｇのSTD−Wistar系雄ラツト
を用いた。経口投与の場合には、イオン交換水
に懸濁し、静脈内投与の場合には生理食塩液に
溶解し投与（0.5ml／100ｇ）した。投与後72時
間の死亡率からLitchfield−Wilcoxon法で
LD₅₀を求めた。

【表】 次に、本願発明に使用された新規化合物につい
て、その製法を参考例として示す。 参考例 １（化合物Ｄ） (イ) 水素化リチウムアルミニウム4.7ｇと無水テ
トラヒドロフラン200mlを混合し、これにＮ−
アセチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ナフチルアミン10ｇと無水テ
トラヒドロフラン100mlの混合液を摘下する。
室温で0.5時間かきまぜた後、４時間加熱還流
し、氷冷下、水4.7mlとテトラヒドロフラン50
mlの混液を滴下する。続いて15％水酸化ナトリ
ウム4.7ml、更に水14mlの順に滴下する。析出
する不溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮す
る。残渣をクロロホルムで抽出し、クロロホル
ム層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧下に濃縮し、残留する油状物に塩化水素・
エタノール溶液を加えて減圧濃縮する。アセト
ンを加え析出する結晶を濾集し、アルコール、
エーテルより再結晶してＮ−エチル−６−メト
キシ１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフ
チルアミン塩酸塩の無色針状晶8.9ｇを得る。 融点231〜232℃。この融点及び赤外吸収スペ
クトル等の物理的諸データーは参考例２(イ)で得
られたものと一致する。 (ロ) Ｎ−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−２−ナフチルアミン塩酸塩
2.0ｇより常法により得られた遊離塩基に３，
４−ジメトキシ安息香酸６−クロロ−ヘキシル
エステル3.1ｇ、ヨウ化ナトリウム1.4ｇ、炭酸
ナトリウム2.0ｇおよびメチルエチルケトン80
mlを加えて90時間加熱還流する。反応液を減圧
下に濃縮し、残渣をクロロホルムで抽出する。
クロロホルム層を水洗、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後減圧下に濃縮して得られる油状物をシリ
カゲルカラムクロマトにて精製してＮ−エチル
−Ｎ−〔６−（３，４−ジメトキシベンゾイルオ
キシヘキシル〕−６−メトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２−ナフチルアミンの淡色
油状物を得る。これを塩化水素・エタノール溶
液にとかし、減圧下に濃縮する。残渣をアセト
ンに溶解し、エーテルを加え低温に放置し、析
出する結晶を濾集し、アセトン、エーテルの混
液より再結晶してＮ−エチル−〔６−（３，４−
ジメトキシベンゾイルオキシ）ヘキシル〕−６
−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−ナフチルアミン塩酸塩（化合物Ｄ）の無色
結晶1.3ｇを得る。融点119〜120℃。 元素分析値 C₂₈H₃₉NO₅・HClとして 計算値 C66.45、H7.97、N2.77 実測値 C66.63、H8.04、N2.73

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ Ｎ−エチル−Ｎ−［６−（３，４−ジメトキシ
   ベンゾイルオキシ）ヘキシル］−６−メトキシ−
   １，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチルア
   ミン又はその塩を有効成分とする抗消化性潰瘍
   剤。