JPH0776177B2 - ギンクゴ・ビロバ葉の抽出物および用途 - Google Patents
ギンクゴ・ビロバ葉の抽出物および用途Info
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- JPH0776177B2 JPH0776177B2 JP3249122A JP24912291A JPH0776177B2 JP H0776177 B2 JPH0776177 B2 JP H0776177B2 JP 3249122 A JP3249122 A JP 3249122A JP 24912291 A JP24912291 A JP 24912291A JP H0776177 B2 JPH0776177 B2 JP H0776177B2
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/16—Ginkgophyta, e.g. Ginkgoaceae (Ginkgo family)
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、血清沈澱および／ま
たは粘血属性をもつ成分を含まないギンクゴ・ビロバ葉
（Ｇｉｎｋｇｏ ｂｉｌｏｂａ）からの抽出物に関す
る。この発明は特に静脈注射または注入のためのギンク
ゴ・ビロバ葉からの抽出物、および抽出物を含有するア
ンプル薬剤の製造方法に関するものである。
たは粘血属性をもつ成分を含まないギンクゴ・ビロバ葉
（Ｇｉｎｋｇｏ ｂｉｌｏｂａ）からの抽出物に関す
る。この発明は特に静脈注射または注入のためのギンク
ゴ・ビロバ葉からの抽出物、および抽出物を含有するア
ンプル薬剤の製造方法に関するものである。
【０００２】この発明の抽出物は、適用を妨げる血清沈
澱および／または血球凝集特性をもつ成分を含まないの
で、静脈注射または注入などの静脈投与用の医薬の製造
に、特に適している。従って、この発明はまた、静脈投
与向けのこの発明の抽出物を含むアンプル剤に関する。
澱および／または血球凝集特性をもつ成分を含まないの
で、静脈注射または注入などの静脈投与用の医薬の製造
に、特に適している。従って、この発明はまた、静脈投
与向けのこの発明の抽出物を含むアンプル剤に関する。
【０００３】
【従来の技術・発明が解決しようとする課題】ＤＥ−Ｂ
−２１１７４２９は、ギンクゴ・ビロバ葉からの有効成
分混合物の製造方法と、例として３．５ｍｇ／ｍｌの有
効成分の濃度のこの混合物から得た注射または注入製剤
を記載している。
−２１１７４２９は、ギンクゴ・ビロバ葉からの有効成
分混合物の製造方法と、例として３．５ｍｇ／ｍｌの有
効成分の濃度のこの混合物から得た注射または注入製剤
を記載している。
【０００４】アレルギー反応の危険性をもつ成分を抽出
物から分離することを目的とする、この方法をさらに具
体化したものが、公開されていない特許出願番号ｐ３９
４００９２．１およびＰ３９４００９１．３に記載され
ている。
物から分離することを目的とする、この方法をさらに具
体化したものが、公開されていない特許出願番号ｐ３９
４００９２．１およびＰ３９４００９１．３に記載され
ている。
【０００５】ＤＥ−Ｂ−２１１７４２９、上記の特許出
願番号Ｐ３９４００９２．１およびＰ３９４００９１．
３またはもう１つの公知の方法に従って製造された、よ
り高い有効成分の含量の混合物をもつ注射液の場合、沈
澱属性の試験で、試験媒体中の濃度２５ｍｇ／ｍｌ以上
で沈澱の線が観られる。
願番号Ｐ３９４００９２．１およびＰ３９４００９１．
３またはもう１つの公知の方法に従って製造された、よ
り高い有効成分の含量の混合物をもつ注射液の場合、沈
澱属性の試験で、試験媒体中の濃度２５ｍｇ／ｍｌ以上
で沈澱の線が観られる。
【０００６】さらに、上記のギンクゴ・ビロバの抽出物
は、静脈投与用の医薬としての使用の障壁となる血球凝
集特性を１０ｍｇ／ｍｌ以下の濃度で既にもつ。
は、静脈投与用の医薬としての使用の障壁となる血球凝
集特性を１０ｍｇ／ｍｌ以下の濃度で既にもつ。
【０００７】それゆえこの発明の目的は、フラボン配糖
体、葉の中に元から存在するギンクゴリドおよびビロバ
リドのほとんどを含有し、実質的に血清沈澱および／ま
たは血球凝集特性を示さないギンクゴ・ビロバ葉からの
抽出物を提供することである。
