JPH0770118A - アンギオテンシンｉｉ拮抗作用を有する複素環化合物およびその用途 - Google Patents

アンギオテンシンｉｉ拮抗作用を有する複素環化合物およびその用途

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JPH0770118A
JPH0770118A JP5318151A JP31815193A JPH0770118A JP H0770118 A JPH0770118 A JP H0770118A JP 5318151 A JP5318151 A JP 5318151A JP 31815193 A JP31815193 A JP 31815193A JP H0770118 A JPH0770118 A JP H0770118A
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恵司 久保
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義行 稲田
Tatsuhiko Naka
建彦 仲
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】アンギオテンシンII拮抗作用を有する新規な複
素環化合物の提供。 【構成】一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩、
それらの製造方法並びに当該化合物またはその塩を含有
するアンギオテンシンII拮抗剤。 〔式中、環Ａは４−ピラゾリル、４−イソオキサゾリ
ル、４−キノリニル等の５員乃至１０員の芳香族複素環
基であり、環Ｗおよび環Ｙはアリール環またはヘテロア
リール環であり、Ｒ１はヘテロ原子を介して結合しても
よい炭化水素残基（たとえば低級アルキル基）であり、
Ｒ２はたとえばカルボキシル基のような、生体内でプロ
トンを放出し得る基またはこれに変じ得る基であり；Ｒ
３は１，２，４−オキサ（もしくはチア）ジアゾール−
５−オン−３−イル等の単環式複素環基であり、Ｘは原
子鎖２以下のスペーサーであり、ｎは１〜３の整数であ
り〕。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は優れた薬理作用を有する
新規な複素環化合物およびその用途に関する。さらに詳
しくは、本発明は強力なアンギオテンシンII拮抗作用お
よび血圧降下作用を有し、高血圧症、心臓病（心肥大、
心不全、心筋梗塞など）、腎炎および脳卒中などの循環
器系疾患治療薬として、また脳機能改善薬として有用な
一般式
【化８】 〔式中、環ＡはＲ1，Ｒ2以外にさらに置換基を有してい
てもよい環構成原子数５ないし１０の芳香族複素環基を
示し、Ｒ1はヘテロ原子を介して結合していてもよく、
置換されていてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ2は生体
内でプロトンを放出し得る基またはこれに変じ得る基を
示し、Ｒ3は環構成基としてカルボニル基，チオカルボ
ニル基，酸化されていてもよい硫黄原子またはそれらに
変じうる環構成基を有する５〜７員の置換されていても
よい複素環残基を示し、Ｘは環Ｙと環Ｗが直接または原
子鎖２以下のスペーサーを介して結合していることを示
し、環Ｗおよび環Ｙは置換されていてもよい芳香族炭化
水素または芳香族複素環残基を示し、ｎは１〜３の整数
を示す。〕で表される化合物またはその塩さらにこれら
を含有するアンギオテンシンII拮抗剤に関する。さら
に、上記一般式で表される化合物またはその塩およびそ
の製剤はまた、上記したような疾患の診断剤としての使
用が期待される。
【０００２】
【従来の技術】レニン−アンギオテンシン系はアルドス
テロン系と相まって全身血圧，体液量，電解質バランス
などの恒常性調節機能に関与している。またレニン−ア
ンギオテンシン系と高血圧症の関係については、強い血
管収縮作用を有するアンギオテンシンIIを生成するアン
ギオテンシンII（ＡII）変換酵素の阻害薬（ＡＣＥ阻害
薬）の開発により明確にされている。アンギオテンシン
IIは細胞膜上のアンギオテンシンII受容体を介して血管
を収縮させ血圧を上昇させるので、その拮抗薬はＡＣＥ
阻害薬と同様アンギオテンシンIIによって起る高血圧症
の治療に使用できる。これまで多数のアンギオテンシン
II類縁体例えばサララシン，〔Ｓar1，Ｉle8〕ＡIIなど
が強力なアンギオテンシンII拮抗作用を有することが報
告されている。しかし、ペプチド性拮抗剤は非経口投与
では作用時間が短く、経口投与では無効であることが報
告されている〔 M. A. Ondetti and D. W. Cushman,
アニュアル レポート イン メディシナル ケミスト
リー（Annual Reports inMedicinal Chemistry）, １
３，８２−９１（１９７８）〕。一方、これらペプチド
性アンギオテンシンII拮抗薬の持つ問題点を解決するた
め、非ペプチド性アンギオテンシンII拮抗薬の研究が行
なわれている。すなわち、その先がけとなったアンギオ
テンシンII拮抗作用を有するイミダゾール誘導体が特開
昭５６−７１０７３号，同５６−７１０７４号，同５７
−９８２７０号，同５８−１５７７６８号公報，ＵＳＰ
４，３５５，０４０およびＵＳＰ４，３４０，５９８等
に開示されている。その後、ＥＰ−０２５３３１０，Ｅ
Ｐ−０２９１９６９，ＥＰ−０３２４３７７，ＥＰ−４
０３１５８，ＷＯ−９１００２７７，特開昭６３−２３
８６８号公報および特開平１−１１７８７６号公報には
改良されたイミダゾール誘導体が、またＥＰ−０４０９
３３２，ＥＰ−０４４６０６２およびＷＯ−９１１５４
７９にはピラゾール誘導体が、ＥＰ−０３２３８４１お
よび特開平１−２８７０７１号公報にはピロールおよび
トリアゾール誘導体が、また、ＵＳＰ４，８８０，８０
４，ＥＰ−０３９２３１７，ＥＰ−０３９９７３２，Ｅ
Ｐ−０４００８３５および特開平３−６３２６４号公報
にはベンズイミダゾール誘導体が、ＥＰ−０３９９７３
１にはアザインデン誘導体が、ＥＰ−０４０７３４２に
はピリミドン誘導体が、ＷＯ−９１１５２０９にはピリ
ミジン誘導体が、ＥＰ−０４７５２０６およびＥＰ−０
４９９４１５にはピリジン誘導体が、さらにＥＰ−０４
１１７６６にはキナゾリノン誘導体が、ＥＰ−０５０７
９４にはキノリン誘導体がアンギオテンシンII拮抗薬と
して開示されている。
【０００３】しかしながら、アンギオテンシンII拮抗薬
が医薬品として実用化されるためには、経口投与で強力
かつ持続的なアンギオテンシンII拮抗作用を有すること
が必要である。また、これまでの公知文献中で示されて
いるように、強力なアンギオテンシンII拮抗薬として好
ましい化学構造上の特徴はビフェニル側鎖上にテトラゾ
ール基やカルボキシル基などの酸性基を持つこととさ
れ、なかでもテトラゾール基が最も好ましいものとさ
れ、降圧剤としての臨床試験が進められている〔Y.Chri
sten, B. Waeber, J. Nussberger, R. J. Lee, P. B.
M. W. M. Timmermans, and H. R. Brunner, アメリカン
ジャーナル オブ ハイパーテンション（Am. J. Hyp
ertens.）, ４，３５０Ｓ（１９９１）〕。しかしなが
ら、テトラゾール環を有する化合物又はそれを合成する
時に用いるアジド化合物は従来から爆発性の危険のある
化合物として知られ、大量合成や工業化の際に大きな問
題となる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、強力なアン
ギオテンシンII拮抗作用および血圧降下作用を有し、医
薬として充分実用化できる化合物であって、テトラゾー
ル基やカルボキシル基のような強い酸性基に代わりうる
複素環残基を有する新規環状化合物を提供することにあ
る。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、レニン−
アンギオテンシン系の調節に働き、高血圧症、心臓病
（心肥大、心不全、心筋梗塞など）、脳卒中などの循環
器系疾患治療薬として、また、脳機能改善薬として臨床
上有用な医薬となるためには、その化合物がアンギオテ
ンシンIIレセプター拮抗作用を有しかつ経口投与で強力
で持続的なアンギオテンシンII拮抗作用および降圧作用
を有していることが必要であるとの考えのもとで鋭意研
究を重ねてきた。その結果、新規環状化合物（I）が強
いアンギオテンシンIIレセプター拮抗作用を有すると共
に、経口投与で持続的で強力なＡII拮抗作用および降圧
作用を有することを見い出し、さらに研究を進め本発明
を完成した。
【０００６】すなわち本発明は、（１）式
【化９】 〔式中、環ＡはＲ1，Ｒ2以外にさらに置換基を有してい
てもよい環構成原子数５ないし１０の芳香族複素環基を
示し、Ｒ1はヘテロ原子を介して結合していてもよく、
置換されていてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ2は生体
内でプロトンを放出し得る基またはこれに変じ得る基を
示し、Ｒ3は環構成基としてカルボニル基，チオカルボ
ニル基，酸化されていてもよい硫黄原子またはそれらに
変じうる環構成基を有する５〜７員の置換されていても
よい複素環残基を示し、Ｘは環Ｙと環Ｗが直接または原
子鎖２以下のスペーサーを介して結合していることを示
し、環Ｗおよび環Ｙは置換されていてもよい芳香族炭化
水素または芳香族複素環残基を示し、ｎは１〜３の整数
を示す。〕で表される化合物またはその塩、および
（２）式（I）の化合物またはその塩を含有するアンギ
オテンシンII拮抗剤である。
【０００７】前記一般式（I）に関して環Ａは、少なく
とも１個の不飽和結合を有する環構成原子数５〜１０
（好ましくは、５，６，８，９または１０）の芳香族複
素環であり、単環または縮合環であってもよい。また、
環Ａ上の置換基Ｒ1およびＲ2の結合位置としては、環Ａ
が単環ではＲ1およびＲ2のいずれも−（ＣＨ2）n−で表
される基が結合する炭素原子の隣の位置が好ましく、環
Ａが縮合環ではＲ1については−（ＣＨ2）n−で表され
る基が結合する炭素原子の隣の位置が、Ｒ2については
該炭素原子のペリ位が好ましいが、 特にこれに限定さ
れるものではない。その代表的な複素環基およびそれぞ
れに対する好ましいＲ1およびＲ2の結合位置として
【化１０】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義。〕などが挙げら
れるが、これらに限定されるものではないことは言うま
でもない。
【０００８】Ｒ1としての炭化水素残基としては、例え
ばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロア
ルキル基、アリール基、アラルキル基などが挙げられる
が、なかでもアルキル基、アルケニル基およびシクロア
ルキル基が好ましい。該炭化水素残基は、ヘテロ原子を
介して環Ａに結合していてもよい。Ｒ1としてのアルキ
ル基は炭素数１〜８程度の低級アルキル基で直鎖状、分
枝状のいずれでもよく、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉ−ペンチル、ヘキシル、
ヘプチル、オクチルなどがあげられる。Ｒ1としてのア
ルケニル基としては、炭素数２〜８程度の低級アルケニ
ル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばビニ
ル、プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブ
テニル、２−オクテニルなどがあげられる。Ｒ1として
のアルキニル基としては、炭素数２〜８程度の低級アル
キニル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばエ
チニル、２−プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニ
ル、２−オクチニルなどがあげられる。Ｒ1としてのシ
クロアルキル基としては、炭素数３〜６程度の低級シク
ロアルキルがあげられ、例えばシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがあげら
れる。上記したアルキル基、アルケニル基、アルキニル
基またはシクロアルキル基は水酸基、置換されていても
よいアミノ基（例、アミノ、Ｎ−低級（Ｃ1-4）アルキ
ルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）アルキルアミノな
ど）、ハロゲン、低級（Ｃ1-4）アルコキシ基，低級
（Ｃ1-4)アルキルチオ基などで置換されていてもよい。
Ｒ1としてのアラルキル基は、例えばベンジル、フェネ
チルなどのフェニル−低級（Ｃ1-4）アルキルがあげら
れ、Ｒ1としてのアリール基としては、例えばフェニル
があげられる。
【０００９】上記したアラルキル基またはアリール基は
そのベンゼン環上の任意の位置に、例えばハロゲン
（例、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒなど）、ニトロ、置換されていて
もよいアミノ基（例、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ1-4）アル
キルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）アルキルアミノな
ど）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ（例、メトキシ、エト
キシなど）、低級（Ｃ1-4）アルキルチオ（例、メチル
チオ，エチルチオなど）、低級（Ｃ1-4）アルキル
（例、メチル、エチルなど）などを有していてもよい。
上記したなかでもＲ1としては、置換されていてもよい
アルキル、アルケニル基またはシクロアルキル基（例、
水酸基，アミノ基，ハロゲンあるいは低級（Ｃ1-4）ア
ルコキシ基で置換されていてもよい低級（Ｃ1-5）アル
キル、低級（Ｃ2-5）アルケニル基または低級（Ｃ3-6）
シクロアルキル基など）が好ましい。また、上記したＲ
1はヘテロ原子（例えば、窒素〔Ｎ(Ｒ9)（Ｒ9は水素ま
たは低級（Ｃ1-4）アルキルを示す）〕、酸素、硫黄
〔−Ｓ(Ｏ)m−（ｍは０〜２の整数を示す）〕など）を
介して結合していてもよく、その中でも置換されていて
もよく、ヘテロ原子を介して結合するアルキルまたはア
ルケニル基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピ
ルアミノ、プロペニルアミノ、イソプロピルアミノ、ア
リルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ジメチ
ルアミノ、メチルエチルアミノ、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、プロペニルオキシ、アリ
ルオキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、
ｔ−ブトキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキ
シ、イソブテニルオキシ、ペントキシ、イソペントキ
シ、ヘキシルオキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピ
ルチオ、イソプロピルチオ、アリルチオ、ブチルチオ、
イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、
２−ブテニルチオ、３−ブテニルチオ、イソブテニルチ
オ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ヘキシルチオな
ど）が好ましい。
【００１０】Ｒ2としての生体内でプロトンを放出しう
る基またはそれに変じうる基としては、例えばエステル
化またはアミド化されていてもよいカルボキシル、テト
ラゾリル、トリフルオロメタンスルホン酸アミド（−Ｎ
ＨＳＯ2ＣＦ3）、リン酸、スルホン酸などが挙げられ、
これらの基が置換されていてもよい低級アルキル基また
はアシル基などで保護されていてもよく、生体内の生物
学的すなわち生理条件下（例えば、生体内酵素等による
酸化、還元あるいは加水分解などの生体内反応など）
で、プロトンを放出しうる基またはそれに変じうる基で
あればいずれでもよい。Ｒ2としてのエステル化または
アミド化されていてもよいカルボキシルとしては、例え
ば式−ＣＯ−Ｄ〔式中、Ｄは水酸基、置換されていても
よいアミノ（例えば、アミノ、Ｎ−低級（Ｃ1-4）アル
キルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）アルキルアミノ
など）または置換されていてもよいアルコキシ｛例、ア
ルキル部分が水酸基，置換されていてもよいアミノ
（例、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピペ
リジノ、モルホリノなど），ハロゲン，低級（Ｃ1-6）
アルコキシ、低級（Ｃ1-6）アルキルチオあるいは置換
されていてもよいジオキソレニル（例、５−メチル−２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルなど）で置
換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルコキシ基、ま
たは式−Ｏ−ＣＨ（Ｒ4）−ＯＣＯＲ5〔式中、Ｒ4は水
素、炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル
基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチルなど）、炭素数２−６
の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニル基または炭素数
３−８のシクロアルキル基（例、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルなど）を示し、Ｒ5は炭素
数１−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基（例、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、イソペンチル、ネオペンチルなど）、炭素数２
−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニル基、炭素数
３−８のシクロアルキル基（例、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルなど）、炭素数３−８のシ
クロアルキル（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチルなど）もしくは置換されていてもよいフ
ェニルなどのアリール基で置換された炭素数１−３の低
級アルキル基（例、ベンジル、ｐ−クロロベンジル、フ
ェネチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチ
ルなど）、炭素数３−８のシクロアルキルもしくは置換
されていてもよいフェニルなどのアリール基で置換され
ていてもよい炭素数２−３の低級アルケニル基（例、シ
ンナミル等のビニル、プロペニル、アリル、イソプロペ
ニルなどのアルケニル部を持つものなど）、置換されて
いてもよいフェニルなどのアリール基（例、フェニル、
ｐ−トリル、ナフチルなど）、炭素数１−６の直鎖もし
くは分枝状の低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
イソブトキシ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペ
ンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキ
シなど）、炭素数２−８の直鎖もしくは分枝状の低級ア
ルケニロキシ基（例、アリロキシ、イソブテニロキシな
ど）、炭素数３−８のシクロアルキルオキシ基（例、シ
クロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘ
プチルオキシなど）、炭素数３−８のシクロアルキル
（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ルなど）もしくは置換されていてもよいフェニルなどの
アリール基で置換された炭素数１−３の低級アルコキシ
基（例、ベンジロキシ、フェネチロキシ、シクロペンチ
ルメチロキシ、シクロヘキシルメチロキシなどのメトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどの
アルコキシ部を持つものなど）、炭素数３−８のシクロ
アルキル（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチルなど）もしくは置換されていてもよいフェニ
ルなどのアリール基で置換された炭素数２−３の低級ア
ルケニロキシ基（例、シンナミロキシ等のビニロキシ、
プロペニロキシ、アリロキシ、イソプロペニロキシなど
のアルケニロキシ部を持つものなど）、置換されていて
もよいフェノキシなどのアリールオキシ基（例、フェノ
キシ、ｐ−ニトロフェノキシ、ナフトキシなど）を示
す〕で表わされる基など｝を示す〕で表される基などが
挙げられる。また、Ｒ2としての置換基は、生体内でプ
ロトンを放出しうる基またはそれに変じうる基例えば、
アルキル（例、低級（Ｃ1-4）アルキルなど）もしくは
アシル（例、低級（Ｃ2-5）アルカノイル、置換されて
いてもよいベンゾイルなど）で保護されていてもよいテ
トラゾリル、トリフルオロメタンスルホン酸アミド、リ
ン酸あるいはスルホン酸などであってもよい。置換基Ｒ
2の例としては、−ＣＯＯＨ及びその塩、−ＣＯＯＭe、
−ＣＯＯＥt、 −ＣＯＯtＢu、−ＣＯＯＰr、ピバロイ
ロキシメトキシカルボニル、１−（シクロヘキシルオキ
シカルボニロキシ）エトキシカルボニル、５−メチル−
２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメトキシ
カルボニル、アセトキシメチルオキシカルボニル、プロ
ピオニロキシメトキシカルボニル、ｎ−ブチリロキシメ
トキシカルボニル、イソブチリロキシメトキシカルボニ
ル、１−（エトキシカルボニロキシ）エトキシカルボニ
ル、１−（アセチロキシ）エトキシカルボニル、１−
（イソブチリロキシ）エトキシカルボニル、シクロヘキ
シルカルボニルオキシメトキシカルボニル、ベンゾイロ
キシメトキシカルボニル、シンナミロキシカルボニル、
シクロペンチルカルボニロキシメトキシカルボニルなど
が挙げられる。そのような基としては、生物学的すなわ
ち生理条件下（例えば、生体内酵素による酸化、還元あ
るいは加水分解などの生体内反応など）でプロトンを放
出しうる基またはそれに変じうる基であればいずれであ
ってもよい。Ｒ2はカルボキシル 基、またはそのプロド
ラッグ体であってもよい。Ｒ2は生体内で生物学的また
は 化学的に陰イオンに変換せしめられるものであって
もよい。
【００１１】また、Ｒ2が化学的に（例えば、酸化、還
元あるいは加水分解などにより）プロトンを放出しうる
基またはそれに変じうる基（例えば、保護されていても
よいカルボキシル基、テトラゾリール基、カルボアルデ
ヒド基、およびヒドロキシメチル基、およびシアノ基な
ど）である化合物は、合成中間体として有用である。上
記したなかでもＲ2としては、カルボキシル、エステル
化されたカルボキシル（例、メチルエステル、エチルエ
ステルまた上記した式−Ｏ−ＣＨ（Ｒ4）−ＯＣＯＲ5で
示される基がカルボニルと結合したエステルなど）、保
護されていてもよいテトラゾリル、カルボアルデヒド、
ヒドロキシメチルなどが好ましい。また、環ＡはＲ1、
Ｒ2および−（ＣＨ2）n−で表わされる基以外にさらに
置換基Ｑを有していてもよく、該置換基としては、例え
ばハロゲン（例、Ｆ，Ｃl，Ｂrなど）、ニトロ、シア
ノ、置換されていてもよいアミノ基〔例、アミノ、Ｎ−
低級（Ｃ1-4）アルキルアミノ（例、メチルアミノな
ど）、Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）アルキルアミノ（例、
ジメチルア ミノなど）、Ｎ−アリールアミノ（例、フ
ェニルアミノなど）、脂環式アミノ（例、モルホリノ、
ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−フェニルピペラジノな
ど）など〕、式−Ｕ−Ｒ6〔式中、Ｕは結合手、 −Ｏ
−，−Ｓ−または−ＣＯ−を示し、Ｒ6は水素，置換さ
れていてもよい低級アルキル基（例、水酸基、置換され
ていてもよいアミノ基（例、アミノなど）、ハロゲン、
ニトロ、シアノ、低級（Ｃ1-4）アルコキシ基などで置
換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキルなど）、置
換されていてもよいフェニル基（例、 水酸基、置換さ
れていてもよいアミノ基（例、アミノ、Ｎ−低級（Ｃ
1-4）アルキルアミノ（例、メチルアミノなど）、Ｎ，
Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）アルキルアミノ（例、ジメチルア
ミノなど）、アシルアミノ（例、アセチルアミノなど）
など）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級（Ｃ1-4）ア
ルキル基、低級（Ｃ1-4）アルコキシ基、低級（Ｃ1-4）
アルキルチオ基、アシル基（例、アセチル基など）など
で置換されていてもよいフェニル基）を示す〕で表わさ
れる基などが挙げられる。これらの置換基が環上の任意
の位置に１〜２個同時に置換されていてもよい。
【００１２】環Ａとしての芳香族複素環基の中でも、ピ
ラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノ
リン（とりわけピラゾール、ピリジン）骨格が好まし
い。環Ｙおよび環Ｗで示される置換されていてもよい芳
香族炭化水素残基または芳香族複素環残基としては、ベ
ンゼン骨格等の芳香族炭化水素残基及びピリジン、ピリ
ミジン、ピリダジン、ピラジン、チオフェン、フラン、
ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾー
ル、イソオキサゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラ
ン、インドリジン、イソインドリン、３Ｈ−インドリ
ン、インドリン、１Ｈ−インダゾリン、プリン、４Ｈ−
キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナ
フチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、
プテリジンなどのＮ，Ｓ，Ｏのうちの１個または２個以
上を含む４〜７員の単環状あるいは縮合環状の複素環骨
格が挙げられ、好ましい例としてはベンゼン骨格が挙げ
られる。
【００１３】上記環Ｙで示される芳香族炭化水素残基ま
たは芳香族複素環残基は式Ｒ3で表わされる置換基を有
するが、Ｒ3としては以下に示すようなＮ，Ｓ，Ｏのう
ちの１個または２個以上を含む５〜７員（好ましくは、
５〜６員）の単環状の置換されていてもよい複素環残基
（好ましくは、プロトン化しうる水素原子を有する含窒
素複素環残基）またはそれに変じうる基があげられる。
例えば、
【化１１】 などが挙げられ、また、式Ｒ3で表わされる基と環Ｙで
表わされる置換されていてもよい芳香族炭化水素残基ま
たは芳香族複素環残基との結合は、上記に示すような炭
素−炭素結合だけでなく、上記式中 ｇ＝−ＮＨ−を示
す時などは複数個存在する窒素原子の１つを介して結合
していてもよい。
【００１４】例えば、
【化１２】 ＞＝Ｚ，＞＝Ｚ′および＞＝Ｚ''はそれぞれカルボニル
基，チオカルボニル基または酸化されていてもよい硫黄
原子（例、Ｓ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）2など）、好ましく
はカルボニルまたはチオカルボニル基、さらに好ましく
はカルボニル基を示し、ｍは０，１または２を示し、Ｒ
9は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル
基を示す。〕 Ｒ3としては、例えば２,５−ジヒドロ−５−オキソ−
１,２,４−オキサジアゾール環残基、２,５−ジヒドロ
−５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾール環残基ま
たは２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−チアジ
アゾール環残基のようなプロトンドナーとしての−ＮＨ
や−ＯＨ基とプロトンアクセプターとしてのカルボニル
基，チオカルボニル基またはスルフィニル基等を同時に
有する基が好ましい。また、Ｒ3で示される複素環残基
は、環上の置換基が結合して縮合環を形成していてもよ
いが、Ｒ3としては、５−６員環さらに５員環の複素環
残基が好ましい。 Ｒ3としては、とりわけ式
【化１３】 〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を示し、ｊは＞Ｃ＝
０，＞Ｃ＝Ｓまたは＞Ｓ(Ｏ)m を示し、ｍは前記と同意
義。〕で示される基（なかでも、２,５−ジヒドロ−５
−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル，
２,５−ジヒドロ−５−チ オキソ−１,２,４−オキサジ
アゾール−３−イル，２,５−ジヒドロ−５−オキ ソ−
１,２,４−チアジアゾール−３−イル）が好ましい。Ｒ
3の置換位置は、例 えば環Ｙがフェニルである場合、オ
ルト，メタ，パラのいずれの位置でもよいが、なかでも
オルト位が好ましい。
【００１５】また、上記複素環残基（Ｒ3）は下記に示
すような互変異性体が存在する。例えば、
【化１４】 のようなａ，ｂおよびｃの３つの互変異性体が存在する
が式
【化１５】 で示される複素環残基は上記のａ，ｂおよびｃすべてを
含むものである。また、上記複素環残基（Ｒ3）は下記
に示すようにＲ10で示される基で置換されていてもよ
い。
【００１６】
【化１６】 上記したＲ10で示される基としては式−ＣＨ（Ｒ4）−
ＯＣＯＲ5〔式中、Ｒ4は水素、炭素数１−６の直鎖もし
くは分枝状の低級アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ルなど）、炭素数２−６の直鎖もしくは分枝状の低級ア
ルケニル基または炭素数３−８のシクロアルキル基
（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ルなど）を示し、Ｒ5は炭素数１−６の直鎖もしくは分
