JPH0778021B2 - 下痢症ウイルス感染阻害剤 - Google Patents
下痢症ウイルス感染阻害剤Info
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- JPH0778021B2 JPH0778021B2 JP9115588A JP9115588A JPH0778021B2 JP H0778021 B2 JPH0778021 B2 JP H0778021B2 JP 9115588 A JP9115588 A JP 9115588A JP 9115588 A JP9115588 A JP 9115588A JP H0778021 B2 JPH0778021 B2 JP H0778021B2
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- diarrhea
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- diarrhea virus
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は下痢症ウイルス感染阻害剤に関する。
急性ウイルス性胃腸炎（下痢症）は、ごくありふれた疾
患であるが、その原因ウイルスが分離，同定されたのは
ごく最近であり、治療剤の開発も研究の途についたばか
りである。これまでウイルス性下痢症の原因ウイルスと
して、ロタウイルス，ノルオウクウイルス，カリシウイ
ルス，アストロウイルス，腸性アデノウイルス，コロナ
ウイルス及びプレダウイルス等が検出されている。それ
らの中でもロタウイルスは世界中に広く分布しマウスか
らヒトに至るほとんどの哺乳類及び鳥類に感染し、乳幼
児，幼若動物で下痢症を顕性発症する。しかも世界的に
は発展途上国を主として年間数百万〜一千万と推定され
る乳幼児が下痢症で死亡しており、その多くがロタウイ
ルスによることが判明している。従って、病原ウイルス
であるロタウイルスの制圧を目指して、これまで数多く
の抗生物質やワクチンの開発が進められてきた。しか
し、いまだ有効な抗生物質は見い出されておらず、また
ワクチンに関しても罹患者が乳幼児及び幼若動物である
ことから、生ワクチンの投与試験においてもまったく無
効であることが報告されている（DeMol,P.et al;Lance
t.II:108,1986.海老名卓三郎；医学のあゆみ．140,32,1
987）。
患であるが、その原因ウイルスが分離，同定されたのは
ごく最近であり、治療剤の開発も研究の途についたばか
りである。これまでウイルス性下痢症の原因ウイルスと
して、ロタウイルス，ノルオウクウイルス，カリシウイ
ルス，アストロウイルス，腸性アデノウイルス，コロナ
ウイルス及びプレダウイルス等が検出されている。それ
らの中でもロタウイルスは世界中に広く分布しマウスか
らヒトに至るほとんどの哺乳類及び鳥類に感染し、乳幼
児，幼若動物で下痢症を顕性発症する。しかも世界的に
は発展途上国を主として年間数百万〜一千万と推定され
る乳幼児が下痢症で死亡しており、その多くがロタウイ
ルスによることが判明している。従って、病原ウイルス
であるロタウイルスの制圧を目指して、これまで数多く
の抗生物質やワクチンの開発が進められてきた。しか
し、いまだ有効な抗生物質は見い出されておらず、また
ワクチンに関しても罹患者が乳幼児及び幼若動物である
ことから、生ワクチンの投与試験においてもまったく無
効であることが報告されている（DeMol,P.et al;Lance
t.II:108,1986.海老名卓三郎；医学のあゆみ．140,32,1
987）。
畜産業界においても、仔牛のロタウイルスによる下痢症
は、仔牛の死亡、あるいは成長の遅れ等の原因となり、
大きな問題である。これに対する各種の予防法が試みら
れているが、抗生物質等の使用は、食肉への残留など解
決すべき点が多大であり今だ完全克服に至っていない。
は、仔牛の死亡、あるいは成長の遅れ等の原因となり、
大きな問題である。これに対する各種の予防法が試みら
れているが、抗生物質等の使用は、食肉への残留など解
決すべき点が多大であり今だ完全克服に至っていない。
上記現状から、下痢症ウイルスの感染を効果的に阻害
し、主な対象である乳幼児，幼動物への投与が容易かつ
長期投与が可能で、残留等の問題がなく、しかも安価に
大量製造が可能な下痢症ウイルス感染阻害剤の開発が望
まれている。
し、主な対象である乳幼児，幼動物への投与が容易かつ
長期投与が可能で、残留等の問題がなく、しかも安価に
