JPH0780807B2 - アルファー、オメガ―ジカルボン酸、その製法及びこの化合物を含有する脂質低下剤 - Google Patents

アルファー、オメガ―ジカルボン酸、その製法及びこの化合物を含有する脂質低下剤

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JPH0780807B2 JP60503069A JP50306985A JPH0780807B2 JP H0780807 B2 JPH0780807 B2 JP H0780807B2 JP 60503069 A JP60503069 A JP 60503069A JP 50306985 A JP50306985 A JP 50306985A JP H0780807 B2 JPH0780807 B2 JP H0780807B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ヨーロッパ特許出願公開（EP−OS）第0081930号明細書
には、一般式I: 〔式中R1及びR2はそれぞれ非置換の又は置換された炭化
水素基又はヘテロ環式基を表わし、Ｘ及びＹはそれぞれ
水素、場合により置換されたアルキル、ハロゲン、シア
ノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はカル
バモイルを表わし、Ｑは不活性置換基で置換されていて
よいか又は１個以上のＣ−原子もしくはヘテロ原子が場
合により環を形成していてよい炭素原子数８〜14の線状
連鎖よりなるジラジカルを表わす〕の長鎖α，ω−ジカ
ルボン酸並びにこのカルボン酸類の生体内加水分解可能
な誘導体のいくつかが記載されている。
これら化合物は、脂肪過多症、過リポイド血症又は糖尿
病の治療用の医薬として使用される。
例として、該特許出願においては、単に式中のＸが水
素、エトキシカルボニル、臭素、シアノ又はメチルを表
わし、Ｙが水素を表わし、R1及びR2はそれぞれメチルを
表わし、Ｑが−（CH2）８−、−（CH2）10−又は−（CH
2）12−基を表わすＩ式の化合物のみが開示されてい
る。
ところで、ヨーロッパ特許出願公開（EP−OS）第008193
0号明細書の式Ｉの広い定義に入る多くの化合物は優れ
た脂質低下作用を有することが判明した。付加的に、こ
れらは抗糖尿病作用を示す。
従って、本発明の目的は、一般式Ｉ′： 〔式中R1及びR2はそれぞれ独立して、非置換の又はヒド
ロキシ、C1〜C6−低級アルコキシ、ハロゲンまたはフエ
ニル、１個以上のヒドロキシ、C1〜C6−低級アルコキ
シ、C1〜C6−低級アルキルまたはハロゲンで置換された
フエニル基で置換されたC1〜C6−低級アルキル基;C2〜C
6−低級アルケニル−またはC2〜C6−アルキニル−基;C3
〜C7−シクロアルキル基；フエニル基またはヒドロキ
シ、ハロゲン、C1〜C6−低級アルキルまたはC1〜C6−低
級アルコキシで置換されたフエニル基を表わし、ＸとＹ
はそれぞれ独立して水素、C1〜C6−低級アルキル、C1〜
C6−低級アルコキシ、ヒドロシキ、シアノ、ハロゲン、
カルボキシル、C1〜C6−低級アルコキシカルボニルまた
はカルバモイルを表わし、Ｑは、−（CH2）ｎ−シクロ
ヘキシレン−（CH2）ｎ−、−（CH2）ｍ−フエニレン−
（CH2）ｍ−、−CH2−CH＝CH−フエニレン−CH＝CH−CH
2−又は−CH2−CH＝CH−CH2−フエニレン−CH2−CH＝CH
−CH2−を表わし、ここで、ｎは２、３又は４であり、
ｍは３又は４である〕のα，ω−ジカルボン酸並びに薬
物学的に認容性のアルカリ金属、アルカリ土類金属又は
アンモニウム塩基との塩、低級アルコールとのエステ
ル、アミド、モノ−及びジ−低級アルキルアミド及びラ
クトンから選択された、その生体内加水分解可能なカル
ボン酸誘導体である。
公知化合物は、5,5′−1,4−フエニレン−ビス−（3,3
−ジメチル−ペンタイノック酸）であり、A.T.ブロムキ
スト（Blomquist）等により〔アメリカン・ソサエティ
（Am.Soc.〕80（1958）3405頁〕に記載されており、薬
物学的作用効果は記載されていない。
置換基R1、R2、Ｘ及びＹとして好適な低級アルキル基
は、Ｃ−原子数１〜６殊に１〜４の基と理解すべきであ
る。メチル−及びエチル−基が有利である。
置換基R1、R2、Ｘ、Ｙとして好適な低級アルコキシは、
Ｃ−原子数１〜６殊に１〜４の基であり、メトキシ−及
びエトキシ基が有利である。
置換基Ｘ及びＹの低級アルコキシカルボニル基は、Ｃ−
原子数１〜６の基である。メトキシカルボニル−及びエ
トキシカルボニル基が有利である。
置換基R1及びR2として好適な低級アルケニルは、Ｃ−原
子数２〜６を有し、アリル基が有利である。
置換基R1及びR2として好適な低級アルキニル基は、Ｃ−
原子数２〜６を有し、プロピニル基が有利である。
ハロゲンとは、すべての場合に弗素、塩素及び臭素と理
解すべきである。
Ｑ中のフエニル又はシクロヘキシル環は、環の1,2−、
1,3−又は1,4−位で連鎖Ｑ中に挿入されうる。
式Ｉ′の有利な化合物は、式中の置換基R1、R2、Ｘ及び
Ｙの次のものである:R1とR2は各々独立して、メチル、
エチル、ヒドロキシメチル又はフエニルであり、Ｘ及び
