JPH0778020B2 - 安定な総合ビタミン凍結乾燥製剤 - Google Patents
安定な総合ビタミン凍結乾燥製剤Info
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- JPH0778020B2 JPH0778020B2 JP62143299A JP14329987A JPH0778020B2 JP H0778020 B2 JPH0778020 B2 JP H0778020B2 JP 62143299 A JP62143299 A JP 62143299A JP 14329987 A JP14329987 A JP 14329987A JP H0778020 B2 JPH0778020 B2 JP H0778020B2
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- vitamin
- vitamins
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は手術後等の栄養経口摂取不能の患者に適用する
高カロリー輸液に添加するのに適した総合ビタミン凍結
乾燥製剤に関する。
高カロリー輸液に添加するのに適した総合ビタミン凍結
乾燥製剤に関する。
近年、手術後等における栄養の経口摂取不能患者に対す
る栄養管理は経中心静脈栄養による高カロリー輸液療法
の発達に伴って飛躍的に向上し、この高カロリー輸液中
に各種の必須ビタミンを添加することも常識化されつつ
ある。
る栄養管理は経中心静脈栄養による高カロリー輸液療法
の発達に伴って飛躍的に向上し、この高カロリー輸液中
に各種の必須ビタミンを添加することも常識化されつつ
ある。
このために、高カロリー輸液に添加される総合ビタミン
製剤も様々な形態で開発されている。この総合ビタミン
の製剤化において必要とされる性能として、製剤中のビ
タミンが有効かつ安全に人体に投与されるために、製造
してから使用するまでの市場流通における安定性並びに
ビタミンを添加した高カロリー輸液の調製の細菌汚染を
できる限り少なくするために使用時の簡便性が重要であ
る。ビタミンにはそれ自身不安定なものが多くかつビタ
ミン同士を配合したときに更に不安定となる組合わせが
多くあることから、総合ビタミンはこれらのビタミン同
士の配合安定性を考慮して幾つかの容器に分けて製剤化
することが行われている。（特開昭56−77222、特開昭5
8−116413）しかしながら、使用時の簡便性の向上のた
めには、製剤の容器数を出来るだけ少なくすることが望
ましい。この使用時の簡便性を目的として、総合ビタミ
ンの安定化をはかる試みが行われている（特開昭59−15
2327、特開昭61−207327）。すなわち、配合で不安定と
なる組合わせのビタミン群を組合わせて製剤化する為に
賦形剤を加えて凍結乾燥することによりビタミンの安定
化をはかろうとするものである。
製剤も様々な形態で開発されている。この総合ビタミン
の製剤化において必要とされる性能として、製剤中のビ
タミンが有効かつ安全に人体に投与されるために、製造
してから使用するまでの市場流通における安定性並びに
ビタミンを添加した高カロリー輸液の調製の細菌汚染を
できる限り少なくするために使用時の簡便性が重要であ
る。ビタミンにはそれ自身不安定なものが多くかつビタ
ミン同士を配合したときに更に不安定となる組合わせが
多くあることから、総合ビタミンはこれらのビタミン同
士の配合安定性を考慮して幾つかの容器に分けて製剤化
することが行われている。（特開昭56−77222、特開昭5
8−116413）しかしながら、使用時の簡便性の向上のた
めには、製剤の容器数を出来るだけ少なくすることが望
ましい。この使用時の簡便性を目的として、総合ビタミ
ンの安定化をはかる試みが行われている（特開昭59−15
2327、特開昭61−207327）。すなわち、配合で不安定と
なる組合わせのビタミン群を組合わせて製剤化する為に
賦形剤を加えて凍結乾燥することによりビタミンの安定
化をはかろうとするものである。
しかしながら、これらの製剤化ではビタミンの含量安定
性に改善が認められるにもかかわらずその効果は不十分
である。特に、保存安定性において凍結乾燥した固型状
態では外観変化が少ないにもかかわらず、再溶解した溶
液の色は製造直後と比較して著しい変化があり使用に耐
えないものであった。
性に改善が認められるにもかかわらずその効果は不十分
である。特に、保存安定性において凍結乾燥した固型状
態では外観変化が少ないにもかかわらず、再溶解した溶
液の色は製造直後と比較して著しい変化があり使用に耐
えないものであった。
そこで、本発明者らは、総合ビタミン製剤の安定化をは
かる目的で鋭意研究した結果、システイン、ホルムアル
デヒドスルホキシレート（ロンガリツト）又はこれらの
化合物の塩類、並びに亜硫酸塩からなる群のうち少なく
とも１種を総合ビタミンに添加し、凍結乾燥すると再溶
解後の着色安定性が改善されることを見出し本発明を完
成した。
かる目的で鋭意研究した結果、システイン、ホルムアル
デヒドスルホキシレート（ロンガリツト）又はこれらの
化合物の塩類、並びに亜硫酸塩からなる群のうち少なく
とも１種を総合ビタミンに添加し、凍結乾燥すると再溶
解後の着色安定性が改善されることを見出し本発明を完
成した。
