JPH0776241B2 - アミノ多糖類及びそれらの誘導体の酸による非晶出化方法 - Google Patents

アミノ多糖類及びそれらの誘導体の酸による非晶出化方法

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JPH0776241B2 JP62503854A JP50385487A JPH0776241B2 JP H0776241 B2 JPH0776241 B2 JP H0776241B2 JP 62503854 A JP62503854 A JP 62503854A JP 50385487 A JP50385487 A JP 50385487A JP H0776241 B2 JPH0776241 B2 JP H0776241B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、概して、アミノ多糖類を非晶出化するための
新規で、安価な方法に関する。一態様において、本発明
は、特定のアミノ多糖、即ち、キトーサンの不均一系で
の酸による非晶出化方法に関する。他の態様において、
本発明は、前記非晶出化された生成物の種々の誘導体の
製造方法に関する。さらに他の態様において、本発明
は、広範な用途にそれらの誘導体を単独で又は他の天然
化合物と併用して使用する方法に関する。
発明の背景 キトーサンは天然多糖であるキチンの部分的又は完全に
脱アセチル化したものである。構造的には、キチンは、
ベータ−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ
−Ｄ−グルコース単位からなり、そのある部分が次式で
表わされるように脱アセチル化されている多糖である。
（但し、ｘ＝0.85〜0.95及びｙ＝0.15〜0.05）。
脱アセチル化の程度は８〜15％の間で通常変わるが、こ
の程度はキチンがなにから得られるか及び単離精製に使
用された方法はなにかによって決まる。
キチンは一定の理論量を有する一つのポリマーではな
く、種々の結晶構造及び脱アセチル化の程度を有し、か
つそのオリジンによってかなり変わるＮ−アセチルグル
コサミンの一連のポリマーである。キチンをより過度に
脱アセチル化することによって得た多糖が次式で表わさ
れるキトーサンである。
（但し、ｘ＝0.50〜0.10及びｙ＝0.50〜0.90）。
キチンと同様に、キトーサンはアセチルグルコサミンの
一連のポリマーの総称であるが、50〜90％の脱アセチル
化度を有している。キトーサンはＤ−グルコサミンのベ
ータ−（１−４）多糖であり、セルロースのＣ−２水酸
基がキトーサンにおいては第１級アミノ基で置換されて
いることを除いてセルロースに構造的に類似している。
非常に多数の遊離アミノ基（pKa＝6.3）がキトーサンを
弱塩基のポリマーにしている。キチン及びキトーサンの
両者とも水、希アルカリ水溶液及び大部分の有機溶剤に
不溶である。しかしながら、キチンと違って、キトーサ
ンはキトーソニウム塩として希酸水溶液、一般にカルボ
ン酸に溶ける。従って、希酸水溶液に溶解することがキ
トーサンからキチンを区別する簡単な方法である。
キトーサンは、第１級アミノ基を含有する多糖であると
言う点でユニークである。従って、キトーサン及びその
誘導体は貴金属回収、イオン交換樹脂、手術用包帯及び
縫合糸、眼帯及び接眼レンズ及び生医学分野における他
の用途に有用な物質である。キトーサンは多くの有機及
び無機酸と水溶性塩を形成し、かつこれらのキトーソニ
ウム誘導体は幾つかの理由で生医学用途に有用である。
第一に、以下に示すように、これらの塩は皮膚、毛髪及
び大部分の生体組織と生物学的に相容性である。第二
に、これらのキトーサン塩は損傷組織の回復を早めるこ
とが知られている。キトーサン塩類の組織への相容性
（compatibility）及び損傷回復の促進性は共有結合型
キトーサン誘導体類、共有結合型キチン誘導体類、キト
ーサン及びキチンによっても与えられる。
しかしながら、本発明以前は、キトーサン誘導体類の広
範に亘る使用は、それらの製法の困難さのために制限さ
れた。キトーサンは高結晶質のポリマーであるので、そ
れを無定形にし、かつ希釈剤で膨潤させない限り、容易
に誘導体を製造することは出来ない。キトーサンを反応
性にさせる今日までに知られた方法には、ジメチルホル
ムアミドやジメチルスルホキシドのような一般的でな
く、高価でかつ毒性のある溶媒を使用する方法及びキト
ーサンスラリーの反復凍結のような費用のかかる機械的
方法がある。さらに、キトーサン塩溶液は希酸水溶液に
キトーサンを溶解することによって調製することができ
るが、そのような溶液は、注入することができるよう
に、約５％以下に非常に薄く希釈せねばならないので、
取扱いがめんどうである。これらの溶液から固体のキト
ーサン塩を単離するためには、凍結乾燥や噴霧乾燥のよ
うな費用のかかる方法が必要であり、これらの単離技術
では、最終的な乾燥キトーサン塩に望ましくない未反応
の酸をなんら除去することはできない。
種々の他の方法がキトーサンを非晶出化するために文献
に報告されており、その大部分は、上記に概略的に述べ
たような高価で時間のかかる方法を必要とせずに生成物
を非晶出化することにはまったく成功しなかった。
例えば、1957年に、ワーナー−ランバート製薬会社（Wa
rner−Lambert Pharmaceutical Company）に付与された
米国特許第2,795,579号はサリチル酸を利用したキトー
サンの精製方法を開示している。この方法は、粗製キト
ーサンの酸塩水溶液を調製し、可溶性サリチル酸塩を添
加し、得られたキトーサンのサリチル酸塩の沈澱物を分
離し、次いで塩基でこのサリチル酸塩を分解することに
よってキトーサンを再生することから成る。この特許の
二つの実施例において、粗製キトーサン溶液は酸で処理
し、その混合物を水で希釈することによって調製され
た。この特許の実施例Ｉにおいて、３重量％未満のキト
ーサンを含有する溶液は粘稠であると示されている。
重金属封鎖剤としてのキトーサン誘導体類は、1977年６
月21日に付与され、フランス国、パリのロリアル社
（Ｌ′Oreal）に譲渡された米国特許第4,031,025号に開
示されている。これらの誘導体類は塩酸と反応させるこ
とによってキトーサンの水溶液を調製し、次いでさらに
塩基及び無水物と反応させることによって製造される。
この特許の第６欄の表Ｉにおいて、11の例におけるキト
ーサン溶液の濃度は２〜５重量％の範囲であった。
1975年４月22日に付与され、同様にフランス国、パリの
ロリアル社に譲渡された米国特許第3,879,376号はある
種のキトーサン誘導体を開示かつ特許請求している。開
示された誘導体類は飽和又は不飽和の有機二塩基酸無水
物でキトーサンをアシル化することによって生成され
た。キトーサンのアシル化反応はキトーサン塩の水溶液
と希アルカリ溶液とを交互に少量ずつ添加して、アミン
官能基及び酸無水物を遊離させることによって実施され
るとこの特許で述べられている。1976年４月27日に米国
特許第3,953,608号として特許付与された上記特許の分
割出願は上記キトーサン誘導体類を含有する皮膚用の化
粧品組成物を特許請求している。
1983年４月27日に発行され、ウエラ・アクチェンゲゼル
シャフト（Wella Aktiengesellschaft）に譲渡された英
国特許出願第2,107,340A号はある種の表面活性キトーサ
ン塩及び化粧用品の用途としてのそれらの利用を開示し
ている。これらの塩はキトーサンと表面活性剤とを水溶
液又は水−アルコール溶液中で反応させることによって
製造される。これらの溶液は可溶性のために任意所望量
でも調製することができるが、0.05〜10重量％の量が好
ましいとこの特許に示されている。実施例１において、
脱アセチル化されたキトーサンがイソプロパノールと水
とを混合されたラウリルアルコールポリグリコールエー
テルカルボン酸に溶解されて、粘稠であると示されてい
る４重量％の溶液を与える。他の実施例には0.5〜約４
重量％のキトーサン塩を含有する溶液の製法が開示され
ている。
出願人イチマル・ファルコス（株）（Ichimaru Falcos
K.K.Co.Ltd）の1984年６月20日に公開された特開昭59−
106409号公報において、グリコールキチン、カルボキシ
メチルキチン及び硫酸キチンを包含する種々のキチン化
合物を含む化粧品組成物が開示されている。例えば、通
常は水不溶性のキチンが、数日間にわたって苛性ソーダ
で処理し、引き続き凍結処理し、酸化エチレンと攪拌混
合し、最後にセロハン膜を用いて透析を行ってその６位
