JPH0776181B2 - 放出時間調節型製剤 - Google Patents

放出時間調節型製剤

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JPH0776181B2
JPH0776181B2 JP1228482A JP22848289A JPH0776181B2 JP H0776181 B2 JPH0776181 B2 JP H0776181B2 JP 1228482 A JP1228482 A JP 1228482A JP 22848289 A JP22848289 A JP 22848289A JP H0776181 B2 JPH0776181 B2 JP H0776181B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は放出時間調節型剤形に関する。更に詳しく言え
ば、本発明は薬物を流体使用環境へ投与するための、少
なくとも２種類のセルロースエーテルと少なくとも１種
の有益薬物とからなる剤形に関する。本剤形は少なくと
も30重量パーセント（重量％）のセルロースエーテルを
含有する。
従来の技術および解決するための課題 セルロースエーテルを含有する錠剤は医薬品投薬分野で
公知である。例えば、セルロースエーテルヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースを含む錠剤は米国特許第3,870,
790号、第4,140,755号、第4,167,588号、第4,226,849
号、第4,259,314号、第4,357,469号、第4,369,172号、
第4,389,393号および第4,540,566号明細書に記載されて
いる。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用した従来か
ら知られる錠剤はその構造および使用に関連する幾つか
の欠点を有することが多い。例えば、或る種の先行技術
による錠剤の機械的強度は、動いている流体の使用環境
で長時間にわたる薬物の持続放出および速度調節放出の
両方を得るには不十分である。走行技術による錠剤は、
機械的強度、即ち胃腸管内のような動く流体環境で早期
崩壊せずにまた薬物成分の全部を早期放出することなく
留まつている凝集能力がしばしば不十分である。上に述
べた望ましい性質は先行技術による錠剤に認められず、
これら錠剤は短時間のうちに、通常は使用する流体環境
中で８時間未満に、実質的に崩壊するようである。
先行技術の錠剤に関連するもう一つの欠点は望まない変
動的放出パターンを示すことであり、また放出速度の再
現が困難なことである。例えば、少量のセルロースエー
テルを含む先行技術錠剤、例えば50,000より大きい数平
均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース
５重量％未満を含む錠剤はこの挙動を示す。錠剤中にこ
の高分子量重合体エーテルが少量存在すると、錠剤中の
他の重合体エーテルの放出特性が隠蔽される結果、でた
らめな放出パターンを生じ、これはパツチ毎にまた錠剤
毎に再現困難である。
先行技術錠剤に関連する更に他の受け入れられない欠点
は、錠剤がその保存期間中に放出速度特性に予想できな
い変化を示し、胃腸管の生体内環境を実質的に再現した
容器内試験で先行技術錠剤を試験したとき、容器内より
も生体内での方が大きい放出速度で薬物を解放すること
が多く、この違いは先行技術錠剤の早期崩壊に帰するこ
とができる。先行技術による錠剤は高い流体せん断力の
働く環境でその薬物を余りにも急速に（通常は６時間未
満）放出するのでこれら錠剤は長時間放出に適合しな
い。
従つて、上記説明に照して、調剤分野の専門家にとつて
は、もし投与困難な薬物を従来知られている困難なしに
分与する新規剤形が医学分野および製薬分野で入手でき
るようになれば、そのような剤形は的確な用途をもつで
あろうし、調剤分野に貴重な貢献をすることになるのは
明白であろう。（イ）長時間にわたり薬物を分与するの
に望ましい放出速度と機械的特性を有する剤形、そして
この剤形が（ロ）経済的コストで製造できる、そのよう
な剤形を提供できるならば、これは明確かつ実際的な価
値をもつことになろうし、また調剤分野で一つの進歩と
もなることは当業者にとつて更に明らかであろう。
発明の目的 従つて、本発明の直接の目的は、使用する成物学的流体
環境へ有益薬物を放出速度調節下に投与するための新規
剤形を提供することにあり、この独特な剤形は薬物投与
分野における改良と進歩を表わすものである。
本発明のもう一つの目的は先行技術の錠剤に関連する難
点を実質的に克服する新規かく有用な剤形を提供するこ
とにある。
本発明のもう一つの目的は、少なくとも30重量％の無毒
性セルロースエーテル製剤を含有する剤形を提供するこ
とにある。
本発明のもう一つの目的は、剤形の薬物放出速度を高め
るために互に機能し合う少なくとも２種類のセルロース
エーテルを含有する剤形を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、セルロースエーテル組成物