枝状の低級アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−
ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネ
オペンチルなど）、炭素数２−６の直鎖もしくは分枝状
の低級アルケニル基、炭素数３−８のシクロアルキル基
（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ルなど）、炭素数３−８のシクロアルキル（例、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）もし
くは置換されていてもよいフェニルなどのアリール基で
置換された炭素数１−３の低級アルキル基（例、ベンジ
ル、ｐ−クロロベンジル、フェネチル、シクロペンチル
メチル、シクロヘキシルメチルなど）、炭素数３−８の
シクロアルキルもしくは置換されていてもよいフェニル
などのアリール基で置換されていてもよい炭素数２−３
の低級アルケニル基（例、シンナミル等のビニル、プロ
ペニル、アリル、イソプロペニルなどのアルケニル部を
持つものなど）、置換されていてもよいフェニルなどの
アリール基（例、フェニル、ｐ−トリル、ナフチルな
ど）、炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルコ
キシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブ
トキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペン
チルオキシ、ネオペンチルオキシなど）、炭素数２−８
の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニロキシ基（例、ア
リロキシ、イソブテニロキシなど）、炭素数３−８のシ
クロアルキルオキシ基（例、シクロペンチルオキシ、シ
クロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシなど）、炭
素数３−８のシクロアルキル（例、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチルなど）もしくは置換され
ていてもよいフェニルなどのアリール基で置換された炭
素数１−３の低級アルコキシ基（例、ベンジロキシ、フ
ェネチロキシ、シクロペンチルメチロキシ、シクロヘキ
シルメチロキシなどのメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、イソプロポキシなどのアルコキシ部を持つものな
ど）、炭素数３−８のシクロアルキル（例、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）もしくは
置換されていてもよいフェニルなどのアリール基で置換
された炭素数２−３の低級アルケニロキシ基（例、シン
ナミロキシ等のビニロキシ、プロペニロキシ、アリロキ
シ、イソプロペニロキシなどのアルケニロキシ部を持つ
ものなど）、置換されていてもよいフェノキシなどのア
リールオキシ基（例、フェノキシ、ｐ−ニトロフェノキ
シ、ナフトキシなど）を示す〕で表わされる基、置換さ
れていてもよいアルキル（例、低級（Ｃ1-4）アルキル
など）もしくはアシル（例、低級（Ｃ2-5）アルカノイ
ル、置換されていてもよいベンゾイルなど）などが挙げ
られる。置換基Ｒ10の例としては、メチル、エチル、プ
ロピル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、トリフェニルメ
チル、シアノエチル、アセチル、プロピオニル、ピバロ
イロキシメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニ
ロキシ）エチル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イルメチル、アセトキシメチル、プロ
ピオニロキシメチル、ｎ−ブチリロキシメチル、イルブ
チリロキシメチル、１−（エトキシカルボニロキシ）エ
チル、１−（アセチロキシ）エチル、１−（イソブチリ
ロキシ）エチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチ
ル、ベンゾイロキシメチル、シンナミル、シクロペンチ
ルカルボニロキシメチルなどが挙げられる。そのような
基としては、生物学的にすなわち生理条件下（例えば、
生体内酵素による酸化、還元あるいは加水分解などの生
体内反応など）で、または化学的に容易にもとの式
【００１７】
【化１７】 で表わされる複素環残基に変じうる置換基（いわゆるプ
ロドラッグ）であればいずれであってもよい。上記した
複素環残基の互変異性体（ａ，ｂおよびｃ）およびＲ10
で置換された複素環残基（ａ′，ｂ′およびｃ′）が本
発明における置換基Ｒ3としての複素環残基に包含され
るように、前述した種々の複素環残基についても同様に
その互変異性体およびその置換体も当然本発明における
置換基Ｒ3に包含される。また、置換基Ｒ3は上記した式
Ｒ10で示される基以外にさらに置換基を有していてもよ
く、例えば置換されていてもよいアルキル基（例、メチ
ル、トリフェニルメチルなど），ハロゲン（例、Ｆ，Ｃ
ｌ，Ｂｒなど），ニトロ，シアノ，低級（Ｃ1- 4）アル
コキシ，置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ，
メチルアミノ，ジメチルアミノなど）などの置換基が挙
げられる。環Ｗとしては置換されていてもよい芳香族炭
化水素残基およびＮ，Ｏ，Ｓ原子を１個または２個以上
含んでいてもよい複素環残基があげられ、具体的にはベ
ンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、チオフェ
ン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イ
ソチアゾール、イソオキサゾール骨格（好ましくはベン
ゼン骨格）などが挙げられる。また、環Ｙおよび環Ｗで
示される芳香族炭化水素残基および芳香族複素環残基は
置換基を有していてもよく、これら置換基としては例え
ば、ハロゲン（例、Ｆ，Ｃl，Ｂrなど）、ニトロ、シア
ノ、低級（Ｃ1-4）アルコキシ、置換されていてもよい
アミノ基（例、アミノ，メチルアミノ，ジメチルアミノ
など）などが挙げられる。
【００１８】Ｘは隣接する環Ｗ（例、フェニレン基な
ど）と環Ｙ（例、フェニル基など）が直接または原子鎖
２以下のスペーサーを介して結合していること（好まし
くは直接結合）を示し、原子鎖２以下のスペーサーとし
ては、直鎖部分を構成する原子数が１または２である２
価の鎖であればいずれでもよく、側鎖を有していてもよ
い。具体的には低級（Ｃ1-4）アルキレン、−ＣＯ−、
−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ
Ｈ2−、−Ｓ−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−などがあげられ
る。ｎは１または２の整数（好ましくは１）を示す。上
記したＲ3，Ｗ，Ｘ，Ｙおよびｎで示される式
【化１８】 で示される、たとえば、
【化１９】 などが好ましい。
【００１９】上記式（I）で表わされる化合物のなかで
も式
【化２０】 〔式中、環Ａで示される芳香族複素環基の例としては
【化２１】 を示し、Ｒ1はヘテロ原子（例、Ｏ，Ｎ（Ｈ），Ｓな
ど）を介して結合していてもよく、置換されていてもよ
い低級（Ｃ1-6）アルキル（好ましくは、低級（Ｃ2-4）
アルキル）を示し、Ｒ2は式−ＣＯ−Ｄ″〔式中、Ｄ″
は水酸基、アミノ、Ｎ−低級（Ｃ1-4）アルキルアミ
ノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）アルキルアミノまたはア
ルキル部分が水酸基、アミノ、ハロゲン、低級
（Ｃ2-6）アルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ、
ピバロイルオキシなど），低級（Ｃ4-7）シクロアルカ
ノイルオキシ, １−低級（Ｃ1-6）アルコキシカルボニ
ルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカ
ルボニルオキシなど），１−低級（Ｃ3-7）シクロアル
コキシカルボニルオキシ（例、シクロヘキシルオキシカ
ルボニルオキシなど）あるいは低級（Ｃ1-4）アルコキ
シで置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルコキシを
示す〕で表される基を示し、Ｒ3は、置換されていても
よい低級（Ｃ1-4）アルキル（例、メチル，トリフェニ
ルメチル，メトキシメチル，アセチルオキシメチル，メ
トキシカルボニルオキシメチル，エトキシカルボニルオ
キシメチル，シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエ
チル，ピバロイルオキシメチルなど）あるいはアシル基
（例、低級（Ｃ2-5）アルカノイル，ベンゾイルなど）
で保護されていてもよく、式
【化２２】 〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を示し、ｊは＞Ｃ＝
Ｏ，＞Ｃ＝Ｓまたは＞Ｓ(Ｏ)mを示し、ｍは前記と同意
義〕で表される基を示す〕で表わされる化合物などが好
ましい。なお、上記式（I′）において、Ｒ2がＮ−ヒド
ロキシカルバムイミドイル（−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＮＨ
2）である化合物は、Ｒ2がオキサジアゾールまたはチア
ジアゾールである化合物の合成中間体として有用であ
る。
【００２０】製造法 上記一般式（I）の化合物はたとえば、以下に示すよう
な方法によって製造することができる。 反応（ａ）
【化２３】 〔式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙおよびｎは前記と同
意義。〕 前記反応（ａ）は、シアノ体(Iａ)をアミドキシム体(I
ｂ)とした後、閉環することによりオキサジアゾール体
(Iｃ)を得るものである。化合物(Iｂ)を得る反応は、化
合物(Iａ)１モルに対して、ヒドロキシルアミンを２〜
１０モル程度使用して、通常の有機溶媒中で行なう。か
かる溶媒としては、アミド類（例、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類
（例、ジメチルスルホキシドなど）、アルコール類
（例、メタノール、エタノールなど）、エーテル類
（例、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、ハロゲ
ン化炭化水素類（例、塩化メチレン、クロロホルムな
ど）などを用いる。
【００２１】かかるヒドロキシルアミンは、無機酸塩
（例、塩酸ヒドロキシルアミンや硫酸ヒドロキシルアミ
ンなど）や有機酸塩（例、シュウ酸ヒドロキシルアミン
など）を用いる時は、適当な塩基（例、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミ
ン、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラー
ト、水素化ナトリウムなど）を等量程度共存させて反応
を行なう。反応条件はその時用いる試薬や溶媒によって
異なるが、ヒドロキシアミン塩酸塩をジメチルスルホキ
シド中、ナトリウムメトキシドまたはトリエチルアミン
と処理した後、５０〜１００℃程度２〜２４時間程度反
応させるのがよい。このようにして得られたアミドキシ
ム体(Iｂ)をクロル炭酸エステル（例、メチルエステ
ル、エチルエステルなど）と塩基存在下（例、トリエチ
ルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムな
ど）、通常の有機溶媒中（例、クロロホルム、塩化メチ
レン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、ピリジンなど）反応させることによってｏ−アシル
体を得る。反応条件はその時用いる試薬や溶媒によって
異なるが、通常アミドキシム体(Iｂ)１モルに対して２
〜５モルのクロル炭酸エチルおよび２〜５モル程度のト
リエチルアミン存在下、テトラヒドロフラン中、０℃〜
室温程度で１〜５時間程度反応させるのがよい。このよ
うにして得られた、ｏ−アシルアミドキシム体から閉環
体(Iｃ)を得る反応では、通常の有機溶媒中加熱するこ
とによって目的化合物が容易に得られる。かかる溶媒と
しては、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、
キシレンなど）、エーテル類（例、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランなど）やハロゲン化炭化水素類（例、ジク
ロロエタン、クロロホルムなど）を用いる。反応条件
は、ｏ−アシルアミドキシム体をキシレン中、１〜３時
間程度加熱還流するのがよい。
【００２２】反応（ｂ）
【化２４】 〔式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙおよびｎは前記と同
意義。〕 前記反応（ｂ）は、反応（ａ）で得られるアミドキシム
体（Iｂ）を閉環することによりオキサチアジアゾール
体（Iｄ）を得るものである。アミドキシム体（Iｂ）を
通常の有機溶媒中（例、ジクロロメタン，クロロホル
ム，ジオキサン，テトラヒドロフランなど），塩基
（例、ピリジン，トリエチルアミンなど）存在下、塩化
チオニルと反応させて化合物（Iｄ）を得る。反応条件
はその時用いる試薬や溶媒によって異なるが、アミドキ
シム体（Iｂ）１モルに対して、１〜３モル程度のピリ
ジン存在下、ジクロロメタンを溶媒として、０℃〜−３
０℃程度に冷却しながら、２〜１０モル程度の塩化チオ
ニルを加え、３０分から１時間程度反応させるのがよ
い。
【００２３】反応（ｃ）
【化２５】 〔式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙおよびｎは前記と同
意義。〕 上記反応（ｃ）は、前記反応（ａ）で得られるアミドキ
シム体（Iｂ）を、閉環 することによりチアジアゾール
体（Iｅ）を得るものである。化合物（Iｅ）を得る反応
において、化合物（Iｂ）１モルに対して、１,１′−チ
オカルボニルジイミダゾールを１〜２モル程度使用し
て、１〜１０当量のルイス酸(例、三フッ化ほう素ジエ
チルエーテル錯体，塩化第一スズ，塩化第二スズ，塩化
亜鉛，塩化第一銅，シリカゲル等)の存在下、通常の有
機溶媒中で行なう。かかる溶媒としては、エーテル類
（例、ジオキサン，テトラヒドロフランなど），ハロゲ
ン化炭化水素類（例、塩化メチレン，クロロホルムな
ど）などを用いる。または、化合物（Iｂ）をメタノー
ルとクロロホルムに溶解し、０℃〜室温程度でシリカゲ
ルとともに撹拌しながら１,１′−チオカルボニルジイ
ミダゾールを加えた後、室温程度で、３０分〜２時間程
度反応させるのがよい。
【００２４】反応（ｄ）
【化２６】 〔式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙおよびｎは前記と同
意義。〕 上記反応（ｄ）は、前記反応（ａ）で得られるアミドキ