大量製造が可能な下痢症ウイルス感染阻害剤の開発が望
まれている。
本発明者らは、ウイルス性下痢症の原因ウイルスに対し
て高い抗ウイルス作用を示し、かつ長期の連用に於て安
全性の高い物質を探すべく鋭意研究を重ねた結果、ツバ
キ科の植物、特に我々が日常飲用に供している茶（Came
llia sinensis,（L.）O.Kuntze）に含まれるポリフェ
ノール化合物が優れた下痢症ウイルス感染阻害活性を有
し、しかも極めて毒性が低いことを見い出し、本発明を
完成するに到った。
て高い抗ウイルス作用を示し、かつ長期の連用に於て安
全性の高い物質を探すべく鋭意研究を重ねた結果、ツバ
キ科の植物、特に我々が日常飲用に供している茶（Came
llia sinensis,（L.）O.Kuntze）に含まれるポリフェ
ノール化合物が優れた下痢症ウイルス感染阻害活性を有
し、しかも極めて毒性が低いことを見い出し、本発明を
完成するに到った。
すなわち本発明は、 一般式（１）及び（２） （式中R1は水素原子またはヒドロキシル基を示し、R2は
水素原子または3,4,5−トリハイドロキシベンゾイル基 を示す） で表されるポリフェノール化合物を有効成分とする下痢
症ウイルス感染阻害剤である。
水素原子または3,4,5−トリハイドロキシベンゾイル基 を示す） で表されるポリフェノール化合物を有効成分とする下痢
症ウイルス感染阻害剤である。
本発明のポリフェノール化合物とは、一般式（１）及び
（２）で表される第１表に示した６種類のカテキン類緑
体化合物をさす。
（２）で表される第１表に示した６種類のカテキン類緑
体化合物をさす。
本発明のポリフェノール化合物は、茶の水もしくは水溶
性有機溶媒抽出物の酢酸エチル可溶画分より得ることが
できるが、他の原料起源のもの及び化学合成品でもさし
つかえない。
性有機溶媒抽出物の酢酸エチル可溶画分より得ることが
できるが、他の原料起源のもの及び化学合成品でもさし
つかえない。
本発明のポリフェノール化合物の典型的調製法を例示す
ると次のようである。
ると次のようである。
まず茶を充分量の水、含水アセトンもしくは含水アルコ
ールで抽出する。抽出後、公知の方法にて残渣を分離し
抽出液を得る。抽出液から溶媒を留去し、その残留物に
水を加え溶解後ヘキサン，クロロホルム及び酢酸エチル
を順次用いて分配を行い、ヘキサン可溶画分，クロロホ
ルム可溶画分及び酢酸エチル可溶画分を得る。本操作に
おけるヘキサン及びクロロホルムによる分配は、茶抽出
液の着色度及び粘度等の状況により省略することができ
るが、酢酸エチル可溶画分の純度を上げるためには、ヘ
キサン及びクロロホルムによる分配の実施が望ましい。
ールで抽出する。抽出後、公知の方法にて残渣を分離し
抽出液を得る。抽出液から溶媒を留去し、その残留物に
水を加え溶解後ヘキサン，クロロホルム及び酢酸エチル
を順次用いて分配を行い、ヘキサン可溶画分，クロロホ
ルム可溶画分及び酢酸エチル可溶画分を得る。本操作に
おけるヘキサン及びクロロホルムによる分配は、茶抽出
液の着色度及び粘度等の状況により省略することができ
るが、酢酸エチル可溶画分の純度を上げるためには、ヘ
キサン及びクロロホルムによる分配の実施が望ましい。
抽出に用いうるアルコールは、メチルアルコール，エチ
ルアルコール,n−プロピルアルコール，イソプロピルア
ルコール，ブチルアルコール等の低級アルコールが操作
性・抽出効果の点から好ましい。
ルアルコール,n−プロピルアルコール，イソプロピルア
ルコール，ブチルアルコール等の低級アルコールが操作
性・抽出効果の点から好ましい。
さらに上記で得られた酢酸エチル可溶画分をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタ
ノール（20:1,V/V）及びクロロホルム−メタノール（1
0:1,V/V）の溶媒にて順次溶出することにより第１表の
６種化合物を得ることができる。また必要に応じて、さ
らにセファデックスLH−20に付し、適当な溶媒例えばメ
タノールにて溶出することにより、あるいはリサイクル
HPLC（日本分析工業製,LC−908,GS−320カラム，溶媒メ
タノール）を用いることにより、より高純度の第１表の
６種化合物を得ることができる。
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタ
ノール（20:1,V/V）及びクロロホルム−メタノール（1
0:1,V/V）の溶媒にて順次溶出することにより第１表の
６種化合物を得ることができる。また必要に応じて、さ