総合ビタミンに用いられるビタミンには特に限定はなく
従来から公知のもので良い。例えば、水溶性ビタミンに
はビタミンB1,B2,B6,B12,葉酸、ニコチン酸又はニコチ
ン酸アミド、パントテン酸又はパントテニールアルコー
ル、ビオチン及びビタミンＣなどが挙げられる。またこ
れ等のビタミンに適当な可溶化剤を加えた脂溶性ビタミ
ンを加えても良い。脂溶性ビタミンにはビタミンA,D,E
及び又はビタミンＫが挙げられる。これ等のビタミンの
配合量に特に限定はないが、ヒトの１日の必要な摂取量
を補える量に近い量をそれぞれ配合することが好まし
い。それぞれのビタミンの配合量の例としてはビタミン
B21−10mg、ビタミンB61−10mg、パントテン酸５−25m
g、ビタミンC50−250mg、ビタミンB11−10mg、ビタミン
B121−30μｇ、葉酸100−1000μｇ、ビオチン20−300μ
ｇ、ニコチン酸10−50mg、ビタミンA2000−5000IU、ビ
タミンD200−1000IU、ビタミンE5−20IU、ビタミンK0.2
−10mgの割合で配合されていることが望ましい。
従来から公知のもので良い。例えば、水溶性ビタミンに
はビタミンB1,B2,B6,B12,葉酸、ニコチン酸又はニコチ
ン酸アミド、パントテン酸又はパントテニールアルコー
ル、ビオチン及びビタミンＣなどが挙げられる。またこ
れ等のビタミンに適当な可溶化剤を加えた脂溶性ビタミ
ンを加えても良い。脂溶性ビタミンにはビタミンA,D,E
及び又はビタミンＫが挙げられる。これ等のビタミンの
配合量に特に限定はないが、ヒトの１日の必要な摂取量
を補える量に近い量をそれぞれ配合することが好まし
い。それぞれのビタミンの配合量の例としてはビタミン
B21−10mg、ビタミンB61−10mg、パントテン酸５−25m
g、ビタミンC50−250mg、ビタミンB11−10mg、ビタミン
B121−30μｇ、葉酸100−1000μｇ、ビオチン20−300μ
ｇ、ニコチン酸10−50mg、ビタミンA2000−5000IU、ビ
タミンD200−1000IU、ビタミンE5−20IU、ビタミンK0.2
−10mgの割合で配合されていることが望ましい。
その配合量の具体例を表１に示す。
本発明で使用するシステインの塩としては例えば塩酸
塩、硫酸塩、リン酸塩などがあげられる。ホルムアルデ
ヒドスルホキシレートの塩としては例えばNa塩、Ｋ塩な
どがあげられる。
塩、硫酸塩、リン酸塩などがあげられる。ホルムアルデ
ヒドスルホキシレートの塩としては例えばNa塩、Ｋ塩な
どがあげられる。
亜硫酸塩としては例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫
酸ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、亜硫酸カリウムな
どがあげられる。
酸ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、亜硫酸カリウムな
どがあげられる。
着色安定剤の配合量の範囲はシステイン（フリーとし
て）については配合ビタミン全量の0.5〜10％、好まし
くは１〜７％、ホルムアルデヒドスルホキシレート（フ
リーとして）については0.2〜３％、好ましくは0.5〜２
％、亜硫酸塩については0.1〜２％、好ましくは0.5〜１
％である。これらの安定剤の配合量は配合するビタミン
の種類と量に対応して増減することが望ましい。
て）については配合ビタミン全量の0.5〜10％、好まし
くは１〜７％、ホルムアルデヒドスルホキシレート（フ
リーとして）については0.2〜３％、好ましくは0.5〜２
％、亜硫酸塩については0.1〜２％、好ましくは0.5〜１
％である。これらの安定剤の配合量は配合するビタミン
の種類と量に対応して増減することが望ましい。
更に、凍結乾燥製剤とする為に賦形剤を加えても良い。
賦形剤としては、マンニトールなどの糖アルコール、乳
糖、マルトース等の単糖、少糖類、ヒスチジン、アルギ
ニン等のアミノ酸類、コンドロイチン硫酸、デキストラ
ン等の高分子類が用いられる。その使用量は配合ビタミ
ン全量に対し、0.1〜３倍、好ましくは0.3〜2.5倍用い
るのがよい。また脂溶性ビタミンを添加する場合は加溶
化剤を用いる必要があり、例えばポリソルベート80やポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油特を用いることができ
る。用いる可溶化剤の量は脂溶性ビタミンの３〜10倍を
用いることにより、凍結乾燥製剤の再溶解時に澄明な溶
液を得ることが出来る。
賦形剤としては、マンニトールなどの糖アルコール、乳
糖、マルトース等の単糖、少糖類、ヒスチジン、アルギ
ニン等のアミノ酸類、コンドロイチン硫酸、デキストラ
ン等の高分子類が用いられる。その使用量は配合ビタミ
ン全量に対し、0.1〜３倍、好ましくは0.3〜2.5倍用い
るのがよい。また脂溶性ビタミンを添加する場合は加溶
化剤を用いる必要があり、例えばポリソルベート80やポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油特を用いることができ
る。用いる可溶化剤の量は脂溶性ビタミンの３〜10倍を
用いることにより、凍結乾燥製剤の再溶解時に澄明な溶
液を得ることが出来る。
本発明の製剤は常法の注射剤の製造方法によることがで
