JPH0770126A - シリルエーテル化合物のシリル基の除去方法 - Google Patents
シリルエーテル化合物のシリル基の除去方法Info
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- JPH0770126A JPH0770126A JP6017356A JP1735694A JPH0770126A JP H0770126 A JPH0770126 A JP H0770126A JP 6017356 A JP6017356 A JP 6017356A JP 1735694 A JP1735694 A JP 1735694A JP H0770126 A JPH0770126 A JP H0770126A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
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- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 一般式（Ｉ）
（式中、Ｘは炭素数が１〜３のアルキル基で置換された
メチン、メチレンまたはイオウ原子、Ｒ1、Ｒ2およびＲ
3は同一または異なる炭素数１〜６のアルキル基、炭素
数１〜６のアルコキシ基など、Ｒ4は水素原子、置換さ
れていてもよい低級アルキル基など、Ｒ5は水素原子ま
たはカルボン酸の保護基を示す。）で表されるシリルエ
ーテル化合物またはその塩を有機溶媒中で、一般式（I
I） （式中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は同一または異なる炭素数
１〜８のアルキル基、アリール基など、ｎは各アミンの
塩で固有のフッ化水素の数を示す。）で表されるアミン
のフッ化水素塩などと反応させ、一般式（IV） で表される化合物を製造することを特徴とするシリルエ
ーテル化合物のシリル基の除去方法。 【効果】 上記方法によれば、比較的安価な原料を用い
て、強酸性や塩基性の条件下で不安定なシリルエーテル
化合物のシリル基の除去を効率よく行う事が出来る。
メチン、メチレンまたはイオウ原子、Ｒ1、Ｒ2およびＲ
3は同一または異なる炭素数１〜６のアルキル基、炭素
数１〜６のアルコキシ基など、Ｒ4は水素原子、置換さ
れていてもよい低級アルキル基など、Ｒ5は水素原子ま
たはカルボン酸の保護基を示す。）で表されるシリルエ
ーテル化合物またはその塩を有機溶媒中で、一般式（I
I） （式中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は同一または異なる炭素数
１〜８のアルキル基、アリール基など、ｎは各アミンの
塩で固有のフッ化水素の数を示す。）で表されるアミン
のフッ化水素塩などと反応させ、一般式（IV） で表される化合物を製造することを特徴とするシリルエ
ーテル化合物のシリル基の除去方法。 【効果】 上記方法によれば、比較的安価な原料を用い
て、強酸性や塩基性の条件下で不安定なシリルエーテル
化合物のシリル基の除去を効率よく行う事が出来る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、シリルエーテル化合物
からシリル基を除去する方法に関する。
からシリル基を除去する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、シリルエーテル化合物からのシリ
ル基の除去方法としては、（１）テトラヒドロフラン等
の有機溶媒中に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ム（ｎ−Ｂｕ4ＮＦ）等の４級アンモニウムのフッ化物
を作用させる方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９
７２，９４，６１９０）、（２）アセトニトリル等の無
水の有機溶媒または含水有機溶媒中で鉱酸または有機の
強酸を作用させる方法（特開平１−８３６３３号公
報）、（３）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中、Ｎ
−ブロモこはく酸イミド（ＮＢＳ）を作用させる方法
（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８０，２３４）、（４）水
またはアルコール等の溶媒中でアルカリ金属の硫酸水素
塩を作用させる方法（特開昭６２−１２０３２５号）、
（５）酢酸水溶液を作用させる方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．１９７２，９４，６１９０）、（６）過剰
のフッ化カリウム・２水和物と過剰のテトラブチルアン
モニウムクロリドとをアセトニトリル中で反応させる方
法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１
９７９，５１４−５）、等の方法が知られている。
ル基の除去方法としては、（１）テトラヒドロフラン等
の有機溶媒中に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ム（ｎ−Ｂｕ4ＮＦ）等の４級アンモニウムのフッ化物
を作用させる方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９
７２，９４，６１９０）、（２）アセトニトリル等の無
水の有機溶媒または含水有機溶媒中で鉱酸または有機の
強酸を作用させる方法（特開平１−８３６３３号公
報）、（３）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中、Ｎ
−ブロモこはく酸イミド（ＮＢＳ）を作用させる方法
（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８０，２３４）、（４）水
またはアルコール等の溶媒中でアルカリ金属の硫酸水素
塩を作用させる方法（特開昭６２−１２０３２５号）、
（５）酢酸水溶液を作用させる方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．１９７２，９４，６１９０）、（６）過剰
のフッ化カリウム・２水和物と過剰のテトラブチルアン
モニウムクロリドとをアセトニトリル中で反応させる方
法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１
９７９，５１４−５）、等の方法が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、従来の
方法に於いて、４級アンモニウムのフッ化物を作用させ
る方法や過剰のフッ化カリウム・２水和物と過剰のテト
ラブチルアンモニウムクロリドとをアセトニトリル中で
反応させる方法は、ｎ−Ｂｕ4ＮＦやテトラブチルアン
モニウムクロリド等の特殊で比較的高価な試薬をシリル
エーテル化合物に対して１当量以上必要とするため経済
性の面での欠点を有しており、強酸を用いる反応は、酸
に対して不安定な基を有するシリルエーテル化合物に対
しては目的とする化合物の収率が低くなるなどの問題点
を有している。また、ジメチルスルホキシド中でＮ−ブ
ロモこはく酸イミドを作用させる方法は、酸化を受けや
すい基を有するシリルエーテル化合物に対しては使用で
きない欠点を有しており、アルカリ金属の重硫酸塩を作
用させる方法は、プロトン性の溶媒中で不安定な化合物
には適用が困難であったり、反応が進行しにくい等の欠
点を有している。
方法に於いて、４級アンモニウムのフッ化物を作用させ
る方法や過剰のフッ化カリウム・２水和物と過剰のテト
ラブチルアンモニウムクロリドとをアセトニトリル中で
反応させる方法は、ｎ−Ｂｕ4ＮＦやテトラブチルアン
モニウムクロリド等の特殊で比較的高価な試薬をシリル
エーテル化合物に対して１当量以上必要とするため経済
性の面での欠点を有しており、強酸を用いる反応は、酸
に対して不安定な基を有するシリルエーテル化合物に対
しては目的とする化合物の収率が低くなるなどの問題点
を有している。また、ジメチルスルホキシド中でＮ−ブ
ロモこはく酸イミドを作用させる方法は、酸化を受けや
すい基を有するシリルエーテル化合物に対しては使用で
きない欠点を有しており、アルカリ金属の重硫酸塩を作
用させる方法は、プロトン性の溶媒中で不安定な化合物
には適用が困難であったり、反応が進行しにくい等の欠
点を有している。
【０００４】
【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者らは、シリルエーテル化合物からシリル基を除去
するに当たり、従来の方法に代わる安価で安全な原料を
用いて、酸に対して比較的不安定な物質にも適応できる
方法について鋭意研究した結果、有機溶媒中でシリルエ
ーテル化合物とアミン類のフッ化水素塩とを反応させる
ことで容易にシリル基の除去が可能であることを見出
し、本発明を完成するに至った。
発明者らは、シリルエーテル化合物からシリル基を除去
するに当たり、従来の方法に代わる安価で安全な原料を
用いて、酸に対して比較的不安定な物質にも適応できる
方法について鋭意研究した結果、有機溶媒中でシリルエ
ーテル化合物とアミン類のフッ化水素塩とを反応させる
ことで容易にシリル基の除去が可能であることを見出
し、本発明を完成するに至った。
【０００５】すなわち、本発明は一般式（Ｉ）
【化５】 （式中、Ｘは炭素数が１〜３のアルキル基で置換された
メチン、メチレンまたはイオウ原子を示し、Ｒ1、Ｒ2お
よびＲ3は同一または異なる炭素数１〜６のアルキル
基、炭素数１〜６のアルコキシ基、アリール基またはア