を含有する新規剤形を提供することにあり、このセルロ
ースエーテル組成物は低数平均分子量ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースエーテルと高数平均分子量ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースエーテルとからなつてい
て、動く流体中で剤形からの有益薬物の放出速度を調節
するために一つの単位として働らいている。
本発明のもう一つの目的は、意味のある放出速度で供給
することが困難な有益薬物製剤を投与する手段としての
剤形を提供することにあり、前記薬物は本発明製剤によ
り、高いせん断力の働らく流体の使用環境下で療法上有
用な速度で長時間にわたり投与できることがここに可能
となる。
本発明のもう一つの目的は、水性液体中に不溶なものか
ら非常によく溶けるものに至るまでの有益薬物製剤を含
有する剤形を提供することにあり、前記薬物製剤は、２
種の異なるセルロースエーテルを含む本発明剤形によつ
て、生体内薬物放出速度と容器内放出速度とが実質的に
平行する速度で投与することができる。
本発明のもう一つの目的は、非常によく溶けるかまたは
難溶性の薬物を含有する完全な医薬療法剤を温血宿主
へ、剤形により制御された速度でまた特別な時間途切れ
ない速度で投与することのできる剤形を提供することに
あり、本剤形の使用は薬物投与療法の開始のためにだけ
介入する必要があるに過ぎない。
本発明のもう一つの目的は、薬物を胃腸管に投与するた
めの剤形を提供することにあり、本剤形は早期崩壊を実
質的に回避するものであり、少なくとも８時間という長
時間にわたり剤形の強度の変化速度に相当する剤形放出
速度で薬物を供給する。
本発明のもう一つの目的は、水溶性薬物を70重量％まで
の高含有量で含む剤形を提供することにあり、前記薬物
は剤形によつて調節された速度で供給される。不溶性薬
物を高含有量で含むときは、先行技術および浸透性錠剤
によつてこれを投与することはできない。
本発明のもう一つの目的は、有益薬物を動物の胃腸管へ
投与するための、低数平均分子量ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースエーテル、高数平均分子量ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースエーテル、および任意のヒドロ
キシプロピルセルロースエーテルを含有する剤形を提供
することにある。
本発明の他の目的、特徴、方向、および利点は、図面お
よび特許請求の範囲と合わせて下記の詳細な説明から調
剤分野の専門家にとつて一層明らかになるであろう。
図面の簡単な記述 図面は一定の割合で描かれたものではなく本発明により
提供される各種具体例を説明するために記述するのであ
つて、これらは次の通りである： 第１図は有益薬物を動物の胃腸管へ経口投与するために
本発明により提供され、設計され、適合せしめた剤形の
側面と正面を示す図である。
第２図は剤形の内部構造を説明するための第１図の２−
２を通つて切つた断面図である。
第３図、第４図、第５図および第６図は、本発明により
与えられる剤形に対する放出速度パターンを描いたグラ
フである。
図面および本明細書中、関連した図の中の同様な部分は
同様な数字により示す。本明細書本文中および図面中、
ならびにその具体例の初めに出て来た用語は本明細書中
のどこか他のところにも更に記述される。
図面の詳細な記述 ここで図面に戻つて詳しく説明するがこれら図面は本発
明により提供される剤形の１例であつて、該例を制限と
見做すべきものではない。剤形の１例を第１図と第２図
に数字10で示す。第１図中の剤形10は本体あるいはマト
リツクス11からなり、このものは温血動物の胃腸管中に
経口導入するために適合する種々の大きさと形状に製造
できる。即ち、剤形10は都合のよい如何なる形状もとる
ことができ、例えば楕円体、そらまめ形、円形、矩形
状、キヤプレツト形などでよい。
第２図においては、剤形10を第１図の２−２を通る断面
図で示してある。第２図中、剤形10はセルロースエーテ
ル製剤を含む本体11からなる。セルロースエーテル製剤
は、現在特に好ましいとされる１具体例においては、短
かい線で表わした低数平均分子量ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースエーテル12および波線で表わした高数分
子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル13か
らなる。もう一つの特に適当な具体例によると、剤形10
は低数平均分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース
エーテル12、高数平均分子量ヒドロキシプロピルメチル
セルロースエーテル13、および垂直の線により表わした
ヒドロキシプロピルセルロース15からなる。
本発明の説明の目的で使用した低数平均分子量という表
現は、約9,000から30,000の低い数平均分子量を有する
セルロース重合体を指す。約9,000から30,000の低数平