体、葉の中に元から存在するギンクゴリドおよびビロバ
リドのほとんどを含有し、実質的に血清沈澱および／ま
たは血球凝集特性を示さないギンクゴ・ビロバ葉からの
抽出物を提供することである。
【０００８】さらにこの発明の目的は、医薬的および臨
床的に望ましい効果をもつ有効成分を含み、且つ血清沈
澱および／または血球凝集特性をもつ成分を含まない、
ギンクゴ・ビロバ葉からの上記の抽出物の製法を提供す
ることである。
床的に望ましい効果をもつ有効成分を含み、且つ血清沈
澱および／または血球凝集特性をもつ成分を含まない、
ギンクゴ・ビロバ葉からの上記の抽出物の製法を提供す
ることである。
【０００９】最後に、この発明の目的は、上記ギンクゴ
・ビロバの抽出物を含み、その適用が血清沈澱および／
または血球凝集特性をもつ成分によって起る副作用の危
険性を示さない静脈注射または注入用の医薬製剤、特に
アンプル薬剤を提供するものである。
・ビロバの抽出物を含み、その適用が血清沈澱および／
または血球凝集特性をもつ成分によって起る副作用の危
険性を示さない静脈注射または注入用の医薬製剤、特に
アンプル薬剤を提供するものである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】従って、この発明は、実
質的に血清沈澱および血球凝集特性をもつ成分を含まな
い、請求項１から５記載のギンクゴ・ビロバ葉からの抽
出物に関するものである。
質的に血清沈澱および血球凝集特性をもつ成分を含まな
い、請求項１から５記載のギンクゴ・ビロバ葉からの抽
出物に関するものである。
【００１１】さらに、この発明は、ギンクゴ・ビロバの
葉を、葉の成分を含む抽出物を得るために、それ自体公
知の方法で抽出し、そのさい、抽出過程またはその後、
クロマトグラフィー処理を架橋ポリビニルピロリドンま
たはポリアミド上で実施する、請求項６から１２のいず
れか１項記載の上記ギンクゴ・ビロバ抽出物の製造方法
に関するものである。
葉を、葉の成分を含む抽出物を得るために、それ自体公
知の方法で抽出し、そのさい、抽出過程またはその後、
クロマトグラフィー処理を架橋ポリビニルピロリドンま
たはポリアミド上で実施する、請求項６から１２のいず
れか１項記載の上記ギンクゴ・ビロバ抽出物の製造方法
に関するものである。
【００１２】ギンクゴ・ビロバ葉からの成分を得る方法
は、ＤＥ−Ｂ−２１１７４２９およびドイツ特許出願番
号Ｐ３９４００９１．３およびＰ３９４００９２．１に
記載されている。バッチ法によるＤＥ−Ｂ−２１１７４
２９の実施例３によるポリアミド（商標ナイロン−６）
粉末による処理は、望ましくない重合ポリフェノール化
合物を除去するのに役立ち、本質的に血清沈澱および／
または血球凝集特性をもつ成分を含まないギンクゴ・ビ
ロバ葉からのこの発明の抽出物の製造をさせない。
は、ＤＥ−Ｂ−２１１７４２９およびドイツ特許出願番
号Ｐ３９４００９１．３およびＰ３９４００９２．１に
記載されている。バッチ法によるＤＥ−Ｂ−２１１７４
２９の実施例３によるポリアミド（商標ナイロン−６）
粉末による処理は、望ましくない重合ポリフェノール化
合物を除去するのに役立ち、本質的に血清沈澱および／
または血球凝集特性をもつ成分を含まないギンクゴ・ビ
ロバ葉からのこの発明の抽出物の製造をさせない。
【００１３】ＥＰ−Ａ−８６３１５は、バッチ法による
エタノールー水性溶液中のポリビニルピロリドンを使っ
た、重合ポリフェノール化合物の含量を減らす方法を記
載している。この発明に記載されている血清沈澱および
血球凝集作用を持つ抽出成分の除去は、この方法によっ
ては達成できない。
エタノールー水性溶液中のポリビニルピロリドンを使っ
た、重合ポリフェノール化合物の含量を減らす方法を記
載している。この発明に記載されている血清沈澱および
血球凝集作用を持つ抽出成分の除去は、この方法によっ
ては達成できない。
【００１４】この発明のクロマトグラフィー処理は、架
橋ポリビニルピロリドンまたはポリアミドで実施される
が、架橋ポリビニルピロリドンが好ましい。この発明で
使用される溶離液のうち、水とＣ3-4ケトンの混合物が
好ましい。
橋ポリビニルピロリドンまたはポリアミドで実施される
が、架橋ポリビニルピロリドンが好ましい。この発明で
使用される溶離液のうち、水とＣ3-4ケトンの混合物が
好ましい。