Ｙは独立して、水素、ハロゲン、メトキシ、ヒドロキ
シ、エトキシカルボニル、シアノ、カルバモイル又はカ
ルバキシルであり、殊にR1及びR2は、メチルであり、Ｘ
及びＹは水素であるか又はＹは水素で、Ｘはハロゲン、
エトキシカルボニル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、
カルバモイル又はカルボキシルである。
生体内で加水分解して式Ｉ′の遊離ジ酸を生じることの
できる式Ｉ′の化合物のα−及び／又はω−カルボキシ
基の誘導体も本発明の範囲に包含される。
このような誘導体のうち、第１に、薬物学的に認容性の
アルカリ金属、アルカリ土類金属との塩、アンモニウム
−塩及び置換アンモニウム塩；低級アルキルエステル例
えばメチル−、エチル−及びイソプロピルエステル；ア
ミド；モノー又はジアルキル化されたアミド例えばジメ
チルアミド；又は式Ｉ′の分子中のカルボン酸基と遊離
ヒドロキシ基の閉環により形成されうるラクトンが挙げ
られる。
本発明の目的物は、不飽和化合物のシス／トランス−異
性体でもある。
式Ｉ′の化合物は、自体公知の方法で製造でき、そのい
くつかを実施例で説明されている。
式Ｉ′の化合物は、公知方法で次のように製造できる： ａ） 式II Hal−Ｑ−Hal （II） 〔式中Halは塩素又は臭素を表わし、Ｑは前期のものを
表わす〕ジハロゲン化合物をビス−グリニアル化合物に
変じ、得られた化合物を式III: 〔式中R1及びR2は前記のものを表わし、R3は低級アルキ
ル基を表わし、ＵはCOOR3−基又は−CONH2−又はCN−基
を表わす〕の化合物２モルと反応させ、更に、得られる
化合物を所望の場合には齢化し、所望の場合には脱カル
ボキシル化し、所望の場合にはα及びω−位で置換基ア
ルキル、アルコキシ、ヒドロキ又はハロゲンを導入する
か又はＸ及びＹが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキ
ル又はアルコキシを表わす場合には、 ｂ） 式IV: 〔式中Ｚは塩素又は臭素であり、Q1は−（CH2）ｐ−フ
ェニレン−（CH2）ｐ−又は−（CH2）ｐ−シクロヘキシ
レン−（CH2）ｐ−であり、ここでｐは１又は２であ
る〕のビストリフェニルホスホニウム−化合物を式V: 〔式中R1、R2は前記のものを表わし、R3は低級アルキル
基を表わし、Q2は価標結合又は基−CH2−基を表わす〕
のカルボン酸エステル２モルと反応させ、更に、得られ
る化合物（Ｘ及びＹは水素である）中のα及びω−位に
所望の場合に置換基アルキル、アルコキシ、ハロゲン及
びヒドロキシを導入し、かつ所望の場合には、引続き、
得られるエステル、アミド又は塩を遊離の酸に、又は遊
離の酸を塩−エステル又はアミドに変じる。
ａ）法で、一般にテトラエステルが得られる。これら化
合物は、アルカリで齢化され、過熱により脱カルボキシ
ル化されうる。得られる化合物（Ｘ、Ｙは水素である）
をα及びω−位でハロゲン化することができる。このこ
とは、一般に弗素化、臭素化又は塩素化並びに相応する
Ｎ−スクシンイミドにより行なわれうる。α及びω−ジ
クロル−化合物を適当な弗素化剤例えばテトラブチルア
ンモニウムフルオリドと反応させて、α及びω−ジフル
オル−化合物を得ることもできる。アルキル基の導入
は、適当なアルキルハロゲニドを用い、例えばｎ−ブチ
ルリチウムとの反応で行なう。
α及びω−ヒドロキシ化合物は、例えば相応するジクロ
ル−化合物を、アルカリで齢化することにより得ること
ができる。
アルコキシ基は、相応するジクロル化合物とアルコレー
ト（例えばナトリウムメチレート）との反応によりα及
びω−位に導入することができる。
ａ）法により、α及びω−位に１個のシアノ−又はカル
バモイル−置換基を有するジカルボン酸エステルを得る
ことができる。このシアノ基は、所望により齢化して、
カルバモイル基に、かつ更にカルボキシ基にすることが
できる。このカルバモイル基は所望により常法で脱水し
てシアノ基にすることができる。
ｂ）法では、Ｘ及びＹが水素である化合物のみが得られ
る。
一般に、式IVのビス−ホスホニウム塩と式Ｖのカルボン
酸エステル２モルとを強塩基例えばNaOH又はナトリウム
メチレートの存在で反応させ、この際、少なくとも２個
の不飽和基Ｑを有するジエステムが生じる。
式IVのビス−ホスホニウム塩の代りに、相応するホスフ
ィンオキシドもしくはホスホンエステルも使用できる。
ｂ）法を、フエニレン基を有する基Ｑを有する化合物の
製造のために使用するのが有利である。ｂ）法で得られ
る不飽和化合物は、引続き水素化して飽和化合物にする
ことができる。同様に、フエニレン化合物を水素化して
シクロヘキシレン化合物にすることができる。
フエニレン−またはシクロヘキシレン−化合物も製造で
き、その際、式VI: Me/2−（CH2）ｑ−Ａ−（CH2）ｑ−Me/2 （VI） 〔式中Meは２価の金属例えばカドミウムまたは亜鉛を表
わし、Ａはフエニレンまたはシクロヘキシレンを表わ
し、ｑは１又は２つの数である〕の化合物を、式VII: 〔式中Ｔは活性カルボン酸塩、殊に酸ハロゲニド−又は
酸アンヒドリド−基を表わし、R1、R2およびｑは前記の
ものを表わす〕の化合物と反応させ、所望によりこうし