均分子量を示すヒドロキシプロピルメチルセルロース重
合体の代表例は次の通りである：（イ）粘度３、重合度
（DP）48、低数平均分子量（MWn）9,200を有するヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、（ロ）粘度３、重合度
48、低数平均分子量9,600を有するヒドロキシプロピル
メチルセルロース、（ハ）粘度５、重合度56、低数平均
分子量11,300を有するヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、（ニ）粘度15、重合度79、数平均分子量15,900を
有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、（ホ）粘
度35、重合度102、数平均分子量19,600を有するヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、（ヘ）粘度50、重合度
116、数平均分子量22,600を有するヒドロキシプロピル
メチルセルロース、（ト）粘度50、重合度116、数平均
分子量23,300を有するヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、（チ）粘度100、重合度145、数平均分子量27,800
を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、（リ）
粘度106、重合度156および低数平均分子量約30,000を有
するヒドロキシプロピルメチルセルロース。
本発明の目的に対し使用した「高数平均分子量」という
表現は30,000より大から350,000までの高数平均分子量
を包含する。30,000から50,000の高数平均分子量を示す
ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテルの代表例
は次の通りである：（イ）粘度1,500、重合度335、数平
均分子量65,300を有するヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、（ロ）粘度4,000、重合度460、高数平均分子量
88,300を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、
（ハ）粘度4,000、重合度460、数平均分子量92,500を有
するヒドロキシプロピルメチルセルロース、（ニ）粘度
15,000、重合度690、数平均分子量132,500を有するヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、（ホ）粘度30,000、
重合度860、数平均分子量165,100を有するヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、（ヘ）粘度100,000、重合度
1,260、数平均分子量241,900、（ト）粘度220,000、重
合度1,600、数平均分子量307,200を有するヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース。粘度は数平均分子量と関連
し、セルロース重合体の水溶液についての測定から決定
される。
本発明の目的のために用いた「ヒドロキシプロピルセル
ロース」という表現は、ヒドロキシプロピル含量７から
16％を有する低置換ヒドロキシプロピルセルロース15を
包含する。更に特定のヒドロキシプロピルセルロースエ
ーテルはヒドロキシプロピル含量７から10％、ヒドロキ
シプロピル含量10から13％、およびヒドロキシプロピル
含量13から16％からなる。
本発明により提供され、現在特に好ましいとされる一つ
の具体例としての剤形10は、30％から99.9％のセルロー
スエーテル組成物を含有する。このセルロースエーテル
組成物は５から80％の低数平均分子量セルロースエーテ
ルと15から90％の高数平均分子量ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースエーテルからなる。もう一つの具体例に
おける剤形10は30から99.9％のセルロースエーテル組成
物を含有し、そしてこの組成物は５から80％の低数平均
分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、10から90
％の高数平均分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スエーテル、および２から30％の低置換ヒドロキシプロ
ピルセルロースからなる。剤形10は0.1から70％の薬物1
4および他の任意剤形10形成成分を含有し、剤形10中の
全成分は100％に等しい。
剤形10は有益薬物14を含有する。本明細書中で、「薬
物」という用語は動物に局所あるいは全身的効果を生む
生理学的あるいは薬理学的活性物質を包含し、前記動物
には温血哺乳動物、ヒトおよび霊長類；鳥類；家庭、ス
ポーツおよび農場の動物；実験室動物；魚、爬虫類の動
物および動物園の動物が含まれる。本明細書中で用いた