でキチンをグリコール化することによって可溶性にされ
るとこの公報に示されている。
昭和60年１月には、出願人味の素（株）の特 昭58−75
561号において、40〜60％のＤ−グルコサミン単位を有
する水溶性の脱アセチル化された非晶質キチンを含有す
る湿潤剤が開示された。Ｄ−グルコサミン単位中のアミ
ノ基を中和するために、数種の化合物が開示されてお
り、その中には、塩酸、硫酸、燐酸のような無機酸並び
に酢酸、クエン酸、酪酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、
グルコン酸、ピロリドンカルボン酸のような有機酸及び
アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、ホモシス
テインのような酸性アミノ酸がある。
1985年７月９日にグンター・ランド（Gunter Land）に
付与され、西ドイツのウエラ・アクチェンゲゼルシャフ
トに譲渡された米国特許第4,528,283号には、毛髪又は
皮膚の処理に有用な、或る種のグリセリルキトーサン高
分子化合物を含有する化粧品組成物が開示されている。
これらの新規化合物はキトーサンを10〜100℃の温度で
グリシドールと反応させることによって製造される。キ
トーサンは沈降及び強力冷凍によって反応前に構造的に
変性されるとこの特許に示されている。キトーサンの数
種の公知水溶性誘導体はそれらを製造するのに高価な装
置及び複雑な技術を必要とし、かつそれらの誘導体のあ
るものは生理的に有害であることさえ知られているとい
うこともこの特許で述べられている。
毛髪処理組成物が米国特許第4,542,014号に記載されて
いるようにジレット社（Gillette Company）によって特
許取得された。この毛髪処理組成物はキトーサンから誘
導された低分子量アミノポリ多糖類と加水分解ケラチン
蛋白質との付加物をその処方に利用している。この特許
権者は、低分子量キトーサンの５重量％溶液を調製する
と粘稠になったと実施例１で述べている。
オースチン（Austin）に付与され、デラウェア大学に譲
渡された米国特許第4,574,150号に記載されているよう
に、キトーサンの乾燥かつさらさらした水溶性カルボン
酸錯体が不均一反応系並びに選択された液状分散剤及び
カルボン酸を用いて製造される。特許権者は、酸の重量
に基づいて０〜約30重量％の水を使用すると述べてお
り、また大量の水は望ましくないと実施例５で実証して
いる。
故に、従来技術はキトーサンの水溶性誘導体類及び種々
の水溶液を製造するのに成功したが、それらはどうにか
こうにかやっと達成され、また誘導体の種類も数におい
て制限されたことが明らかである。例えば、溶解度及び
粘度を考慮すると５重量％より非常に多いキトーサン固
形分を含有する溶液を調製することが不可能なので、キ
トーサンの水溶液を製造する試みが非常に低濃度のもの
に制限されたことが上述の技術から明らかにわかる。こ
のことはもちろんキトーサン誘導体の製造に明らかに不
利である。なぜならば、キトーサン溶液が低濃度であれ
ば当然誘導生成物も低濃度になるからである。さらに、
水溶液中の固形分濃度が低いにもかかわらず、これらの
溶液は高粘度であるので、これらの溶液は水媒体を利用
する化学処理技術に非常に不適当になっている。
上記溶液の高粘度及びポリマー回収の問題点を解決する
一つの方法はアミノ多糖誘導体類、特にキトーサン誘導
体類の合成を不均一系での処理によって行うことである
ということを、今回見出だした。このことから、キトー
サンを非晶出化し、かつ誘導体類を「酸による非晶出
化」と以下称する新規で安価な方法によってそれから都
合よく製造することができるということを見出だしたの
である。
本発明の方法において、キトーサンを水及びアセトンの
ような有機希釈剤を含有する適当な希釈系でスラリーに
する。酸、通常は、カルボン酸を添加して、膨潤した非
晶出化キトーサン塩スラリーにする。このスラリーは固
形分を単に別、乾燥することによって直接単離するこ
とができる。非晶出化されたキトーサンから製造された
誘導体は共有結合型又はイオン結合型（塩）のいずれの
組成物であってもよい。
従って、以下の目的の１つまたはそれ以上は本発明を実
施することによって達成することができる。本発明の１
つの目的は、キトーサンの酸による非晶出化の新規方法
を提供することにある。本発明の他の目的は、簡単で効
果的なキトーサンの非晶出化方法を提供することにあ
る。本発明のさらに他の目的は、種々のキトーサン誘導
体類を製造するための便利で、かつ経済的に魅力のある
方法を提供することにある。本発明のなおさらに他の目
的は、医薬、生医学及び身体保護（personal care）分
野に利用できる誘導体を提供することにある。これらの
及び他の目的は、本明細書に記載した技術を鑑みて当業
者に容易に明らかになる。
発明の概要 本発明の広範な態様において、本発明は、アミノ多糖
類、特にキトーサンの新規な不均一系での酸による非晶
出化方法及びある種のキトーサン誘導体類に関する。本
発明の方法は、 （ａ）微粉状の部分的に脱アセチル化されたアミノ多糖
並びに、 （１）（ｉ）前記アミノ多糖が不溶性であり、また前記
アミノ多糖誘導体が不溶性である不活性の水溶性極性有
機希釈剤と （ii）少なくとも一部水に溶け、前記アミノ多糖のアン
モニウム塩を形成するのに十分に酸性であるが、前記ア
ミノ多糖又は前記誘導体を加水分解するには十分に酸性
ではなく、かつ前記脱アセチル化アミノ多糖の反応部位
をプロトン化するのに十分な量で存在する少なくとも１
種の有機酸、 とから成る前記アミノ多糖を膨潤化し得るが、実質的に
溶解しない希釈媒体及び （２）前記媒体の約45重量％までの量の水、との混合物
を製造、 （ｂ）少なくとも部分的に非晶出化を行う温度及び時間
に亘って前記混合物を攪拌し、次いで （ｃ）前記混合物からアミノ多糖誘導体を回収する各工
程から成る。
先に述べたように、キトーサンのような非晶出化された
アミノ多糖類の種々の誘導体を製造することができる。
これらの誘導体はイオン結合型（塩）又は共有結合型の
組成物であり得る。
エステル類、アミド類及びエーテル類のような共有結合
型キトーサン誘導体類を製造するためには、上述の方法
によって製造されたキトーサン塩の膨潤、非晶出化され
たスラリーを化学量論的に過剰の水酸化ナトリウムのよ
うな塩基と反応させ、次いで酸化エチレン、グリシドー
ル、1,2−エポキシドデカン、クロロ酢酸、無水コハク
酢酸等の種々の求電子試薬と反応させる。
キトーサンの塩の形のイオン結合型誘導体を製造するた
めには、非晶出化工程に使用される酸を所望の官能基を
与えるために選択して、非晶出化及び誘導体生成、即
ち、塩生成の両方を同時に達成する。
発明の詳細な説明 上記したように、本発明は、新規の不均一系でのアミノ
多糖類の非晶出化方法及び生医学分野で使用するのにと
くに魅力のある特性を有する種々の誘導体類を提供する
ものである。
本発明の方法はいくつかの点で文献に開示された方法と
異なる。第一に、本発明の酸による非晶出化方法は水性
媒体中でのキトーサンのようなアミノ多糖の溶解を行わ
ない。キトーサンは高剛体分子（rigid molecule）であ
るので、極少量しか水に溶かすことができず、それ以上
溶かすとすれと、溶液の粘度が高くなり過ぎて、容易に
取り扱えなくなる。この粘度の問題点を打破するため
に、この溶液をさらに希釈したとしても、キトーサンの
濃度がなお一層低くなり、従って、この分子の誘導体を
形成するためのいかなる化学反応も非常に非効率的にな
り、経済的に魅力がなくなる。
例えば、米国においてキトーサンを商業的に販売してい
る会社から一般に入手することができる刊行物には、キ
トーサンはたいがいの酸、特に蟻酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、アジピン酸等の有機酸の溶液に溶けると
示されている。キトーサンの１％水溶液を調製するため
には、キトーサンを水と混合し、次いで同容量の無機酸
を添加することがさらに示されている。約２〜４重量％
であるとその刊行物に示されているキトーサンの濃縮溶
液に対しては、キトーサンの重量と同じ重量の酸が使用
されている。塩酸又は硝酸のような無機酸を用いると、
キトーサンは酸の0.15〜1.1重量％の範囲で溶解する。
キトーサンは硫酸に溶けず、また燐酸に対しては0.5％
以下の限界溶解度を有している。
このように、本発明が見出される以前に、簡単で効果的
な方法によって経済的に魅力のある量でアミノ多糖類を