ラルキル基を示し、Ｒ4は水素原子、置換されていても
よい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルキ
ルチオ基、置換されていてもよい低級アルキルオキシ
基、置換されていてもよい複素環基、置換されていても
よい複素環低級アルキル基、置換されていてもよい複素
環チオ基、置換されていてもよい複素環低級アルキルチ
オ基、置換されていてもよいアリール基、置換されてい
てもよいアリールオキシ基または置換されていてもよい
アラルキル基を示し、Ｒ5は水素原子またはカルボン酸
の保護基を示す。）で表されるシリルエーテル化合物ま
たはその塩を有機溶媒中で、一般式（II）
メチン、メチレンまたはイオウ原子を示し、Ｒ1、Ｒ2お
よびＲ3は同一または異なる炭素数１〜６のアルキル
基、炭素数１〜６のアルコキシ基、アリール基またはア
ラルキル基を示し、Ｒ4は水素原子、置換されていても
よい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルキ
ルチオ基、置換されていてもよい低級アルキルオキシ
基、置換されていてもよい複素環基、置換されていても
よい複素環低級アルキル基、置換されていてもよい複素
環チオ基、置換されていてもよい複素環低級アルキルチ
オ基、置換されていてもよいアリール基、置換されてい
てもよいアリールオキシ基または置換されていてもよい
アラルキル基を示し、Ｒ5は水素原子またはカルボン酸
の保護基を示す。）で表されるシリルエーテル化合物ま
たはその塩を有機溶媒中で、一般式（II）
【化６】 （式中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は同一または異なる炭素数
１〜８のアルキル基、アリール基、アラルキル基または
水素原子を示し、ｎは各アミンの塩で固有のフッ化水素
の数を示す。）で表されるアミンのフッ化水素塩、もし
くは、一般式（III） Ｐｙ・ｎ（ＨＦ） （III） （式中、Ｐｙは置換されていてもよいピリジンを示し、
ｎは各ピリジンの塩で固有のフッ化水素の数を示す。）
で表されるピリジン類のフッ化水素塩と反応させ、一般
式（IV）
１〜８のアルキル基、アリール基、アラルキル基または
水素原子を示し、ｎは各アミンの塩で固有のフッ化水素
の数を示す。）で表されるアミンのフッ化水素塩、もし
くは、一般式（III） Ｐｙ・ｎ（ＨＦ） （III） （式中、Ｐｙは置換されていてもよいピリジンを示し、
ｎは各ピリジンの塩で固有のフッ化水素の数を示す。）
で表されるピリジン類のフッ化水素塩と反応させ、一般
式（IV）
【化７】 （式中、Ｘ、Ｒ4およびＲ5は前記と同じ意味を示す。）
で表される化合物を製造することを特徴とするシリルエ
ーテル化合物のシリル基の除去方法を提供するものであ
る。
で表される化合物を製造することを特徴とするシリルエ
ーテル化合物のシリル基の除去方法を提供するものであ
る。
【０００６】一般式（Ｉ）で表されるシリルエーテル化
合物において、Ｘは炭素数が１〜３のアルキル基、好ま
しくはメチル基で置換されたメチン、メチレンまたはイ
オウ原子を示し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一または異な
る、炭素数１〜６、好ましくは、炭素数１〜４のアルキ
ル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、
ヘキシル基など；炭素数１〜６、好ましくは、炭素数１
〜４のアルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基
など；アリール基、好ましくは、炭素数６〜１０のアリ
ール基、例えば、フェニル基、クメニル基などまたはア
ラルキル基、好ましくは、炭素数６〜１０のベンジル
基、フェネチル基などを示し、Ｒ4は水素原子、置換さ
れていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい
低級アルキルチオ基、置換されていてもよい低級アルキ
ルオキシ基、置換されていてもよい複素環基、置換され
ていてもよい複素環低級アルキル基、置換されていても
よい複素環チオ基、置換されていてもよい複素環低級ア
ルキルチオ基、置換されていてもよいアリール基、置換
されていてもよいアリールオキシ基または置換されてい
てもよいアラルキル基を示し（ここで、低級とは、好ま
しくは、炭素数１〜６、特に好ましくは、炭素数１〜４
を意味する。好ましい低級アルキル基の例としては、メ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、
ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。
好ましいアリール基の例としては、炭素数６〜１０のア
リール基、例えば、フェニル基、クメニル基などが挙げ
られる。好ましいアラルキル基の例としては、炭素数６
〜１０のアラルキル基、例えば、ベンジル基、フェネチ
ル基などがあげられる。これらアルキル基、アリール基
またはアラルキル基は、例えば、１またはそれ以上のフ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子、メ
チル基、エチル基などの低級アルキル基、メトキシ基、
エトキシ基などの低級アルコキシ基、アセトキシ基もし
くはベンゾイルオキシ基などの炭素数２〜１１のアシロ
キシ基、アミノ基、アミノ低級アルキル基、カルバモイ
ル基、カルバモイルオキシ基、イミノ低級アルキルアミ
ノ基；後記する複素環基；複素環低級アルキル基などで
置換されていてもよい。
合物において、Ｘは炭素数が１〜３のアルキル基、好ま
しくはメチル基で置換されたメチン、メチレンまたはイ
オウ原子を示し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一または異な
る、炭素数１〜６、好ましくは、炭素数１〜４のアルキ
ル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、
ヘキシル基など；炭素数１〜６、好ましくは、炭素数１
〜４のアルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基
など；アリール基、好ましくは、炭素数６〜１０のアリ
ール基、例えば、フェニル基、クメニル基などまたはア
ラルキル基、好ましくは、炭素数６〜１０のベンジル
基、フェネチル基などを示し、Ｒ4は水素原子、置換さ
れていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい
低級アルキルチオ基、置換されていてもよい低級アルキ
ルオキシ基、置換されていてもよい複素環基、置換され
ていてもよい複素環低級アルキル基、置換されていても
よい複素環チオ基、置換されていてもよい複素環低級ア
ルキルチオ基、置換されていてもよいアリール基、置換
されていてもよいアリールオキシ基または置換されてい
てもよいアラルキル基を示し（ここで、低級とは、好ま
しくは、炭素数１〜６、特に好ましくは、炭素数１〜４
を意味する。好ましい低級アルキル基の例としては、メ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、
ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。
好ましいアリール基の例としては、炭素数６〜１０のア
リール基、例えば、フェニル基、クメニル基などが挙げ
られる。好ましいアラルキル基の例としては、炭素数６
〜１０のアラルキル基、例えば、ベンジル基、フェネチ
ル基などがあげられる。これらアルキル基、アリール基
またはアラルキル基は、例えば、１またはそれ以上のフ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子、メ
チル基、エチル基などの低級アルキル基、メトキシ基、
エトキシ基などの低級アルコキシ基、アセトキシ基もし
くはベンゾイルオキシ基などの炭素数２〜１１のアシロ
キシ基、アミノ基、アミノ低級アルキル基、カルバモイ
ル基、カルバモイルオキシ基、イミノ低級アルキルアミ
ノ基；後記する複素環基；複素環低級アルキル基などで
置換されていてもよい。
【０００７】また、複素環基とは、酸素原子、硫黄原
子、窒素原子などのヘテロ原子を少なくとも１個有する
飽和または不飽和の単環式または多環式複素環基を意味
し、その好ましい例としては、窒素原子１〜４個を有す
る３〜８員、特に好ましくは、５または６員の不飽和単
環式複素環基、例えば、ピロリル基、ピロリニル基、イ
ミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、およびその
Ｎ−オキシド、ピリミジル基、ピラジニル基、ピリダジ
ニル基、トリアゾリル基（例えば、４Ｈ−１，２，４−
トリアゾリル基、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基、
２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基など）、テトラゾリ
ル基（例えば、１Ｈ−テトラゾリル基、２Ｈ−テトラゾ
リル基など）、ジヒドロトリアジニル基（例えば、４，
５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジニル基、２，５−
ジヒドロ−１，２，４−トリアジニル基など）など；窒
素原子１〜４個を有する３〜８員、特に好ましくは、５
または６員の飽和単環式複素環基、例えば、アゼチジニ