「生理学的」という用語は温血動物に一般に正常レベル
と機能をつくり出す薬物投与を指す。「薬理学的」とい
う用語は、一般に宿主に投与された薬物の量に応答する
変化を指す。Stedman′s Medical Dictionary,1966年、
WilliamsおよびWilkins.発行、バルチモア、マリーラン
ド州参照）。
供給できる活性薬物には無機および有機化合物（制限は
ない）、例えば末梢神経、アドレナリン作動性レセプタ
ー、コリン作動性レセプター、神経系、骨格筋、心臓血
管系、平滑筋、血液循環系、シナプス部位、神経効果接
合部位、内分泌系、ホルモン系、免疫学的系、器官系、
生殖器系、骨格系、オータコイド系、食事および排泄
系、抑制またはオータコイドおよびヒスタミン系に作用
する薬物が含まれる。これら受薬者に作用させるために
投与できる活性薬物には鎮痙剤、鎮痛剤、抗パーキンソ
ン病剤、消炎剤、麻酔剤、抗微生物剤、抗マラニア剤、
駆虫剤、抗高圧剤、アンギオテンシン転換酵素阻害剤、
抗ヒスタミン剤、解熱剤、α−アドレナリン作動性作働
薬、α−遮断剤、殺生物剤、殺菌剤、気管支拡張剤、β
−アドレナリン作働性刺激剤、β−アドレナリン作働性
遮断薬、避妊薬、心臓血管薬剤、カルシウムチヤンネル
抑制剤、抑圧剤、診断薬、利尿剤、電解質、催眠剤、ホ
ルモン剤、高圧糖剤、筋肉収縮剤、筋肉弛緩剤、眼用
剤、精神興奮薬、副交感神経作働薬、鎮静剤、副交感神
経作用薬、トランキライザー、尿管薬、膣剤、ビタミン
剤などが含まれる。
本発明剤形10により投与できる水に易溶性の典型的薬剤
にはプロクロルペラジンエジシレート、硫酸第一鉄、ア
ミノカプロン酸、塩化カリウム、メカミルアミン塩酸
塩、プロカインアミド塩酸、アムフエタミン硫酸塩、ベ
ンズフエタミン塩酸塩、イソプロテロノール硫酸塩、メ
タアムフエタミン硫酸塩、フエンメトラジン塩酸塩、塩
化ベタネコール、塩化メタコリン、プロカルピン塩酸
塩、硫酸アトロピン、臭化スコポラミン、ヨウ化イソプ
ロパミド、塩化トリジヘキセチル、フエンホルミン塩酸
塩、メチルフエニデート塩酸塩、シメチジン塩酸塩、テ
オフイリンコリネート、セフアレキシン塩酸塩などが包
含される。
本発明剤形10により投与できる水に難溶性の典型的薬物
にはジフエニドール、メクリジン塩酸塩、プロクロルペ
ラジンマレエート、フエノキシベンズアミン、チエチル
ペラジンマレエート、アニシンドン、ジフエナジオンエ
リトリチルテトラナイトレート、ジゴキシン、イソフル
ロフエート、アセトアゾールアミド、メタゾールアミ
ド、ベンドロフルメチアジド、クロルプロパミド、トラ
ザミド、クロルマジノン、アセテート、フエナグリコド
ール、アロプリノール、アスピリンアルミニウム、メト
トレキセート、アセチルスルフイソオキサゾール、エリ
トロマイシン、プロゲスチン、エストロゲン、月経前期
ホルモン、コルチコステロイド、ハイドロコルチゾン、
ハイドロコルチコステロンアセテート、コルチゾンアセ
テート、トリアムシノロン、メチルテステロン、17−β
−エストラジオール、エチニルエストラジオール、プラ
ゾシン塩酸塩、エチニルエストラジオール３−メチルエ
ーテル、ペドニソロン、17−α−ヒドロキシプロゲステ
ロンアセテート、19−ノル−プロゲステロン、ノルゲス
トレル、ノルエチンドロン、ノルエチンドロン、ノルエ
チンドロン、プロゲステロン、ノルゲステロン、ノルエ
チノドレルなどが包含される。
剤形10により投与できる他の薬物の例にはアスピリン、
インドメタシン、ナプロキセン、フエノプロフエン、サ
リンダツク、イソドプロフエン、ニトログリセリン、プ
ロプラノロール、チモロール、アテノロール、アルプレ
ノロール、シメチジン、クロニジン、イミプラミン、レ
ボドーパ、クロロプロマジン、メチルドーパ、ジヒドロ
キシフエニルアラニン、α−メチルドーパのピバロイル
オキシエチルエステル、テオフイリン、グルコン酸カル
シウム、ケトプロフエン、イブプロフエン、セフアレキ
シン、エリトロマイシン、ハロペリドール、ゾメピラツ
ク、乳酸第一鉄、ビンカミン、ジアゼパム、カプトプリ
ル、フエノキシベンズアミン、ニクエジピン、ジルチア
ゼム、ミルリノン、マドール、クオンベンズ、ヒドロク
ロロチアジドなどが含まれる。有益薬物はこの分野で公
知であり、Pharmaceuti cal Sciences，第14版、Reming
ton編、（1979）、Mack Publishing Co.発行、イース
トン、ペンシルバニア州；The Drug,The Nurse,The Pat
ient,Including Current Drug Handbook,Falconer等
著、（1974〜1976）,Sunder Co.発行、フイラデルフイ
ア、ペンシルバニア州；Medicinal Chemistry，第３
版、第１巻および第２巻、Burger著、Wiley−Interscie
nce発行、ニユーヨークおよびPhysicians′ Desk Refe
rence,38版、（1984）,Medical Economics Co.発行、オ
ラデル、ニユージヤージー州に記載されている。
剤形10中の薬物は種々な形、例えば非帯電分子、分子複