非晶出化し、かつそれらの誘導体類を生成することがで
きる方法は文献に報告されていない。
本発明の方法は、キトーサンのようなアミノ多糖類の非
晶出化及びそれらの誘導体の生成をキトーサンを膨潤す
るが、実質的に溶解しない希釈媒体中で有機酸を用いて
実施される。
種々の酸を本発明の非晶出化方法に使用することができ
る。この酸は少なくとも一部水に溶け、アミノ多糖のア
ンモニウム塩を形成するのに十分な酸性であるが、アミ
ノ多糖又はその誘導体を加水分解するには十分に酸性で
はなく、かつ脱アセチル化されたアミノ多糖の反応部位
をプロトン化するのに十分な量で存在する必要があるの
はもちろんである。
その様な酸は次式 Ｒ−（COOH）ｎ （式中、ｎは１又は２の値であり、かつＲは炭素、水
素、及び必要に応じて酸素、窒素及び硫黄のうちの少な
くとも１種から成る一価または二価の有機ラジカルを表
わす）によって表わすことができる。好ましい酸は炭
素、水素、酸素及び窒素から成る一価及び二価のカルボ
ン酸である。これらの酸は少なくとも一部水に溶け、か
つ皮膚、毛髪、目等の処理又は調整用の組成物として人
体に使用するのを生物学的及び／又は薬学的に許容しう
る。
従って、キトーサンの非晶出化を行うだけでなく、同時
に所望の誘導体類も生成する広範な酸を使用することが
できる。上述したものに加えて、これらの酸の例として
は、とりわけ、蟻酸、酢酸、Ｎ−アセチルグリシン、ア
セチルサリチル酸、フマル酸、グリコール酸、イミノジ
酸、イタコン酸、DL−乳酸、マレイン酸、DL−リンゴ
酸、ニコチン酸、２−ピロリドン−５−カルボン酸、サ
リチル酸、スクシンアミド酸、コハク酸、アスコルビン
酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタル酸、マロ
ン酸、ピルビン酸、スルホニルジ酢酸、チオジ酢酸及び
チオグリコール酸が挙げられる。
上記したように、キトーサンの非晶出化に使用される希
釈媒体は水と有機化合物とを併用したものである。非晶
出化工程に使用される本発明の希釈系は水と有機化合物
とを併用したものである。本発明に有用な有機化合物
は、アミノ多糖が不溶であり、またその誘導体が不溶で
ある水溶性のものである。使用することができる有機化
合物の例としてはアセトンのようなケトン、メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、第３級ブチルアルコールのようなアルコール、アセ
トニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２−エ
トキシエタノール、ジメトキシエタン等がある。
希釈媒体の第二の成分は水である。これは全媒体、即
ち、水と有機化合物との合計の約45重量％までの量で使
用される。実際には、希釈媒体が約30〜約45重量％、よ
り好ましくは約40重量％の水を含有する場合に、最適な
結果が得られる。
従来技術の教示に較べて、本発明はキトーサン溶液の形
成を回避している。本発明の方法に従えば、キトーサン
は膨潤させられ、したがって数％のキトーサンしか含ま
ない粘稠な溶液の形成が避けられる。
希釈媒体の脱アセチル化されたキトーサンとの混合の順
序は必ずしも重要ではない。しかしながら、希釈媒体を
酸と一緒に水と有機化合物とから調製し、次いでキトー
サンを添加する場合に、優れた結果が得られることがわ
かった。
先に示したように、キトーサンは高剛体構造を有してい
るので、それが酸溶液に溶けると、キトーサンを低濃度
に含む非常に粘稠な生成物になる。キトーサンが少しで
も溶けるためには、比較的多くの遊離第一級アミノ基を
有していなければならない。本発明に使用されるキトー
サンは脱アセチル化されたキチンであり、その脱アセチ
ル化の程度は通常60％以上、好ましくは75％を越えてい
る。
本発明に使用されるキトーサンの分子量の範囲は10,000
から数100万、さらに好ましくは約100,000から500万の
範囲でありうる。約300,000から約250万の分子量を有す
るキトーサンが特に好ましい。
このように、上記に示した式の酸を用いて、本発明の方
法を上述の分野に有用な種々のキトーサン誘導体類を製
造するのに使用することができる。例えば、ピロリドン
カルボン酸（PCA）は効果的な湿潤剤であり、刺激が少
なく、したがって生医学分野で有効であることが知られ
ている。
製造工程中にアルカリキトーサンを必要とするかなり多
数のキトーサンが誘導体を本発明の方法によって製造す
ることができる。変性は６−水酸基、３−水酸基もしく
は２−アミノ基又はそれらのいずれの組み合わせ位置で
も起こるが、以下に示す反応においては、２位における
変性を示す。それぞれの場合、キトーサンは上記方法に
よって膨潤されて、活性化される。
グリコールキトーサンは上記式に示すように酸化エチレ
ンを用いて製造される水溶性の非イオンキトーサンであ
る。アミンをさらに反応させて第４級塩を得る。
上記するようにエピアミン342と反応させると、疎水性
に変性された第４級キトーサンポリマーを生じる。この
様なポリマーは身体保護に適用する分野に使用される。
この反応はエピアミン188、即ち３−クロロ−２−ヒド
ロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロライド及び
エピアミン151、即ち、グリシジルトリメチルアンモニ
ウムクロライドのような他のクロロヒドリン４級塩に応
用できる。
上記のようなカルボキシメチルキトーサンを製造する
と、生医学用を包含する多くの用途に使用される優れた
両性ポリマーとなる。これらの物質はヒアルロン酸に構
造的に似ており、かつ多くの同様に有用な特性を有して
いる。無水マレイン酸及び無水コハク酸のような酸無水
物を用いてもアミド類を製造することができる。
本発明はキトサンとピロリドンカルボン酸との塩を提供
する。この塩は火傷の治療、発疹及び菌感染症の局所医
薬のような非常に多くの有用な用途を有している。キト
サンは治療回復を早めるが、PCAは本来保湿剤である。
実施例で示すように、この様なポリマーは含水エタノー
ルのような極性溶媒又はPCAを溶解する他の適当な溶媒
中で微細に粉砕されたキトサンのスラリーをPCAと反応
させることによって製造される。
キトーサン塩類を製造するための本発明の方法はエタノ
ールのような極性有機溶媒に溶ける他の有機酸類にも応
用できる。例えば、含水エタノール中でチオグリコール
酸をキトサンと反応させて、チオグリコール酸塩が毛髪
の天然成分であるので、生医学分野で使用されるチオグ
リコール酸塩を得ることができる。
本発明の新規なキトーサン誘導体類には、キトーサンの
種々の塩及び／又は共有結合型誘導体がある。これらの
誘導体類は本発明の方法によって、又は凍結乾燥、噴霧
乾燥、非溶媒沈澱、乾式混合等によってのような公知の
方法を用いて製造することができる。本発明のキトーサ
ン塩には、１種又はそれ以上の下記酸、即ち、２−ピロ
リドン−５−カルボン酸；イタコン酸；及びニコチン
酸、即ち、ナイアシン、アスコルビン酸、レチノイン
酸、葉酸、ビオチン及びパントテン酸のような酸性ビタ
ミン類の塩がある。本発明の共有結合型キトーサン誘導
体類には、苛性化されたキトーサンと１種又はそれ以上
の下記化合物、即ち、酸化エチレン；酸化プロピレン；
グリシドール;3−クロロ−1,2−プロパンジオール；塩
化メチル；塩化エチル；無水イサト酸；無水コハク酸；
γ−ブチロラクトン；β−プロピオラクトン;1,3−プロ
パンスルトン；アクリルアミド；塩化グリシジルトリメ
チルアンモニウム；塩化グリシジルジメチルアルキル
（例えば、ラウリル）アンモニウム；クロロスルホン酸
ナトリウム、硫酸ジメチル；クロロエタンスルホン酸ナ
トリウム；クロロ酢酸ナトリウムあるいはクロロ酢酸；
アルキルフェニルグリシジルエーテル類;1,2−エポキシ
ドデカン等を包含する種々の求電子試薬との生成物があ
る。このキトーサン誘導体は水溶性であるか、または、
例えば、熱処理によって及び／又は誘導体中に導入しう
る架橋剤を用いることによって水不溶性にされるかのい
ずれかでありうる。
キトーサン誘導体類は、フィルム；織物シート又は不織
シート；繊維；例えば、気体及び／又は液体精製を包含
する流体分離における膜；包帯、創傷用包帯、カテーテ
ル、医療機器用カバー、制御−放出技術、薬物送達シス
テム、縫合糸、人口皮膚、眼科用途のような生医学用
途；身体保護用途等の種々の分野に広範な用途を有して
いる。例えば、２−ピロリドン−５−カルボン酸のキト
ーサン塩（ピロリドンカルボン酸キトソニウム）は身体
保護用の保湿剤として有用であり、また火傷及び創傷用