ル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピペリジ
ニル基、ピラゾリジニル基、ピペラジニル基など；窒素
原子１〜５個を有する７〜１２員の不飽和多環式複素環
基、例えば、インドリル基、イソインドリル基、インド
リジニル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソ
キノリル基、インダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、
テトラゾロピリジル基、テトラゾロピリダジニル基（例
えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル基な
ど）、ジヒドロトリアゾロピリダジニル基など；酸素原
子１または２個および窒素原子１〜３個を有する３〜８
員、特に好ましくは、５または６員の不飽和単環式複素
環基、例えば、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、
オキサジアゾリル基（例えば、１，２，４−オキサジア
ゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，
５−オキサジアゾリル基など）など；酸素原子１または
２個および窒素原子１〜３個を有する３〜８員、特に好
ましくは、５または６員の飽和単環式複素環基、例え
ば、モルホリニル基など；酸素原子１または２個および
窒素原子１〜３個を有する７〜１２員の不飽和多環式複
素環基、例えば、ベンゾキサゾリル基、ベンゾキサジア
ゾリル基など；硫黄原子１または２個および窒素原子１
〜３個を有する３〜８員、特に好ましくは、５または６
員の不飽和単環式複素環基、例えば、１，３−チアゾリ
ル基、１，２−チアゾリル基、チアゾリニル基、チアジ
アゾリル基（例えば、１，２，４−チアジアゾリル基、
１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジア
ゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基など）など；
硫黄原子１または２個および窒素原子１〜３個を有する
３〜８員の飽和単環式複素環基、例えば、チアゾリジニ
ル基など；硫黄原子１または２個および窒素原子１〜３
個を有する７〜１２員の不飽和多環式複素環基、例え
ば、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基な
ど；酸素原子１または２個を有する３〜８員、特に好ま
しくは、５または６員の不飽和単環式複素環基、例え
ば、フラニル基、ピラニル基など；酸素原子１または２
個を有する３〜８員、特に好ましくは、５または６員の
飽和単環式複素環基、例えば、テトラヒドロフラニル
基、テトラヒドロピラニル基など；硫黄原子１または２
個を有する３〜８員、特に好ましくは、５または６員の
不飽和単環式複素環基、例えば、チエニル基、およびＳ
−オキシドなど；硫黄原子１または２個を有する３〜８
員、特に好ましくは、５または６員の飽和単環式複素環
基、例えば、テトラヒドロチエニル基、およびＳ−オキ
シドなどが挙げられる。これら複素環基は、例えば、１
またはそれ以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子など
のハロゲン原子、メチル基、エチル基などの低級アルキ
ル基、メトキシ基、エトキシ基などの低級アルコキシ
基、アリル基、プロペニル基などの低級アルケニル基、
アセトキシ基もしくはベンゾイルオキシ基などの炭素数
２〜１１のアシロキシ基、アミノ基、アミノ低級アルキ
ル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、イミノ
低級アルキル基などで置換されていてもよい。）、さら
に具体的には、
子、窒素原子などのヘテロ原子を少なくとも１個有する
飽和または不飽和の単環式または多環式複素環基を意味
し、その好ましい例としては、窒素原子１〜４個を有す
る３〜８員、特に好ましくは、５または６員の不飽和単
環式複素環基、例えば、ピロリル基、ピロリニル基、イ
ミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、およびその
Ｎ−オキシド、ピリミジル基、ピラジニル基、ピリダジ
ニル基、トリアゾリル基（例えば、４Ｈ−１，２，４−
トリアゾリル基、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基、
２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基など）、テトラゾリ
ル基（例えば、１Ｈ−テトラゾリル基、２Ｈ−テトラゾ
リル基など）、ジヒドロトリアジニル基（例えば、４，
５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジニル基、２，５−
ジヒドロ−１，２，４−トリアジニル基など）など；窒
素原子１〜４個を有する３〜８員、特に好ましくは、５
または６員の飽和単環式複素環基、例えば、アゼチジニ
ル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピペリジ
ニル基、ピラゾリジニル基、ピペラジニル基など；窒素
原子１〜５個を有する７〜１２員の不飽和多環式複素環
基、例えば、インドリル基、イソインドリル基、インド
リジニル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソ
キノリル基、インダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、
テトラゾロピリジル基、テトラゾロピリダジニル基（例
えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル基な
ど）、ジヒドロトリアゾロピリダジニル基など；酸素原
子１または２個および窒素原子１〜３個を有する３〜８
員、特に好ましくは、５または６員の不飽和単環式複素
環基、例えば、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、
オキサジアゾリル基（例えば、１，２，４−オキサジア
ゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，
５−オキサジアゾリル基など）など；酸素原子１または
２個および窒素原子１〜３個を有する３〜８員、特に好
ましくは、５または６員の飽和単環式複素環基、例え
ば、モルホリニル基など；酸素原子１または２個および
窒素原子１〜３個を有する７〜１２員の不飽和多環式複
素環基、例えば、ベンゾキサゾリル基、ベンゾキサジア
ゾリル基など；硫黄原子１または２個および窒素原子１
〜３個を有する３〜８員、特に好ましくは、５または６
員の不飽和単環式複素環基、例えば、１，３−チアゾリ
ル基、１，２−チアゾリル基、チアゾリニル基、チアジ
アゾリル基（例えば、１，２，４−チアジアゾリル基、
１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジア
ゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基など）など；
硫黄原子１または２個および窒素原子１〜３個を有する
３〜８員の飽和単環式複素環基、例えば、チアゾリジニ
ル基など；硫黄原子１または２個および窒素原子１〜３
個を有する７〜１２員の不飽和多環式複素環基、例え
ば、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基な
ど；酸素原子１または２個を有する３〜８員、特に好ま
しくは、５または６員の不飽和単環式複素環基、例え
ば、フラニル基、ピラニル基など；酸素原子１または２
個を有する３〜８員、特に好ましくは、５または６員の
飽和単環式複素環基、例えば、テトラヒドロフラニル
基、テトラヒドロピラニル基など；硫黄原子１または２
個を有する３〜８員、特に好ましくは、５または６員の
不飽和単環式複素環基、例えば、チエニル基、およびＳ
−オキシドなど；硫黄原子１または２個を有する３〜８
員、特に好ましくは、５または６員の飽和単環式複素環
基、例えば、テトラヒドロチエニル基、およびＳ−オキ
シドなどが挙げられる。これら複素環基は、例えば、１
またはそれ以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子など
のハロゲン原子、メチル基、エチル基などの低級アルキ
ル基、メトキシ基、エトキシ基などの低級アルコキシ
基、アリル基、プロペニル基などの低級アルケニル基、
アセトキシ基もしくはベンゾイルオキシ基などの炭素数
２〜１１のアシロキシ基、アミノ基、アミノ低級アルキ
ル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、イミノ
低級アルキル基などで置換されていてもよい。）、さら
に具体的には、
【化８】 などを示し、Ｒ5は水素原子またはカルボン酸の保護基
を示す（ここで、カルボン酸の保護基としては、β−ラ
クタム系化合物の技術分野で通常使用されるものであれ
ば、特に限定されず、カルボキシル基と一緒になってエ
ステルを形成し、加水分解、光分解、酸化、還元などに
よって、または酵素的に除去されるものを利用でき、そ
の好ましい例としては、つぎのエステルを形成するもの
が挙げられる。
を示す（ここで、カルボン酸の保護基としては、β−ラ
クタム系化合物の技術分野で通常使用されるものであれ
ば、特に限定されず、カルボキシル基と一緒になってエ