シム体（Iｂ）を閉環す ることによりチオケトン体（I
ｆ）を得るものである。化合物（Iｆ）を得る反応にお
いて、化合物（Iｂ）１モルに対して、１,１ ′−チオ
カルボニルジイミダゾールを１〜１０モル程度使用し
て、塩基存在下通常の溶媒中で行なう。かかる溶媒とし
ては、エーテル類（例、ジオキサン，テトラヒドロフラ
ンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、塩化メチレン，
クロロホルムなど）、アセトニトリル、アセトンなどを
用いる。また、塩基としては、アミン類（例、トリエチ
ルアミン，ピリジン，２，６−ジメチルピリジン，１，
５−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノン−５−エン，１，
８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセンな
ど）などがあげられる。反応条件はその時用いる試薬や
溶媒によって異なるが、化合物（Iｂ）をアセトニトリ
ルに溶解させ、０℃〜室温程度で、１０分〜２４時間程
度反応させるのがよい。
【００２５】また、上記反応（ｄ）は、下記のような反
応条件においても実施することができる。化合物（I
ｂ）１モルに対して、無水酢酸を１〜１０モル程度使用
して、塩基存在下通常の溶媒中で行なう。かかる溶媒と
しては、ハロゲン化炭化水素類（例、塩化メチレン，ク
ロロホルムなど）、エーテル類（例、ジオキサン，テト
ラヒドロフランなど）などを用いる。また、塩基として
はアミン類（例、トリエチルアミン，ピリジンなど）が
挙げられる。反応条件としては、化合物（Iｂ）を塩化
メチレンに溶解させ、０℃〜室温程度で１〜５時間程度
反応させるのがよい。この様にして得られたＯ−アセチ
ルアミドキシム１モルを有機溶媒中、塩基存在下二硫化
炭素３〜１０モル程度と反応させチオケトン体（Iｆ）
を得るものである。かかる溶媒としては、アミド類
（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジメチルアセト
アミドなど）やジメチルスルホキシドなどを用いる。ま
た塩基としては、水素化ナトリウムやｔ−ブトキシカリ
ウムなどが挙げられる。反応条件としては、Ｏ−アセチ
ルアミドキシムおよび二硫化炭素をジメチルホルムアミ
ド中、室温で撹拌しながら水素化ナトリウムを少量ずつ
加え、１〜３時間程度反応させるのがよい。
【００２６】反応（ｅ）
【化２７】 〔式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙおよびｎは前記と同
意義。Ｒ12は低級（Ｃ1-8）アルキル基を示す。〕 前記式（ｅ）において、アミド体（Iｇ）をハロゲン化
炭化水素類（例、塩化メチレン，クロロホルム等）中、
１〜２倍モル程度のテトラフルオロほう酸トリエチルオ
キソニウムと０℃〜室温程度で３０分〜２時間程度反応
させるとイミノエーテル体（Iｈ）が好収率で得られ
る。次に、イミノエーテル体（Iｈ）を通常の有機溶媒
（例、ベンゼン，トルエン，塩化メチレン，クロロホル
ム，ジオキサン，ピリジン等）中、１〜２倍モルのクロ
ロぎ酸エステル（例、クロロメチルホルマート，クロロ
エチルホルマート等）を１〜２倍モル程度の塩基（例、
２,４,６−トリメチルピリジン，トリエチルアミン，ジ
メチルピリジン，メチルピリジン，ジエチルアニリン
等）存在下反応させる。反応条件としては、その時用い
る試薬や溶媒によって異なるが、トルエン中８０〜１０
０℃程度で１〜３時間程度反応させると、Ｎ−アルコキ
シカルボニル体（Iｉ）が好収率で得られる。得られた
Ｎ−アルコキシカルボニル体（Iｉ）をアルコール類
（例、メタノール，エタノ ール等）中、２倍モル程度
のヒドロキシルアミン塩酸塩と塩基（例、ナトリウムメ
トキシド，ナトリウムエトキシド，炭酸カリウム等）を
反応させて閉環させる。反応条件としては、５０℃〜溶
媒の沸点程度で３〜１０時間程度反応させるのが良い。
【００２７】反応（ｆ）
【化２８】 〔式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9、Ｗ、Ｘ、Ｙおよびｎは前
記と同意義。〕 前記反応（ｆ）はエステル体（Iｊ）のアルカリ加水分
解によって、カルボン酸（Iｋ）を得るものである。化
合物（Iｊ）１モルに対してアルカリ１〜３モル程度を
使用して、通常水を含むアルコール類（例、メタノー
ル，エタノール，メチルセロソルブなど）などの溶媒中
で行なう。かかるアルカリとしては、水酸化リチウム，
水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどが用いられ
る。反応条件としては、室温〜１００℃程度で１〜１０
時間程度で行なうが、好ましくは溶媒の沸点程度で３〜
５時間程度反応させるのがよい。
【００２８】反応（ｇ）
【化２９】 〔式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ10、Ｗ、Ｘ、Ｙおよびｎは前
記と同意義。〕 前記反応（ｇ）は塩基存在下、アルキル化剤を作用させ
てアルキル化を行なうものである。化合物（Iｇ）１モ
ルに対して、塩基１〜３モルおよびアルキル化剤１〜３
モル程度使用して、通常ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリ
ル、アセトン、エチルメチルケトンなどの溶媒中で行な
う。かかる塩基としては、水素化ナトリウム，ｔ−ブト
キシカリウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなど
を用いる。かかるアルキル化剤としては、置換ハロゲン
化物（例えば塩化物、臭化物およびヨウ化物など）、置
換スルホン酸エステル類（例えば、ｐ−トルエンスルホ
ン酸エステルなど）などを用いる。反応条件は用いる塩
基、アルキル化剤の組合せによって異なるが、通常、０
℃〜室温程度で１〜１０時間程度で行なうのが好まし
い。また、アルキル化剤として塩化物または臭化物を用
いる時、反応を促進するためにヨウ化カリウムやヨウ化
ナトリウムを加えて行なうのが好ましい。
【００２９】反応（ｈ）
【化３０】 〔式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙおよびｎは前記と同
意義。〕 上記反応（ｈ）はトリクロロメチルオキサジアゾール体
（Iｍ）を有機溶媒または水を含んだ有機溶媒中アルカ
リを使用して、加水分解してオキサジアゾロン（Iｃ）
を得るものである。かかる有機溶媒としてはエーテル類
（例、ジオキサン、テトラヒドロフラン等）、アルコー
ル類（例、メタノール、エタノール等）が挙げられる。
また、かかるアルカリとしては、水酸化ナトリウム，水
酸化カリウム，水酸化リチウムなどが挙げられる。反応
条件としては、化合物（Im）をジオキサン中、２〜１０
モル程度の０．５〜１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を加
え、０℃〜室温程度で３０分〜２時間程度反応させるの
がよい。以上のようにして反応（ａ）〜（ｈ）で得られ
た反応生成物は反応終了後、通常の単離精製方法、例え
ばカラムクロマトグラフィーおよび再結晶などの方法に
より容易に単離することが出来る。また、これら化合物
（I）は、常法により生理学的に許容しうる酸または塩
基との塩、たとえば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの無機
酸との塩、化合物によっては酢酸塩、シュウ酸塩、コハ
ク酸塩、マレイン酸塩などの有機酸との塩、ナトリウム
塩、カリウム塩などのアルカリ金属との塩、カルシウム
塩などのアルカリ土類金属との塩に導くことができる。
また原料化合物は例えば以下に示す方法により合成する
ことができる。
【００３０】反応（ｉ）
【化３１】 〔式中、Ｌはハロゲン原子または置換スルホン酸エステ
ルを示す。〕 上記反応（ｉ）は、シアノ体（IIａ）を前記反応（ａ）
と同様な反応条件を用いてアミドキシム体（IIｂ）とし
た後、閉環してオキサジアゾール体（IIｃ）とし、さら
にハロゲン化して、化合物（IIｄ）を得るものである。
反応（ａ）と同様にして、化合物（IIａ）から得られる
アミドキシム体（IIｂ）を文献記載〔F. Eloyら, ヘル
ベティカ キミカ アクタ（Helv. Chim. Acta）, 49,
1430(1966)〕の方法 に従って、アミドキシム（IIｂ）
１モルに対して、 １ 〜１０モル程度の無水トリクロル
酢酸またはヘキサクロロアセトンと反応させてオキサジ
アゾール体（IIｃ）とし、得られた化合物（IIｃ）をハ
ロゲン化炭化水素（例、四塩化炭素等）中、化合物（II
ｃ）１モルに対して、１〜１.５モル程度のハロゲン化
剤（例、 Ｎ−ブロモコハク酸イミド，Ｎ−ブロモアセ
トアミド等）と、触媒量の反応開始剤（例、過酸化ベン
ゾイル，アゾビスイソブチロニトリル等）存在下、５０
℃〜溶媒の沸点程度で１〜３時間程度加熱反応させるの
がよい。この時、光照射下で行うこともできる。
【００３１】反応（ｊ）
【化３２】 〔式中、Ｌは前記と同意義。〕 反応（ｊ）は、カルボン酸（IIｅ）を常法通りアミド
（IIｆ）とした後、ハロゲン体（IIｇ）を得るものであ
る。カルボン酸（IIｅ）を有機溶媒（例、テトラヒドロ
フラン，クロロホルム，塩化メチレン等）中、２〜５モ
ル程度のハロゲン化剤（例、オキザリルクロリド，チオ
ニルクロリド等）と室温〜溶媒の沸点程度で１〜２０時
間程度反応させる。この時、触媒量のジメチルホルムア
ミドを加え反応を促進させるのが好ましい。得られた酸
ハロゲン化物を有機溶媒（例、テトラヒドロフラン，ジ
オキサン等）中、過剰のアンモニア水と０℃〜室温程度
で、１〜１０時間程度反応させるのがよい。この様にし
てアミド体（IIｆ）が好収率で得られる。この様にして
得られたアミド体（IIｆ）からハロゲン体（IIｇ）を得
る反応は反応（ｉ）に示したと同様の方法で行なうのが
好ましい。
【００３２】反応（ｋ）
【化３３】 〔式中、Ｒ13は前記Ｒ10で示される置換されていてもよ
いアルキル基（例、トリフェニルメチル，メトキシメチ
ル，シアノエチル等）またはｔ−ブチルジメチルシリル
基などを示す。Ｌは前記と同意義。〕 反応（ｋ）はカルボン酸（IIｅ）を常法どおりアシルイ
ソチオシアナートとし、アルコールと反応させてカルボ
ニルチオカルバマート（IIｈ）を得た後メチル化してカ
ルーボナート（IIｉ）とした。さらに、化合物（IIｉ）
をヒドロキシルアミンと反応させた後、熱閉環させオキ
サジアゾール体（IIｊ）を得るものである。カルボン酸
（IIｅ）からカルボニルチオカルバマート（IIｈ）を得
る反応では、（IIｅ）をハロゲン化炭化水素類（例、ク
ロロホルム，塩化メチレン等）中、（IIｅ）１モルに対
して２〜５モル程度のハロゲン化剤（例、塩化チオニル
等）と５０℃〜溶媒の沸点程度で１〜５時間程度加熱反
応させ酸クロリドとする。得られた酸クロリドをエーテ
ル類（例、ジオキサン，テトラヒドロフラン等）中、２
〜５モル程度のチオシアン酸塩（例、ナトリウム，カリ
ウム塩等）と５０℃〜溶媒の沸点程度で１〜３時間程度
加熱反応させイソチオシアナートとする。得られたイソ
チオシアナートを２〜１０モル程度のアルコール類
（例、メタノール，エタノール等）と５０℃〜溶媒の沸
点程度で１５分〜１時間程度加熱反応させるのが好まし
い。
【００３３】化合物（IIｈ）からイミノモノチオカルボ
ナート（IIｉ）を得る反応では、（IIｈ）１モルに対し
て、１〜２モル程度の塩基（例、ＮaＯＭe, Ｎa2Ｃ
Ｏ3，Ｋ2ＣＯ3等）存在下、有機溶媒（例、メタノー
ル，エタノール，ジメチルホルムアミ ド（ＤＭＦ），
アセトニトリル等）中１〜２モル程度のヨウ化メチルと
室温〜５０℃程度で１０〜２４時間程度反応させるのが
好ましい。化合物（IIｉ）からオキサジアゾール体（II
ｊ）を得る反応では、（IIｉ）１モルに対して、アルコ
ール類（例、メタノール，エタノール等）中１〜２モル
程度のヒドロキシルアミンと室温〜５０℃程度で１０〜
２０時間程度反応させた後、触媒量程度の酸（例、ｐ−
トルエンスルホン酸等）存在下、有機溶媒（例、トルエ
ン，ベンゼン等）中５０℃〜溶媒の沸点程度で１〜３時
間程度加熱反応することが好ましい。化合物（IIｊ）か
ら脱メチル体（IIｋ）を得る反応では、過剰のピリジン
塩酸塩と（IIｊ）を窒素気流下１５０〜１６０℃程度で
３０分〜１時間程度溶融反応させるのが好ましい。化合
物（IIｋ）から化合物（IIｌ）を得る反応では、化合物
（IIｋ）１モルに対して、１〜２モル程度のアルキル化
剤（例、トリフェニルメチルクロリド，メトキシメチル
クロリド，シアノエチルクロリド等）を有機溶媒（例、
クロロホルム，塩化メチレン，ジオキサン，テトラヒド
ロフラン，ピリジン等）中、１〜２モル程度の塩基
（例、炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，トリエチルアミ
ン，ピリジン等）存在下０℃〜室温程度で１〜３時間程
度反応させるのが好ましい。化合物（IIｌ）をハロゲン
化して化合物（IIｍ）を得る反応は、前記反応（ｉ）に
おける化合物（IIｃ）から化合物（IIｄ）への反応と同
様に行うことができる。
【００３４】反応（ｌ）
【化３４】 〔式中、Ｌは前記と同意義。〕 反応（ｌ）はカルボン酸（IIｅ）を常法通りヒドラジド
（IIｎ）ついでセミカルバジド（IIｏ）とし、さらに脱
水閉環してオキサジアゾロン（IIｐ）とした後、ハロゲ
ノ体（IIｑ）を得るものである。カルボン酸（IIｅ）か
らヒドラジド（IIｎ）を得る反応では、（IIｅ）を有機
溶媒（例、テトラヒドロフラン，クロロホルム，塩化メ
チレン等）中、２〜５モル程度のハロゲン化剤（例、オ
キザリルクロリド，チオニルクロリド等）と室温〜溶媒
の沸点程度で１〜２０時間程度反応させる。この時、触
媒量のジメチルホルムアミドを加え反応を促進させるの
が好ましい。このようにして得られた酸クロリドを有機
溶媒（例、テトラヒドロフラン，ジオキサン等）中、２
〜５モル程度の飽水ヒドラジンと室温〜５０℃程度で、
１〜１０時間程度反応させて化合物（IIｎ）を得る。
【００３５】この様にして得たヒドラジド（IIｎ）から
セミカルバジド（IIｏ）を得る反応では、（IIｎ）と２
〜５モル程度のイソシアン酸塩（例、ナトリウムまたは
カリウム塩）を、用いるイソシアン酸塩と等量の酸
（例、塩酸，硫酸等）存在下水溶液中で、０℃〜室温程
度で、１〜５時間程度反応させるのが好ましい。この様
にして得たセミカルバジド（IIｏ）からオキサジアゾロ
ン（IIｐ）を得る反応では、（IIｏ）を有機溶媒（例、
ベンゼン，キシレン等）中、溶媒の沸点程度で５〜２０
時間程度加熱反応させるのがよい。この様にして得られ
たオキサジアゾロン（IIｐ）からハロゲノ体（IIｑ）を
得る反応は前記反応（ｉ）に示したと同様の方法によっ
て行なうのがよい。
【００３６】反応（ｍ）
【化３５】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｑおよびｎは前記と同
意義であり、Ｒ7は前記Ｒ3で示される置換基またはシア
ノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級
（Ｃ1-4）アルキルカルバモイル基、低級（Ｃ1-6）アル
コキシカルボニル基、ニトロ基、ホルミル基、ヒドロキ
シメチル基、低級（Ｃ1-4）アルキル基を示す。〕 前記反応（ｍ）において、塩基存在下、ジケトン体（IV
ａ）にアルキル化剤（II）を作用させてアルキル化を行