包帯としてフィルム状での有用性も期待される。この塩
は生医学分野に多くの用途を有するヒアルロン酸の合成
代用品としての可能性もある。サリチル酸キトーソニウ
ムは日焼け止め剤として有用である。イタコン酸キトー
ソニウムの熱硬化フィルムは生医学における緩放出技術
に有用であり、かつ包帯類即ち創傷包帯類としても有用
でありうる。
さらに、キチン及びキトーサンの治療特性が知られてい
る。効果的な殺菌剤であることに加えて、これらの多糖
類は創傷の回復速度を早めるのに有効である。例えば、
酢酸キトーソニウムは火傷の保護被膜として使用されて
きた。溶液を火傷の上に噴霧して、傷を保護する被膜を
形成する。この被膜は酸素を透過することができるの
で、火傷の回復を早める。キトーサンを水溶性の形で必
要とする代表的な用途においては、酢酸キトーソニウム
が使用される。
生来備わっている蛋白質が欠如している場合、キチンは
ヒトの組織の抗原とならないので、害なく皮膚の上で使
用し、もしくはその下に挿入し、又は体液と接触して置
くことができるい。体内のキチンはリゾチームによって
ゆっくり攻撃され、吸収される。さらに、キチン及びキ
トーサンはヒトが安全に摂取することができる。例え
ば、パン、ビール、ワイン、小エビ、カニ及びマッシュ
ルームは全てある程度のキチンを含んでいる。
グリコサミノグリカン類（GAGS）は哺乳類の結合組織に
存在する一連の多糖類であり、ヒアルロン酸、コンドロ
イチン硫酸及びヘパリンが挙げられる。これらの多糖類
のあるもの、特にヒアルロン酸はヒト及び実験動物の双
方の創傷の回復及び組織の再生を早めるために成功裡に
使用されてきた。
組織再生の促進を行うことができる正確な機構は知られ
ていないが、Ｎ−アセチルグルコサミン類のオリゴマー
代謝物及びヒアルロン酸のようなグリコサミノグリカン
類に存在するグルコサミン官能基がキチン及びキトーサ
ンに存在し、同様な創傷回復促進作用及び組織再生作用
がキチン及びキトーサンに関しても報告されている。
さらに、寒天平板上の緑膿菌（Pseudomonas aeruginos
a）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）及び表
皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermis）の成長抑制
が１％のキトーサンを含有する希酢酸溶液で記録された
と文献に報告されている。カンジダトロピカリス菌（Ca
ndida tropicalis）とキトーサン溶液との平行実験も菌
の成長抑制を示した。同様な結果が植物病原体における
キトーサンの制菌作用に関して報告された。
天然のキチンは結合水の形で8.9％の吸湿能を有してい
る。これはシルケット加工されたセルロース繊維の吸湿
能と同様である。キトーサン及びキチン誘導体類の保湿
性に関する研究はあまり報告されていないが、エチル化
されたキチンは非常に吸湿能があると報告されている。
従って、イオン性キトーサン誘導体類は静電結合及び水
素結合の相互作用のために水を結合するのになおさらに
効果的であると期待される。さらに、イオン性キトーサ
ン誘導体類は、高度の保湿能を有するヒアルロン酸のよ
うなグリコサミノグリカン類に構造的に似ているので、
その様な化合物の代用品として使用し、又はそれらと混
合することができる。
次に、実施例を挙げて本発明を説明する。
実施例１ 酸による非晶出化方法によるカルボキシメチルキトーサ
ンの製造 500mlの四つ口丸底フラスコにパドル式攪拌棒、セラム
キャップ（serum cap）、フラスコ中に延びる窒素供給
管並びに均圧管と鉱油バブラーを備えたアリーン凝縮機
とを装備したクライゼンヘッドを装着した。このフラス
コに10gのキトーサン（0.5mmのスクリーンを通るように
粉砕したもの）、46mlのイソプロパノール及び24mlの水
を装入した。得られたスラリーを攪拌しながら、窒素で
40分間パージして、フラスコ内の酸素を除去した。
25mlのイソプロパノール中に6.0gの氷酢酸を含む溶液を
５分かけてスラリーに滴下し、引き続き15mlの水を加え
た。次いで、得られた膨潤キトーサンスラリーを窒素下
で30分間攪拌した。その後、26.82gの50％水酸化ナトリ
ウム水溶液を窒素下でスポイトによってスラリーに滴下
し、このようにして苛性化されたスラリーを90分間攪拌
した。
25mlのイソプロパノール中に11.2gのモノクロロ酢酸を
含む溶液をスラリーに加え、この混合物を窒素下で４時
間還流した。次いで、スラリーを室温に冷却し、25mlの
イソプロパノール中に1.5gの氷酢酸を含む溶液で中和し
た。得られたポリマーを減圧過によって回収し、ワー
リングブレンダー（Waring blender）中で純アセトンに
よって４回洗浄した。このように洗浄したポリマーを50
℃で減圧乾燥して、オリーブグレーの粒状体19.62gを得
た。この固体は水に容易に溶解し、不溶分のない溶液と
なった。このポリマーは水酸化ナトリウム及び酢酸の希
釈水溶液にも溶解した。
対照実験として、6.0gの氷酢酸を使用した酸による非晶
出化工程をとりやめ、かつこれに相応して苛性化のため
に使用した50％水酸化ナトリウム水溶液の量を25.82gか
ら18.82gに減らしたことを除いて上記手順を正確に繰り
返した。得られたオリーブグレーの固体（18.82g）は
水、水酸化ナトリウム希釈水溶液又は酢酸希釈水溶液中
で膨潤するが、溶解しないことがわかった。これらの実
験は不均一法によってキトーサンの完全に水溶性の共有
結合型誘導体類を製造するのに酸による非晶出化を使用
することを示している。
実施例２ ２−ピロリドン−５−カルボン酸誘導体の製造 本実施例においては、２−ピロリドン−５−カルボン酸
（以下PACと称する）を種々の比率でキトーサンと配合
した。3.36gのPCAを75mlの無水エタノールに溶解した。
３つの125mlエルレンマイヤーフラスコに約0.80の脱ア
セチル化度を有する0.05mmメッシュのキトーサン2.5gを
それぞれ装入し、次いで37.5ml、25ml及び12.5mlの先に
調製したPCAのアルコール溶液をそれぞれ各フラスコに
加えた。得られたスラリーを無水エタノールで50mlにな
るようにそれぞれ希釈した。各スラリーを２時間攪拌し
た。得られた３つのスラリーのPCA対キトーサンのモル
比はそれぞれ1:1、0.67:1及び0.33:1であった。
各スラリーを減圧過し、過残渣を純アセトンで洗浄
した。各バッチの生成物の量は2.5gであった。これらの
生成物はまったく水に溶けず、かつ天然の未反応キトー
サンの化学的及び物理的特性を有していた。
これら３種のそれぞれ2.5gの回収キトーサン試料を一緒
にして、100mlの95％エタノールの入っている250mlビー
カーに入れた（エタノール100ml中試料7.5g）。
3.5gのPCAを16mlの水に溶解し、この酸溶液を先に調製
したキトーサン（7.5g）のエタノールスラリーに加え
た。キトーサンは膨潤して、凝乳状になった。このスラ
リーを数分間攪拌し、80mlの95％エタノールを加えた。
凝乳状ポリマーが沈澱した。次いでスラリーを減圧過
した。このポリマーはばらばらにならないので、回収を
デカンテーション又は遠心分離のいずれかで行うことも
できる。次いで、ポリマーを純アセトンで３回洗浄し
て、脱水した。脱水したポリマーを秤量済みの結晶皿に
置き、50℃で一晩真空乾燥した。真空乾燥する前に、ポ
リマーの極一部を取り、水溶性について調べたところ、
溶解することがわかった。少量の不溶分が溶液中に懸濁
して残った。この溶液のpHは6.0であった。
実施例３ ピロリドンカルボン酸キトーソニウムの製造 500mlフラスコに攪拌パドル及びモータを取り付け、そ
こに10.0gのキトーサン（約0.80の脱アセチル化度を有
し、0.5mmメッシュに粉砕されたもの）及び100mlのアセ
トンを装入した。33mlの水に8.0gのDL−２−ピロリドン
−５−カルボン酸を含むスラリーを添加し、次に、43ml
のアセトン及び35mlの水を加えた。得られたスラリーを
１時間攪拌した。
このスラリーを減圧過し、得られたポリマーをワーリ
ングブレンダー中で300mlの4:1（容量比）アセトン／水
混合液で１回、次いで純アセトンで２回洗浄した。この
ポリマーは緑灰色の粒状固体であり、50℃で真空乾燥し
て、16.5gの生成物を得た。出発物質及び生成物中の揮
発分について補正して、ピロリドンカルボン酸キトーソ
ニウムのマスゲイン（massgain）MSは0.82であった。こ
のポリマーは容易に水に溶解し、不溶分のない透明なコ
ハク色の溶液になった。