ステルを形成し、加水分解、光分解、酸化、還元などに
よって、または酵素的に除去されるものを利用でき、そ
の好ましい例としては、つぎのエステルを形成するもの
が挙げられる。
【０００８】すなわち、低級アルキルエステル（例え
ば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステ
ル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチ
ルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ペンチルエス
テル、ヘキシルエステルなど）、適当な置換基を少なく
とも１つ有していてもよい低級アルキルエステル、例え
ば、低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル
［例えば、アセトキシメチルエステル、プロピオニルオ
キシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、
バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチ
ルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１−
（または２−）アセトキシエチルエステル、１−（また
は２−または３−）アセトキシプロピルエステル、１−
（または２−または３−または４−）アセトキシブチル
エステル、１−（または２−）プロピオニルオキシエチ
ルエステル、１−（または２−または３−）プロピオニ
ルオキシプロピルエステル、１−（または２−）ブチリ
ルオキシエチルエステル、１−（または２−）イソブチ
リルオキシエチルエステル、１−（または２−）ピバロ
イルオキシエチルエステル、１−（または２−）ヘキサ
ノイルオキシエチルエステル、イソブチリルオキシメチ
ルエステル、２−エチルブチリルオキシメチルエステ
ル、３，３−ジメチルブチリルオキシメチルエステル、
１−（または２−）ペンタノイルオキシエチルエステル
など］、低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエス
テル（例えば、２−メシルエチルエステルなど）、モノ
（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル
（例えば、２−ヨードエチルエステル、２，２−ジクロ
ロエチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエス
テルなど）、低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）
アルキルエステル［例えば、メトキシカルボニルオキシ
メチルエステル、エトキシカルボニルオキシメチルエス
テル、プロポキシカルボニルオキシメチルエステル、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチルエステル、１
−（または２−）メトキシカルボニルオキシエチルエス
テル、１−（または２−）エトキシカルボニルオキシエ
チルエステル、１−（または２−）イソプロポキシカル
ボニルオキシエチルエステルなど］、フタリジリデン
（低級）アルキルエステル、または（５−低級アルキル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）（低
級）アルキルエステル［例えば、（５−メチル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステ
ル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メチルエステル、（５−プロピル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）エチルエステ
ルなど］；低級アルケニルエステル（例えば、ビニルエ
ステル、アリルエステルなど）；低級アルキニルエステ
ル（例えば、エチニルエステル、プロピニルエステルな
ど）；適当な置換基を少なくとも１つ有していてもよい
アル（低級）アルキルエステル［例えば、ベンジルエス
テル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベン
ジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステ
ル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニ
ル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエス
テル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ベンジルエステルなど］；適当な置換基を少なくとも１
つ有していてもよいアリールエステル（例えば、フェニ
ルエステル、４−クロロフェニルエステル、トリルエス
テル、ｔｅｒｔ−ブチルフェニルエステル、キシリルエ
ステル、メシチルエステル、クメニルエステルなど）；
フタリジルエステルなどをあげることができる。）。
ば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステ
ル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチ
ルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ペンチルエス
テル、ヘキシルエステルなど）、適当な置換基を少なく
とも１つ有していてもよい低級アルキルエステル、例え
ば、低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル
［例えば、アセトキシメチルエステル、プロピオニルオ
キシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、
バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチ
ルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１−
（または２−）アセトキシエチルエステル、１−（また
は２−または３−）アセトキシプロピルエステル、１−
（または２−または３−または４−）アセトキシブチル
エステル、１−（または２−）プロピオニルオキシエチ
ルエステル、１−（または２−または３−）プロピオニ
ルオキシプロピルエステル、１−（または２−）ブチリ
ルオキシエチルエステル、１−（または２−）イソブチ
リルオキシエチルエステル、１−（または２−）ピバロ
イルオキシエチルエステル、１−（または２−）ヘキサ
ノイルオキシエチルエステル、イソブチリルオキシメチ
ルエステル、２−エチルブチリルオキシメチルエステ
ル、３，３−ジメチルブチリルオキシメチルエステル、
１−（または２−）ペンタノイルオキシエチルエステル
など］、低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエス
テル（例えば、２−メシルエチルエステルなど）、モノ
（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル
（例えば、２−ヨードエチルエステル、２，２−ジクロ
ロエチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエス
テルなど）、低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）
アルキルエステル［例えば、メトキシカルボニルオキシ
メチルエステル、エトキシカルボニルオキシメチルエス
テル、プロポキシカルボニルオキシメチルエステル、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチルエステル、１
−（または２−）メトキシカルボニルオキシエチルエス
テル、１−（または２−）エトキシカルボニルオキシエ
チルエステル、１−（または２−）イソプロポキシカル
ボニルオキシエチルエステルなど］、フタリジリデン
（低級）アルキルエステル、または（５−低級アルキル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）（低
級）アルキルエステル［例えば、（５−メチル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステ
ル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メチルエステル、（５−プロピル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）エチルエステ
ルなど］；低級アルケニルエステル（例えば、ビニルエ
ステル、アリルエステルなど）；低級アルキニルエステ
ル（例えば、エチニルエステル、プロピニルエステルな
ど）；適当な置換基を少なくとも１つ有していてもよい
アル（低級）アルキルエステル［例えば、ベンジルエス
テル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベン
ジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステ
ル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニ
ル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエス
テル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ベンジルエステルなど］；適当な置換基を少なくとも１
つ有していてもよいアリールエステル（例えば、フェニ
ルエステル、４−クロロフェニルエステル、トリルエス
テル、ｔｅｒｔ−ブチルフェニルエステル、キシリルエ
ステル、メシチルエステル、クメニルエステルなど）；
フタリジルエステルなどをあげることができる。）。
【０００９】一般式（Ｉ）で表されるシリルエーテル化
合物の塩とは、慣用の塩であって、塩基との塩、例え
ば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム
塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム
塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩などの無機
塩基との塩、有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン
塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、ト
リエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）などの
有機塩基との塩など；無機酸付加塩（例えば、塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）、有機酸付加塩
（例えば、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩など）などの酸との塩；塩基性または酸性ア
ミノ酸（例えば、アルギニン、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸など）との塩；分子間または分子内四級塩などを
挙げることができる。
合物の塩とは、慣用の塩であって、塩基との塩、例え
ば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム
塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム
塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩などの無機
塩基との塩、有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン
塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、ト
リエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）などの
有機塩基との塩など；無機酸付加塩（例えば、塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）、有機酸付加塩
（例えば、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩など）などの酸との塩；塩基性または酸性ア
ミノ酸（例えば、アルギニン、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸など）との塩；分子間または分子内四級塩などを
挙げることができる。
【００１０】一般式（II）で表されるアミンのフッ化水
素塩において、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は同一または異な
る、炭素数１〜８、好ましくは、炭素数１〜４のアルキ
ル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基など；アリ
ール基、好ましくは、炭素数６〜１０のアリール基、例
えば、フェニル基、クメニル基など；アラルキル基、好
ましくは、炭素数６〜１０のアラルキル基、例えば、ベ
ンジル基、フェネチル基などまたは水素原子を示し、ｎ
は各アミンの塩で固有のフッ化水素の数を示し、一般式
（III）で表されるピリジン類のフッ化水素塩におい
て、Ｐｙは置換されていてもよいピリジンを示し、ピリ
ジンは前記複素環基について述べた置換基によって置換
されていてもよく、ｎは各ピリジンの塩で固有のフッ化
水素の数を示す。
素塩において、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は同一または異な
る、炭素数１〜８、好ましくは、炭素数１〜４のアルキ
ル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基など；アリ
ール基、好ましくは、炭素数６〜１０のアリール基、例
えば、フェニル基、クメニル基など；アラルキル基、好
ましくは、炭素数６〜１０のアラルキル基、例えば、ベ
ンジル基、フェネチル基などまたは水素原子を示し、ｎ
は各アミンの塩で固有のフッ化水素の数を示し、一般式
（III）で表されるピリジン類のフッ化水素塩におい
て、Ｐｙは置換されていてもよいピリジンを示し、ピリ
ジンは前記複素環基について述べた置換基によって置換
されていてもよく、ｎは各ピリジンの塩で固有のフッ化
水素の数を示す。
【００１１】本発明の方法は中性から弱い酸性の条件の
下で実施できるため、塩基または強い酸性に対して不安
定な出発化合物または生成物にとっては好都合である。
従って、本発明の方法によって生成できるアルコール体
は一般に高収率で生成される。
下で実施できるため、塩基または強い酸性に対して不安
定な出発化合物または生成物にとっては好都合である。
従って、本発明の方法によって生成できるアルコール体
は一般に高収率で生成される。
【００１２】本発明の方法によって除去される適当なシ
リル基は本特許の請求範囲１項に記載の構成を有し、代
表的なシリル基としては、トリアルキルシリル基、アリ
ール（アルキル）アルコキシシリル基、アルコキシジア
リールシリル基、トリアリールシリル基、アルキルジア
リールシリル基、アリールジアルキルシリル基、トリア
ラルキルシリル基などが挙げられ、例えば、トリメチル
シリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリ
ル基、ジメチルヘキシルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル基、メチルジイソプロピルシリル基、イソ
プロピルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルメトキシ
フェニルシリル基、ｔｅｒｔ−ブトキシジフェニルシリ
ル基、トリフェニルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェ
ニルシリル基、ジメチルクメニルシリル基、トリベンジ
ルシリル基などがあり、アルコールの保護基として実用
的なほとんどすべてのシリル基が含まれる。
リル基は本特許の請求範囲１項に記載の構成を有し、代
表的なシリル基としては、トリアルキルシリル基、アリ
ール（アルキル）アルコキシシリル基、アルコキシジア
リールシリル基、トリアリールシリル基、アルキルジア
リールシリル基、アリールジアルキルシリル基、トリア
ラルキルシリル基などが挙げられ、例えば、トリメチル
シリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリ
ル基、ジメチルヘキシルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル基、メチルジイソプロピルシリル基、イソ
プロピルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルメトキシ
フェニルシリル基、ｔｅｒｔ−ブトキシジフェニルシリ
ル基、トリフェニルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェ
ニルシリル基、ジメチルクメニルシリル基、トリベンジ
ルシリル基などがあり、アルコールの保護基として実用
的なほとんどすべてのシリル基が含まれる。
【００１３】本発明が適用できる化合物としては本願特
許請求範囲１項に記載の構造を有する化合物であり、こ
れらにはシリルエーテル基と共にカルボニル基やエステ
ル基、アミド基等を有する酸性や塩基性条件に対して過
敏な化合物も含まれる。特に好ましい化合物としては一
般式（Ｖ）
許請求範囲１項に記載の構造を有する化合物であり、こ
れらにはシリルエーテル基と共にカルボニル基やエステ
ル基、アミド基等を有する酸性や塩基性条件に対して過
敏な化合物も含まれる。特に好ましい化合物としては一
般式（Ｖ）
【化９】 （式中、Ｒ5は前記と同じ意味を示し、ｍは０または１
を示す。）で表されるペネム化合物が挙げられる。
を示す。）で表されるペネム化合物が挙げられる。
【００１４】式（Ｖ）で表される化合物は、特開昭６１
−２０７３８７号、特開昭６３−１６２６９４号、ＷＯ
９２／０３４４２、ＷＯ９２／０３４４３、ＷＯ９２／
０３４４４各公報などに記載の方法によって簡便に合成
できる。
−２０７３８７号、特開昭６３−１６２６９４号、ＷＯ
９２／０３４４２、ＷＯ９２／０３４４３、ＷＯ９２／
０３４４４各公報などに記載の方法によって簡便に合成
できる。
【００１５】本発明に用いる有機溶媒は、一般式（Ｉ）
で表される化合物を溶解し原料および生成物に対し不活
性な非プロトン性の溶媒であれば良く、適当な溶媒とし
ては、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルム、二塩化エ