らにセファデックスLH−20に付し、適当な溶媒例えばメ
タノールにて溶出することにより、あるいはリサイクル
HPLC（日本分析工業製,LC−908,GS−320カラム，溶媒メ
タノール）を用いることにより、より高純度の第１表の
６種化合物を得ることができる。
本発明の下痢症ウイルス感染阻害剤の阻害対象となるウ
イルスは、ロタウイルス，ノルオウクウイルス，カリシ
ウイルス，アストロウイルス，腸性アデノウイルス，コ
ロナウイルス及びブレダウイルス等であるが、本発明の
阻害剤の有効成分でありポリフェノール化合物は、これ
らウイルスに直接作用して不活化する直接作用を有する
と共にウイルスが標的細胞に結合するのを防ぐ作用を持
つと推測される。
イルスは、ロタウイルス，ノルオウクウイルス，カリシ
ウイルス，アストロウイルス，腸性アデノウイルス，コ
ロナウイルス及びブレダウイルス等であるが、本発明の
阻害剤の有効成分でありポリフェノール化合物は、これ
らウイルスに直接作用して不活化する直接作用を有する
と共にウイルスが標的細胞に結合するのを防ぐ作用を持
つと推測される。
以下、試験例により詳述する。
（試験例１） 緑茶の熱水抽出物の酢酸エチル可溶画分（第１表に示す
ポリフェノール化合物の混合物として純度74.1％）を５
μg/ml,1μg/ml及び0.5μg/ml濃度となるように生理食
塩水に溶解し、ヒトロタウイルスWa株（血清型１）1.5
×104FCFU/mlと１時間,37℃で反応させた後、MA104細胞
に感染させ、20時間後のFCFU（螢光抗体陽性フォーカス
単位）測定により対照と比較して感染阻止率（％）を算
定した。
ポリフェノール化合物の混合物として純度74.1％）を５
μg/ml,1μg/ml及び0.5μg/ml濃度となるように生理食
塩水に溶解し、ヒトロタウイルスWa株（血清型１）1.5
×104FCFU/mlと１時間,37℃で反応させた後、MA104細胞
に感染させ、20時間後のFCFU（螢光抗体陽性フォーカス
単位）測定により対照と比較して感染阻止率（％）を算
定した。
結果は第２表に示すように用量依存的に感染が阻止され
た。
た。
（試験例２） 第１表に示した化合物VIを１μg/ml,0.5μg/ml及び0.01
μg/ml濃度となるように生理食塩水に溶解し、ヒドロタ
ウイルスWa株（血清型１）1.5×104FCFU/mlと１時間,37
℃で反応させた後、MA104細胞に感染させ、20時間後のF
CFU測定により対照と比較して感染阻止率（％）を算定
した。
μg/ml濃度となるように生理食塩水に溶解し、ヒドロタ
ウイルスWa株（血清型１）1.5×104FCFU/mlと１時間,37
℃で反応させた後、MA104細胞に感染させ、20時間後のF
CFU測定により対照と比較して感染阻止率（％）を算定
した。
結果は第３表に示すように用量依存的に感染が阻止され
た。
た。
（試験例３） 第１表記載の化合物Ｖを（実験例２）の化合物VIと同様
に試験した結果、第４表に示すように用量依存的に感染
が阻止された。
に試験した結果、第４表に示すように用量依存的に感染
が阻止された。
（試験例４） 緑茶の熱水抽出物の酢酸エチル可溶画分（第１表記載の
ポリフェノール化合物の混合物として純度74.1％）を生
理食塩水に溶解し、その100μを生後５日目BALB/Cマ
ウスに経口的に与えた。５分から10分後に、同マウスに
対しヒトロタウイルスWa株,Kun株,Mo株それぞれの1.0×
105FCFUを含むウイルス液100μで経口感染させ、攻撃
試験を行った。その後毎日、下痢発生の有無を５日間観
察し、下痢発生率により（下痢マウス匹数／試験マウス
匹数）で結果を評価した。対照は、生理食塩水100μ
を与えたマウスに同様攻撃試験を行った。
ポリフェノール化合物の混合物として純度74.1％）を生
理食塩水に溶解し、その100μを生後５日目BALB/Cマ
ウスに経口的に与えた。５分から10分後に、同マウスに
対しヒトロタウイルスWa株,Kun株,Mo株それぞれの1.0×
105FCFUを含むウイルス液100μで経口感染させ、攻撃
試験を行った。その後毎日、下痢発生の有無を５日間観
察し、下痢発生率により（下痢マウス匹数／試験マウス
匹数）で結果を評価した。対照は、生理食塩水100μ
を与えたマウスに同様攻撃試験を行った。
（試験例５） 急性毒性実験 ddy系マウスを１群10匹として、各群に生理食塩水に懸
濁したポリフェノール化合物（試験例１に記載の化合
物）を恒温（23±１゜），恒湿（55±５％）の条件下で
経口投与しリッチフィールド・ウイルコックソン（Litc