ブルックフィールド粘度（１％溶液）＝ 600cP（30rpm、スヒンドル＃２） 実施例４ イタコン酸キトーソニウムの製造 600mlビーカーに攪拌パドル及びモータを取り付け、そ
こに15.0gのキトーサン（約0.80の脱アセチル化度を有
し、0.5mmメッシュに粉砕させたもの）、180mlの水及び
120mlのアセトンを装入した。得られたスラリーを攪拌
しながら、それに12.1gのイタコン酸［アルドリッチ（A
ldrich）社製］を粉末のまま数分間かけて加えた後、引
き続き３時間攪拌した。
このスラリーを静置し、300mlの上澄み液をデカンテー
ションした。新たにアセトン（225ml）を加え、スラリ
ーを15分間攪拌した。得られたポリマーを減圧過によ
って回収し、50℃で真空乾燥して、19.0gの生成物を得
た。出発物質及び生成物中の揮発分について補正して、
イタコン酸キトーソニウムのマスゲインMSは0.30であっ
た。イタコン酸キトーソニウムは室温の水に溶けない
が、高温（約75℃）で溶解し、冷却後も溶解したままで
あった。
実施例５ サリチル酸キトーソニウムの製造 250mlビーカーに攪拌パドル及びモータを取り付け、そ
こに3.0gのキトーサン（約0.80の脱アセチル化度を有
し、0.5mmメッシュに粉砕されたもの）及び25mlのイソ
プロパノールを装入した。2.45gのサリチル酸と24mlの
イソプロパノールとの溶液を得られたスラリーに加え、
引き続き15mlの水を添加した。スラリーは粘稠になりか
つ膨潤し始めた。数分間攪拌した後、濃厚な粘稠ポリマ
ーをワーリングブレンダーに入れ、アセトンで洗浄（25
0mlずつ２回）した。得られたポリマーを減圧過によ
って回収し、50℃で真空乾燥して、4.23gの生成物を得
た。得られたポリマーは室温の水に一部しか溶けない
が、高温（約75℃）で溶解し、その後室温に冷却した後
も完全に溶けたままであった。
実施例６ 他のキトーソニウム誘導体類の製造 上記各実施例で用いた方法と同様に、かつピロリドンカ
ルボン酸キトーソニウムについ説明した基本手順を用い
て、他のキトーソニウム塩を製造した。これらの塩は、
溶解させるためには約75℃に加熱する必要があるリンゴ
酸塩、マレイン酸塩、イタコン酸塩、サリチル酸塩、酒
石酸塩、フマル酸塩及びコハク酸塩を除いて室温の水に
容易に溶ける。グリオキシル酸との反応生成物は、アー
ル・エー・エー・ムッザレリー（R.A.A.Muzzarelli）及
びエフ・トーファニ（F.Taufani）［ピュア・アンド・
アプライド・ケミストリー（Pure ＆ Appl.Chem.）、54
巻、11号、2141ページ（1982年）］によって記載された
ように、おそらくシッフ塩基を形成するゆえに水に不溶
である。これらの生成物の低いマスゲインDS値が示すよ
うに、アクリル酸、クエン酸、没食子酸、４−ヒドロキ
シ安息香酸、メタクリル酸及びバニリン酸との反応生成
物は、反応効率が限定されているために、わずかしか水
に溶解しない。結果を下記の表１に示す。
実施例７ イタコン酸キトーソニウムの流延フィルム イタコン酸キトーソニウムの４％溶液を4gのイタコン酸
キトーソニウムと96gの水との混合液を75℃に加熱、攪
拌することによって調製した。この溶液を冷却し、ドク
ターナイフを用いて金属板上に流延（厚さ25ミル）する
ことによってフィルムを形成した。溶媒を蒸発させた
後、フィルムを金属板から剥がした。このフィルムは水
に容易に溶けた。しかしながら、フィルムを100℃で数
時間熱硬化すると、このフィルムは１時間水に、さらに
沸騰水に浸しても溶解しなかった。
フマル酸、乳酸、２−ピロリドン−５−カルボン酸、ピ
ルビン酸及びコハク酸のキトーソニウムでも同様な熱硬
化特性が見られた。
実施例８ サリチル酸キトーソニウムを用いた日焼け止めスキンク
リーム サリチル酸キトーソニウム（10g、実施例５で説明した
通りに製造したもの）を78.0gの蒸溜水と混合し、ポリ
マーが全て溶けるまで60℃に加熱した。60℃で攪拌しな
がら、プロピレングリコール（10.0g）を加えた。セチ
ルアルコール（6.0g）、ステアリン酸（3.0g）、シリコ
ーン油7002（10g、ユニオンカーバイド社製）及びTWEEN
20（1.0g、ICI社製）から成る溶液を60℃で激しく攪拌
しながら別に調製した。この溶液を60℃で最初に調製し
たサリチル酸キトーソニウム水溶液に加えた。５分間攪
拌した後、攪拌を止めた。混合物を冷却して、白色のス
キンクリームを得た。サリチル酸キトーソニウムのUV吸
収スペクトルは、UV−Ｂ領域（320〜290nm）の中心に位
置する298nm（ε＝3.6x103M-1cm-1）で最大を示した。
従って、サリチル酸キトーソニウムは効果的な日焼け止
め剤である。
実施例９ スルファニルアミドで含浸されたイタコン酸キトーソニ
ウムフィルムの製造 イタコン酸キトーソニウム溶液を60℃で17mlの水に0.66
gのイタコン酸キトーソニウム（実施例４で説明した通
りに製造したもの）を溶解することによって調製した。
室温に冷却後、2mlの蒸溜水に0.022gのスルファニルア
ミドを含む溶液を添加し、十分に混合した。実施例８で
説明したように、この溶液でフィルムを流延形成し、得
られたフィルムを100℃で18時間硬化させた。硬化フィ
ルム（３重量％のスルファニルアミドを含有）は水に溶
けないが、含浸されたスルファニルアミドの95％以上が
30分後に水中のフィルムから抽出された（ベックマン35
分光光度計で測定、λmax＝262nm、ε＝1.61x104M-1cm
-1）。スルファニルアミドが存在しても、イタコン酸キ
トーソニウムフィルムの熱硬化性を損なうことはない。
スルファニルアミドは、緩放出するためにイタコン酸キ
トーソニウムフィルムに含浸することができる局所抗菌
薬である。スルファニルアミドを含むイタコン酸キトー
ソニウムフィルムは一定した制御量のスルファニルアミ
ドを創傷に送達させる創傷用包帯として使用することが
できる。
実施例10 ピロリドンカルボン酸キトソニウムを用いるモイスチャ
ークリームの製造 ピロリドンカルボン酸キトソニウム（1.0g、実施例３で
説明したように製造したもの）を78.0gの蒸溜水に溶解
した。この溶液を60℃に加熱し、10.0gのプロピレング
リコールを攪拌しながら添加した。セチルアルコール
（6.0g）、ステアリン酸（3.0g）、シリコーン油7002
（1.0g、ユニオンカーバイド社製）及びBRIJ98（1.0g、
ICI社製）から成る溶液を60℃で激しく攪拌しながら別
に調製した。この溶液を60℃で最初に調製したピロリド
ンカルボン酸キトーソニウム水溶液に加えた。５分間攪
拌した後、攪拌を止めた。混合物を冷却して、皮膚を調
整し、かつ損傷した皮膚の回復を早める白色のモイスチ
ャースキンクリームを得た。
実施例11 創傷用包帯としてのピロリドンガルボン酸キトーソニウ
ム−ヒアルロン酸ブレンドの製造 市販の抽出等級ヒアルロン酸ナトリム0.1重量％水溶液
（50g）を5gのAMBERITE200イオン交換樹脂と１時間攪拌
することによってイオン交換した。樹脂を減圧過によ
って除去した。ピロリドンカルボン酸キトーソニウムの
１重量％蒸溜水溶液（45ml）を100mlワーリングレンダ
ーに入れ、3000rpmの速度で攪拌した。ピロリドンカル
ボン酸キトーソニウム溶液を激しく混合しながら、45ml
のイオン交換したヒアルロン酸ナトリウムを１分かけて
スポイトによって添加した。この混合物を3000rpmで２
分間撹拌した。得られた生成物は、組織を保護し、かつ
回復を早める創傷用包帯又は被膜として有用なピロリド
ンカルボン酸キトーソニウムとヒアルロン酸との非常に
粘稠で、ほとんど乳濁していない均一なブレンドであっ
た。
２種類のポリマー溶液を逆の順序（ピロリドンカルボン
酸キトーソニウムをヒアルロン酸に加える）に混合する
か又は攪拌速度が良好な混合を行うのに不十分である場
合、ピロリドンカルボン酸キトーソニウム／ヒアルロン
酸ブレンドは不溶性になり、沈澱する。
市販の醗酵等級ヒアルロン酸ナトリウムを用いて上記手
順を繰り返したところ、同じ結果が得られた。どちらの
場合においても、イオン交換工程を省略することができ
るが、得られる均一なピロリドンカルボン酸キトーソニ
ウム／ヒアルロン酸ナトリウムブレンドはある程度より
不透明になる。
実施例12 ピロリドンカルボン酸キトーソニウム／ヒアルロン酸ブ
レンドフィルムの製造 10部のピロリドンカルボン酸キトーソニウムと１部のヒ
アルロン酸とのブレンドを実施例11で説明したように製
造した。実施例７で示したようにドクターナイフ及び金