合体、薬理学的に容認しうる塩、例えば塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、ラウリン酸塩、パルミチン酸塩、リン
酸塩、亜硝酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒
石酸塩、オレイン酸塩、およびサリチル酸塩の形をとり
うる。酸性薬物に対しては金属塩、アミンまたは有機陽
イオン、例えば第４級アンモニウム塩が使用できる。薬
物の誘導体、例えばエステル、エーテルおよびアミドが
使用できる。また、水に不溶性の薬物は溶質として役立
つその水溶性誘導体の形で使用でき、この誘導体は剤形
から放出されると酵素により、身体pHにより加水分解さ
れ、あるいは他の代謝過程により変換されて最初の生物
活性形になる。
薬物14は剤形10の中に未希釈の形で存在しうるが、現在
特に適当と思われる任意具体例においては、結合剤、分
散剤、湿潤剤、潤滑剤、または染料と共に存在しうる。
これらの代表例にはアラビアゴム、寒天、カラジーナン
カルシウム、アルギン酸、アルギン、アガロース粉末、
コロイド状ケイ酸マグネシウム、ペクチン、ゼラチンな
ど；結合剤、例えばポリビニルピロリドン；潤滑剤、例
えばステアリン酸マグネシウム；湿潤剤、例えば脂肪ア
ミン、脂肪第４級アンモニウム塩；ソルビトールのエス
テルなどが含まれる。薬物製剤という語句は薬物が剤形
10の中に未希釈の状態で、あるいは結合剤などを伴なつ
て存在することを示す。剤形10中の有益薬物の量は一般
に約0.05ngから5gまたはそれ以上であり、個々の剤形10
の場合に例えば25ng、1mg、5mg、10mg、25mg、250mg、7
50mg、1.0g、1.2g、1.5gなどを含有する。剤形は１日に
１回、２回または３回投与できる。
剤形10は剤形を形成する物質のよく混合された組成物か
ら製造される。例えば、特定の剤形は次のようにしてつ
くられる：先ず、剤形を構成する成分の各々を個々に独
立してふるいにかけ、次に潤滑剤を除き一緒に配合す
る。次に均一配合物に無水エタノールのような溶媒を加
えて湿式粒化する。この湿らせた材料を前記過程で均一
配合物が得られるまで混合する。次に、この湿潤配合物
をふるいに通過させ、感想して溶媒を蒸発させる。生じ
た顆粒を再びふるいに通す。次に、この乾いた顆粒へ少
量の微粉砕潤滑剤を加え、潤滑剤と顆粒とを混合して均
一配合物を得る。次に剤形形成組成物を圧縮機械のホツ
パーに送り、組成物を圧縮して剤形とする。典型的には
約２トンの圧力をかけて最終剤形を得る。
剤形は乾式粒化製造法によつてもつくりうる。この乾式
法は、先ず潤滑剤を除いて全ての剤形形成成分を混合
し、混合した成分を粉砕ミルを通過させ、小メツシユ粒
径とし、次に粒径を整えた粉末を乾式コンパクターに移
す。コンパクターによつて粉末を緻密化し、次にこの緻
密化粉末を粒径を整えるミルに通して組成物を再粉砕す
る。組成物は小粒径、典型的には20メツシユ以下まで粉
砕される。最後に乾いた潤滑剤を加え、成分を配合して
最終剤形形成物をつくる。次に、この組成物を圧縮プレ
スに送り、圧縮して剤形10とする。
他の標準的製造法を使用しても剤形をつくることができ
る。例えば、各種成分をボールミル処理、カレンダー掛
け、かきまぜ、あるいはロールミル処理により溶媒と混
合し、次に圧縮して前以て選ばれた寸法と形状をもつ剤
形10とする。
剤形製造に適した典型的な溶媒には、剤形に害とならな
い無機および有機溶媒が含まれる。これら溶媒は広くは
アルコール類、ケトン類、エステル類、エーテル類、脂
肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、シクロ脂肪族溶媒、芳
香族、複素環式溶媒、およびその混合物からなる群から
選ばれる溶媒が含まれる。典型的な溶媒にはアセトン、
ジアセトン、メタノール、エタノール、イソプロピルア
ルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチ
ル、酢酸イソプロピル、ｎ−ブチルアセテート、メチル
イソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサ
ン、ｎ−ヘプタン、二塩化メチレン、二塩化エチレン、
二塩化プロピレン、エチルエーテル、混合物、例えばア
セトンとエタノール、アセトンとメタノール、二塩化メ
チレンとメタノール、二塩化エチレンとメタノールなど
が含まれる。
下記の例は本発明を実施するための手段と方法を説明す
るものである。これら例は例示に過ぎないのであつて、
本発明の範囲を制限するものと見做すべきではない。そ
れは本開示、図面、および特許請求の範囲に照して医薬
品調剤分野の専門家にとつてこれら例および他の同等な
手段、方法が一層明らかになるからである。
例１ イソソルビドジナイトレート（5,900g）29.5％、乳糖
（5,900g）29.5％、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スエーテル27,800の低数平均分子量を示す）（4,000g）