なうものである。化合物（IVａ）１モルに対して、塩基
１〜３モルおよびアルキル化剤１〜３モル程度使用し
て、通常ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセト
ン、エチルメチルケトン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、またはトルエンやベンゼンなどの炭化水素などの
溶媒中で行なう。かかる塩基としては、水素化ナトリウ
ム、ｔ−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、ナトリウムメトキシドなどを用いて、０〜１５０
℃程度で１〜５０時間程度反応させるとアルキル化生成
物（IVｂ）が好収量で得られる。次に化合物（IVｂ）を
通常の溶媒（例、含水アルコール、エタノール、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシ
ド、２−メトキシエタノール、酢酸など）中、０〜１０
０℃程度で１〜６０時間程度、１〜１０倍モルの置換ま
たは無置換ヒドラジンと反応させると好収率でピラゾー
ル（Iｎ）が得られる。
【００３７】反応（ｎ）
【化３６】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは前
記と同意義であり、Ｒ8は低級（Ｃ1-4）アルキル基また
はベンジル基を示す。〕 前記式（ｎ）において、ジケトン体（IVａ）に１〜２０
倍モルのｏ−アルキルまたはベンジルヒドロキシアミン
を通常、アルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、２
−メトキシエタノールなどの溶媒中、０〜１００℃程度
で１〜２４時間程度反応させるとイミド（IVｃ）が好収
率で得られる。次に、イミド体（IVｃ）にアルキル化剤
（II）を作用させアルキル化体（IVｄ）を得る反応は反
応（ｍ）に示したと同様の方法で行なうのが好ましい。
さらにアルキル化体（IVｄ）からピラゾール（Iｎ）を
得る反応は反応（ｍ）に示したと同様の方法で行なうの
が好ましい。
【００３８】反応（ｏ）
【化３７】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｑおよびｎは前
記と同意義。〕 前記反応（ｏ）は、ジケトン体（IVａ）とアミジン、グ
アニジン、ｏ−アルキルまたはアリールイソ尿素、ｓ−
アルキルまたはアリールイソチオ尿素などと脱水縮合さ
せてピリミジン（Iｏ）を得るものである。
【００３９】反応（ｐ）
【化３８】 〔式中、Ｒ1、Ｒ7、Ｌ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｑおよびｎは前記
と同意義。〕 前記反応（ｐ）においては、ケトエステル（IVｅ）をア
ルキル化剤（II）により反応（ｍ）に示したと同様の方
法でアルキル化を行ない得られた化合物（IVｆ）を加水
分解と脱炭酸し、ケトン体（IVｇ）が得られる。次にケ
トン体（IVｇ）をイサチンと水酸化ナトリウムや水酸化
カリウムなどの塩基存在下、５〜１０日間、５０〜１５
０℃で、溶媒（例、アルコール、２−メトキシエタノー
ル、ジオキサン、水など）中、反応させてキノリン（I
ｐ）を得る。
【００４０】反応（ｑ）
【化３９】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｌ、Ｗ、Ｘ、Ｙおよびｎは前
記と同意義であり、Ｍは金属（例、リチウム、マグネシ
ウム、活性化された亜鉛、カドミウム等）を示す。〕 前記反応（ｑ）において、化合物（II）に対して、１〜
３倍モルの金属を作用させ有機金属化合物（IIｒ）とし
た後、芳香族複素環化合物（III）を−１００〜１００
℃程度で、触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム、酢酸パラジウム、塩化ビス（トリフェ
ニルホスフィン）ニッケル等）の存在下、通常エーテル
類（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサ
ンなど）やトルエンなどの有機溶媒中、１〜２４時間程
度反応させてアルキル化体（Iｎ）を得る。
【００４１】反応（ｒ）
【化４０】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｌ、Ｍ、Ｗ、Ｘ、Ｙおよびｎ
は前記と同意義。〕 前記反応（ｒ）は、化合物（III）に０．８〜１．２倍
モルのブチルリチウムまたは３級ブチルリチウムを−１
００〜５０℃程度で通常エーテル類（ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）やトルエン
などの有機溶媒中、１０分〜３時間程度反応させ有機金
属化合物（IIIａ）とした後、アルキル化剤（II）を同
溶媒中、−１００〜５０℃で１０分〜２４時間反応させ
てアルキル化体（Iｎ）を得る。
【００４２】かくして製造される化合物（I）およびそ
の塩は、低毒性でアンギオテンシンIIによる血管収縮お
よび血圧上昇作用を強力に抑制し、動物とりわけ哺乳動
物（例えば、ヒト、イヌ、ウサギ、ラットなど）に対し
て血圧降下作用を示し、高血圧症の治療剤としてのみな
らず、心臓病（心肥大、心不全、心筋梗塞など）、脳卒
中、腎疾患、動脈硬化などの循環器系疾患治療剤として
有用である。また、化合物（I）は、中枢作用によって
アルツハイマー病や老人性痴呆症などの脳機能改善剤と
して有用であり、さらに抗不安作用および抗うつ作用も
有する。かかる医薬として化合物（I）あるいはその塩
を用いる本発明製剤は、経口的に、あるいは非経口的
に、あるいは吸入法により、あるいは直腸投入により、
あるいは局所投入により用いることができ、医薬品組成
物あるいは製剤（例えば、粉末、顆粒、錠剤、丸剤、カ
プセル剤、注射剤、坐剤、シロップ剤、エマルジョン
剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤など）として安全に
用いることができ、それらは少なくとも一つの本発明の
化合物を単独であるいは医薬として許容される担体、ア
ジュバント剤、賦形剤、補形剤及び／又は希釈剤と混合
して用いることができる。
【００４３】本発明製剤は通常の方法に従って製剤化す
ることができる。本明細書において、非経口とは、皮下
注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射あるいは点
滴法などを含むものである。注射用調剤、例えば、無菌
注射用水性懸濁物あるいは油性懸濁物は、適当な分散化
剤または湿化剤及び懸濁化剤を用いて当該分野で知られ
た方法で調製されうる。その無菌注射用調剤は、また、
例えば水溶液などの非毒性の非経口投与することができ
る希釈剤あるいは無菌注射に用いることができる溶剤と
の溶液または懸濁液であってもよい。使用することので
きるベヒクルあるいは溶剤として許されるものとして
は、水、リンゲル液、等張食塩液などがあげられる。さ
らに、通常溶剤または懸濁化溶媒として無菌の不揮発性
油も用いられうる。このためには、いかなる不揮発性油
も脂肪酸も使用でき、天然あるいは合成あるいは半合成
の脂肪性油又は脂肪酸、そして天然あるいは合成あるい
は半合成のモノあるいはジあるいはトリグリセリド類も
含まれる。直腸投与用の坐剤は、その薬物と適当な非刺
激性の補形剤、例えば、ココアバターやポリエチレング
リコール類といった常温では固体であるが腸管の温度で
は液体で、直腸内で融解し、薬物を放出するものなどと
混合して製造されることができる。
【００４４】経口投与用の固型投与剤型としては、散
剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤などの上記したも
のがあげられる。そのような剤型において、活性成分化
合物は、少なくとも一つの添加物、例えば、ショ糖、乳
糖、セルロース糖、マニトール、マルチトール、デキス
トラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン
類、キトサン類、ペクチン類、トラガントガム類、アラ
ビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、ア
ルブミン、合成又は半合成のポリマー類又はグリセリド
類と混合することができる。そのような剤型物はまた、
通常の如く、さらなる添加物を含むことができ、例えば
不活性希釈剤、マグネシウムステアレートなどの滑沢
剤、パラベン類，ソルビン酸などの保存剤、アスコルビ
ン酸，α−トコフェロール，システインなどの抗酸化
剤、崩壊剤、結合化剤、増粘剤、緩衝化剤、甘味付与
剤、フレーバー付与剤、パーフューム剤などがあげられ
る。錠剤及び丸剤はさらにエンテリックコーティングさ
れて製造されることもできる。経口投与用の液剤は、医
薬として許容されるエマルジョン剤、シロップ剤、エリ
キシル剤、懸濁剤、溶液剤などがあげられ、それらは当
該分野で普通用いられる不活性希釈剤、例えば水を含ん
でいてもよい。ある特定の患者の投与量は、年令、体
重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方
法、排泄速度、薬物の組み合わせ、患者のその時に治療
を行なっている病状の程度に応じ、それらあるいはその
他の要因を考慮して決められる。投与量は対象疾患、症
状、投与対象、投与方法などによって異なるが、成人の
本態性高血圧症治療剤として投与する場合、経口投与で
は１日量１〜１００mg(好ましくは１〜５０mg)、静注で
は１日量０.０１〜５０mg(好ましくは０.１〜３０mg)を
１回又は２ないし３回に分けて投与するのが好ましい。
【００４５】
【実施例】以下に本発明を製剤例、参考例、実施例およ
び実験例によりさらに具体的に説明するが、これらが本
発明を制限するものでないことは、云うまでもない。 製剤例 本発明の化合物（I）を、たとえば高血圧症、心臓病、
脳卒中、腎炎などの循環器系疾患治療剤として使用する
場合、たとえば次の様な処方によって用いることができ
る。 １. カプセル剤 (1) ３−ブチル−４−〔２′−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オ キサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル〕メチルピラゾール−５ −カルボン酸 １０mg (2) ラクトース ９０mg (3) 微結晶セルロース ７０mg (4) ステアリン酸マグネシウム １０mg １カプセル １８０mg (1)，(2)，(3)および１／２量の(4)を混和した後、顆粒
化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプ
セルに封入する。 ２. 錠剤 (1) ３−ブチル−４−〔２′−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オ キサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル〕メチルピラゾール−５ −カルボン酸 １０mg (2) ラクトース ３５mg (3) コーンスターチ １５０mg (4) 微結晶セルロース ３０mg (5) ステアリン酸マグネシウム ５mg １錠 ２３０mg (1)，(2)，(3)，２／３量の(4)および１／２量の(5)を
混和後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に
加えて錠剤に加圧成型する。
【００４６】 ３. 注射剤 (1) ３−ブチル−４−〔２′−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オ キサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル〕メチルピラゾール−５ −カルボン酸 ２ナトリウム塩 １０mg (2) イノシット １００mg (3) ベンジルアルコール ２０mg １アンプル １３０mg (1)，(2)および(3)を全量２mlになるように、 注射用水
に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌状態で行
なう。 ４. カプセル剤 (1) メチル ３−ブチル−４−〔２′−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１, ２,４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル〕メチルピラゾ ール−５−カルボキシラート １０mg (2) ラクトース ９０mg (3) 微結晶セルロース ７０mg (4) ステアリン酸マグネシウム １０mg １カプセル １８０mg (1)，(2)，(3)および１／２量の(4)を混和した後、顆粒
化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプ
セルに封入する。 ５. 錠剤 (1) メチル ３−ブチル−４−〔２′−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１, ２,４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル〕メチルピラゾ ール−５−カルボキシラート １０mg (2) ラクトース ３５mg (3) コーンスターチ １５０mg (4) 微結晶セルロース ３０mg (5) ステアリン酸マグネシウム ５mg １錠 ２３０mg (1)，(2)，(3)，２／３量の(4)および１／２量の(5)を
混和後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に
加えて錠剤に加圧成型する。
【００４７】 ６. 注射剤 (1) メチル ３−ブチル−４−〔２′−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１, ２,４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル〕メチルピラゾ ール−５−カルボキシラート ナトリウム塩 １０mg (2) イノシット １００mg (3) ベンジルアルコール ２０mg １アンプル １３０mg (1)，(2)，(3)を全量２mlになるように、 注射用水に溶
かし、アンプルに封入する。全工程は無菌状態で行な
う。 ７. カプセル剤 (1) ３−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−４−〔２′−（２，５−ジヒド ロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４ −イル〕メチルピラゾール−５−カルボン酸 １０mg (2) ラクトース ９０mg (3) 微結晶セルロース ７０mg (4) ステアリン酸マグネシウム １０mg １カプセル １８０mg (1)，(2)，(3)および１／２量の(4)を混和した後、顆粒
化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプ
セルに封入する。 ８. 錠剤 (1) ３−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−４−〔２′−（２，５−ジヒド ロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４ −イル〕メチルピラゾール−５−カルボン酸 １０mg (2) ラクトース ３５mg (3) コーンスターチ １５０mg (4) 微結晶セルロース ３０mg (5) ステアリン酸マグネシウム ５mg １錠 ２３０mg (1)，(2)，(3)，２／３量の(4)および１／２量の(5)を
混和後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に
加えて錠剤に加圧成型する。
【００４８】 ９. 注射剤 (1) ３−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−４−〔２′−（２，５−ジヒド ロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４ −イル〕メチルピラゾール−５−カルボン酸 ２ナトリウム塩 １０mg (2) イノシット １００mg (3) ベンジルアルコール ２０mg １アンプル １３０mg (1)，(2)，(3)を全量２mlになるように、 注射用水に溶
かし、アンプルに封入する。全工程は無菌状態で行な
う。 １０．カプセル剤 （１） ３−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−４−〔２′−（２，５−ジ
ヒド ロ−５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４− イル〕メチルピラゾール−５−カルボン酸 １０mg (2) ラクトース ９０mg (3) 微結晶セルロース ７０mg (4) ステアリン酸マグネシウム １０mg １カプセル １８０mg (1)，(2)，(3)および１／２量の(4)を混和した後、顆粒
化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプ
セルに封入する。
【００４９】 １１．錠剤 (1) ３−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−４−〔２′−（２，５−ジヒド ロ−５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４− イル〕メチルピラゾール−５−カルボン酸 １０mg (2) ラクトース ３５mg (3) コーンスターチ １５０mg (4) 微結晶セルロース ３０mg (5) ステアリン酸マグネシウム ５mg １錠 ２３０mg (1)，(2)，(3)，２／３量の(4)および１／２量の(5)を
混和後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に
加えて錠剤に加圧成型する。 １２．注射剤 (1) ３−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−４−〔２′−（２，５−ジヒド ロ−５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４− イル〕メチルピラゾール−５−カルボン酸 ２ナトリウム塩 １０mg (2) イノシット １００mg (3) ベンジルアルコール ２０mg １アンプル １３０mg (1)，(2)，(3)を全量２mlになるように、 注射用水に溶
かし、アンプルに封入する。全工程は無菌状態で行な
う。
【００５０】参考例１ ４−メチルビフェニル−２′−カルボキサミドオキシム ヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．９ｇ）のジメチルス
ルホキシド（１２０ml）溶液に、金属ナトリウム（５．
９２ｇ）と無水メタノール（５０ml）より調製したナト
リウムメトキシドのメタノール溶液を加えた。室温で１
０分間撹拌した後、２′−シアノ−４−メチルビフェニ
ル（１０ｇ）を加え、反応液を１００℃で５時間撹拌し
た。冷後、反応液を酢酸エチルと水で分配し、水層を酢
酸エチルで抽出した。有機層をあわせて水洗、乾燥し、
溶媒を減圧下に留去した。残さをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して題記化合物を白色アモルファ
ス（１１．２ｇ，９６％）として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）δ：2.39(3H,s), 4.42(2
H,br s), 7.22(2H,d), 7.31-7.50(5H,m), 7.56-7.60(1
H,m). ＩＲ（ＫＢr）cm-1：3490, 3380, 1642, 1575, 1568.
【００５１】参考例２ ５−トリクロロメチル−３−（４′−メチルビフェニル
−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール 参考例１で得た化合物（１０ｇ）のベンゼン（１００m
l）溶液に無水トリクロロ酢酸（１６．４ｇ）を滴下し
た後、反応液を２時間加熱還流した。冷後、反応液を濃
縮乾固し、残さをエーテルと水で分配した。水層をエー
テルで抽出し有機層をあわせて水洗、乾燥後、溶媒を減
圧下に留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製して題記化合物を淡黄色油状物（１２ｇ，
７７％）として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）δ：2.38(3H,s), 7.16(4
H,s), 7.44-7.64(3H,m),7.88-7.93(1H,m). ＩＲ（neat）cm-1：3025, 1600, 1580, 1561, 1508.
【００５２】参考例３ ５−トリクロロメチル−３−（４′−ブロモメチルビフ
ェニル−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール 参考例２で得た化合物（２４．８ｇ）の四塩化炭素（３
００ml）溶液にＮ−ブロモサクシニミド（１２．５ｇ）
およびα，α′−アゾビスイソブチロニトリル（１．１
５ｇ）を加え、２時間加熱還流した。冷後、白色不溶物
をろ去し、ろ液をジクロルメタンで希釈した。有機層を
水洗、乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さ
をエーテル−ヘキサンから再結晶して題記化合物を無色
結晶（２３．０ｇ，７６％）として得た。 融点 ７７−７９℃ 元素分析値 Ｃ16Ｈ10Ｎ2ＯＢrＣl3・０.５Ｈ2Ｏとして 1Ｈ−ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）δ：4.52(2H,s), 7.23(2
H,d), 7.38(2H,d), 7.44-7.65(3H,m), 7.91-7.95(1H,
m). ＩＲ（ＫＢr）cm-1：1600, 1560, 1475, 1428, 1332.
【００５３】参考例４ ４′−ブロモメチルビフェニル−２−カルボキサミド ４′−メチルビフェニル−２−カルボキサミド（２．１
ｇ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２．５ｇ）とアゾビ
スイソブチロニトラート（ＡＩＢＮ；８２mg）をベンゼ
ン（２０ml）に加え、６０−７０℃で２０時間かき混ぜ
た。析出した結晶をろ取、イソプロピルエーテルで洗浄
した後、水に懸濁して３０分間かき混ぜた。不溶物をろ
取、乾燥した。粗結晶を酢酸エチル−メタノールより再
結晶して、無色針状晶（１．６ｇ，５５％）を得た。 融点 ２２０−２２１℃（ｄ） 元素分析値 Ｃ14Ｈ12ＢrＮＯとして 1Ｈ−ＮＭＲ（200MHz,DMSO-d6）δ：4.75(2H,s), 7.31-
7.69(10H,m). ＩＲ（ＫＢr）cm-1：3150, 3000, 1570, 1540, 1520, 1
500, 1300, 665.
【００５４】実施例１ メチル ３−ブチル−４−［２’−（２，５−ジヒドロ
−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチルピラゾール−５−カ
ルボキシラート ａ） エチル ２−メトキシイミノ−４−オキソオクタ
ノエート エチル ２，４−ジオキソオクタノエート（２０ｇ）
（K.Seki et al.,Chem.Pharm.Bull.,32,1568(1984)）の
エタノール（１００ｍｌ）溶液に氷冷下、メトキシアミ
ン塩酸塩（８．４ｇ）を加え１時間かき混ぜた後、室温
でさらに１５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残
留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えエーテル抽
出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧下に留去し残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
により精製して、題記化合物を無色油状物（１６．６
ｇ，７２％）として得た。1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ：0.91(3H,t),1.23-1.41(2H,
m),1.50-1.64(2H,m),2.47(2H,t),3.70(2H,s),4.06(3H,
s),4.36(2H,q). IR(neat)cm-1：2960,2935,1720,1340,1125,1045. ｂ） エチル ３−（２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル−２−メトキシイミノ−４−オキソオクタノ
エート 実施例１ａ）で得た化合物（１０．８ｇ），４−ブロモ
メチル−２’−シアノビフェニル（１２．２ｇ），無水
炭酸カリウム（１３．８ｇ）とジメチルホルムアミド
（１００ｍｌ）を混合して、室温で２０時間かき混ぜ
た。反応液に水（１．５ｌ）を加え酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
下に留去し残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製して、題記化合物を無色油状物（１０．７ｇ，５
７％）として得た。1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ：0.89(3H,t),1.20-1.36(5H,
m),1.49-1.63(2H,m),2.34(2H,t),3.00(1H,dd),3.46(1H,
dd),3.97(3H,s),4.19-4.33(3H,m),7.25(2H,d),7.37-7.5
0(4H,m),7.62(1H,m),7.74(1H,d). IR(neat)cm-1：2955,2940,2220,1720,1480,1245,1045,7
65.
【００５５】ｃ） エチル ３−ブチル−４−（２’−
シアノビフェニル−４−イル）メチルピラゾール−５−
カルボキシラート 実施例１ｂ）で得た化合物（２．８ｇ），ヒドラジン・
一水和物（１ｇ），酢酸（３０ｍｌ）と２−メトキシエ
タノール（１５ｍｌ）を混合して１０５℃で６０時間か
き混ぜた。反応液を減圧下に濃縮し、残留物に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加えエーテル抽出した。抽出液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し
残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
て、題記化合物を淡黄色粉末（１．４ｇ，５５％）とし
て得た。1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ：0.88(3H,t),1.23-1.40(5H,
m),1.50-1.63(2H,m),2.61(2H,t),4.19(2H,s),4.35(2H,
q),7.26(2H,d),7.38-7.50(4H,m),7.63(1H,dd),7.74(1H,
d). IR(nujol)cm-1：3400,3230,2225,1700,1445,1145. ｄ） エチル ３−ブチル−４−（２’−ヒドロキシカ
ルバミミドイルビフェニル−４−イル）メチルピラゾー
ル−５−カルボキシラート 実施例１ｃ）で得た化合物（１．４ｇ），塩酸ヒドロキ
シルアミン（２．５ｇ），トリエチルアミン（３．３
ｇ）とジメチルスルホキシド（３５ｍｌ）を混合して７
０℃で９０時間かき混ぜた。反応液に水（３００ｍｌ）
を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して、題記化合物を
淡黄色粉末（１．４ｇ，９１％）として得た。1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ：0.85(3H,t),1.20-1.37(5H,
m),1.44-1.68(2H,m),2.56(2H,t),4.14(2H,s),4.34(2H,
q),4.41(2H,brs),7.15-7.59(7H,m),7.78(1H,d). IR(nujol)cm-1：３１８０，１７１０，１６５５，１６
５０，１０４５． ｅ） メチル ３−ブチル−４−［２’−（２，５−ジ
ヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル）ビフェニル−４−イル］メチルピラゾール−
５−カルボキシラート 実施例１ｄ）で得た化合物（０．６５ｇ）とトリエチル
アミン（０．１１ｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶
液へ氷冷下クロロ炭酸メチル（０．１１ｇ）のジクロロ
メタン（２ｍｌ）溶液を滴下した。さらに３０分間かき
混ぜた後、反応液を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去し残留物をシリカゲルクロマト
グラフィーにより精製して、淡黄色粉末（０．４７ｇ）
を得た。この淡黄色粉末（０．４７ｇ）と１，８−ジア
ザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（０．４６
ｇ）を酢酸エチル（７ｍｌ）に加えて、２時間加熱還流
した。反応液を稀塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧下に留去し残留物を２８％ナトリ
ウムメトキシドメタノール溶液（０．３０ｇ）とともに
メタノール（４０ｍｌ）中、室温で２４時間かき混ぜ
た。反応液を減圧下に濃縮し、残留物に水を加え酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧下に留去し残留物を酢酸エチル−イソプ
ロピルエーテルより再結晶して、題記化合物を無色針状
晶（０．３３ｇ，５０％）として得た。 融点 194-195℃ 元素分析値 Ｃ24Ｈ24Ｎ4Ｏ4として 1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ：0.88(3H,t),1.20-1.40(2H,
m),1.44-1.60(2H,m),2.55(2H,t),3.74(3H,s),4.12(2H,
s),7.16(2H,d),7.21(2H,d),7.40-7.65(3H,m),7.85(1H,
d). IR(nujol)cm-1：3250,1755,1710,1455.