属板を用いて、非常に粘性の高いブレンドのフィルムを
得た。溶媒を25℃で72時間にわたって蒸発させ、金属板
から剥がすことができる非常に柔軟性のある透明なフィ
ルムを得た。
本発明を上述の実施例によって説明してきたが、実施例
に使用された物質に限定されるものとして解釈すべきで
はない。むしろ、本発明は上記の広範な分野を対象とす
る。本発明の種々の改変及び実施態様を本発明の精神又
は範囲を逸脱することなく行うことができる。
実施例13 ピロリドンカルボン酸キトーソニウムフィルムの不溶性
化 ピロリドンカルボン酸キトーソニウムフィルムを２つの
方法を用いて不溶性化することができる。これら双方の
場合において、得られたフィルムは、30分間煮沸した場
合でさえ、水に溶けない。このようなフィルムは創傷及
び火傷用包帯、縫合糸、カテーテヴ、ガーゼ、眼帯、化
粧用マスス、薬剤担体、薬物送達システム、マイクロカ
プセル化、植皮当て布（transdermal patch）、透析
膜、気体又は液体分離膜及び食物用包装紙のような分野
において有用でありうる。
方法Ａ−２ミルの圧さのピロリドンカルボン酸キトーソ
ニウムフィルムを大気圧及び100℃のオーブン中で１〜
２時間加熱した。次に、フィルムをオーブンから取り出
し、冷却した。このフィルムは上述のように水不溶性で
あることがわかった。このポリマーフィルムを100℃で
約２時間加熱することによって、フィルムの水中におけ
る相対強度が改善される。
方法Ｂ−２ミルの厚さのピロリドンカルボン酸キトーソ
ニウムフィルムをソックスレー抽出器に入れて、18〜24
時間無水エタノールで抽出する。次に、このフィルムソ
ックスレー抽出器から回収した。このフィルムは上述の
ように水に溶けないことがわかった。
これら双方の場合において、不溶化処理を行う前には、
ピロリドンカルボン酸キトーソニウムフィルムは冷水に
容易に溶けた。
実施例14 キトーソニウムポリマーの水分吸収試験 キトーソニウムポリマーの保湿性を評価するために、次
の試験法を使用した。約７〜8gの試験ポリマの0.5％水
溶液を秤量した60x15mmのガラス製ペトリ皿に入れた。
次に、これらのペトリ皿をオーブン中で乾燥するまで10
0℃で数時間加熱し、それからデシケーター中で冷却し
た。乾燥物を含むこれらのペトリ皿を秤量し（m1）、そ
して実験室において周囲湿度で８日間25℃で放置した
後、再度秤量した（mf）。重量の増加は水分を吸収した
ためであると推定される。このようにしてポリマーの保
湿度を測定した。吸収水分率（重量増加％）を式 （式中、m1＝乾燥直後の初期重量及びmf＝８日間放置し
た後の最終重量）を用いて計算した。
試験を１年の異なる時期に行なうので、個々のポリマー
における絶対数が幾分の変動を示すかもしれない。しか
し、それらの傾向及び評価は一致している。優れた生物
学的に相容性の保湿剤であるヒアルロン酸ナトリウム
（醗酵品）及び化粧品にも使用される市販の保湿剤であ
るピロリドンカルボン酸ナトリウムを比較基準として使
用した。本発明のキトーソニウムポリマー（ピロリドン
カルボン酸キトーソニウム、ニコチン酸キトーソニウム
及びそれらの混合塩）は試験した他のキトーソニウムポ
リマーより優れており、かつピロリドンカルボン酸ナト
リウムより明らかに優れていた。従って、これらのキト
ーソニウムポリマーは化粧品、身体保護及び生医学用の
優れた保湿剤及び湿潤剤であると思われる。これらの組
成物はまたケラチン基質に対する親和性も示す。
実施例15 ニコチン酸キトーソニウムの製造 注：ニコチン酸及び３−ピリジンカルボン酸（CAS登録
番号59−67−６）はナイアシンの化学名であり、ビタミ
ンB3とも呼ばれる。
250mlの三つ口丸底フラスコに攪拌パドル及び攪拌用モ
ータ、フリードリッヒ凝縮器、滴下ロート並びに温度計
を装着した。このフラスコに5.00gの市販キトーサン
（0.5mmのスクリーンを通るように粉砕した、実施例17
において述べたものと同じ物質）及び50mlのアセトンを
装入した。このスラリーを攪拌しながら、50℃に加熱し
た。次に、35mlの蒸溜水に3.82gのニコチン酸（アルド
リッチ・ケミカル社製）を含有する溶液及び50mlのアセ
トンをキトーサンスラリーに加えた。このニコチン酸、
水及びアセトンの混合物は溶液とするために加熱する必
要がある。次に、得られたスラリーを還流下に45分間加
熱した。
室温に冷却後、ポリマーを減圧過によって回収し、ワ
ーリングブレンダー中で２回300mlのアセトンで洗浄
し、次いで真空乾燥して、黄褐色の粒状固体7.55gを得
た。生成物のマスゲイン（揮発分について補正した）に
よって測定したニコチン酸塩のDSは0.79であり、ポリマ
ー（25℃及び30rpmにおける１％水溶液）のブルックフ
ィールド粘度は879cPであった。このポリマーは容易に
水に溶解し、不溶分を実質的に含まない無色透明の溶液
になった。上記混合物を60℃に加熱することによって、
溶解工程が促進される。
実施例16 ニコチン酸及びピロリドンカルボン酸とキトーサンとの
混合塩の製造 500mlの三つ口丸底フラスコに攪拌パドル及び攪拌用モ
ータ、フリードリッヒ凝縮器並びに滴下ロートを装着し
た。このフラスコに9.70g（くまなく）のキトーサン
（0.5mmのスクリーンを通るように粉砕した）及び100ml
のアセトンを装入した。使用したキトーサンは約80％の
脱アセチル化度及び約5000cPの１ブルックフィールド粘
度（20℃及び30rpmで１％酢酸水溶液中で測定）を有す
る市販品から得た。このキトーサンスラリーを攪拌及び
加熱して、還流させた。ビーカー中で、2.30gの２−ピ
ロリドン−５−カルボン酸、6.80gのニコチン酸（共に
アルドリッチ・ケミカル社製）、100mlのアセトン及び7
0mlの水を一緒に混合し、全ての固形分が溶解するまで
加熱した。この温溶液を還流中のキトーサンスラリー加
え、得られた混合物を１時間還流させた。
１時間還流した後、温スラリーを減圧過し、得られた
ポリマーをワーリングブレンダー中で２回300mlのアセ
トンで洗浄した。黄褐色の固体を１晩真空乾燥して、1
6.01gの生成物を得た。ニコチン酸塩のDSは分光光度測
定（λmax＝266mm、ε＝3000M-1cm-1）によって0.57で
あることが確かめられ、かつピロリドカルボン酸塩のDS
はマスバランスによって0.26であることが確かめられ
た。このポリマーは完全に水に溶解し、不溶分を実質的
に含まない透明で僅かに琥珀色の溶液になった。ポリマ
ー（25℃及び30rpmにおける１％水溶液）のブルックフ
ィールド粘度は802cPであった。
実施例17 酸による非晶出化方法を用いる塩化グリシジルトリメチ
ルアンモニウム／酸化エチレン変性キトーサンの製造 500mlの樹脂製反応釜に、攪拌パドル及びモータ鉱油バ
ブラーに接続されたドライアイス／アセトン凝縮器、均
圧滴下ロート、反応釜中に延びる窒素散布管並びにゴム
性セラムキャップを装着した。この釜に10.00g（くまな
く）のキトーサン（0.5mmのスクリーンを通るように粉
砕した）及び100mlのイソプロピルアルコールを装入し
た。使用したキトーサンは約80％の脱アセチル化度及び
約2000cPの１％ブルックフィールド粘度（20℃及び30rp
mで１％酢酸水溶液中で測定）を有する市販品から得
た。このスラリーを攪拌しながら、反応釜中に窒素をパ
ージすることによって混合物を全反応工程中脱酸した。
スラリを攪拌し、かつ15分間パージした後、32.00の蒸
溜水に8.00gの２−ピロリドン−５−カルボン酸（アル
ドリッチ・ケミカル社製）を含有する溶液を数分間に亘
って滴下してから、42mlのイソプロピルアルコールと36
mlの蒸溜水との溶液を滴下した。キトーサン粒子が膨潤
され、かつスラリーの粘度が高くなった。１時間（窒素
下）に攪拌した後、7.50gの50％水酸化ナトリウム水溶
液を攪拌しながらスラリーに添加した。スラリーを45分
間（窒素下に）攪拌した。
10.00gのイソプロピルアルコール中に12.1gの新たに蒸
溜した酸化エチレンを含む溶液をスラリーに加えた後、
12.0gの72％塩化グリシジルトリメチルアンモニウム水
溶液を加えた。熱を加えて、混合物を窒素下に10時間還
流させた。次に、スラリーを室温に冷却してから、10.0
0gの水に4.20gの２−ピロリドン−５−カルボン酸を含
む溶液を加えて、苛性化されたスラリーを中和した。ポ
リマーを減圧過によって回収し、ワーリングブレンダ
ー中で洗浄（容積比4:1のイソプロピルアルコール／水5
00mlで２回及び純イソプロピルアルコール500mlで１
回）し、次いで50℃で真空乾燥して、ベージュ色の粒状