【００１５】特に好ましいのは、水とアセトンの割合が
１０：９０から６０：４０の混合物、特に２０：８０か
ら５０：５０の割合の混合物である。
１０：９０から６０：４０の混合物、特に２０：８０か
ら５０：５０の割合の混合物である。
【００１６】最後に、この発明は、特にアンプル剤の形
での、請求項１３から１５のいずれか１項記載の医薬組
成物に関するものである。好ましい薬剤の具体例は、凍
結乾燥の形でこの発明の方法によって製造されたギンク
ゴ・ビロバ抽出物の含有を特徴とする。
での、請求項１３から１５のいずれか１項記載の医薬組
成物に関するものである。好ましい薬剤の具体例は、凍
結乾燥の形でこの発明の方法によって製造されたギンク
ゴ・ビロバ抽出物の含有を特徴とする。
【００１７】下記の血清沈澱および／または血球凝集特
性の実験のために、独特許出願番号Ｐ３９４００９１．
３の方法によって提供されたまたはこの発明の教示に従
って変えられた抽出物が使用された。
性の実験のために、独特許出願番号Ｐ３９４００９１．
３の方法によって提供されたまたはこの発明の教示に従
って変えられた抽出物が使用された。
【００１８】血清沈澱属性の試験のために、修飾二重ゲ
ル拡散試験をオクテルロニー法（プログレス・イン・ア
ラージィ（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ａｌｌｅｒｇ
ｙ）、５巻（１９５８年）ｌ頁）に従って実施した。
ル拡散試験をオクテルロニー法（プログレス・イン・ア
ラージィ（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ａｌｌｅｒｇ
ｙ）、５巻（１９５８年）ｌ頁）に従って実施した。
【００１９】実験は、電気泳動膜上で０．０２％のＮａ
Ｎ3を含むリン酸緩衝塩化ナトリウム溶液（ＰＢＳ；Ｎ
ａＣｌ １２０ｍＭ、ＫＣｌ ２．７ｍＭ、リン酸ナト
リウム１０ｍＭ、ｐＨ７．４）中の１％の寒天ゲルの中
で実施する。円形配置で、中央の空洞を１０μｌの希釈
されないヒト血清で満たし、８ｍｍの間隔で空いている
６つの外縁の空洞の各々を２５または５０ｍｇ／ｍｌの
濃度の抽出溶液（ＰＢＳ）１０μｌで満たす。
Ｎ3を含むリン酸緩衝塩化ナトリウム溶液（ＰＢＳ；Ｎ
ａＣｌ １２０ｍＭ、ＫＣｌ ２．７ｍＭ、リン酸ナト
リウム１０ｍＭ、ｐＨ７．４）中の１％の寒天ゲルの中
で実施する。円形配置で、中央の空洞を１０μｌの希釈
されないヒト血清で満たし、８ｍｍの間隔で空いている
６つの外縁の空洞の各々を２５または５０ｍｇ／ｍｌの
濃度の抽出溶液（ＰＢＳ）１０μｌで満たす。
【００２０】試験製剤を２４時間、室温で、湿室でイン
キュベートし、次に元の状態およびクーマッシーブルー
Ｒ２５０で染色した後で、評価する。比較のために、負
と正の両方の対照を平行薬剤で検査する。使用されてい
る最高の濃度の抽出物の場合に沈澱の線が無いことによ
って、血清沈澱を伴う物質が無いことがわかる。
キュベートし、次に元の状態およびクーマッシーブルー
Ｒ２５０で染色した後で、評価する。比較のために、負
と正の両方の対照を平行薬剤で検査する。使用されてい
る最高の濃度の抽出物の場合に沈澱の線が無いことによ
って、血清沈澱を伴う物質が無いことがわかる。
【表１】 血清沈澱属性
濃度（ｍｇ／ｍｌ） 抽出物番号 クロマトグラフィー処理の 前 後 ──────────────────────────────────── １ ５０＋＋ − ２５＋ − ２ ５０＋＋ − ２５＋ − ３ ５０＋＋ − ２５＋ − ４ ５０＋＋ − ２５＋ − ──────────────────────────────────── ＋＋２本の沈澱線； ＋１本の沈澱線； −沈澱線無し
濃度（ｍｇ／ｍｌ） 抽出物番号 クロマトグラフィー処理の 前 後 ──────────────────────────────────── １ ５０＋＋ − ２５＋ − ２ ５０＋＋ − ２５＋ − ３ ５０＋＋ − ２５＋ − ４ ５０＋＋ − ２５＋ − ──────────────────────────────────── ＋＋２本の沈澱線； ＋１本の沈澱線； −沈澱線無し
【００２１】血清沈澱属性の実験に加えて、この発明の
抽出物の血球凝集特性を検査した。下記に記載されてい
る試験方法によって血球凝集特性を試験したときの公知