タン、モノクロルベンゼン等の塩素系有機溶媒、アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等の
ケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、ア
セトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド等のアミド類が挙げられ、これ
らの溶媒どうしや少量の水との混合溶媒も適当な溶媒と
して挙げられる。
で表される化合物を溶解し原料および生成物に対し不活
性な非プロトン性の溶媒であれば良く、適当な溶媒とし
ては、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルム、二塩化エ
タン、モノクロルベンゼン等の塩素系有機溶媒、アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等の
ケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、ア
セトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド等のアミド類が挙げられ、これ
らの溶媒どうしや少量の水との混合溶媒も適当な溶媒と
して挙げられる。
【００１６】反応の温度は、室温付近から反応溶媒の沸
点までの範囲で選択することができる。
点までの範囲で選択することができる。
【００１７】本発明に用いるフッ化水素塩としては、種
々のアミン、ピリジン類のフッ化水素塩で反応が円滑に
進行するが、特にトリエチルアミン・３フッ化水素塩と
ピリジン・ポリフッ化水素塩において反応が良好に進行
する。これらフッ化水素塩の使用量は、シリルエーテル
化合物に対して１当量以上で反応が完結するが、好まし
くは１．１から３．０当量で反応が良好に進行する。
々のアミン、ピリジン類のフッ化水素塩で反応が円滑に
進行するが、特にトリエチルアミン・３フッ化水素塩と
ピリジン・ポリフッ化水素塩において反応が良好に進行
する。これらフッ化水素塩の使用量は、シリルエーテル
化合物に対して１当量以上で反応が完結するが、好まし
くは１．１から３．０当量で反応が良好に進行する。
【００１８】反応の後処理の方法としては、溶媒が水に
難溶の場合にはそのまま反応液を水洗して少過剰のフッ
化水素塩を水中に除去するかまたは必要に応じて炭酸水
素ナトリウム等の水溶液で水洗を行って中和した後再度
水洗し、溶媒を留去した後カラムクロマトグラフィーや
再結晶などの単離操作を行うことで目的とするアルコー
ル体を収率良く得ることができる。また、溶媒が水に可
溶の場合には、必要に応じて炭酸水素ナトリウムやアン
モニア等の塩基で少過剰のフッ化水素塩を中和し析出し
た結晶を濾別し、水に難溶な溶媒に置換した後水洗し、
溶媒を留去した後カラムクロマトグラフィーや再結晶な
どの単離操作を行うことで目的とするアルコール体を収
率良く得ることができる。また、本発明の方法で得られ
るアルコール体は高収率であるため、カラムクロマトグ
ラフィーや再結晶などの精製を行わなくても次の反応に
用いることができる。
難溶の場合にはそのまま反応液を水洗して少過剰のフッ
化水素塩を水中に除去するかまたは必要に応じて炭酸水
素ナトリウム等の水溶液で水洗を行って中和した後再度
水洗し、溶媒を留去した後カラムクロマトグラフィーや
再結晶などの単離操作を行うことで目的とするアルコー
ル体を収率良く得ることができる。また、溶媒が水に可
溶の場合には、必要に応じて炭酸水素ナトリウムやアン
モニア等の塩基で少過剰のフッ化水素塩を中和し析出し
た結晶を濾別し、水に難溶な溶媒に置換した後水洗し、
溶媒を留去した後カラムクロマトグラフィーや再結晶な
どの単離操作を行うことで目的とするアルコール体を収
率良く得ることができる。また、本発明の方法で得られ
るアルコール体は高収率であるため、カラムクロマトグ
ラフィーや再結晶などの精製を行わなくても次の反応に
用いることができる。
【００１９】本発明の方法によると、シリルエーテル化
合物からシリル基を除去したさいに出発物質の光学活性
を保持することが可能である。たとえば、式（Ｖ）で表
される化合物の光学活性体である（１’Ｒ，２”Ｒ，５
Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−２−（２”−テトラヒドロフラニル）ペ
ネム−３−カルボン酸アリルエステルからシリル基を除
去し、（１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−
ヒドロキシエチル）−２−（２”−テトラヒドロフラニ
ル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステルを高い光学
純度で得ることが可能であり、本発明はシリルエーテル
化合物のシリル基を高収率で除去するばかりでなく光学
純度の優れたアルコール体を得るための重要な方法であ
る。
合物からシリル基を除去したさいに出発物質の光学活性
を保持することが可能である。たとえば、式（Ｖ）で表
される化合物の光学活性体である（１’Ｒ，２”Ｒ，５
Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−２−（２”−テトラヒドロフラニル）ペ
ネム−３−カルボン酸アリルエステルからシリル基を除
去し、（１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−
ヒドロキシエチル）−２−（２”−テトラヒドロフラニ
ル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステルを高い光学
純度で得ることが可能であり、本発明はシリルエーテル
化合物のシリル基を高収率で除去するばかりでなく光学
純度の優れたアルコール体を得るための重要な方法であ
る。
【００２０】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるもの
ではない。
するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるもの
ではない。
【００２１】実施例１ （１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−ヒドロ
キシエチル）−２−（２”−テトラヒドロフラニル）ペ
ネム−３−カルボン酸アリルエステルの合成
キシエチル）−２−（２”−テトラヒドロフラニル）ペ
ネム−３−カルボン酸アリルエステルの合成
【化１０】 （１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−（２”
−テトラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸アリ
ルエステル６．５９ｇ（１５ｍｍｏｌ）をメチルイソブ
チルケトン１５ｍｌに溶解した後、トリエチルアミン・
３フッ化水素塩３．６３ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）を添加
した。添加終了後、撹拌下で４０℃まで昇温し、同温度
でそのまま６時間撹拌し反応を完結させた。反応後に水
で３回、３％炭酸水素ナトリウム水溶液で１回、水で１
回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。溶
媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにて精製し、標記化合物４．６０ｇ（収
率：９４．３％）を得た。
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−（２”
−テトラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸アリ
ルエステル６．５９ｇ（１５ｍｍｏｌ）をメチルイソブ
チルケトン１５ｍｌに溶解した後、トリエチルアミン・
３フッ化水素塩３．６３ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）を添加
した。添加終了後、撹拌下で４０℃まで昇温し、同温度
でそのまま６時間撹拌し反応を完結させた。反応後に水
で３回、３％炭酸水素ナトリウム水溶液で１回、水で１
回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。溶
媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにて精製し、標記化合物４．６０ｇ（収
率：９４．３％）を得た。
【００２２】 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ１．３５ ｄ ３Ｈ Ｊ＝６Ｈｚ ２’位−ＣＨ3 １．６２ ｓ １Ｈ −ＯＨ １．７５−２．０５ ｍ ４Ｈ ２．４２−２．５２ ｍ １Ｈ ３．７１ ｄ，ｄ １Ｈ Ｊ＝６Ｈｚ ６位−Ｈ ３．８１−３．８９ ｍ １Ｈ ３．９３−４．０２ ｍ １Ｈ ４．１６−４．２６ ｍ １Ｈ １’位−Ｈ ４．６５及び４．７７ ｔ，ｄ，ｄ各々１Ｈ Ｊ＝１３Ｈｚ −ＯＣＨ2 ＣＨ2 ５．２６ ｄ，ｄ １Ｈ Ｊ＝１０Ｈｚ −ＣＨ＝ＣＨ2 ５．３６ ｔ １Ｈ Ｊ＝７Ｈｚ ２’位−Ｈ ５．４０ ｄ，ｄ １Ｈ Ｊ＝１７Ｈｚ −ＣＨ＝ＣＨ2 ５．５１ ｄ １Ｈ Ｊ＝１．５Ｈｚ ５位−Ｈ ５．８８−６．０２ ｍ １Ｈ −ＣＨ＝ＣＨ2 実施例２ （１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−ヒドロ