固体として21.67gのポリマーを得た。得られたポリマー
は容易に水に溶解し、粒子及び不溶分のない溶液にな
り、かつポリマーの沈澱はアルカリ（pH＝12）及び酸性
（pH＝１）溶液中で観察されなかった。ポリマー（25℃
及び30rpmにおける１％水溶液）のブルックフィールド
粘度は106cPであった。
均一で、完全に溶解する共有結合型キトーサン誘導体類
を製造するのに本発明の方法が有効であることを実証す
るために、8.00gの２−ピロリドン−５−カルボン酸の
最初の装填を省略し、かつ50％水酸化ナトリウム水溶液
を7.50gから2.54gに減量した以外は上記手順を正確に繰
り返した。得られたポリマーは部分的にしか水に溶け
ず、大量の不溶分が存在した。
実施例18 噴霧可能な２成分系創傷用包帯へのキトーソニウムポリ
マー水溶液の使用 ピロリドンカルボン酸キトーソニウム溶液を2.0gのキト
ーサン（低分子量、30rpmにおける１％酢酸水溶液中で
の１％水溶液の粘度100cP未満）及び1.2gの２−ピロリ
ドン−５−カルボン酸を98gの滅菌水に溶解することに
よって調製した。或いはまた、噴霧乾燥、凍結乾燥、本
発明の方法又は他の適当な方法によって製造した3.2gの
固体ピロリドンカルボン酸キトーソニムを98gの滅菌水
に直接溶解することができる。次に、得られたポリマー
溶液をプラスチック製ポンプ式噴霧ボトル（Ａ）に充填
した。アルギン酸ナトリウム（シグマ・ケミカル社製）
の第二の溶液を0.33gのアルギン酸ナトリウムを99gの滅
菌水に溶解することによって調製し、この溶液を第二の
プラスチック製ポンプ式噴霧ボトル（Ｂ）に充填した。
37℃に加熱された清潔なガラス板を代表的な皮膚面を具
現するために基体として使用した。37℃に暖めながら、
溶液Ａを噴霧し、数分間乾燥させてから、溶液Ｂを噴霧
し、同様に数分間乾燥させた。溶液Ａだけを基体上に噴
霧し、溶液Ｂの噴霧を省略した対照実験を行った。次
に、これらの板を25℃で蒸溜水に浸漬し、かつ30分間放
置して、包帯に対する体液の影響を模擬的に調べた。
溶液Ａだけで被覆された板（対照）は板の表面から被覆
されたフィルムが完全に溶解されたことを示した。この
ことは、水中においてこのフィルム状包帯が喪失するこ
とを示している。しかしながら、溶液Ａ及びＢを共に被
覆された板は、水中に完全に浸漬された場合でさえ板の
表面に付着したままの高分子電解質フィルムを生じた。
この水中での付着性は創傷用包帯に非常に望ましいもの
である。キトーソニウムポリマーの組織との相容性は十
分に立証される。本実施例はポリピロリドンカルボン酸
キトーソニウムを使用しているが、イタコン酸塩、アス
コルビン酸塩、ニコチン酸塩、乳酸塩、酢酸塩、グルタ
ミン酸塩、アスパラギンサン塩のような他のキトーソニ
ウム塩も同様に適用できる。ヒアルロン酸ナトリウム、
コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、カラゲナン、ヘパ
リン、カルボキシメチルセルロースのような他の適切な
アニオン性ポリマーをアルギン酸ナトリウムの代わりに
使用することができる。
実施例19 アスコルビン酸キトーソニウムの製造及び酸化架橋 250mlの三口丸底フラスコに、攪拌パドル及びモータ並
びに２個のゴム性セラムキャップを装着した。このフラ
スコに6.0gのキトーサン（0.5mmのスクリーンを通るよ
うに粉砕した、実施例17において述べたものと同じ物
質））及び60mlのイソプロピルアルコールを装入し、そ
れからフラスコ中に延びる窒素供給管（注射針）及び出
口としての鉱油バブラーを装着した。生成物が酸化され
やすいので、反応及び後処理を窒素下で行い、かつ溶解
酸素の全てを30分以上窒素をパージすることによって全
ての及び希釈剤から除去した。
窒素下に１時間スラリーを攪拌している間に、25mlの蒸
溜水に6.62gのＬ−アルコルビン酸（アルドリッチ・ケ
ミカル社製）を含む溶液を調製した。次に、この溶液を
注入器によってキトーサンスラリーに加えた。30℃後、
26mlのイソプロピルアルコールと11mlの蒸溜水との溶液
を加えた。
さらに２時間攪拌した後、フラスコをGLOVE−BAGR（I
2R）に移し、ポリマーを窒素下に減圧過することによ
って回収した。このポリマーを160mlのイソプロピルア
ルコールと40mlの水との溶液で１回及び200mlのイソプ
ロピルアルコールで１回窒素下に洗浄した。薄い黄褐色
の固体を窒素下にざっと乾燥してから、ポリマーの２％
脱酸素水溶液を調製した。この溶液を用いて、フィルム
を周囲温度において錫板上で流延成形した。幾つかのフ
ィルムは空気中で乾燥させ、他のものは窒素下に乾燥さ
せた。窒素下に乾燥したフィルムは無色のままであり、
水に容易に溶解するが、空気中で乾燥したフィルムは黄
色味を呈し、水中で長時間加熱した場合でさえ水に溶解
しなかった。不溶化の機構は完全に理解されていない
が、酸素がフィルムの不溶化工程中に存在するというこ
とが重要であるので酸化であると思われる。その様な室
温、空気中硬化ポリマー系は、特に、創傷用包帯、皮膚
保護、薬学的送達システム、香気緩放出又は薬剤送達の
ような身体保護及び生医学用途に有用である。
実施例20 ピロリドンカルボン酸キトーソニウムの塩耐性 ピロリンドカルボン酸キトーソニウム及びグルタミン酸
キトーソニウムの塩に対する耐性を塩化ナトリウム水溶
液中で試験した。40gの1.25％ポリマー水溶液を10gの4.
25％塩化ナトリウム水溶液で希釈して、0.85％食塩水溶
液（0.85％のNaClは生物学的食塩水の濃度である）中に
１％のポリマー水溶液を含む最終溶液組成物を得た。数
日間放置すると、ピロリドンカルボン酸キトーソニウム
／食塩水溶液はなお透明、粘稠かつ均一であるが、グル
タミン酸キトーソニウム、／食塩水溶液は完全に曇り、
大量の白色沈澱を生じた。この実験はグルタミン酸キト
ーソニウムが生物学的食塩水溶液に不安定であり、これ
に反して、ピロリドンカルボン酸キトーソニウムが塩耐
性を有していることを示している。食塩溶液中における
ピロリドンカルボン酸キトーソニウムの安定性は化粧用
組成物、他の身体保護用及び生医学用を包含する種々の
用途に重要な特性である。
次に本発明の実施態様を総括して示す。この場合、請求
の範囲は態様と読み替えることとする。
1.高結晶質の部分的に脱アセチル化されたアミノ多糖か
らアミノ多糖誘導体を不均一系で製造する方法におい
て、 （ａ）微粉状の部分的に脱アセチル化されたアミノ多糖
並びに、 （１）（ｉ）前記アミノ多糖が溶解せず、また前記アミ
ノ多糖誘導体が溶解しない、不活性の水溶性極性有機希
釈剤と、 （ii）少なくとも一部水に溶け、前記多糖のアンモニウ
ム塩を形成するのに十分に酸性であるが、前記アミノ多
糖又は前記誘導体を加水分解するには十分に酸性ではな
く、かつ前記脱アセチル化アミノ多糖の反応部位をプロ
トン化するのに十分な量で存在する少なくとも１種の有
機酸、 とから成る前記アミノ多糖を膨潤化し得るが、実質的に
溶解しない希釈媒体及び （２）前記有機酸の量より多く、かつ前記媒体の65重量
％までの量の水、との混合物を製造し、 （ｂ）少なくとも部分的に非晶出化を行う温度および時
間に亘って前記混合物を攪拌し、次いで （ｃ）前記混合物から前記アミノ多糖誘導体を回収す
る、 各工程から成ることを特徴とする方法。
2.前記アミノ多糖がキトーサンである請求の範囲第１項
記載の方法。
3.前記アミノ多糖が粉末状又はフレーク状である請求の
範囲第１項記載の方法。
4.前記アミノ多糖が60〜90％まで脱アセチル化されてお
り、かつ10,000〜500万の分子量を有するものである請
求の範囲第１項記載の方法。
5.前記希釈剤がアルコールである請求の範囲第１項記載
の方法。
6.前記希釈剤がメタノール、エタノール、ｎ−プロパノ
ール、イソプロパノール、第３級ブチルアルコール、又
はそれらの混合物である請求の範囲第５項記載の方法。
7.前記酸が式 Ｒ−（COOH）ｎ （式中、ｎは１又は２の値であり、かつＲは炭素、水
素、及び必要に応じて酸素、窒素及び硫黄のうちの少な
くとも一種から成る一価または二価の有機ラジカルを表
わす）によって表わされる請求の範囲第１項記載の方
法。
8.前記酸が蟻酸、酢酸、Ｎ−アセチルグリシン、アセチ
ルサリチル酸、フマル酸、グリコール酸、イミノジ酢
酸、イタコン酸、DL−乳酸、マレイン酸、DL−リンゴ
酸、ニコチン酸、２−ピロリドン−５−カルボン酸、サ
リチル酸、サクシンアミド酸、コハク酸、アスコルビン
酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタル酸、マロ