て得たジケトカルボン酸エステルを加水分解し、還元し
てケト基にする。
強塩基としてアルカリ金属アルコレート例えばリチウム
−又はナトリウムメチレート、アルカリアミド例えばナ
トリウムアミド更にリチウム−オルガニル例えばブチル
リチウム並びに水素化ナトリウムを用いて、オレフィン
が得られる。これらの反応は、低級アルコールまたはエ
ーテル類例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフ
ラン中で実施するのが有利である。
ｂ）法で生じたビス−アルケンの水素化は、この反応に
慣用の条件下で、金属触媒例えば活性炭上のパラジウム
の存在下で、常圧で有利には高めた圧力及び高めた温度
で行なう。
フエニル環の水素化のための有用な触媒は、白金、ロジ
ウム又はルテニウムである。
α及びω−位への置換部Ｘ及びＹの後の導入は、ａ）法
に記載と同じ方法で行なう。
ａ）法で得られたジケト酸のケト基の還元のためには、
ハン−ミンロン（Huang−Minlon）の方法（ケトン、稀
アルカリ、グルコール及びヒドラジンからの混合物の加
熱）が好適であるか、または、亜鉛もしくは銅含有亜鉛
および塩酸の存在で還元する（クレメンゼン−還元）。
ケト化合物を相応するトジルヒドラゾンに変え、これを
引続き錯水素化ホウ素で還元することもできる。
式Ｉ′の遊離酸のエステルは、遊離酸を塩化チオニル
（反応させて酸クロリドに変じ、これを更に適当なアル
コールと反応させることにより得られる。
式Ｉ′の生成エステルの齢化は常法で、アルコール溶液
中のアルカリを用いて行なうがこれは、酸性媒体中で、
濃硫酸と発煙硫酸との混合物を用いて実施することもで
きる。
薬物学的に認容性の塩は、殊にアルカリ金属−、アルカ
リ土類金属−及びアンモニウム塩がこれに該当する。
塩は、常法で、例えば相応するアルカリまたは酸を用い
る式Ｉ′の化合物の中和により得られる。
医薬品の製造のために、一般式Ｉ′の化合物を公知方法
で適当な製剤担持剤、芳香剤、矯味剤及び色素と混合
し、例えば錠剤または糖衣丸に成形するかまたは、相応
する助剤の添加のもとに水または油例えばオリーブ油中
に懸濁または溶解される。
一般式Ｉ′の物質は、液状または固体形で経口的および
非経口的に適用することができる。注射溶媒としては、
慣用の安定剤、溶解助剤および／または緩衝剤を含有す
る水を使用するのが有利である。このような添加物は、
例えば酒石酸塩−またはホウ酸塩−緩衝液、エタノー
ル、ジメチルスルホキシド、錯形成体（例えばエチレン
ジアミン四酢酸）、粘度調整用高分子ポリマー（例えば
液状ポリエチレンオキシド）またはソルビタンアンヒド
リドのポリエチレン−誘導体である。
固体担持剤は、例えば、デンプン、乳糖、マンニット、
メチルセルロース、タルク、高分散性珪酸、高分子ポリ
マー（例えばポリエチレングリコール）である。
経口適用に好適な調剤のために、所望の場合には、矯味
剤及び甘味剤を含有していてよい。外用のために、本発
明の物質Ｉ′を粉末及び軟膏の形で使用することができ
る。このために、これを粉状の、生理学的に認容性の稀
釈剤もしくは慣用の軟膏基剤と混合する。
投与量は、患者の年令、体重、病気の重さ、場合により
同時に施こされる他の処置の種類、処置の頻度及び所望
作用の種類に依り決まる。通例、この化合物の１日当り
の投与量は0.1〜50mg/kg（体重）である。通例、所望結
果を得るために、１日当り１〜数回適用で、0.5〜40有
利に1.0〜20mg/kg/dayである。
実験報告 この新規化合物に関する代表的な例３〜3c）の化合物に
関して、脂質低下作用を測定し、ヨーロッパ特許出願公
開（EP−OS）第81930号明細書の最良の化合物3,3,14,14
−テトラメチル−ヘキサデカン−1,16−ジ酸（M16）と
比較した。
このために、それぞれ、雄スプラグ−ダウレイ ラッチ
（Sprague−Dawley Ratte）各々10匹に、被験物質50mg/
kg/day及び500mg/kg/dayの量でメチルセルロース懸濁液
として29日間経口適用した。実験終了時に、最終適用後
３時間に血清中のコレステリン−及びトリグリセリド値
を測定した。
次表に対照集団と比較した変化（％）を示す。
実施例に記載の化合物以外に、本発明により有利な化合
物には次のものが包含される： １） 7,7′−（1,2−シクロヘキシレン）−ビス−（3,
3−ジメチルヘプタノイック酸） ２） 7,7′−（1,2−フエニレン）−ビス−（3,3−ジ
メチル−７−ヘプタノイック酸）。
α，ω−ジカルボン酸の脂質低下作用 次のデータで、脂肪族ジカルボン酸Ｒ−（CH2）３−（C
H2）４−（CH2）３−Ｒ（化合物Ａ）と、相応するフエ
ニレン化合物 （化合物Ｂ）又は相応する不飽和フェニレン化合物 （化合物Ｃ、シス／トランス）又は相応するシクロヘキ
シル化合物 （化合物Ｄ）との脂質低下作用を比較する（ここでＲ−
Ｃ（CH3）２−CH2COOHである）。
この脂質低下作用の試験法は、J.Med、Chem.1989、32、
2072〜2084頁に記載されている。
ラッテに炭化水素が多く脂肪不含の飼料を６日間与え
た。この飼料混合物にそれぞれの化合物をこの飼料の記
載パーセント（W/W）で添加した。
血漿トリグリセリド及びコレステロールを、平均±S.D.