キシエチル）−２−（２”−テトラヒドロフラニル）ペ
ネム−３−カルボン酸アリルエステルの合成 （１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−（２”
−テトラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸アリ
ルエステル６．５９ｇ（１５ｍｍｏｌ）をトルエン１５
ｍｌに溶解した後、トリエチルアミン・３フッ化水素塩
３．６３ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了
後、撹拌下で４０℃まで昇温し、同温度でそのまま４時
間撹拌した後更に５０℃にて４時間撹拌し反応を完結さ
せた。反応後に水で３回、３％炭酸水素ナトリウム水溶
液で１回、水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加
えて乾燥した。乾燥後の溶液中の標記化合物を内部標準
法による高速液体クロマトグラフィーにより定量し、標
記化合物４．４５ｇ（収率：９１．２％）が含まれるこ
とを確認した。
キシエチル）−２−（２”−テトラヒドロフラニル）ペ
ネム−３−カルボン酸アリルエステルの合成 （１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−（２”
−テトラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸アリ
ルエステル６．５９ｇ（１５ｍｍｏｌ）をトルエン１５
ｍｌに溶解した後、トリエチルアミン・３フッ化水素塩
３．６３ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了
後、撹拌下で４０℃まで昇温し、同温度でそのまま４時
間撹拌した後更に５０℃にて４時間撹拌し反応を完結さ
せた。反応後に水で３回、３％炭酸水素ナトリウム水溶
液で１回、水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加
えて乾燥した。乾燥後の溶液中の標記化合物を内部標準
法による高速液体クロマトグラフィーにより定量し、標
記化合物４．４５ｇ（収率：９１．２％）が含まれるこ
とを確認した。
【００２３】実施例３ （１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−ヒドロ
キシエチル）−２−（２”−テトラヒドロフラニル）ペ
ネム−３−カルボン酸（５−メチル−２−オキソ−１，
３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステルの合成
キシエチル）−２−（２”−テトラヒドロフラニル）ペ
ネム−３−カルボン酸（５−メチル−２−オキソ−１，
３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステルの合成
【化１１】 （１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［１’−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−
（２”−テトラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボン
酸（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−
４−イル）メチルエステル５０ｇを酢酸エチル９０ｍｌ
に溶解し、これにトリエチルアミン・３フッ化水素酸塩
２４．４ｍｌの酢酸エチル８．５ｍｌ溶液を添加した。
室温で２４時間撹拌し、反応混合物を、水、希炭酸水素
ナトリウム水溶液、希食塩水にて順次洗浄した後、これ
にｎ−ヘキサン５８ｍｌを添加した。析出した結晶を濾
過し、ｍｐ１２５〜１３０℃の無色結晶として標記化合
物３０．２０ｇ（収率：７７．８％）を得た。
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−
（２”−テトラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボン
酸（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−
４−イル）メチルエステル５０ｇを酢酸エチル９０ｍｌ
に溶解し、これにトリエチルアミン・３フッ化水素酸塩
２４．４ｍｌの酢酸エチル８．５ｍｌ溶液を添加した。
室温で２４時間撹拌し、反応混合物を、水、希炭酸水素
ナトリウム水溶液、希食塩水にて順次洗浄した後、これ
にｎ−ヘキサン５８ｍｌを添加した。析出した結晶を濾
過し、ｍｐ１２５〜１３０℃の無色結晶として標記化合
物３０．２０ｇ（収率：７７．８％）を得た。
【００２４】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３５１２（−Ｏ
Ｈ），１８４０（ジオキソロン Ｃ＝Ｏ），１７６９
（７位Ｃ＝Ｏ），１７１１（３位エステル Ｃ＝Ｏ）． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１．３３
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６位エチルのメチル），
１．７８−１．８６（１Ｈ，ｍ，テトラヒドロフラン環
のメチレン中の１Ｈ），１．９３−２．０８（２Ｈ，
ｍ，テトラヒドロフラン環のメチレン），２．２０（３
Ｈ，ｓ，ジオキソレンのメチル），２．４１−２．４８
（１Ｈ，ｍ，テトラヒドロフラン環のメチレン中の１
Ｈ），２．９５（１Ｈ，ｓ，−ＯＨ），３．７２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１．５Ｈｚ，６位のメチン），
３．８４−３．８９（１Ｈ，ｍ，テトラヒドロフラン環
のメチレン中の１Ｈ），３．９５−４．００（１Ｈ，
ｍ，テトラヒドロフラン環のメチレン中の１Ｈ），４．
２０（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．５，６．５Ｈｚ，６位のエ
チルのメチン），４．９７（２Ｈ，ｓ，ジオキソレンに
ついたメチレン），５．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，
テトラヒドロフラン環のメチン），５．５１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，５位のメチン）．
Ｈ），１８４０（ジオキソロン Ｃ＝Ｏ），１７６９
（７位Ｃ＝Ｏ），１７１１（３位エステル Ｃ＝Ｏ）． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１．３３
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６位エチルのメチル），
１．７８−１．８６（１Ｈ，ｍ，テトラヒドロフラン環
のメチレン中の１Ｈ），１．９３−２．０８（２Ｈ，
ｍ，テトラヒドロフラン環のメチレン），２．２０（３
Ｈ，ｓ，ジオキソレンのメチル），２．４１−２．４８
（１Ｈ，ｍ，テトラヒドロフラン環のメチレン中の１
Ｈ），２．９５（１Ｈ，ｓ，−ＯＨ），３．７２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１．５Ｈｚ，６位のメチン），
３．８４−３．８９（１Ｈ，ｍ，テトラヒドロフラン環
のメチレン中の１Ｈ），３．９５−４．００（１Ｈ，
ｍ，テトラヒドロフラン環のメチレン中の１Ｈ），４．
２０（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．５，６．５Ｈｚ，６位のエ
チルのメチン），４．９７（２Ｈ，ｓ，ジオキソレンに
ついたメチレン），５．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，
テトラヒドロフラン環のメチン），５．５１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，５位のメチン）．
【００２５】
【発明の効果】本発明によれば、安価な原料を用いて、
強酸性や塩基性の条件下で不安定なシリルエーテル化合
物のシリル基の除去を効率よく行うことができる。
強酸性や塩基性の条件下で不安定なシリルエーテル化合
物のシリル基の除去を効率よく行うことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ (72)発明者 石黒 正路 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１号 サントリー株式会社生物医学研究所内 (72)発明者 中塚 隆 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１号 サントリー株式会社生物医学研究所内
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｘは炭素数が１〜３のアルキル基で置換された
メチン、メチレンまたはイオウ原子を示し、Ｒ1、Ｒ2お
よびＲ3は同一または異なる炭素数１〜６のアルキル
基、炭素数１〜６のアルコキシ基、アリール基またはア
ラルキル基を示し、Ｒ4は水素原子、置換されていても
よい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルキ
ルチオ基、置換されていてもよい低級アルキルオキシ
基、置換されていてもよい複素環基、置換されていても