ン酸、ピルビン酸、スルホニルジ酢酸、チオジ酢酸、チ
オグリコール酸又はそれらの混合物である請求の範囲第
７項記載の方法。
9.前記酸が酢酸、２−ピロリドン−５−カルボン酸、コ
ハク酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、ニコチン酸、
イタコン酸又はそれらの混合物である請求の範囲第８項
記載の方法。
10.前記キトーサン誘導体を水溶性有機希釈剤で脱水す
ることによって前記混合物から回収し、そして乾燥する
請求の範囲第１項記載の方法。
11.膨潤及び非晶出化の後、前記混合物に塩基を添加
し、以て前記酸を中和し、そして苛性化された無定形ア
ミノ多糖を生成させる請求の範囲第２項記載の方法。
12.請求の範囲第11項記載の苛性化されたアミノ多糖。
13.前記苛性化されたキトーサンを少なくとも１種の求
電子試薬とさらに反応させて、共有結合的に変性された
キトーサン誘導体を生成させる請求の範囲第11項記載の
方法。
14.前記求電子試薬が酸化エチレン、酸化プロピレン、
塩化エチル、塩化メチル、クロロ酢酸もしくはその塩、
グリシジルトリアルキルアンモニウム塩、３−クロロ−
２−ヒドロキシプロピルトリアルキルアンモニウム塩、
Ｎ−ドデシル−N,N′−ジメチルアンモニウム３−クロ
ロ−２−ヒドロキシプロパン又はそれらの混合物である
請求の範囲第13項記載の方法。
15.前記苛性化されたキトーサンを少なくとも２種の求
電子試薬でさらに反応させる請求の範囲第13項記載の方
法。
16.請求の範囲第１項記載の方法によって製造されたア
ミノ多糖誘導体。
17.請求の範囲第16項記載のアミノ多糖誘導体を含有す
るフィルム。
18.請求の範囲第16項記載のアミノ多糖誘導体を有効量
含有する身体保護用組成物。
19.請求の範囲第16項記載のアミノ多糖誘導体を有効量
含有する生医学用組成物。
20.製薬的に許容し得る担体として又はその様な担体に
加えて請求の範囲第16項記載のアミノ多糖誘導体を有効
量含有する医薬組成物。
21.請求の範囲第16項記載のアミノ多糖誘導体を有効量
含有する日焼け止め用組成物。
22.請求の範囲第16項記載のアミノ多糖誘導体を含有す
る流体分離に有用な膜。
23.2−ピロリドン−５−カルボン酸、イタコン酸及びニ
コチン酸からなる群から選択された酸のキトーソニウム
塩。
24.請求の範囲第23項記載のキトーソニウム塩を有効量
含有する生医学又は身体保護用組成物。

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】高結晶質の部分的に脱アセチル化されたア
    ミノ多糖からアミノ多糖誘導体を不均一系で製造する方
    法において、 （ａ）微粉状の部分的に脱アセチル化されたアミノ多糖
    並びに、 （１）（ｉ）前記アミノ多糖が溶解せず、また前記アミ
    ノ多糖誘導体が溶解しない、不活性の水溶性極性有機希
    釈剤と、 （ii）少なくとも一部水に溶け、前記多糖のアンモニウ
    ム塩を形成するのに十分に酸性であるが、前記アミノ多
    糖又は前記誘導体を加水分解するには十分に酸性ではな
    く、かつ前記脱アセチル化アミノ多糖の反応部位をプロ
    トン化するのに十分な量で存在する少なくとも１種の有
    機酸、 とから成る前記アミノ多糖を膨潤化し得るが、実質的に
    溶解しない希釈媒体及び （２）前記有機酸の量より多く、かつ前記媒体の65重量
    ％までの量の水、との混合物を製造し、 （ｂ）少なくとも部分的に非晶出化を行う温度および時
    間に亘って前記混合物を攪拌し、次いで （ｃ）前記混合物から前記アミノ多糖誘導体を回収す
    る、 各工程から成ることを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】前記アミノ多糖がキトーサンである請求の
    範囲第１項記載の方法。
  3. 【請求項３】前記アミノ多糖が粉末状又はフレーク状で
    ある請求の範囲第１項記載の方法。
  4. 【請求項４】前記アミノ多糖が60〜90％まで脱アセチル
    化されており、かつ10,000〜500万の分子量を有するも
    のである請求の範囲第１項記載の方法。
  5. 【請求項５】前記希釈剤がアルコールである請求の範囲
    第１項記載の方法。
  6. 【請求項６】前記希釈剤がメタノール、エタノール、ｎ
    −プロパノール、イソプロパノール、第３級ブチルアル
    コール、又はそれらの混合物である請求の範囲第５項記
    載の方法。
  7. 【請求項７】前記酸が式 Ｒ−（COOH）ｎ （式中、ｎは１又は２の値であり、かつＲは炭素、水
    素、及び必要に応じて酸素、窒素及び硫黄のうちの少な
    くとも一種から成る一価または二価の有機ラジカルを表
    わす）によって表わされる請求の範囲第１項記載の方
    法。
  8. 【請求項８】前記酸が蟻酸、酢酸、Ｎ−アセチルグリシ
    ン、アセチルサリチル酸、フマル酸、グリコール酸、イ
    ミノジ酢酸、イタコン酸、DL−乳酸、マレイン酸、DL−
    リンゴ酸、ニコチン酸、２−ピロリドン−５−カルボン
    酸、サリチル酸、サクシンアミド酸、コハク酸、アスコ
    ルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタル
    酸、マロン酸、ピルビン酸、スルホニルジ酢酸、チオジ
    酢酸、チオグリコール酸又はそれらの混合物である請求
    の範囲第７項記載の方法。
  9. 【請求項９】前記酸が酢酸、２−ピロリドン−５−カル
    ボン酸、コハク酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、ニ
    コチン酸、イタコン酸又はそれらの混合物である請求の
    範囲第８項記載の方法。
  10. 【請求項１０】前記キトーサン誘導体を水溶性有機希釈
    剤で脱水することによって前記混合物から回収し、そし
    て乾燥する請求の範囲第１項記載の方法。
  11. 【請求項１１】膨潤及び非晶出化の後、前記混合物に塩
    基を添加し、以て前記酸を中和し、そして苛性化された
    無定形アミノ多糖を生成させる請求の範囲第２項記載の
    方法。
  12. 【請求項１２】前記苛性化されたキトーサンを少なくと
    も１種の求電子試薬とさらに反応させて、共有結合的に
    変性されたキトーサン誘導体を生成させる請求の範囲第
    11項記載の方法。
  13. 【請求項１３】前記求電子試薬が酸化エチレン、酸化プ
    ロピレン、塩化エチル、塩化メチル、クロロ酢酸もしく
    はその塩、グリシジルトリアルキルアンモニウム塩、３
    −クロロ−２−ヒドロキシプロピルトリアルキルアンモ
    ニウム塩、Ｎ−ドデシル−N,N′−ジメチルアンモニウ
    ム３−クロロ−２−ヒドロキシプロパン又はそれらの混
    合物である請求の範囲第12項記載の方法。
  14. 【請求項１４】前記苛性化されたキトーサンを少なくと
    も２種の求電子試薬でさらに反応させる請求の範囲第12
    項記載の方法。
  15. 【請求項１５】高結晶質の部分的に脱アセチル化された
    アミノ多糖からアミノ多糖誘導体を不均一系で製造する
    方法において、 （ａ）微粉状の部分的に脱アセチル化されたアミノ多糖
    並びに、 （１）（ｉ）前記アミノ多糖が溶解せず、また前記アミ
    ノ多糖誘導体が溶解しない、不活性の水溶性極性有機希
    釈剤と、 （ii）少なくとも一部水に溶け、前記多糖のアンモニウ
    ム塩を形成するのに十分に酸性であるが、前記アミノ多
    糖又は前記誘導体を加水分解するには十分に酸性ではな
    く、かつ前記脱アセチル化アミノ多糖の反応部位をプロ
    トン化するのに十分な量で存在する少なくとも１種の有
    機酸、 とから成る前記アミノ多糖を膨潤化し得るが、実質的に
    溶解しない希釈媒体及び （２）前記有機酸の量より多く、かつ前記媒体の65重量
    ％までの量の水、との混合物を製造し、 （ｂ）少なくとも部分的に非晶出化を行う温度及び時間
    に亘って前記混合物を攪拌し、次いで （ｃ）前記混合物から前記アミノ多糖誘導体を回収す
    る、 各工程から成ることを特徴とする方法によって製造され
    たアミノ多糖誘導体。
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