hfield−Wilcoxon）法によりLD50を求めた結果、雌で3.
1g/Kg,雄で5g/Kg以上であった。
濁したポリフェノール化合物（試験例１に記載の化合
物）を恒温（23±１゜），恒湿（55±５％）の条件下で
経口投与しリッチフィールド・ウイルコックソン（Litc
hfield−Wilcoxon）法によりLD50を求めた結果、雌で3.
1g/Kg,雄で5g/Kg以上であった。
（試験例６） 細胞毒性試験 MA104細胞（サル腎細胞）を、1.2×105cell/tubeになる
ように10％FCS含有BHKcell培地（抗生物質無添加）に添
加した。それに第１表に示したポリフェノール化合物を
５μg/ml,1μg/ml及び0.5μg/mlになるように添加し、3
7℃で４日間培養し、細胞増殖を調べた。その結果、増
殖曲線は生理食塩水だけを加えたコントロールと同様で
あり細胞毒性は全く認められなかった。
ように10％FCS含有BHKcell培地（抗生物質無添加）に添
加した。それに第１表に示したポリフェノール化合物を
５μg/ml,1μg/ml及び0.5μg/mlになるように添加し、3
7℃で４日間培養し、細胞増殖を調べた。その結果、増
殖曲線は生理食塩水だけを加えたコントロールと同様で
あり細胞毒性は全く認められなかった。
次に、本発明を応用例により詳しく説明するがこれによ
り本発明を限定するものではない。
り本発明を限定するものではない。
応用例1.乳幼児用粉乳 市販調製粉乳 100 重量部第１表記載の化合物Ｖ 0.0001 100.0001 上記配合を常法に従い混合する。
応用例2.家畜幼動物用代用乳 全脂粉乳 26 重量部 脱脂粉乳 40 カゼイン ９ 牛脂 ５ ヤシ油 １ 乳糖 18 ビタミン・ミネラルミックス １ 第１表記載の化合物VI 0.00005 100.00005 上記配合を常法に従い混合する。
応用例3.飲料組成物 ブドウ糖 4.8 重量部 果糖 0.776 粉末クエン酸 0.144 クエン酸ナトリウム 0.102 乳酸カルシウム 0.012 塩化マグネシウム 0.012 粉末天然香料 0.120 ビタミンＣ 0.0018 第１表記載の化合物Ｉ〜VIの混合物 0.0001 水を加えて100重量部とする。
本発明品は経口による投与により、その効果を発現し得
るものであり、乳幼児，幼動物の飲料水，餌料に添加し
使用することができる。添加する本来のポリフェノール
化合物の量は使用態様によっても異なるが、通常有効量
である0.1μg/Kg体重以上となる様に投与するのが望ま
しい。
るものであり、乳幼児，幼動物の飲料水，餌料に添加し
使用することができる。添加する本来のポリフェノール
化合物の量は使用態様によっても異なるが、通常有効量
である0.1μg/Kg体重以上となる様に投与するのが望ま
しい。
本発明の有効成分であるポリフェノール化合物は、急性
ウイルス性胃腸炎（下痢症）の原因ウイルスに対し強い
感染阻害作用を示す。しかも、極少量で有効性を示す本
成分は古来より飲用に供されている茶の成分であること
からその安全性は極めて高く、下痢症ウイルス感染阻害
剤を大量に供給することが可能であり、開発途上国にお
ける下痢症による乳幼児死亡の撲滅に貢献することは勿
論産業的にも極めて有用であると考えられる。
ウイルス性胃腸炎（下痢症）の原因ウイルスに対し強い
感染阻害作用を示す。しかも、極少量で有効性を示す本
成分は古来より飲用に供されている茶の成分であること
からその安全性は極めて高く、下痢症ウイルス感染阻害
剤を大量に供給することが可能であり、開発途上国にお
ける下痢症による乳幼児死亡の撲滅に貢献することは勿
論産業的にも極めて有用であると考えられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 山本 武彦 三重県四日市市赤堀新町９番５号 太陽化 学株式会社内 (72)発明者 山崎 長孝 三重県四日市市赤堀新町９番５号 太陽化 学株式会社内 審査官 内藤 伸一
Claims (1)
- 【請求項１】一般式（１）及び（２） （式中R1は水素原子またはヒドロキシル基を示し、R2は
水素原子または3,4,5−トリハイドロキシベンゾイル基 を示す） で表されるポリフェノール化合物を有効成分とする下痢