20％およびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテ
ル（88,300の高数平均分子量を示す）（4,000g）20％か
らなる剤形10を40メツシユふるいに通して前ふるいし
た。この前ふるいした成分をツイン シエル ブレンダ
ーで15分混合し、次にHobart ミキサーに移した。次
に、無水メチルアルコールをかきまぜながらゆつくり加
えて均一な生地をつくつた。この生地を20メツシユふる
いに通し、次に室温で２時間風乾した。生じた顆粒を再
び20メツシユふるいに通し、室温条件で一晩乾かした。
次に、ステアリン酸マグネシウム（200g）１％を80メツ
シユ／インチのふるいに通し、次にツイン シエル ミ
キサーで３分間混合物中に配合する。生じた顆粒を13/3
2インチ（1.0ミリ）の丸い標準凹形パンチを用い、２ト
ンの圧力でD3BManesty プレスで圧縮した。剤形10は製
造重量271mgを有し、27,800の低数平均分子量をせつヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースエーテル54.2mg、8
8,300の高数平均分子量をもつヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース54.2mg、およびイソソルビドジナイトレー
ト80mgを含有する。この剤形を人工胃液中に置き、剤形
からの薬物放出量を測定した。試験の結果は、薬物の78
％が24時間で放出され、イソソルビドジナイトレートの
平均放出速度は2.5mg/時であつた。第３図は剤形の放出
速度パターンを示し、第４図は24時間の長時間にわたり
放出された累積量を示す。
例２ 酵素抑制剤カプトプリル15％、低数平均分子量（9,20
0）ヒドロキシプロピルメチルセルロース５％、高分子
量（88,300）ヒドロキシプロピルメチルセルロース78
％、およびステアリン酸２％からなる剤形10を次のよう
にしてつくつた：先ず、酵素抑制剤1,500g、低数平均分
子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース500g、および
高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース7,800gを
40メツシユふるいを通して前ふるいし、ツイン シエル
ブレンダーで15分混合し、生じた混合物をHobart ブ
レンダーに移した。次に無水エタノールを混合しつつゆ
つくり添加して湿塊をつくつた。このエタノールで湿ら
せた混合物を20メツシユふるいに通過させ、一晩風乾し
た。乾いた生成物を再び20メツシユふるいに通した。生
じた顆粒の上全面に80メツシユふるいを通してステアリ
ン酸を通過させ、顆粒をツイン シエルブレンダーで３
分間混合することにより顆粒を200gのステアリン酸で潤
滑した。次に得られた顆粒を、直径3/8インチ（0.95m
m）の標準凹形丸ダイズ型を取り付けたManestyプレスを
使用し、２トンの圧縮ヘツドの下で圧縮して剤形とし
た。この剤形の目方は334mgであり、50mgのカプトプリ
ルを含有した。
例３ 例２の手順に従い剤形10を調製した。本例の剤形はイブ
プロフエン53％、数平均分子量9,200を有するヒドロキ
シプロピルメチルセルロース20％、数平均分子量241,90
0を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース20％、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース５％、およびステ
アリン酸マグネシウム２％からなる。この剤形の薬物放
出速度パターンを第５図に、また長時間にわたり放出さ
れた累積量を第６図に示す。
例４から例９ 前記の手順に従つて次の薬物とセルロースエーテルを含
有する剤形を製造する：（イ）プロパノロール塩酸塩12
0mgおよびセルロースエーテル組成物40重量％（数平均
分子量241,900を有するヒドロキシプロピルメチルセル
ロース20重量％と数平均分子量9,200を有するヒドロキ
シプロピルメチルセルロース20重量％とからなる）；
（ロ）ヒドロクロロチアジド50mgおよびセルロースエー
テル組成物60重量％（分子量132,500を有するヒドロキ
シプロピルメチルセルロース20重量％と分子量9,200を
有するヒドロキシプロピルメチルセルロース40重量％と
からなる）からなる剤形；（ハ）ジピリダモール75mgお
よびセルロースエーテル組成物60重量％（数平均分子量
88,300を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース20
重量％と数平均分子量27,800を有するヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース40重量％とからなる）からなる剤
形；（ニ）ベラパミル塩酸塩100mgおよび数平均分子量3
07,200を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース50