（ｎ＝10）として測定した。
ラッテに炭化水素が多く脂肪不含の飼料を与えた。この
飼料混合物に記載用量（mg/体重kg）でそれぞれの化合
物を添加した。処置に引続く７日間で血漿トリグリセリ
ド及びコレステロールを測定した。
処置後28日間の体重を比較した。
結論： a. 化合物Ｂは、血液コレステリン低下剤又はトリグリ
セリド低下剤として、共に化合物Ａより良好である（第
２表参照）。
b. 化合物Ｃは、トリグリセリド低下剤、コレステリン
低下剤として、かつ体重減少のために、共に化合物Ａよ
り良好である（第３表参照）。
c. 化合物Ｄは、培養ラッテ肝細胞中でのコレステロー
ル合成の抑制に関し、化合物Ａより良好である： 即ち化合物D1×10-5Mを培地に添加した場合と比べて、
化合物A5×10-5Mを用いて、コレステロール合成で、20
％の減少が観察された。
次の実施例で本発明の化合物のいくつかの製法を詳述す
る： 例 １ （1,4−フエニレン）−ビス−〔（4,4−ジメチル−5,6
−ビス（エトキシカルボニル）−ペンタン〕 マグネシウム片3.3g、1,4−ビス−（３−ブロムプロピ
ル）−ベンゾール20.0g（62.5mモル）及び無水テトラヒ
ドロフラン150mlから製造したグリニアル溶液を、イソ
プロピリデン−マロン酸−ジエチルエステル25.6g（124
mモル）からの−20℃冷溶液に滴加し、引続き２〜３時
間還流温度に保持する。冷却したバッチを酸性にされた
氷水上に注ぐ。水相を分離し、これのエーテルで２回抽
出し、集めた有機相を炭酸ナトリウム水で洗浄し、Na2S
O4で乾燥させ、蒸発濃縮する。蒸発残分を揮発性副産物
の除去のために0.01バールで約150℃に加熱し、その
後、粘稠性油状残分23.6g（理論量の67％）が残る。HPL
Cを用いる少量の精製の結果、粘稠性油状物が得られ、
これは、DC−既製プレートメルク（Merk）KG60/F254上
で、0.8（ｎ−ヘプタン−酢酸エステル１＋１）もしく
は0.5（ｎ−ヘプタン−酢酸エステル２＋１）のRf値を
有する。
NMR（DDMSO）：δ＝1.02（s,12H）;1.12（tr,12H）;1.4
0（m,4H）;3.30（s,2H）;4.07（qu,8H）;7.03（m,4
H）。
例 ２ （1,4−フエニレン）−ビス−〔（4,4−ジメチル−5,5
−ビス（カルボキシ）−ペンタン〕 例１からのテトラエチルエステル2.5g（4.4mモル）、メ
タノール25mlおよび水酸化ナトリウム10g（25mモル）か
らの混合物を還流温度に60時間保持し、次いで、冷却
し、いくらかの水を加え、エーテルで抽出する。その後
酸性にすると、酸がまず油状物として沈殿する。結晶化
の吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。収量1.8g（論
理量の90％）。融点181〜183℃（分解）。
NMR（DDMSO）：δ＝1.03（s,12H）、1.40〜1.60（m,8
H）;2.48（m,4H）;3.12（s,2H）;7.07（s,4H）。
例 ３ 6,6′−（1,4−フエニレン）−ビス−（3,3−ジメチル
−ヘキサノイック酸） これは、1,4−フエニレン−ビス−〔（1,1−ジメチル−
ブチ−４−イル）−ジプロピオン酸〕（例２）を窒素気
下に160℃に２時間加熱することにより得られる。
収率：理論量の31％、 融点119〜121℃（シクロヘキサン）。
NMR（DDMSO）：δ＝0.93（s,12H）;1.30（m,4H）;1.53
（m,4H）;2.08（s,4H）;2.49（t,4H）;7.07（4H）。
例 ４ ａ） 6,6′−（1,4−フエニレン）−ビス−〔3,3−ジ
メチル−（５−ヘキセノイック酸）〕−ジメチルエステ
ル 3,3−ジメチル−５−オキソ−ペンタノイック酸−メチ
ルエステル6.3g（40mモル）、無水メタノール60ml及び
1,4−フエニレン−ビス−（メチルトリフエニル−ホス
ホニウムクロリド）14.0gからの混合物に、室温で、ナ
トリウム0.92g（40mg原子）と無水メタノール50mlから
形成されたナトリウムメチレート溶液を滴加し、更に、
室温で３時間撹拌し、次いで蒸発乾涸させる。残分を塩
化メチレン中に溶かし、濾過し、再び蒸発濃縮させる。
CH2Cl2/シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ
（少量の蛍光物質の除去のため）の後に、無色油状物3.