【００５６】実施例２ ３−ブチル−４−［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オ
キソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフ
ェニル−４−イル］メチルピラゾール−５−カルボン酸 実施例１ｅ）で得た化合物（０．２３ｇ）と１Ｎ水酸化
ナトリウム（１ｍｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液を５
０℃で２０時間かき混ぜた。反応液を減圧下に濃縮し、
残留物に水（１０ｍｌ）と２Ｎ塩酸（１ｍｌ）を加えク
ロロホルム抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧下に留去し残留物を酢酸エチルより再
結晶して、題記化合物を無色柱状晶（０．１６ｇ，７２
％）として得た。 融点 213-214℃ 元素分析値 Ｃ23Ｈ22Ｎ4Ｏ4として 1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ：0.88(3H,t),1.22-1.40(2H,
m),1.46-1.63(2H,m),2.58(2H,t),4.16(2H,s),7.24(4H,
s),7.40-7.68(4H,m). IR(nujol)cm-1：3175,1800,1690.
【００５７】実施例３ メチル ３−ブチル−４−［２’−（２，５−ジヒドロ
−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチルピラゾール−５−カ
ルボキシラート 実施例１ｄ）で得た化合物（０．８０ｇ）のジクロロメ
タン（１５ｍｌ）溶液を１，１’−ジチオカルボニルジ
イミダゾール（０．２４ｇ）のジクロロメタン（５ｍ
ｌ）溶液へ氷冷下滴下し、１時間かき混ぜた。反応液に
シリカゲル（メルク、Art7734，６ｇ），クロロホルム
（８０ｍｌ）とメタノール（２０ｍｌ）を加えて、室温
で３時間かき混ぜた。シリカゲルをろ去、クロロホルム
−メタノール（５：１）混合溶媒で洗浄し、ろ液を減圧
下に濃縮した。残留物を２８％ナトリウムメトキシドメ
タノール溶液（０．３０ｇ）とともにメタノール（２５
ｍｌ）中、室温で６０時間かき混ぜた。反応液を減圧下
に濃縮し、残留物に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽
出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留
去し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製後、イソプロピルエーテルより再結晶して題記化
合物を無色柱状晶（０．２８ｇ，３３％）として得た。 融点 171-172℃ 元素分析値 Ｃ24Ｈ24Ｎ4Ｏ3Ｓとして 1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ：0.87(3H,t),1.20-1.40(2H,
m),1.43-1.58(2H,m),2.48(2H,t),3.70(3H,s),4.10(2H,
s),7.13(2H,d),7.16(2H,d),7.38-7.62(3H,m),7.87(1H,
d),9.90(1H,brs). IR(nujol)cm-1：3260,1715,1705,1670.
【００５８】実施例４ ３−ブチル−４−［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オ
キソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ビフェ
ニル−４−イル］メチルピラゾール−５−カルボン酸 実施例３で得た化合物（０．２３ｇ）から実施例２と同
様にして、題記化合物を無色柱状晶（０．１９ｇ，８５
％）として得た。 融点 202-203℃ （酢酸エチル） 元素分析値 Ｃ23Ｈ22Ｎ4Ｏ3Ｓとして 1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ：0.87(3H,t),1.21-1.40(2H,
m),1.45-1.60(2H,m),2.55(2H,t),4.15(2H,s),7.19(4H,
s),7.37-7.62(4H,m),11.90(1H,brs). IR(nujol)cm-1：3190,3120,3060,1680,1415,1265,1150.
【００５９】実施例５ メチル ３−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−４
−［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチルピラゾール−５−カルボキシラート ａ） エチル ３−ブチル−１−（２−クロロフェニ
ル）−４−（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチ
ルピラゾール−５−カルボキシラート 実施例１ｂ）で得た化合物（１．６ｇ）と２’−クロロ
フェニルヒドラジン塩酸塩（２．２ｇ）から実施例１
ｃ）と同様にして、題記化合物をオレンジ色油状物
（１．２ｇ，６５％）として得た。1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ：0.87(3H,t),1.01(3H,t),1.25
-1.43(2H,m),1.54-1.68(2H,m),2.64(2H,t),4.12(2H,q),
4.25(2H,s),7.30(2H,d),7.36-7.51(8H,m),7.63(1H,dd),
7.76(1H,d). IR(neat)cm-1：2950,2925,2220,1720,1490,1235,760. ｂ） エチル ３−ブチル−１−（２−クロロフェニ
ル）−４−（２’−ヒドロキシカルバミミドイルビフェ
ニル−４−イル）メチルピラゾール−５−カルボキシラ
ート 実施例５ａ）で得た化合物（１．２ｇ）から実施例１
ｄ）と同様にして、題記化合物をオレンジ色油状物
（０．５７ｇ，４５％）として得た。1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ：0.87(3H,t),1.01(3H,t),1.23
-1.43(2H,m),1.50-1.65(2H,m),2.62(2H,t),4.12(2H,q),
4.23(2H,s),4.41(2H,brs),7.23(2H,d),7.33-7.60(10H,
m). IR(nujol)cm-1：3380,1720,1650,1495,1240. ｃ） メチル ３−ブチル−１−（２−クロロフェニ
ル）−４−［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル
−４−イル］メチルピラゾール−５−カルボキシラート 実施例５ｂ）で得た化合物（０．３０ｇ）から実施例１
ｅ）と同様にして、題記化合物を黄色油状物（０．２０
ｇ，６５％）として得た。 元素分析値 Ｃ30Ｈ27Ｎ4ＣｌＯ4・０．１ＡｃＯＥｔと
して 1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ：0.88(3H,t),1.26-1.45(2H,
m),1.52-1.70(2H,m),2.63(2H,t),3.63(2H,t),3.67(3H,
s),4.22(2H,s),7.27(4H,s),7.36-7.62(7H,m),7.88(1H,
d). IR(neat)cm-1：2955,1785,1730,1490,1440,1240,760,73
0.
【００６０】実施例６ ３−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−４−［２’
−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ルピラゾール−５−カルボン酸 実施例５ｃ）で得た化合物（０．１６ｇ）から実施例
２）と同様にして、題記化合物を黄色粉末（０．１０
ｇ，６３％）として得た。 元素分析値 Ｃ29Ｈ25Ｎ4ＣｌＯ4・１／５ＣＨ2Ｃｌ2と
して 1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ：0.92(3H,t),1.31-1.50(2H,
m),1.60-1.75(2H,m),2.72(2H,t),4.15(2H,s),7.18(4H,
s),7.30-7.66(7H,m),7.90(1H,d). IR(nujol)cm-1：1765,1720,1490,765.
【００６１】実施例７ メチル ３−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−４
−［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチルピラゾール−５−カルボキシラート 実施例５ｂ）で得た化合物（０．２７ｇ）から実施例３
と同様にして、題記化合物をオレンジ色油状物（０．１
３ｇ，４６％）として得た。 元素分析値 Ｃ30Ｈ27Ｎ4ＣｌＯ3Ｓとして 1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ：0.88(3H,t),1.26-1.45(2H,
m),1.53-1.70(2H,m),2.63(2H,t),3.67(3H,s),7.25(4H,
s),7.36-7.60(7H,m),7.90(1H,d),8.28(1H,brs). IR(neat)cm-1：2955,1725,1700,1670,760.
【００６２】実施例８ ３−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−４−［２’
−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル
ピラゾール−５−カルボン酸 実施例７で得た化合物（０．１０ｇ）から実施例２と同
様にして、題記化合物を淡黄色粉末（８０ｍｇ，８２
％）として得た。 元素分析値 Ｃ29Ｈ25Ｎ4ＣｌＯ3Ｓとして 1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ：0.93(3H,t),1.32-1.50(2H,
m),1.60-1.75(2H,m),2.74(2H,t),4.19(3H,s),7.15(2H,
d),7.24(2H,d),7.30-7.60(7H,m),8.00(1H,d),8.38(1H,b
rs). IR(nujol)cm-1：1700,1670,1490,765.