技術からの有効成分の混合物の溶液は、試験媒体中で１
０ｍｇ／ｍｌ未満の濃度で使用されたときのヒトの赤血
球の凝集反応を示している。
抽出物の血球凝集特性を検査した。下記に記載されてい
る試験方法によって血球凝集特性を試験したときの公知
技術からの有効成分の混合物の溶液は、試験媒体中で１
０ｍｇ／ｍｌ未満の濃度で使用されたときのヒトの赤血
球の凝集反応を示している。
【００２２】血球凝集特性の検査の目的は、血液細胞の
凝集を引き起こす付随物質の存在を調べることである。
試験はＶ型の微量滴定皿で実施する。各空洞を、リン酸
緩衝塩化ナトリウム溶液（ＰＢＳ； ＣａＣｌ １２０
ｍＭ、ＫＣｌ ２．７ｍＭ、リン酸ナトリウム １０ｍ
Ｍ、ｐＨ７．４）中の５０μｌの２％のヒト赤血球（Ａ
ＢＯ血液型のＡ）懸濁液で満たす。次に、５０μｌのギ
ンクゴ・ビロバ抽出物含有溶液を、ＰＢＳ中に、５０ｍ
ｇ／ｍｌから０．７８ｍｇ／ｍｌの範囲の、２倍づつ減
少する濃度で加え、その薬剤を、ふりまぜ機で約３０秒
間混合する。
凝集を引き起こす付随物質の存在を調べることである。
試験はＶ型の微量滴定皿で実施する。各空洞を、リン酸
緩衝塩化ナトリウム溶液（ＰＢＳ； ＣａＣｌ １２０
ｍＭ、ＫＣｌ ２．７ｍＭ、リン酸ナトリウム １０ｍ
Ｍ、ｐＨ７．４）中の５０μｌの２％のヒト赤血球（Ａ
ＢＯ血液型のＡ）懸濁液で満たす。次に、５０μｌのギ
ンクゴ・ビロバ抽出物含有溶液を、ＰＢＳ中に、５０ｍ
ｇ／ｍｌから０．７８ｍｇ／ｍｌの範囲の、２倍づつ減
少する濃度で加え、その薬剤を、ふりまぜ機で約３０秒
間混合する。
【００２３】室温で６０分間のインキュベーション時間
の後、反応を拡大ガラスによって試験し、同時に試験し
た正負の対照の結果と比較する。２５ｍｇ／ｍｌまでの
濃度の場合の赤血球の凝集反応の欠如は、血球凝集特性
をもつ物質を除去するのに十分であるとみなされる。し
かしながら、この発明によると、５０ｍｇ／ｍｌの濃度
まで赤血球の凝集反応を示さない抽出物を提供すること
ができる。
の後、反応を拡大ガラスによって試験し、同時に試験し
た正負の対照の結果と比較する。２５ｍｇ／ｍｌまでの
濃度の場合の赤血球の凝集反応の欠如は、血球凝集特性
をもつ物質を除去するのに十分であるとみなされる。し
かしながら、この発明によると、５０ｍｇ／ｍｌの濃度
まで赤血球の凝集反応を示さない抽出物を提供すること
ができる。
【表２】 血球凝集効果の試験 濃度（ｍｇ／ｍｌ）＊ 抽出物番号 クロマトグラフィー処理の 前 後 ──────────────────────────────────── １ ６．２５ ２５．０ ２ ６．２５ ５０．０ ３ ６．２５ ５０．０ ４ ３．１３ ２５．０ ──────────────────────────────────── ＊正の反応を確立することができる、各例の最低の濃度を示している。
【００２４】可溶性血球成分との上記の相互作用によっ
て、同等の濃度のギンクゴ・ビロバ葉からの有効成分混
合物を含む注射液を使用するときの副作用または合併症
が、この発明の方法により血清沈澱および／または血球
凝集特性をもつ成分が除去されない場合、起こり得る。
て、同等の濃度のギンクゴ・ビロバ葉からの有効成分混
合物を含む注射液を使用するときの副作用または合併症
が、この発明の方法により血清沈澱および／または血球
凝集特性をもつ成分が除去されない場合、起こり得る。
【００２５】以下、実施例によって、この発明を説明す
る。割合および百分率データは、特にことわらなけれ
ば、重量を意味する。 実施例１ １０ｋｇの架橋したポリビニルピロリドンを、９０ｋｇ
の７５％水性アセトンと共に１時間かき混ぜ、次に、約
１６時間室温に放置する。懸濁液を、網目プレートのあ
る１００リットルのガラスシリンダーに注ぎ、少なくと
も７０ｋｇの溶媒を前留分として集める。約２４％のフ
ラボン配糖体を含む３０ｋｇのギンクゴ抽出物を、９０
ｋｇの７５％水性アセトン中に溶解し、カラムに注入す
る。溶離を、７５％水性アセトンで、溶離液中の抽出物
濃度が０．５％以下になるまで実施する。溶離液留分を
合わせて、濾過し、固形含量４０−６０％になるまで真
空で濃縮する。この濃縮物を、真空の乾燥炉中で、乾燥
抽出物になるまで乾燥する。
る。割合および百分率データは、特にことわらなけれ
ば、重量を意味する。 実施例１ １０ｋｇの架橋したポリビニルピロリドンを、９０ｋｇ