きる。すなわち、水溶性ビタミンは注射用の蒸留水に溶
解し、更に本発明による着色安定剤を溶解した後、水酸
化ナトリウム等のpH調整剤を用いてpH4.5〜6.5に調整し
て薬液を得る。この薬液は容器に小分けした後、凍結乾
燥することにより製剤を得る。更に脂溶性ビタミンを加
える場合は、前記の薬剤に更に界面活性剤で可溶化した
脂溶性ビタミンの水溶液を加えたものについて容器に小
分けし凍結乾燥すれば良い。薬液中の固型分の濃度は特
に限定はないが、ビタミンや賦形剤の溶解性と凍結乾燥
した製剤の溶解性並びに凍結乾燥の難易性と効率を考慮
して選択される。すなわち、濃度が濃すぎる場合には薬
液調製時の溶解性及び凍結乾燥時の結晶析出による再溶
解性の低下を起こし、また薄すぎる場合には除去すべき
水分が匆いために乾燥効率の低下をまねく。本発明にお
けるビタミン配合量の範囲では固型分が１〜10ml中に含
まれることが望ましい。
きる。すなわち、水溶性ビタミンは注射用の蒸留水に溶
解し、更に本発明による着色安定剤を溶解した後、水酸
化ナトリウム等のpH調整剤を用いてpH4.5〜6.5に調整し
て薬液を得る。この薬液は容器に小分けした後、凍結乾
燥することにより製剤を得る。更に脂溶性ビタミンを加
える場合は、前記の薬剤に更に界面活性剤で可溶化した
脂溶性ビタミンの水溶液を加えたものについて容器に小
分けし凍結乾燥すれば良い。薬液中の固型分の濃度は特
に限定はないが、ビタミンや賦形剤の溶解性と凍結乾燥
した製剤の溶解性並びに凍結乾燥の難易性と効率を考慮
して選択される。すなわち、濃度が濃すぎる場合には薬
液調製時の溶解性及び凍結乾燥時の結晶析出による再溶
解性の低下を起こし、また薄すぎる場合には除去すべき
水分が匆いために乾燥効率の低下をまねく。本発明にお
けるビタミン配合量の範囲では固型分が１〜10ml中に含
まれることが望ましい。
本発明により調製された試料群及び対照として着色安定
化剤を添加せずに調製した試料を50℃の条件下に保存
し、製剤の外観変化及び再溶解液の溶状と色を観察し
た。試料の組成は実施例及び対照例に示したものであ
る。結果を表２に示した。本発明による試料群及び対照
例とも保存中、外観の変化はなかったが、10日保存後、
再溶解液の外観は対照例では褐色の溶液となり著しい変
化が観察された。これに対し、本発明の試料では30日後
でも溶解液は淡黄色から黄色の溶液でありほとんど変化
を認めなかった。
化剤を添加せずに調製した試料を50℃の条件下に保存
し、製剤の外観変化及び再溶解液の溶状と色を観察し
た。試料の組成は実施例及び対照例に示したものであ
る。結果を表２に示した。本発明による試料群及び対照
例とも保存中、外観の変化はなかったが、10日保存後、
再溶解液の外観は対照例では褐色の溶液となり著しい変
化が観察された。これに対し、本発明の試料では30日後
でも溶解液は淡黄色から黄色の溶液でありほとんど変化
を認めなかった。
実施例１ 表１に示すビタミンの配合量に従い水溶性ビタミンを注
射用蒸溜水に溶解する。この溶液に着色安定剤としてシ
ステイン塩酸塩を2mg、賦形剤として乳糖を30mg添加し
て溶解する。また脂溶性ビタミンをポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油60,80mgを用いて注射用蒸留水中に可溶化
して水溶液となす。この両液を混合し、水酸化ナトリウ
ムを用いてpHを約5.5に調整し、全量を3mlとした。得ら
れた薬液をバイアルに充填し、凍結乾燥した後ゴム栓を
して本発明品を得た。
射用蒸溜水に溶解する。この溶液に着色安定剤としてシ
ステイン塩酸塩を2mg、賦形剤として乳糖を30mg添加し
て溶解する。また脂溶性ビタミンをポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油60,80mgを用いて注射用蒸留水中に可溶化
して水溶液となす。この両液を混合し、水酸化ナトリウ
ムを用いてpHを約5.5に調整し、全量を3mlとした。得ら
れた薬液をバイアルに充填し、凍結乾燥した後ゴム栓を
して本発明品を得た。
実施例２ 実施例１において、システイン塩酸塩を2mgのかわりに1
0mg、乳糖を30mgのかわりにマルトースを30mgとし、他
は実施例１と同様に操作して、本発明品を得た。
0mg、乳糖を30mgのかわりにマルトースを30mgとし、他
は実施例１と同様に操作して、本発明品を得た。
実施例３ 実施例１において、システイン塩酸塩を2mgのかわりに1
0mg、乳糖を30mgのかわりにマルトースを100mg、ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油60を80mgのかわりにポリソル
ベート80を60mgとし、他は実施例１と同様に操作して、
本発明品を得た。
0mg、乳糖を30mgのかわりにマルトースを100mg、ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油60を80mgのかわりにポリソル
ベート80を60mgとし、他は実施例１と同様に操作して、
本発明品を得た。
実施例４ 実施例１において、システイン塩酸塩を2mgのかわりに
ロンガリツトを1mgとし、他は実施例１と同様に操作し
て本発明品を得た。
ロンガリツトを1mgとし、他は実施例１と同様に操作し
て本発明品を得た。