【００６３】実験例１ アンギオテンシン受容体へのア
ンギオテンシンＩＩ結合阻害効果 〔実験方法〕Douglasらの方法〔エンドクロノロジー（E
ndocrinology），１０２，６８５−６９６（１９７
８）〕を改変してアンギオテンシンＩＩ（Ａ−ＩＩ）受
容体結合阻害実験を行った。ウシ副腎の皮質よりＡ−Ｉ
Ｉ受容体膜分画を調製した。本発明化合物（１０-6Ｍま
たは１０-7Ｍ）および125Ｉ−アンギオテンシンＩＩ（
125Ｉ−ＡＩＩ）（２.４４ｋＢｑ／５０μｌ）を受容体
膜分画に加えて、室温にて１時間インキュベートした。
結合と遊離の125Ｉ−ＡＩＩをフィルター（Whatman GF
/B filter）により分離し、受容体に結合した125Ｉ−
ＡＩＩの放射活性を計測した。 〔実験結果〕本発明化合物に関する実験成績を表に示
す。
【００６４】実験例２ ＡＩＩ昇圧反応に対する本発明
化合物の抑制効果 〔実験方法〕Ｊｃｌ：ＳＤラット（９週令、雄）を用い
た。実験前日、ペントバルビタールＮａ麻酔下に大腿動
脈および静脈に留置カニューレをほどこし、実験直前ま
で絶食、水自由摂取の条件下で飼育した。実験当日、動
脈カニューレを血圧トランスジューサに接続し、平均血
圧をポリグラフで記録した。薬物投与前に対照になるＡ
−ＩＩ（１００ｎｇ／ｋｇ）の静脈内投与による昇圧反
応を求めた。薬物を経口投与し、その後各測定点におい
てＡ−ＩＩを静脈内投与し、同様に昇圧反応を求め薬物
投与前および投与後の反応を比較して抑制率を求めた。 〔実験結果〕本発明化合物に関する実験成績を〔表１〕
に示す。
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＢＮ 9454−4Ｃ 31/47 ＡＢＵ 9454−4Ｃ 31/50 ＡＣＳ 9454−4Ｃ 31/505 ＡＢＳ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/10 ２３１ 403/10 417/10 ２３１ 471/04 １１３ 487/04 １４０ 7019−4Ｃ

Claims (29)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 【化１】 〔式中、環ＡはＲ1，Ｒ2以外にさらに置換基を有してい
    てもよい環構成原子数５ないし１０の芳香族複素環基を
    示し、Ｒ1はヘテロ原子を介して結合していてもよく、
    置換されていてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ2は生体
    内でプロトンを放出し得る基またはこれに変じ得る基を
    示し、Ｒ3は環構成基としてカルボニル基，チオカルボ
    ニル基，酸化されていてもよい硫黄原子またはそれらに
    変じうる環構成基を有する５〜７員の置換されていても
    よい複素環残基を示し、Ｘは環Ｙと環Ｗが直接または原
    子鎖２以下のスペーサーを介して結合していることを示
    し、環Ｗおよび環Ｙは置換されていてもよい芳香族炭化
    水素または芳香族複素環残基を示し、ｎは１〜３の整数
    を示す。〕で表される化合物またはその塩。
  2. 【請求項２】環Ａが環構成原子数５，６，８，９または
    １０の芳香族複素環基である請求項１記載の化合物また
    はその塩。
  3. 【請求項３】環Ａが単環状芳香族複素環基である請求項
    ２記載の化合物またはその塩。
  4. 【請求項４】環Ａが次式 【化２】 から選ばれる芳香族複素環基である請求項２記載の化合
    物またはその塩。
  5. 【請求項５】Ｒ1が、−Ｎ(Ｒ9)−〔式中、Ｒ9は水素ま
    たは低級（Ｃ1-4）アルキルを示す〕，−Ｏ−あるいは
    −Ｓ(Ｏ)m−〔式中、ｍは０〜２の整数を示す〕を介し
    て結合していてもよく、水酸基，置換されていてもよい
    アミノ基，ハロゲン，低級（Ｃ1-4）アルコキシ基ある
    いは低級（Ｃ1-4)アルキルチオ基で置換されていてもよ
    いアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはシク
    ロアルキル基である請求項１記載の化合物またはその
    塩。
  6. 【請求項６】Ｒ1が、−Ｎ(Ｒ9)−〔式中、Ｒ9は水素ま
    たは低級（Ｃ1-4）アルキルを示す〕，−Ｏ−あるいは
    −Ｓ(Ｏ)m−〔式中、ｍは０〜２の整数を示す〕を介し
    て結合していてもよく、ハロゲン，ニトロ，置換されて
    いてもよいアミノ基，低級（Ｃ1-4）アルコキシ基，低
    級（Ｃ1-4)アルキルチオ基あるいは低級（Ｃ1-4）アル
    キル基で置換されていてもよいアリール基またはアラル
    キル基である請求項１記載の化合物またはその塩。
  7. 【請求項７】Ｒ1が、−Ｎ(Ｒ9)−〔式中、Ｒ9は水素ま
    たは低級（Ｃ1-4）アルキルを示す〕，−Ｏ−あるいは
    −Ｓ(Ｏ)m−〔式中、ｍは０〜２の整数を示す〕を介し
    て結合していてもよく、水酸基，アミノ基，Ｎ−低級
    （Ｃ1-4）アルキルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）ア
    ルキルアミノ，ハロゲン，低級（Ｃ1-4）アルコキシ基
    あるいは低級（Ｃ1-4)アルキルチオ基で置換されていて
    もよい低級（Ｃ1-8）アルキル基、低級（Ｃ2-8）アルケ
    ニル基または低級（Ｃ3-6）シクロアルキル基である請
    求項１記載の化合物またはその塩。
  8. 【請求項８】Ｒ1が、−Ｎ(Ｒ9)−〔式中、Ｒ9は水素ま
    たは低級（Ｃ1-4）アルキルを示す〕，−Ｏ−あるいは
    −Ｓ(Ｏ)m−〔式中、ｍは０〜２の整数を示す〕を介し
    て結合しており、水酸基，置換されていてもよいアミノ
    基，ハロゲン，低級（Ｃ1-4）アルコキシ基あるいは低
    級（Ｃ1-4)アルキルチオ基で置換されていてもよいアル
    キル基またはアルケニル基である請求項１記載の化合物
    またはその塩。
  9. 【請求項９】Ｒ1がメチルアミノ、エチルアミノ、プロ
    ピルアミノ、プロペニルアミノ、イソプロピルアミノ、
    アリルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ジメ
    チルアミノ、メチルエチルアミノ、メトキシ、エトキ
    シ、プロポキシ、イソプロポキシ、プロペニルオキシ、
    アリルオキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキ
    シ、ｔ−ブトキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニル
    オキシ、イソブテニルオキシ、ペントキシ、イソペント
    キシ、ヘキシルオキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロ
    ピルチオ、イソプロピルチオ、アリルチオ、ブチルチ
    オ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、ｔ−ブチルチ
    オ、２−ブテニルチオ、３−ブテニルチオ、イソブテニ
    ルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオまたはヘキシ
    ルチオである請求項１記載の化合物またはその塩。
  10. 【請求項１０】Ｒ2が、置換されていてもよい低級アル
    キル基あるいはアシル基で保護されていてもよく、エス
    テル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル
    基、テトラゾリル基、トリフルオロメタンスルホン酸ア
    ミド基、リン酸基またはスルホン酸基である請求項１記
    載の化合物またはその塩。
  11. 【請求項１１】Ｒ2が式−ＣＯ−Ｄ〔式中、Ｄは水酸
    基、置換されていてもよいアミノ基または置換されてい
    てもよいアルコキシ基を示す〕で表される基である請求
    項１記載の化合物またはその塩。
  12. 【請求項１２】Ｄにおける置換されていてもよいアルコ
    キシ基が、アルキル部分が水酸基，置換されていてもよ
    いアミノ，ハロゲン，低級（Ｃ1-6）アルコキシ，低級
    （Ｃ1-6）アルキルチオあるいは置換されていてもよい
    ジオキソレニルで置換されていてもよい低級（Ｃ1-6）
    アルコキシ基、または式−Ｏ−ＣＨ（Ｒ4）−ＯＣＯＲ5
    〔式中、Ｒ4は水素、低級（Ｃ1-6）アルキル基、低級
    （Ｃ2-6）アルケニル基または低級（Ｃ3-8）シクロアル
    キル基を示し、Ｒ5は低級（Ｃ1-6）アルキル基、低級
    （Ｃ2-6）アルケニル基、低級（Ｃ3-8）シクロアルキル
    基、低級（Ｃ3-8）シクロアルキルもしくはアリール基
    で置換された低級（Ｃ1-3）アルキル基、低級（Ｃ3-8）
    シクロアルキルもしくはアリール基で置換されていても
    よい低級（Ｃ2-3）アルケニル基、アリール基、低級
    （Ｃ1-6）アルコキシ基、低級（Ｃ2-8）アルケニロキシ
    基、低級（Ｃ3-8）シクロアルキルオキシ基、低級（Ｃ
    3-8）シクロアルキルもしくはアリール基で置換された
    低級（Ｃ1-3）アルコキシ基、低級（Ｃ3-8）シクロアル
    キルもしくはアリール基で置換された低級（Ｃ2-3）ア
    ルケニロキシ基またはアリールオキシ基を示す〕で表さ
    れる基である請求項１１記載の化合物またはその塩。
  13. 【請求項１３】Ｒ2がエステル化されていてもよいカル
    ボキシル基である請求項１１記載の化合物またはその
    塩。
  14. 【請求項１４】Ｒ2がカルボキシルまたはその塩、メト
    キシカルボニル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカル
    ボニル、プロポキシカルボニル、ピバロイロキシメトキ
    シカルボニル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニロ
    キシ）エトキシカルボニル、５−メチル−２−オキソ−
    １，３−ジオキソレン−４−イルメトキシカルボニル、
    アセトキシメチルオキシカルボニル、プロピオニロキシ
    メトキシカルボニル、ｎ−ブチリロキシメトキシカルボ
    ニル、イソブチリロキシメトキシカルボニル、１−（エ
    トキシカルボニロキシ）エトキシカルボニル、１−（ア
    セチロキシ）エトキシカルボニル、１−（イソブチリロ
    キシ）エトキシカルボニル、シクロヘキシルカルボニル
    オキシメトキシカルボニル、ベンゾイロキシメトキシカ
    ルボニル、シンナミロキシカルボニルまたはシクロペン
    チルカルボニロキシメトキシカルボニルである請求項１
    記載の化合物またはその塩。
  15. 【請求項１５】Ｒ3がプロトン化しうる水素原子を有す
    る、置換されていてもよい５〜７員の単環状含窒素複素
    環残基またはそれに変じうる基である請求項１記載の化
    合物またはその塩。
  16. 【請求項１６】Ｒ3が次式 【化３】 〔式中、ｇは−ＣＨ2−，−ＮＲ9−（式中、Ｒ9は水素
    原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示
    す），酸素原子または−Ｓ(Ｏ)m−（式中、ｍは０，１
    または２を示す）を示し、＞＝Ｚ，＞＝Ｚ′および＞＝
    Ｚ''はそれぞれカルボニル基，チオカルボニル基または
    酸化されていてもよい硫黄原子を示す〕から選ばれる含
    窒素複素環残基である請求項１記載の化合物またはその
    塩。
  17. 【請求項１７】Ｒ3が、式 【化４】 〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を示し、ｊは＞Ｃ＝
    ０，＞Ｃ＝Ｓまたは−Ｓ(Ｏ)m−（ｍは０，１または２
    を示す）を示す〕で表される基である請求項１記載の化
    合物またはその塩。
  18. 【請求項１８】Ｒ3が、２,５−ジヒドロ−５ −オキソ
    −１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、２,５−ジ
    ヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾール−
    ３−イルまたは２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,
    ４−チアジアゾール−３−イルである請求項１記載の化
    合物またはその塩。
  19. 【請求項１９】環Ｙおよび環Ｗが互いに独立して、ハロ
    ゲン，ニトロ，シアノ，低級（Ｃ1-4）アルコキシある
    いは置換されていてもよいアミノ基で置換されていても
    よいベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピ
    ラジン、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾー
    ル、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、
    ベンゾフラン、イソベンゾフラン、インドリジン、イソ
    インドール、３Ｈ−インドール、インドール、１Ｈ−イ
    ンダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリ
    ン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリ
    ン、キナゾリン、シンノリンまたはプテリジン環である
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  20. 【請求項２０】環Ｗがフェニレン基である請求項１記載
    の化合物またはその塩。
  21. 【請求項２１】環Ｙがフェニル基である請求項１記載の
    化合物またはその塩。
  22. 【請求項２２】Ｘが結合手、低級（Ｃ1-4）アルキレ
    ン、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ
    Ｈ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｓ−ＣＨ2−または−ＣＨ＝Ｃ
    Ｈ−である請求項１記載の化合物またはその塩。
  23. 【請求項２３】Ｘが結合手である請求項１記載の化合物
    またはその塩。
  24. 【請求項２４】ｎが１である請求項１記載の化合物また
    はその塩。
  25. 【請求項２５】Ｒ1が、−Ｎ(Ｒ9)−〔式中、Ｒ9は水素
    または低級（Ｃ1-4）アルキルを示す〕，−Ｏ−あるい
    は−Ｓ(Ｏ)m−〔式中、ｍは０〜２の整数を示す〕を介
    して結合していてもよく、水酸基，置換されていてもよ
    いアミノ基，ハロゲン，低級（Ｃ1-4）アルコキシ基あ
    るいは低級（Ｃ1-4)アルキルチオ基で置換されていても
    よいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはシ
    クロアルキル基であり、Ｒ2が、置換されていてもよい
    低級アルキル基あるいはアシル基で保護されていてもよ
    く、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカル
    ボキシル基、テトラゾリル基、トリフルオロメタンスル
    ホン酸アミド基、リン酸基またはスルホン酸基である請
    求項１記載の化合物またはその塩。
  26. 【請求項２６】Ｒ1が、−Ｎ(Ｒ9)−〔式中、Ｒ9は水素
    または低級（Ｃ1-4）アルキルを示す〕，−Ｏ−あるい
    は−Ｓ(Ｏ)m−〔式中、ｍは０〜２の整数を示す〕を介
    して結合していてもよく、水酸基，置換されていてもよ
    いアミノ基，ハロゲン，低級（Ｃ1-4）アルコキシ基あ
    るいは低級（Ｃ1-4)アルキルチオ基で置換されていても
    よいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはシ
    クロアルキル基であり、Ｒ3がプロトン化しうる水素原
    子と環を有する、置換されていてもよい５〜７員の単環
    状含窒素複素環残基またはそれに変じうる基である請求
    項１記載の化合物またはその塩。
  27. 【請求項２７】Ｒ2が、置換されていてもよい低級アル
    キル基あるいはアシル基で保護されていてもよく、エス
    テル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル
    基、テトラゾリル基、トリフルオロメタンスルホン酸ア
    ミド基、リン酸基またはスルホン酸基であり、Ｒ3がプ
    ロトン化しうる水素原子と環を有する、置換されていて
    もよい５〜７員の単環状含窒素複素環残基またはそれに
    変じうる基である請求項１記載の化合物またはその塩。
  28. 【請求項２８】式 【化５】 〔式中、環Ａは次式 【化６】 から選ばれる芳香族複素環基を示し、Ｒ1はヘテロ原子
    を介して結合していてもよく、置換されていてもよい低
    級（Ｃ1-6）アルキルを示し、Ｒ2は式−ＣＯ−Ｄ″｛式
    中、Ｄ″は水酸基、アミノ、 Ｎ−低級（Ｃ1-4）アルキ
    ルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）アルキルアミノまた
    はアルキル部分が水酸基，アミノ，ハロゲン，低級（Ｃ
    2-6）アルカノイルオキシ，１−低級（Ｃ1-6）アルコキ
    シカルボニルオキシあるいは低級（Ｃ1-4）アルコキシ
    で置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルコキシを示
    す｝を示し、Ｒ3は式 【化７】 ｛式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を示し、ｊは＞＝０，
    ＞＝Ｓまたは−Ｓ(Ｏ)m−（ｍは０，１または２を示
    す）を示す｝で表される基を示す〕で表わされる化合物
    またはその塩。
  29. 【請求項２９】請求項１または２８記載の化合物または
    その塩を含有するアンギオテンシンII拮抗剤。
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