の７５％水性アセトンと共に１時間かき混ぜ、次に、約
１６時間室温に放置する。懸濁液を、網目プレートのあ
る１００リットルのガラスシリンダーに注ぎ、少なくと
も７０ｋｇの溶媒を前留分として集める。約２４％のフ
ラボン配糖体を含む３０ｋｇのギンクゴ抽出物を、９０
ｋｇの７５％水性アセトン中に溶解し、カラムに注入す
る。溶離を、７５％水性アセトンで、溶離液中の抽出物
濃度が０．５％以下になるまで実施する。溶離液留分を
合わせて、濾過し、固形含量４０−６０％になるまで真
空で濃縮する。この濃縮物を、真空の乾燥炉中で、乾燥
抽出物になるまで乾燥する。
【００２６】実施例２ １ヴァイアルは、凍結乾燥型で、以下のものを含有する。 ギンクゴ・ビロバ抽出物 ５０．０ｍｇ マンニトール ９４．７ｍｇ ｐＨ値を、６ＮのＮａＯＨで、ｐＨ４．０から４．４に調整する。 相当する溶媒のアンプルは、以下を含む。 Ｎａ2ＨＰＯ4 × １２Ｈ2Ｏ ２６．０ｍｇ 注射用水 ２９７４．０ｍｇ
【００２７】実施例３ １ヴァイアルは、凍結乾燥型で、以下のものを含有す
る。 ギンクゴ・ビロバ抽出物 ２００．０ｍｇ マンニトール ３７８．８ｍｇ ｐＨ値を、６ＮのＮａＯＨで、ｐＨ４．０から４．４に
調整する。相当する溶媒のアンプルは、以下を含む。 Ｎａ2ＨＰＯ4 × １２Ｈ2Ｏ ８６．４０ｍｇ 注射用水 ９９１３．６０ｍｇ この発明により下記の各事項が可能となる。 （１） 血清沈澱および／または血球凝集特性を持つ葉
の成分を実質的に含まないことを特徴とする、葉の中に
元から存在するフラボン配糖体、ギンゴグリドおよびビ
ロバリドのほとんどを含むギンゴビロバ葉からの抽出
物。 （２） ２０−３０重量％、特に２２−２６重量％のフ
ラボン配糖体、 ２．５−４．０重量％のギンクゴリド（ｇｉｎｋｇｏｌｉｄｅ）Ａ、Ｂ、Ｃ、 及びＪ（合計） ２．０−４．０重量％のビロバリド（ｂｉｌｏｂａｌｉｄｅ）および １０ｐｐｍ未満、特に１ｐｐｍ未満のアルキルフェノール化合物 を含有する、１記載の抽出物。 （３） 抽出過程の間にまたはその最後に、架橋したポ
リビニルピロリドンまたはポリアミド上でクロマトグラ
フィー処理が実施される、それ自体公知の方法でのギン
クゴ・ビロバ葉の抽出によって得られる、１または２記
載の抽出物。 （４） クロマトグラフィー処理が、水およびＣ1-4ア
ルコールの混合物または水およびＣ3-4 ケトンの混合物
を溶離剤として実施されることを特徴とする、３記載の
抽出物。 （５） クロマトグラフィー処理が、１０：９０から６
０：４０の比率の水及びアセトンの混合物で実施される
ことを特徴とする、４記載の抽出物。 （６） 抽出過程の間にまたはそのあとで、架橋したポ
リビニルピロリドンまたはポリアミド上でクロマトグラ
フィー処理が実施されることを特徴とする、葉の成分を
含有する抽出物を得るために、それ自体公知の方法でギ
ンクゴ・ビロバ葉が抽出される、１から５のいずれか１
項記載の抽出物の製造法。 （７） クロマトグラフィー処理が、水およびＣ1-4ア
ルコールの混合物または水及びＣ3-4 ケトンの混合物を
溶離剤として実施されることを特徴とする、６記載の方
法。 （８） クロマトグラフィー処理が、１０：９０から６
０：４０の比率の水及びアセトンの混合物で実施され
る、７記載の方法。 （９） 実質的に血清沈澱および／または血球凝集特性
をもつ葉の成分がない、 ２０−３０重量％、特に２２−２６重量％のフラボン配糖体、 合計で２．５から４．５重量％のギンクゴリドＡ、Ｂ、ＣおよびＪ、 ２．０から４．０重量％のビロバリドおよび １０ｐｐｍ未満、特に１ｐｐｍ未満のアルキルフェノール化合物 を含む、ギンクゴ・ビロバ葉からの抽出物の製造方法で
あって、 （ａ）生または乾燥、ギンクゴ・ビロバ緑葉を約４０−
１００℃の温度で水性アセトン、１から３個のＣ原子を
もつ水性アルカノールまたは無水メタノールにより抽出
する、 （ｂ）有機溶媒のほとんどを抽出物から分離して最大含
量１０重量％、好ましくは最大５重量％とし、その際最
終の蒸留段階で水を添加できる、 （ｃ）残留する濃縮水性溶液を水で希釈して固形含量５
−２５重量％、好ましくは１５−２０重量％とし、攪拌
しながら２５℃以下の温度、好ましくは約１０−１２℃
で、沈澱が形成するまで放冷し、水によく溶解しない親
油性成分からなるこの沈澱を除去する、 （ｄ）硫酸アンモニウムを残留する水性溶液に加えて３