よい複素環低級アルキル基、置換されていてもよい複素
環チオ基、置換されていてもよい複素環低級アルキルチ
オ基、置換されていてもよいアリール基、置換されてい
てもよいアリールオキシ基または置換されていてもよい
アラルキル基を示し、Ｒ5は水素原子またはカルボン酸
の保護基を示す。）で表されるシリルエーテル化合物ま
たはその塩を有機溶媒中で、一般式（II） 【化２】 （式中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は同一または異なる炭素数
１〜８のアルキル基、アリール基、アラルキル基または
水素原子を示し、ｎは各アミンの塩で固有のフッ化水素
の数を示す。）で表されるアミンのフッ化水素塩、もし
くは、一般式（III） Ｐｙ・ｎ（ＨＦ） （III） （式中、Ｐｙは置換されていてもよいピリジンを示し、
ｎは各ピリジンの塩で固有のフッ化水素の数を示す。）
で表されるピリジン類のフッ化水素塩と反応させ、一般
式（IV） 【化３】 （式中、Ｘ、Ｒ4およびＲ5は前記と同じ意味を示す。）
で表される化合物を製造することを特徴とするシリルエ
ーテル化合物のシリル基の除去方法。 - 【請求項２】 アミンのフッ化水素塩がトリエチルアミ
ン・３フッ化水素塩である請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 ピリジン類のフッ化水素塩がピリジン・
ポリフッ化水素塩である請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 一般式（Ｉ）で表されるシリルエーテル
化合物中のシリル基がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
基である請求項１記載の方法。 - 【請求項５】 シリルエーテル化合物が一般式（Ｖ） 【化４】 （式中、Ｒ5は前記と同じ意味を有し、ｍは０または１
を示す。）で表されるペネム化合物である請求項１記載
の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP01735694A JP3970340B2 (ja) | 1993-02-12 | 1994-02-14 | シリルエーテル化合物のシリル基の除去方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5-24245 | 1993-02-12 | ||
| JP2424593 | 1993-02-12 | ||
| JP01735694A JP3970340B2 (ja) | 1993-02-12 | 1994-02-14 | シリルエーテル化合物のシリル基の除去方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0770126A true JPH0770126A (ja) | 1995-03-14 |
| JP3970340B2 JP3970340B2 (ja) | 2007-09-05 |
Family
ID=12132870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP01735694A Expired - Lifetime JP3970340B2 (ja) | 1993-02-12 | 1994-02-14 | シリルエーテル化合物のシリル基の除去方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0612749B1 (ja) |
| JP (1) | JP3970340B2 (ja) |
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| DK (1) | DK0612749T3 (ja) |
| ES (1) | ES2197154T3 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0774465A1 (en) | 1995-11-20 | 1997-05-21 | Suntory Limited | Penem derivatives and antimicrobial agents containing the same |
| WO2004089954A1 (ja) * | 2003-04-08 | 2004-10-21 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | 新規なカルバペネム化合物 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100945706B1 (ko) * | 2001-11-05 | 2010-03-05 | 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 신규 카르바페넴 화합물 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4992460A (en) * | 1989-09-08 | 1991-02-12 | Monsanto Company | Bicyclic tetrahydroxylated pyrrolizidines |
| US5023340A (en) * | 1989-10-20 | 1991-06-11 | Monsanto Company | Pyrrolizioines and synthesis thereof |
| JP2569455B2 (ja) * | 1992-03-06 | 1997-01-08 | 田辺製薬株式会社 | β−ラクタム誘導体の製法 |
| EP0567949B1 (en) * | 1992-04-28 | 2001-02-21 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Method for removing silyl protecting groups for hydroxy group |
| US5587474A (en) * | 1992-06-18 | 1996-12-24 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Method for removing the protecting group for carboxyl group |
| JPH0827152A (ja) * | 1994-07-15 | 1996-01-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | カルバペネム類シリルエーテル化合物のシリル基の除去方法 |
-
1994
- 1994-02-11 DK DK94102142T patent/DK0612749T3/da active
- 1994-02-11 DE DE69432577T patent/DE69432577T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-11 AT AT94102142T patent/ATE239025T1/de active
- 1994-02-11 EP EP94102142A patent/EP0612749B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-11 ES ES94102142T patent/ES2197154T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-14 JP JP01735694A patent/JP3970340B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-12-27 US US08/579,453 patent/US5821362A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0774465A1 (en) | 1995-11-20 | 1997-05-21 | Suntory Limited | Penem derivatives and antimicrobial agents containing the same |
| WO2004089954A1 (ja) * | 2003-04-08 | 2004-10-21 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | 新規なカルバペネム化合物 |
| US7468364B2 (en) | 2003-04-08 | 2008-12-23 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Carbapenem compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0612749B1 (en) | 2003-05-02 |
| ES2197154T3 (es) | 2004-01-01 |
| US5821362A (en) | 1998-10-13 |
| DK0612749T3 (da) | 2003-08-04 |
| EP0612749A1 (en) | 1994-08-31 |
| JP3970340B2 (ja) | 2007-09-05 |
| DE69432577D1 (de) | 2003-06-05 |
| DE69432577T2 (de) | 2004-03-18 |
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