重量％および数平均分子量19,600を有するヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース15重量％からなる剤形；（ホ）
リン酸コデイン50mgおよび数平均分子量241,900を有す
るヒドロキシプロピルメチルセルロース60重量％および
数平均分子量9,200を有するヒドロキシプロピルメチル
セルロース15重量％からなる剤形；（ヘ）ニトロフラン
トイン200mgおよび数平均分子量241,900を有するヒドロ
キシプロピルメチルセルロース15重量％および数平均分
子量19,600を有するヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス45重量％からなる剤形。
例10から例15 前記手順に従い下記薬物とセルロースエーテル組成物と
からなる剤形を製造する：（ト）テトラサイクリン250m
gおよび数平均分子量132,500を有するヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース５重量％および数平均分子量241,90
0を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース10重量
％および数平均分子量9,200を有するヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース40重量％；（チ）シメチジン300mg
および数平均分子量88,300を有するヒドロキシプロピル
メチルセルロース５重量％および数平均分子量241,900
を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース25重量
％；および数平均分子量9,200を有するヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース10重量％；（リ）ナドロール160m
gおよび数平均分子量88,300を有するヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース20重量％および数平均分子量307,20
0を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース５重量
％および数平均分子量9,200を有するヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース40重量％；（ヌ）グルコン酸キニジ
ン300mgおよび数平均分子量241,900を有するヒドロキシ
プロピルメチルセルロース20重量％、数平均分子量307,
200を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース20重
量％、および数平均分子量9,200を有するヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース20重量％；（ル）硫酸モルヒネ
30mgおよび数平均分子量132,500を有するヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース60重量％、数平均分子量307,20
0を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース20重量
％、および数平均分子量9,200を有するヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース10重量％；（オ）ニフエジピン20
mgおよび数平均分子量132,500を有するヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース５重量％、数平均分子量241,900
を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース10重量
％、および数平均分子量9,200を有するヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース75重量％。
例16から例21 上記手順に従い、下記薬物およびセルロースエーテル組
成物からなる剤形を製造する：（ワ）ステアリン酸エリ
トロマイシン250mg、数平均分子量241,900を有するヒド
ロキシプロピルメチルセルロース15重量％、数平均分子
量9,200を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース1
5重量％、およびヒドロキシプロポキシ含量７から10％
を有するヒドロキシプロピルセルロース５重量％；
（カ）マレイン酸クロルフエニラミン12mg、数平均分子
量241,900を有するヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス70重量％、数平均分子量9,600を有するヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース20重量％、およびヒドロキシプ
ロポキシ含量10から16％を有するヒドロキシプロピルセ