０重量％の含量とし、形成する溶液をメチルエチルケト
ンまたはメチルエチルケトンとアセトンを９：１ないし
４：６、好ましくは６：４の割合で含む混合物で抽出す
る、 （ｅ）得られる抽出物を濃縮して固形含量５０−７０％
とし、得られる濃縮物を水で希釈して固形含量５−２０
％とする、 （ｆ）生成する溶液を水に溶けないブタノールまたはペ
ンタノールにより多段階抽出に処す、 （ｇ）ブタノールまたはペンタノール層を固形含量５０
−７０％まで濃縮する、 （ｈ）濃縮物を、２０−６０重量％の水性エタノール中
の５−２０重量％の乾燥抽出物溶液を得るのに十分な水
およびエタノールで希釈する、 （ｉ）水性アルコール溶液を、さらにアルキルフェノー
ル化合物を除去するために、沸点約６０−１００℃の脂
肪族または環状脂肪族溶媒で抽出する、 （ｊ）水性層を減圧下で濃縮する、 （ｋ）得られる濃縮物を水及びアセトンが１０：９０か
ら６０：４０重量％の割合の混合物の中に取り出し、架
橋したポリビニルピロリドンを充填したカラムに入れ、
前記の水及びアセトンの混合物で溶離する、 （ｌ）溶離液を、最大温度６０−８０℃で乾燥し、水分
含量５％未満の乾燥抽出物とすることを特徴とする方
法。 （１０） 製法段階（ｄ）および（ｅ）を省いて、
（ｃ）で得られる水性溶液をさらに、段階（ｆ）から
（ｌ）に従って処理し、その際段階（ｆ）で、１０から
３０重量％の塩化ナトリウムまたは硫酸アンモニウム、
好ましくは２０％の硫酸アンモニウムを水性溶液に加え
得ることを特徴とする、９記載の方法。 （１１） 段階（ｆ）でｎ−ブタノールを使用すること
を特徴とする、９または１０記載の方法。 （１２） 製法段階（ｅ）から（ｌ）の代わりに下記の
製法段階（ｅ）から（ｍ）を実施することを特徴とす
る、９記載の方法。 （ｅ）得られる抽出物を固体含量５０−７０％まで濃縮
し、得られる濃縮物を、５０重量％の水および５０重量
％のエタノールを含む固形含量１０重量％の溶液が得ら
れるように、水およびエタノールで希釈する、 （ｆ）酢酸鉛、水酸化酢酸鉛または硝酸鉛などの塩鉛の
水性溶液または水酸化鉛の水性懸濁液、好ましくは水酸
化酢酸鉛の溶液をこうして得られる溶液に、褐色から黄
褐色に変色するまで加え、形成した沈澱物を除く、 （ｇ）残留する水性アルコール溶液を、さらにアルキル
フェノール化合物を除去するために、約６０から１００
℃の沸点をもつ脂肪族または環状脂肪族溶媒で抽出す
る、 （ｈ）残留する水性アルコール溶液を、減圧下で、エタ
ノールの最大含量が約５％になるまで濃縮し、硫酸アン
モニウムを２０重量％の含量まで加える、 （ｉ）得られる溶液をメチルエチルケトンおよびエタノ
ールの割合が８：２から５：５、好ましくは６：４の比
率の混合物で抽出する、 （ｋ）残留する有機相を５０から７０重量％の固形含量
まで濃縮する、 （ｌ）残留濃縮物を１０：９０から６０：４０重量％の
割合の水及びアセトンの混合物中に取り出し、架橋した
ポリビニルピロリドンを充填したカラムに注ぎいれ、上
記の水及びアセトンの混合物で溶離する、 （ｍ）溶離液を、最大温度６０から８０℃で、水の含量
が５％未満の乾燥抽出物になるまで乾燥する。 （１３） １から５のいずれか１項記載のギンクゴ・ビ
ロバ抽出物の含有を特徴とする、医薬組成物。 （１４） 有効成分が、所望によりアジュバントを共
に、乾燥した形でアンプル中にあることを特徴とする、
１３記載の医薬組成物。 （１５） アンプル剤が、１０から５０重量％の有効成
分および５０から９０重量％のマンニトールをアジュバ
ントとして含むことを特徴とする、１４記載の医薬組成
物。
る。 ギンクゴ・ビロバ抽出物 ２００．０ｍｇ マンニトール ３７８．８ｍｇ ｐＨ値を、６ＮのＮａＯＨで、ｐＨ４．０から４．４に
調整する。相当する溶媒のアンプルは、以下を含む。 Ｎａ2ＨＰＯ4 × １２Ｈ2Ｏ ８６．４０ｍｇ 注射用水 ９９１３．６０ｍｇ この発明により下記の各事項が可能となる。 （１） 血清沈澱および／または血球凝集特性を持つ葉
の成分を実質的に含まないことを特徴とする、葉の中に
元から存在するフラボン配糖体、ギンゴグリドおよびビ
ロバリドのほとんどを含むギンゴビロバ葉からの抽出
物。 （２） ２０−３０重量％、特に２２−２６重量％のフ