8g（理論量の49％）が得られる。異性体混合物。
NMR（CDCl3）：δ＝1.02（12H）;2.00〜2.55（8H）;3.5
8及び3.63（6H）;5.23〜6.83（4H）;7.27（4H）。
これと同様にして、次のものが得られる： ｂ） 6,6′−（1,3−フエニレン）−ビス−〔3,3−ジ
メチル−（５−ヘキセノイック酸）〕−ジメチルエステ
ル この化合物は例4a）と同様な方法で3,3−ジメチル−５
−オキソ−ペンタノイック酸−メチルエステルと1,3−
フエニレン−ビス−（メチルトリフエニル−ホスホニウ
ムクロリド）から得られる。
収率：油状生成物理論量の60％。
異性体混合物 NMR（CDCl3）：δ＝1.05（12H）;2.15〜2.50（8H）;3.5
8及び3.67（6H）;5.25〜6.73（4H）;7.23（4H）。
例 ５ ａ） 6,6′−（1,4−フエニレン）−ビス−（3,3−ジ
メチル−ヘキセノイック酸）ジメチルエステル 6,6′−（1,4−フエニレン）−ビス−〔3,3−ジメチル
−（５−ヘキセノイック酸）ジメチルエステル（例4a）
2.0g、エタノール50ml及びスパーテル量の10％Pd−活性
炭−触媒からの混合物を、振動装置中、常圧で、水素吸
収が終るまで水素添加する。触媒の吸引濾過の後に、蒸
発濃縮させると、無色油状物1.5g（理論量の74％）が得
られる。
NMR（CDCl3）：δ＝0.97（s,12H）;1.17〜1.78（m,8
H）;2.17（s,4H）;2.37〜2.70（m,4H）;3.60（s,4H）;
7.07（s,4H）。
ｂ） 6,6′−（1,3−フエニレン）−ビス−（3,3−ジ
メチルヘキセノイック酸）ジメチルエステル 例5a）と同様な方法で、1,3−フエニレン−ビス−（3,3
−ジメチル−６−イル−５−ヘキセン酸−メチルエステ
ル（例4b）の水素化により、この化合物が得られる。
収率：理論量の94％。無色油状物。
NMR（CDCl3）：δ＝0.98（s,12H）;1.10〜1.93（m,8
H）;2.20（s,4H）;2.38〜2.73（m,4H）;3.63（6H）;6.8
3〜7.23（m,4H）。
例 ６ ａ） 6,6′−（1,4−フエニレン）−ビス−（3,3−ジ
メチルヘキサノイック酸 メチルエステル（例5a）0.5g、メタノール5ml及び2N−N
aOH5mlからの混合物を90℃に３時間保持し、メタノール
を溜去し、水を添加し、エーテルで抽出する。水相を酸
性にし、エーテルで抽出し、エーテルエキスをNa2SO4で
乾燥させる。蒸発濃縮の後に、融点120〜121℃（シクロ
ヘキサン）を有する生成物0.4g（理論量の86％）が得ら
れる。生成物は、例３で得られたものと同じである。
ｂ） 6,6′−（1,3−フエニレン）−ビス−（3,3−ジ
メチルヘキセノイック酸） 例6a）と同様にして、メチルエステル（例5b）の加水分
解により、この化合物から得られる。収率：理論量の91
％。無色油状物。
NMR（DDMSO）：δ＝0.93（s,12H）;1.30（m,4H）;1.53
（m,4H）;2.07（s,4H）;2.49（t,4H）;6.92〜7.00（m,3
H）;7.15（t,1H）。
ｃ） 6,6′−（1,4−フエニレン）−ビス−（3,3−ジ
メチル−５−ヘキセノイック酸） この化合物はメチルエステル（例4a）の齢化により得ら
れる。収率：理論量の67％。融点149〜151℃（アセト
ン）、異性体混合物。
NMR（DDMSO）：δ＝1.00（s,12H）;2.10（s,4H）;2.38
（m,4H）;5.47〜5.92（m,2H）;6.24〜6.57（m,2H）;7.2
7（4H）； ｄ） 6,6′−（1,3−フエニレン）−ビス−（3,3−ジ
メチル−（５−ヘキセノイック酸） この化合物は、例6aと同様な方法で、メチルエステル
（例4a）の齢化により得られる。収率：理論量の81％。
油状物。▲ｎ20 D▼＝1.5433、異性体混合物。
NMR（DDMSO）：δ＝1.00（s,12H）;2.13（s,4H）;2.22
〜2.50（m,4H）;5.5〜5.95（m,2H）;6.22〜6.65（m,2
H）;7.18（m,4H）。
例 ７ ａ） 6,6′−（1,4−シクロヘキシリデン）−ビス−
（3,3−ジメチルヘキセノイック酸）ジメチルエステル 酸化ルテニウム（IV）の存在で、90℃および80バール
で、6,6′−（1,4−フエニレン）−ビス−（3,3−ジメ
チルヘキセノイック酸）ジメチルエステル）（例5a）0.
7gおよびメタノール50mlからの混合物を水素化し、濾過
し、蒸発濃縮させる。
収量：無色油状物0.7g（理論量の98％） NMR（CDCl3）：δ＝0.97（s,12H）;1.10〜1.50（m,22
H）;2.18（s,4H）;3.65（6H）； ｂ） 6,6′−（1,3−シクロヘキシレン）−ビス−（3,
3−ジメチルヘキサノイック酸）ジメチルエステル 同様な方法で、相応する1,3−フエニレン類縁体から標
題化合物が得られる。
収率：無色油状物理論量の69％ NMR（CDCl3）：δ＝0.98（s,12H）;1.07〜1.88（m,22
H）;2.20（s,4H）;3.65（s,6H）； 例 ８ ａ） 6,6′−（1,4−シクロヘキリデン）−ビス−（3,
3−ジメチルヘキサノイック酸） 例6aと同様な方法で、メチルエステル（例7a）の加水分
解により、標題化合物が得られる。
収率：理論率の76％、融点167〜169℃（酢酸エステル） NMR（DDMSO）：δ＝0.94（s,12H）;1.06〜1.76（m,22
H）;2.07（s,4H） 同様な方法で ｂ） 6,6′−（1,3−シクロヘキシリデン）−ビス−
（3,3−ジメチルヘキサノイック酸） 同様な方法で、例7b）の化合物から、この化合物が得ら
れる。
収率：理論量の89％、融点74〜76℃（酢酸エステル） NMR（DDMSO）：δ＝0.94（s,12H）;1.06〜1.76（m,22
H）;2.06（s,4H）。
例 ９ 7,7′−（1,4−フエニレン）−ビス−〔3,3−ジメチル
−（５−ヘプテノイック酸）〕 ａ） 1,4−フエニレン−ビス−（エチルトリフエニル
−ホスホニウム）ジブロミド 1,4−ビス−（２−ブロムエチル）−ベンゼン5.84g（2
0.0mモル）及びトリフエニルホスフイン13.1g（50.0mモ
ル）とからの混合物をN2−雰囲気下に15分間220℃に、
次いで30分間250℃に加熱する。
冷却後に硬化した粗生成物をエタノールから再結晶させ
る。融点262〜263℃の無色結晶6.6g（40％）が得られ
る。
ｂ） 7,7′−（1,4−フエニレン）−ビス−〔3,3−ジ
メチル−（５−ヘプテノイック酸）〕 無水エーテル300ml中の1,4−フエニレン−ビス−（エチ
ルトリフエニル−ホスホニウム−ジブロミド8.17g（10.