ルロース５重量％；（ヨ）マレイン酸ブロムフエニラミ
ン8mg、数平均分子量241,900を有するヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース70重量％、数平均分子量19,600を有
するヒドロキシプロピルメチルセルロース20重量％、お
よびヒドロキシプロポキシ含量13から16％を有するヒド
ロキシプロピルセルロース５重量％；（タ）マレイン酸
クロルフエラミン8mg、硫酸プソイドエフエドリン120m
g、数平均分子量241,900を有するヒドロキシプロピルメ
チルセルロース25重量％、数平均分子量27,800を有する
ヒドロキシプロピルメチルセルロース25重量％、および
ヒドロキシプロポキシ含量10から13％を有するヒドロキ
シプロピルセルロース10重量％からなる剤形；および
（レ）塩酸ラニチジン150mg、数平均分子量241,900を有
するヒドロキシプロピルメチルセルロース35重量％、低
数平均分子量19,600から本質的になるヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース15重量％、およびヒドロキシプロポ
キシ含量13から16％を有するヒドロキシプロピルセルロ
ース15重量％。
本発明により提供される剤形10は、投薬系の薬物放出持
続時間にわたり胃内残留に適した薬物投与マトリツクス
を入手可能にするものである。また、すべての薬物が放
出されると投薬系は生体内侵食を受けて無毒粒子とな
り、溶解した重合体は胃腸管から排泄される。高濃度で
セルロースエーテル組成物を含む本発明剤形は、より良
い機械的強度を示し、胃腸管の流体摩耗作用によく耐え
る。本発明剤形は、侵食速度の幅広い範囲をもち、低数
平均分子量および高数平均分子量のセルロースエーテル
配合物の使用により侵食速度の増減調節が得られる。高
数平均分子量セルロースエーテルの使用からもたらせる
剤形10のもう一つの利点は、物理的安定性が一層良く、
熱的衝撃に対する抵抗性が向上し、変動する室温条件で
貯蔵したとき、貯蔵期間にわたりマトリツクスのひび割
れ発生が少ないことである。また高数平均分子量のセル
ロースエーテルを使用した剤形は高湿度において粘着性
が低いので相互の粘着を妨げる。高数平均分子量セルロ
ースエーテルを使用すると時間にわたる薬物投与の速度
調節が一層容易となる。セルロースエーテル、とりわけ
高数平均分子量セルロースは水和されたとき強く膨潤す
るので、これを使用すると粘膜組織と薬物との直接接触
が軽減され、そのため刺激性薬物による組織刺激の発生
が少なくなる。
本発明に係る新規剤形は、使用環境において正確な放出
速度を与えると同時に受薬者へ有益な治療を提供する手
段である。現在特に適当とされる具体例に当てはめて本
発明の特徴を記述し指摘して来たが、調剤分野の専門家
にとつては、本発明の主旨から離れることなく、ここに
例示され説明された剤形に各種の修飾、変更、追加およ
び省略をなしうることは明白であろう。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明剤形の側面と正面を示す図であり、第２
図は内部構造を示す断面図であり、第３図から第６図は
剤形の薬物放出速度パターンを描いた図である。 10……剤形 11……本体 12,13……それぞれ低および高数平均分子量セルロース
エーテル
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−258808（ＪＰ，Ａ) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，９，Ｐ．169− 75（1989／７) 「医薬品開発基礎講座▲ＸＩ▼薬剤製造 法（上）」，津田恭介外編，昭和46年７月 10日初版発行，（株）地人書館，Ｐ．117 −23

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】使用環境へ有益薬物を投与するための剤形
    において、前記剤形は使用環境への導入に適合したマト
    リツクスと投薬量の有益薬物とからなり、そして前記マ
    トリツクスは30,000から350,000の高数平均分子量を有
    する少なくとも１種のヒドロキシプロピルメチルセルロ
    ース10％から99％と9,000から30,000の低数平均分子量
    を有する少なくとも１種のヒドロキシプロピルメチルセ
    ルロース５％から80％とヒドロキシプロポキシ含量７％
    から16％を有するヒドロキシプロピルセルロース２％か
    ら30％とを含有するセルロースエーテル組成物30％から
    99.9％からなる上記剤形。
  2. 【請求項２】使用環境へ有益薬物を投与するための請求
    項第１項記載の剤形において、剤形中の30,000から350,
    000の異なる数平均分子量を有するヒドロキシプロピル
    メチルセルロース５％から90％をヒドロキシプロピルセ
    ルロースと置き換える、上記剤形。
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