ラボン配糖体、 ２．５−４．０重量％のギンクゴリド（ｇｉｎｋｇｏｌｉｄｅ）Ａ、Ｂ、Ｃ、 及びＪ（合計） ２．０−４．０重量％のビロバリド（ｂｉｌｏｂａｌｉｄｅ）および １０ｐｐｍ未満、特に１ｐｐｍ未満のアルキルフェノール化合物 を含有する、１記載の抽出物。 （３） 抽出過程の間にまたはその最後に、架橋したポ
リビニルピロリドンまたはポリアミド上でクロマトグラ
フィー処理が実施される、それ自体公知の方法でのギン
クゴ・ビロバ葉の抽出によって得られる、１または２記
載の抽出物。 （４） クロマトグラフィー処理が、水およびＣ1-4ア
ルコールの混合物または水およびＣ3-4 ケトンの混合物
を溶離剤として実施されることを特徴とする、３記載の
抽出物。 （５） クロマトグラフィー処理が、１０：９０から６
０：４０の比率の水及びアセトンの混合物で実施される
ことを特徴とする、４記載の抽出物。 （６） 抽出過程の間にまたはそのあとで、架橋したポ
リビニルピロリドンまたはポリアミド上でクロマトグラ
フィー処理が実施されることを特徴とする、葉の成分を
含有する抽出物を得るために、それ自体公知の方法でギ
ンクゴ・ビロバ葉が抽出される、１から５のいずれか１
項記載の抽出物の製造法。 （７） クロマトグラフィー処理が、水およびＣ1-4ア
ルコールの混合物または水及びＣ3-4 ケトンの混合物を
溶離剤として実施されることを特徴とする、６記載の方
法。 （８） クロマトグラフィー処理が、１０：９０から６
０：４０の比率の水及びアセトンの混合物で実施され
る、７記載の方法。 （９） 実質的に血清沈澱および／または血球凝集特性
をもつ葉の成分がない、 ２０−３０重量％、特に２２−２６重量％のフラボン配糖体、 合計で２．５から４．５重量％のギンクゴリドＡ、Ｂ、ＣおよびＪ、 ２．０から４．０重量％のビロバリドおよび １０ｐｐｍ未満、特に１ｐｐｍ未満のアルキルフェノール化合物 を含む、ギンクゴ・ビロバ葉からの抽出物の製造方法で
あって、 （ａ）生または乾燥、ギンクゴ・ビロバ緑葉を約４０−
１００℃の温度で水性アセトン、１から３個のＣ原子を
もつ水性アルカノールまたは無水メタノールにより抽出
する、 （ｂ）有機溶媒のほとんどを抽出物から分離して最大含
量１０重量％、好ましくは最大５重量％とし、その際最
終の蒸留段階で水を添加できる、 （ｃ）残留する濃縮水性溶液を水で希釈して固形含量５
−２５重量％、好ましくは１５−２０重量％とし、攪拌
しながら２５℃以下の温度、好ましくは約１０−１２℃
で、沈澱が形成するまで放冷し、水によく溶解しない親
油性成分からなるこの沈澱を除去する、 （ｄ）硫酸アンモニウムを残留する水性溶液に加えて３
０重量％の含量とし、形成する溶液をメチルエチルケト
ンまたはメチルエチルケトンとアセトンを９：１ないし
４：６、好ましくは６：４の割合で含む混合物で抽出す
る、 （ｅ）得られる抽出物を濃縮して固形含量５０−７０％
とし、得られる濃縮物を水で希釈して固形含量５−２０
％とする、 （ｆ）生成する溶液を水に溶けないブタノールまたはペ
ンタノールにより多段階抽出に処す、 （ｇ）ブタノールまたはペンタノール層を固形含量５０
−７０％まで濃縮する、 （ｈ）濃縮物を、２０−６０重量％の水性エタノール中
の５−２０重量％の乾燥抽出物溶液を得るのに十分な水
およびエタノールで希釈する、 （ｉ）水性アルコール溶液を、さらにアルキルフェノー
ル化合物を除去するために、沸点約６０−１００℃の脂
肪族または環状脂肪族溶媒で抽出する、 （ｊ）水性層を減圧下で濃縮する、 （ｋ）得られる濃縮物を水及びアセトンが１０：９０か
ら６０：４０重量％の割合の混合物の中に取り出し、架
橋したポリビニルピロリドンを充填したカラムに入れ、
前記の水及びアセトンの混合物で溶離する、 （ｌ）溶離液を、最大温度６０−８０℃で乾燥し、水分
含量５％未満の乾燥抽出物とすることを特徴とする方
法。 （１０） 製法段階（ｄ）および（ｅ）を省いて、
（ｃ）で得られる水性溶液をさらに、段階（ｆ）から
（ｌ）に従って処理し、その際段階（ｆ）で、１０から
３０重量％の塩化ナトリウムまたは硫酸アンモニウム、
好ましくは２０％の硫酸アンモニウムを水性溶液に加え
得ることを特徴とする、９記載の方法。 （１１） 段階（ｆ）でｎ−ブタノールを使用すること
を特徴とする、９または１０記載の方法。 （１２） 製法段階（ｅ）から（ｌ）の代わりに下記の
製法段階（ｅ）から（ｍ）を実施することを特徴とす