0mモル）の撹拌懸濁液に、室温、N2−雰囲気下にヘキサ
ン中のｎ−ブチルリチウムの1.2M溶液21mlを加え、15分
間撹拌し、次いで、エーテル10ml中の3,3−ジメチル−
５−オキソ−ペンタン酸−メチルエステル2.65g（20.0m
モル）を滴加し、引続き還流下に２時間加熱する。
冷却後に、沈殿を吸引濾過し、濾液を濃縮し、油状残分
を１ Ｎ KOH40ml及びエタノール10ml中に入れ、50℃
に２時間加温する。その後、半量まで濃縮し、ジクロル
メタンで数回抽出し、水相を２ Ｎ HC1で酸性にし、
これをジクロルメタンで数回摘出する。有機相の乾燥及
ひ濃縮の後に得られた油状物をリグロインで結晶させ
る： 融点78〜80℃の無色結晶物質1.0g（26％）が得られる。
NMR（DDMSO）：δ＝0.99（s,12H）;2.13（s,4H）;2.17
（d,J＝7.2Hz,4H）:3.33（d,J＝6.9Hz,4H）;5.50〜5.64
（m,4H）,7.08（s,4H）。
例10 7,7′−（1,3−フエニレン）−ビス−〔3,3−ジメチル
−（５−ヘプテノイック酸）〕 ａ） 1,3−フエニレン−ビス−（エチルトリフエニル
−ホスホニウム）ジブロミド） 例9a）と同様に、1,3−ビス−（２−ブロムメチル）−
ベンゼンとトリフエニルホスフインから得られる。
収率：理論量の42％、無色結晶、融点219〜220℃（メタ
ノール）。
ｂ） 7,7′−（1,3−フエニレン）−ビス−〔3,3−ジ
メチル−（５−ヘプテノイック酸）〕 例9b）と同様に、1,3−フエニレン−ビス−（エチルト
リフエニル−ホスホニウム−ジブロミドの使用下に得ら
れる。
収率：理論量の51％、無色油状物、▲ｎ26 D▼＝1.520
2、Rf:0.55（DC−既製プレートメルクKG60/トルオール
−ジオキサン−酢酸90:25:10）もしくは0.27（ｎ−ヘプ
タン−酢酸エステル1:1）。
例11 ａ） 7,7′−（1,4−フエニレン）−ビス−（3,3−ジ
メチルヘプタノイック酸） 7,7′−（1,4−フエニレン）−ビス−〔3,3−ジメチル
−ヘプテノイック酸〕（例９）から、触媒としてのパラ
ジウムを用いる常圧水素添加により得られる。
収率：理論量の52％、融点117〜119℃。
NMR（CDCl3）：δ＝1.00（s,12H）;1.27〜1.47（m,12
H）;2.20（s,4H）;2.47〜2.73（m,4H）;7.08（s,4H）。
これと同様にして、 ｂ） 7,7′−（1,3−フエニレン）−ビス−（3,3−ジ
メチルヘプタノイック酸） が得られる。
収率：無色結晶、理論量の41％ 融点:63〜64℃ NMR（CDCl3）:1.00（s,12H）;1.27〜1.80（m,12H）;2.2
2（s,4H）;2.43〜2.77（m,4H）;6,87〜7.20（m,4H）。
例12 ロジウム触媒を用いる相応する1,4−フエニレン−ビス
−酸もしくは1,3−フエニレン−ビス−酸の水素添加に
より、例７と同様にして次のものが得られる： ａ） 7,7′−（1,4−シクロヘキシリデン）−ビス−
（3,3−ジメチルヘプタノイック酸） 収率：論理量の72％、無色油状物 NMR（CDCl3）：δ＝0.77〜1.85（m,26H）;1.02（s,12
H）;2.22（s,4H） ｂ） 7,7′−（1,3−シクロヘキシリデン）−ビス−
（3,3−ジメチルヘプタノイック酸） 収率：論理量の66％ 融点:52〜55℃（水） NMR（CDCl3）：δ＝0.80〜1.80（m,26H）;1.02（s,12
H）;2.23（s,4H）。
例13 7,7′−（1,4−フエニレン）−ビス−（3,3−ジメチル
−５−オキソヘプタノイック酸） マグネシウム片2.40g（0.10−原子）に、撹拌下に無水
エーテル100ml中の1,4−ビス−（２−ブロムメチル）−
ベンゾール14.6g（50.0mモル）を、反応混合物が沸騰す
るように滴加する。添加終了後に、1.5時間還流させ、
冷却し、迅速に塩化カドミウム10.1g（55.0モル）を導
入する。改めて45分間還流させ、エステルを溜去し、ベ
ンゾール100mlを反応混合物に加える。こうして得た懸
濁液を迅速に、かつ激しい撹拌下にベンゾール25ml中の
3,3−ジメチルグルタール酸−メチルエステル−クロリ
ド17.3g（50.0mモル）の溶液中に加え、45分間還流し、
冷却し、２ Ｎ H2SO4の添加により分解させる。有機
相の分離、乾燥及び濃縮の後に得られた粗生成物をエタ
ノール100ml及び１ Ｎ KOH100mlに溶かし、60℃に３
時間加熱する。
引続き、半量まで濃縮し、エーテルで数回抽出し、２
Ｎ HClで酸性にする。水相をエーテルで数回抽出し、
集めた抽出物を乾燥させ、濃縮する。残留油状物をリグ
ロイン／エーテルと擦することにより結晶させる。
融点116〜120℃（イソプロパノール）の無色結晶4.1g
（20％）。
NMR（CDCl3）：δ＝1.06（s,12H）;2.55（s,広,8H）;2.