症ウイルス感染阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9115588A JPH0778021B2 (ja) | 1988-04-13 | 1988-04-13 | 下痢症ウイルス感染阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9115588A JPH0778021B2 (ja) | 1988-04-13 | 1988-04-13 | 下痢症ウイルス感染阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01265023A JPH01265023A (ja) | 1989-10-23 |
| JPH0778021B2 true JPH0778021B2 (ja) | 1995-08-23 |
Family
ID=14018622
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9115588A Expired - Fee Related JPH0778021B2 (ja) | 1988-04-13 | 1988-04-13 | 下痢症ウイルス感染阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0778021B2 (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07110213B2 (ja) * | 1990-08-23 | 1995-11-29 | 太陽化学株式会社 | 食品材料 |
| JPH09510190A (ja) | 1994-02-17 | 1997-10-14 | メルク・パテント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツンク | 抗ウイルス性または抗真菌性組成物および方法 |
| KR100589115B1 (ko) * | 2002-12-31 | 2006-06-12 | 주식회사 바름인 | 로타바이러스 감염 억제 유산균 발효물 제조방법 및 그 용도 |
| PT102931B (pt) * | 2003-03-28 | 2005-08-31 | Univ Do Porto | Utilizacao de bloqueadores da inibicao a longo termo das actividades da atpase na+k+e/ou do trocador na+/h+, na preparacao de um medicamento destinado a terapiaintestinal |
| CN1816538B (zh) | 2003-07-22 | 2011-05-25 | 协和发酵生化株式会社 | 病毒感染症的预防或者治疗用组合物 |
| US8481571B2 (en) * | 2004-05-04 | 2013-07-09 | Academia Sinica | Anti-coronavirus compounds |
| US8652533B2 (en) | 2004-07-07 | 2014-02-18 | Mitsui Norin Co., Ltd. | Durable biocides and disinfectants |
| JP4776896B2 (ja) * | 2004-07-07 | 2011-09-21 | パナソニックエコシステムズ株式会社 | フィルターおよび不織布およびマスク |
| US8431168B2 (en) | 2007-06-12 | 2013-04-30 | Hiroshima University | Anti-norovirus agent and composition containing the same |
| US20110027399A1 (en) * | 2008-03-31 | 2011-02-03 | Hiroshima University | Antiviral Agent and Antiviral Composition |
| CN105481817B (zh) * | 2015-11-17 | 2017-09-29 | 云南民族大学 | 一种异香豆素类化合物及其制备方法和应用 |
-
1988
- 1988-04-13 JP JP9115588A patent/JPH0778021B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01265023A (ja) | 1989-10-23 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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