る、９記載の方法。 （ｅ）得られる抽出物を固体含量５０−７０％まで濃縮
し、得られる濃縮物を、５０重量％の水および５０重量
％のエタノールを含む固形含量１０重量％の溶液が得ら
れるように、水およびエタノールで希釈する、 （ｆ）酢酸鉛、水酸化酢酸鉛または硝酸鉛などの塩鉛の
水性溶液または水酸化鉛の水性懸濁液、好ましくは水酸
化酢酸鉛の溶液をこうして得られる溶液に、褐色から黄
褐色に変色するまで加え、形成した沈澱物を除く、 （ｇ）残留する水性アルコール溶液を、さらにアルキル
フェノール化合物を除去するために、約６０から１００
℃の沸点をもつ脂肪族または環状脂肪族溶媒で抽出す
る、 （ｈ）残留する水性アルコール溶液を、減圧下で、エタ
ノールの最大含量が約５％になるまで濃縮し、硫酸アン
モニウムを２０重量％の含量まで加える、 （ｉ）得られる溶液をメチルエチルケトンおよびエタノ
ールの割合が８：２から５：５、好ましくは６：４の比
率の混合物で抽出する、 （ｋ）残留する有機相を５０から７０重量％の固形含量
まで濃縮する、 （ｌ）残留濃縮物を１０：９０から６０：４０重量％の
割合の水及びアセトンの混合物中に取り出し、架橋した
ポリビニルピロリドンを充填したカラムに注ぎいれ、上
記の水及びアセトンの混合物で溶離する、 （ｍ）溶離液を、最大温度６０から８０℃で、水の含量
が５％未満の乾燥抽出物になるまで乾燥する。 （１３） １から５のいずれか１項記載のギンクゴ・ビ
ロバ抽出物の含有を特徴とする、医薬組成物。 （１４） 有効成分が、所望によりアジュバントを共
に、乾燥した形でアンプル中にあることを特徴とする、
１３記載の医薬組成物。 （１５） アンプル剤が、１０から５０重量％の有効成
分および５０から９０重量％のマンニトールをアジュバ
ントとして含むことを特徴とする、１４記載の医薬組成
物。
Claims (2)
- 【請求項１】 実質的に血清沈澱および／または血球凝
集特性をもつ葉の成分がない、 ２０−３０重量％のフラボン配糖体、 合計で２．５から４．５重量％のギンクゴリドＡ、Ｂ、ＣおよびＪ、 ２．０から４．０重量％のビロバリドおよび １０ｐｐｍ未満のアルキルフェノール化合物 を含む、ギンクゴ・ビロバ葉からの抽出物の製造方法で
あって、 （ａ）生または乾燥、ギンクゴ・ビロバ緑葉を約４０−
１００℃の温度で水性アセトン、１から３個のＣ原子を
もつ水性アルカノールまたは無水メタノールにより抽出
する、 （ｂ）有機溶媒のほとんどを抽出物から分離して最大含
量１０重量％、好ましくは最大５重量％とし、その際最
終の蒸留段階で水を添加できる、 （ｃ）残留する濃縮水性溶液を水で希釈して固形含量５
−２５重量％、好ましくは１５−２０重量％とし、攪拌
しながら２５℃以下の温度、好ましくは約１０−１２℃
で、沈澱が形成するまで放冷し、水によく溶解しない親
油性成分からなるこの沈澱を除去する、 （ｄ）硫酸アンモニウムを残留する水性溶液に加えて３
０重量％の含量とし、形成する溶液をメチルエチルケト
ンまたはメチルエチルケトンとアセトンを９：１ないし
４：６、好ましくは６：４の割合で含む混合物で抽出す
る、 （ｅ）得られる抽出物を濃縮して固形含量５０−７０％
とし、得られる濃縮物を水で希釈して固形含量５−２０
％とする、 （ｆ）生成する溶液を水に溶けないブタノールまたはペ
ンタノールにより多段階抽出に処す、 （ｇ）ブタノールまたはペンタノール層を固形含量５０
−７０％まで濃縮する、 （ｈ）濃縮物を、２０−６０重量％の水性エタノール中
の５−２０重量％の乾燥抽出物溶液を得るのに十分な水
およびエタノールで希釈する、 （ｉ）水性アルコール溶液を、さらにアルキルフェノー
ル化合物を除去するために、沸点約６０−１００℃の脂
肪族または環状脂肪族溶媒で抽出する、 （ｊ）水性層を減圧下で濃縮する、 （ｋ）得られる濃縮物を水及びアセトンが１０：９０か
ら６０：４０重量％の割合の混合物の中に取り出し、架
橋したポリビニルピロリドンを充填したカラムに入れ、
前記の水及びアセトンの混合物で溶離する、 （ｌ）溶離液を、最大温度６０−８０℃で乾燥し、水分
含量５％未満の乾燥抽出物とすることを特徴とする方
法。 - 【請求項２】 請求項１記載の方法で得られた抽出物を
含む、末梢又は脳動脈血流障害の処置に使用する剤。
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