50〜3.00（m,8H）;7.03（s,4H）。
例14 7,7′−（1,4−フエニレン）−ビス−（3,3−ジメチル
−ヘプタノイック酸） メチレングリコール10ml中の1,4−フエニレン−ビス−
（3,3−ジメチル−５−オキソ−７−イル−ヘプタノイ
ック酸）（例13）1.05g（2.50mモル）、水酸化カリウム
1.00g（1.70mモル）およびヒドラジンヒドレード1.03g
（20.0mモル）からの混合物を還流下に２時間加熱し、
次いで、200℃に５時間加熱し、この際、水を溜去す
る。引続き冷却し、水70ml中に注入し、稀塩酸で酸性に
する。１時間後撹拌し、析出沈殿を集める。
融点118〜120℃（トルオール）の無色結晶0.60g（61
％）。
この化合物は例11aで得たものと同じである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 57/30 57/52 (72)発明者 ハーゲンブルフ，ベルント ドイツ連邦共和国 6840 ランペルトハイ ム，インデン ゲルテン ５ (72)発明者 ピル，ヨハネス ドイツ連邦共和国 6906 ライメン ３, イン デル カイトガツセ ６ (72)発明者 シユテークマイアー，カールハインツ ドイツ連邦共和国 6148 ヘツペンハイ ム，キルヒベルクシユトラーセ 17 (56)参考文献 特開 昭52−46057（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−131934（ＪＰ，Ａ)

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式Ｉ′： 〔式中R1およびR2はそれぞれ独立して、非置換の又はヒ
    ドロキシ、C1〜C6−低級アルコキシ、ハロゲン、フエニ
    ル、または１個以上のヒドロキシ、C1〜C6−低級アルコ
    キシ、C1〜C6−低級アルキルまたはハロゲンで置換され
    たフエニル基で置換されたC1〜C6−低級アルキル基;C2
    〜C6−低級アルケニル−またはC2〜C6−アルキニル−
    基;C3〜C7−シクロアルキル基；フエニル基またはヒド
    ロキシ、ハロゲン、C1〜C6−低級アルキルまたはC1〜C6
    −低級アルコキシで置換されたフエニル基を表わし、Ｘ
    とＹはそれぞれ独立して、水素、C1〜C6−低級アルキ
    ル、C1〜C6−低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハ
    ロゲン、カルボキシル、C1〜C6−低級アルコキシカルボ
    ニルまたはカルバモイルを表わし、Ｑは、−（CH2）ｎ
    −シクロヘキシレン−（CH2）ｎ−、−（CH2）ｍ−フエ
    ニレン−（CH2）ｍ−、−CH2−CH＝CH−フエニレン−CH
    ＝CH−CH2−又は−CH2−CH＝CH−CH2−フエニレン−CH2
    −CH＝CH−CH2−を表わし、ここで、ｎは２、３又は４
    であり、ｍは３又は４である〕のα，ω−ジカルボン酸
    並びに薬物学的に認容性のアルカリ金属、アルカリ土類
    金属又はアンモニウム塩基との塩、低級アルコールとの
    エステル、アミド、モノ−及びジ−低級アルキルアミド
    及びラクトンから選択された、その生体内加水分解可能
    なカルボン酸官能性誘導体。
  2. 【請求項２】式中のR1およびR2はそれぞれ独立して、メ
    チル、エチル、ヒドロキシメチルまたはフエニルを表わ
    し、ＸおよびＹはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、
    メトキシ、ヒドロキシ、シアノ、エトキシカルボニル、
    カルバモイルまたはカルボキシルを表わす、請求の範囲
    第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】式中のR1およびR2は、それぞれメチルを表
    わし、Ｙは水素を、Ｘは水素、ハロゲン、メトキシ、ヒ
    ドロキシ、シアノ、エトキシカルボニル、カルバモイル
    またはカルボキシルを表わす、請求の範囲第１項または
    第２項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】式中のR1およびR2はそれぞれメチルを表わ
    し、ＸおよびＹはそれぞれ水素を表わす、請求の範囲第
    １項から第３項までのいずれか１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】6,6′（1,4−フエニレン）−ビス−（3,3
    −ジメチルヘキサノイック酸）又は6,6′−（1,4−フエ
    ニレン）−ビス−（3,3−ジメチルヘキセ−５−エノイ
    ック酸）である、請求の範囲第１項から第４項までのい
    ずれか１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】一般式Ｉ′： 〔式中R1およびR2はそれぞれ独立して、非置換の又はヒ
    ドロキシ、C1〜C6−低級アルコキシ、ハロゲン、フエニ
    ル、または１個以上のヒドロキシ、C1〜C6−低級アルコ
    キシ、C1〜C6−低級アルキルまたはハロゲンで置換され
    たフエニル基で置換されたC1〜C6−低級アルキル基;C2
    〜C6−低級アルケニル−またはC2〜C6−アルキニル−
    基;C3〜C7−シクロアルキル基；フエニル基またはヒド
    ロキシ、ハロゲン、C1〜C6−低級アルキルまたはC1〜C6
    −低級アルコキシで置換されたフエニル基を表わし、Ｘ
    とＹはそれぞれ独立して、水素、C1〜C6−低級アルキ