実施例５ 実施例１において、システイン塩酸塩を2mgのかわりに
ロンガリツトを1mg、乳糖を30mgのかわりにマルトース
を100mg、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60を80mgの
かわりにポリソルベート80を80mgとし、他は実施例１と
同様に操作して、本発明品を得た。
ロンガリツトを1mg、乳糖を30mgのかわりにマルトース
を100mg、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60を80mgの
かわりにポリソルベート80を80mgとし、他は実施例１と
同様に操作して、本発明品を得た。
実施例６ 実施例１において、システイン塩酸塩を2mgのかわりに
亜硫酸水酸ナトリウムを0.3mgとし、他は実施例１と同
様に操作して本発明品を得た。
亜硫酸水酸ナトリウムを0.3mgとし、他は実施例１と同
様に操作して本発明品を得た。
実施例７ 実施例１において、システイン塩酸塩を2mgのかわりに
亜硫酸水酸ナトリウムを1mg、乳糖を30mgのかわりにマ
ンニトールを200mg、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油6
0を80mgのかわりにポリソルベート80を80mgとし、他は
実施例１と同様に操作して、本発明品を得た。
亜硫酸水酸ナトリウムを1mg、乳糖を30mgのかわりにマ
ンニトールを200mg、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油6
0を80mgのかわりにポリソルベート80を80mgとし、他は
実施例１と同様に操作して、本発明品を得た。
対照例 実施例１において、システイン塩酸塩を加えず、他は同
様に操作して対照品を得た。
様に操作して対照品を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/02 Ｊ 47/20 Ｊ
Claims (1)
- 【請求項１】システイン、ホルムアルデヒドスルホキシ
レート又はこれらの化合物の塩類、並びに亜硫酸塩のう
ちから選ばれた少なくとも１種を着色安定化剤として含
有することを特徴とする総合ビタミン凍結乾燥製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62143299A JPH0778020B2 (ja) | 1987-06-10 | 1987-06-10 | 安定な総合ビタミン凍結乾燥製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62143299A JPH0778020B2 (ja) | 1987-06-10 | 1987-06-10 | 安定な総合ビタミン凍結乾燥製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63310815A JPS63310815A (ja) | 1988-12-19 |
| JPH0778020B2 true JPH0778020B2 (ja) | 1995-08-23 |
Family
ID=15335520
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62143299A Expired - Lifetime JPH0778020B2 (ja) | 1987-06-10 | 1987-06-10 | 安定な総合ビタミン凍結乾燥製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0778020B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994025032A1 (fr) * | 1993-04-28 | 1994-11-10 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Injection stabilisee et procede de stabilisation d'injection |
| WO2016024369A1 (ja) * | 2014-08-13 | 2016-02-18 | テバ製薬株式会社 | がん治療用医薬組成物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58116413A (ja) * | 1981-12-29 | 1983-07-11 | Nippon Kayaku Co Ltd | 静注用総合ビタミン剤 |
| JPS59152327A (ja) * | 1983-02-16 | 1984-08-31 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 安定な静注用総合ビタミン製剤 |
-
1987
- 1987-06-10 JP JP62143299A patent/JPH0778020B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63310815A (ja) | 1988-12-19 |
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