    ル、C1〜C6−低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハ
    ロゲン、カルボキシル、C1〜C6−低級アルコキシカルボ
    ニルまたはカルバモイルを表わし、Ｑは、−（CH2）ｎ
    −シクロヘキシレン−（CH2）ｎ−、−（CH2）ｍ−フエ
    ニレン−（CH2）ｍ−、−CH2−CH＝CH−フエニレン−CH
    ＝CH−CH2−又は−CH2−CH＝CH−CH2−フエニレン−CH2
    −CH＝CH−CH2−を表わし、ここで、ｎは２、３又は４
    であり、ｍは３又は４である〕のα，ω−ジカルボン酸
    並びに薬物学的に認容性のアルカリ金属、アルカリ土類
    金属又はアンモニウム塩基との塩、低級アルコールとの
    エステル、アミド、モノ−及びジ−低級アルキルアミド
    及びラクトンから選択された、その生体内加水分解可能
    なカルボン酸官能性誘導体を製造するため、 式 II: Hal−Ｑ−Hal （II） 〔式中Halは塩素又は臭素を表わし、Ｑは前期のものを
    表わす〕ジハロゲン化合物をビス−グリニアル化合物に
    変じ、得られた化合物を式III: 〔式中R1及びR2は前記のものを表わし、R3は低級アルキ
    ル基を表わし、ＵはCOOR3−基または−CONH2−またはCN
    −基を表わす〕の化合物２モルと反応させ、所望の場合
    には得られた塩を遊離酸に、又は、遊離の酸を塩に変じ
    ることを特徴とする、α、ω−ジカルボン酸の製法。
  7. 【請求項７】一般式Ｉ′： 〔式中R1およびR2はそれぞれ独立して、非置換の又はヒ
    ドロキシ、C1〜C6−低級アルコキシ、ハロゲン、フエニ
    ル、または１個以上のヒドロキシ、C1〜C6−低級アルコ
    キシ、C1〜C6−低級アルキルまたはハロゲンで置換され
    たフエニル基で置換されたC1〜C6−低級アルキル基;C2
    〜C6−低級アルケニル−またはC2〜C6−アルキニル−
    基;C3〜C7−シクロアルキル基；フエニル基またはヒド
    ロキシ、ハロゲン、C1〜C6−低級アルキルまたはC1〜C6
    −低級アルコキシで置換されたフエニル基を表わし、Ｘ
    とＹはそれぞれ独立して、水素、C1〜C6−低級アルキ
    ル、C1〜C6−低級アルコキシ、ヒドロキシ又はハロゲン
    を表わし、Ｑは、−（CH2）ｎ−シクロヘキシレン−（C
    H2）ｎ−、−（CH2）ｍ−フエニレン−（CH2）ｍ−、−
    （CH2）ｍ−、−CH2−CH＝CH−フエニレン−CH＝CH−CH
    2−又は−CH2−CH＝CH−CH2−フエニレン−CH2−CH＝CH
    −CH2−を表わし、ここで、ｎは２、３又は４であり、
    ｍは３又は４である〕のα，ω−ジカルボン酸並びに薬
    物学的に認容性のアルカリ金属、アルカリ土類金属又は
    アンモニウム塩基との塩、低級アルコールとのエステ
    ル、アミド、モノ−及びジ−低級アルキルアミド及びラ
    クトンから選択された、その生体内加水分解可能なカル
    ボン酸誘導体を製造するため、 式 IV: 〔式中Ｚはクロリドまたはブロミドを表わし、Q1は−
    （CH2）ｐ−フェニレン−（CH2）ｐ−又は−（CH2）ｐ
    −シクロヘキシレン−（CH2）ｐ−基を表わし、ここで
    ｐは１又は２である〕のビストリフエニルホスホニウム
    −化合物と式V: 〔式中R1、R2は前記のものを表わし、R3は低級アルキル
    基を表わし、Q2は価標結合または基−CH2−を表わす〕
    のカルボン酸エステル２モルとを反応させ、所望の場合
    には、得られた塩を遊離の酸に、または遊離の酸を塩に
    変じることを特徴とする、α、ω−ジカルボン酸の製
    法。
  8. 【請求項８】一般式Ｉ′： 〔式中R1およびR2はそれぞれ独立して、非置換の又はヒ
    ドロキシ、C1〜C6−低級アルコキシ、ハロゲン、フエニ
    ル、または１個以上のヒドロキシ、C1〜C6−低級アルコ
    キシ、C1〜C6−低級アルキルまたはハロゲンで置換され
    たフエニル基で置換されたC1〜C6−低級アルキル基;C2
    〜C6−低級アルケニル−またはC2〜C6−アルキニル−
    基;C3〜C7−シクロアルキル基；フエニル基またはヒド
    ロキシ、ハロゲン、C1〜C6−低級アルキルまたはC1〜C6
    −低級アルコキシで置換されたフエニル基を表わし、Ｘ
    とＹはそれぞれ独立して、水素、C1〜C6−低級アルキ
    ル、C1〜C6−低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハ
    ロゲン、カルボキシル、C1〜C6−低級アルコキシカルボ
    ニルまたはカルバモイルを表わし、Ｑは、−（CH2）ｎ
    −シクロヘキシレン−（CH2）ｎ−、−（CH2）ｍ−フエ
    ニレン−（CH2）ｍ−、−CH2−CH＝CH−フエニレン−CH
    ＝CH−CH2−又は−CH2−CH＝CH−CH2−フエニレン−CH2
    −CH＝CH−CH2−を表わし、ここで、ｎは２、３又は４
    であり、ｍは３又は４である〕のα，ω−ジカルボン酸
    並びに薬物学的に認容性のアルカリ金属、アルカリ土類
    金属又はアンモニウム塩基との塩、低級アルコールとの
    エステル、アミド、モノ−及びジ−低級アルキルアミド
    及びラクトンから選択された、その生体内加水分解可能
    なカルボン酸誘導体を、慣用の担持剤および助剤と共に
    含有する、脂質低下剤。
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