JPS62169791A - ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は式Ｉで表わされる新規な４Ｈ，６Ｈ−ピロロ［
１，２−ａ〕［４，１：］ベンゾオキサゼピン誘導体、
その製造方法、該化合物を含む医薬組成物、医薬組成物
の製造の為の該化合物の使用並びにその医薬としての適
用に関する。

〔発明の構成、作用および効果〕

本発明は次式■： 以下余白 （式中、ｎは整数１．２．３又は４であり；Ｒ１は水素
、低級アルキル、八日ｒン、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシもしくは低級アルコキシを表わし；Ｒ２は水素又
は低級アルキルを表わし；Ｒ３は水素、低級アルキル又
は八日ｒンを表わし；Ｒ４はアミノ、低級アルキルアミ
ノ、ノー低級アルキルアミノ、モルホリノ、Ｎ−低級ア
ルキルもしくはＮ−アリールーピベラソノ、ピロリジノ
、ピペリジノ又は 素、−・口ｒン又は低級アルキルを表わす）から選ばれ
る置換ピペリジノを表わす） で表わされる４−置換−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ−（１，２
−ａ〕（４，１）ベンゾオキサゼピン誘導体およびその
塩に関したものである。

特に興味がある化合物は、次式■ 以下余白 （式中Ｒ１は水素、低級アルキル、・）口ｒン。

トリフルオロメチル、ヒドロキシ又は低級アルコキシを
表わし；Ｒ２は水素又は低級アルキルを表わし：ｎは整
数１〜４を表わし；更にＲ６は水素。

ハロゲノ又は低級アルキルを表わす） で表わされる化合物及びその医薬として許容され得る塩
である。

更に好ましい化合物は式■（式中、ｎは整数１又は２で
あり；Ｒ２は直鎖の低級Ｃ１〜４アルキルであり：Ｒ１
及びＲ５は水素又は・・口ｒンである）で表わされる化
合物及びその医薬として許容され得る塩である。

特に好ましい化合物は、式■（式中Ｒ１及び　・Ｒ５が
水素であり、Ｒ２がメチル又はエチルであリ；及びｎが
整数１である）である化合物及びその医薬として許容さ
れ得る塩である。

本発明で用いられる一般的定義は本発明の範囲内におい
て次の意味を有する。

ハロダンは、好ましくは塩素及びフッ素であるが、臭素
又はヨウ素であってもよい。

語句「低級」は有機基又は化合物のそれぞれに関し先に
或いは後に定義されるものに言及し炭素原子数７まで及
び７を含むものを意味し、好ましくは４まで更に４を含
み更に好都合には１個又は２個の炭素原子を意味する。

低級アルキルは１〜７個の炭素原子を含有し、好ましく
は１〜４個の炭素原子を含有し、これは好都合には直鎖
であり、例えばメチル、エチル、プロピル又はブチル、
好都合にはメチルでおる。

低級アルコキシは好ましくは直鎖のＣ１〜４アルコキシ
であり、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、好都
合にはメトキシである。

アリールは好ましくはフェニル又は低級アルキルもしく
はハロダンによりモノ置換されたフェニルである。

医薬として許容され得る塩は、酸付加塩であり、これは
好ましくは例えば医薬として許容され得る無機もしくは
有機酸、例えば強鉱酸、例えばヒドロハロゲン僚、例え
ば塩酸もしくは臭酸；スルホン酸、燐酸もしくは硝酸；
脂肪族もしくは芳香族スルホン酸、例えばメタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシェタンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸モしく
はナフタレンスルホン酸、脂肪族もしくは芳香族カルが
ン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、ゲルコ
ール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、クエン
酸・マレイン酸、フマール酸、ヒルヒン酸、フェニル酢
酸、安息香酸、４−アミ７安息香酸、アントラニル酸、
４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、４−アミンサリ
チル酸、パモイック酸、ニコチン酸又はアスコルビン酸
である。

本発明の化合物は、価値ある薬理作用、例えば、哺乳動
物におけるコルモジュリン作用を阻止することによる胃
腸の抗分泌作用、特に抗下痢作用を示す。

この作用は試験管内並びに試験対象物として例えばマウ
ス、ラット又はイヌの如き動物を好都合により用いて生
体内試験で実証される。この化合物は例えばゼラチンカ
プセル内で文は水溶液もしくは懸濁液の形態で前記動物
に経腸的に又は非経口的に、好都合には経口的に、皮下
的に、静脈内もしくは腹腔内的に投与することが出来る
。投与量は約０．１０〜１００吟へＶ日、好ましくは約
０．５０〜５０１ｖ／に９／日、好都合には５〜３０■
／Ｖ日　である。試験管内での適用量は約１０〜１０”
”　Ｍ濃度、好ましくは約ｌＯ〜１０　　Ｍである。

該新規化合物の抗下痢作用を表わすコルモジュリン阻害
作用は、Ｊ、Ａ、ノーマン等（Ｍｏｌ。

Ｐｈａｒｍａｅｏｌｏｇｙ　１６　、１０８９（１９７
９）　　）による方法に従い、ウシｃ　−ＡＭＰホスホ
ソエステラーゼのコルモジュリン誘起活性の阻害を測定
することにより試験管内で測定される。

本発明の例示である、１．３−ジヒドロ−１−（１−（
（４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ［：１．２−ａ〕（
４，１）ベンゾオキサゼピン−４−イル）−メチルツー
４−ピペリジニル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
オンマレエートハ、試験管内でホスホジェステラーゼの
コルモジュリン誘起活性を、約３　Ｘ　１０−’モルの
濃度で５０チだけ抑制する。

本発明化合物の抗下痢作用は、プロスタグ腹腔ジンＥ２
ヲ腹腔内投与することにより・ラットに誘起した下痢を
抑制する程度を測定することにより行われる。

試験は次の如く行なう： 体重２００〜２５０ｇを有しかつ１８時間絶食せしめた
雌のスプラーグードーレイ種のラットｔ−用いる。試験
化合物を、水で３０〜５０％ジメチルスルホキシド濃度
に希釈したジメチルスルホキシドに溶解し、次いで１　
ｄ／に９の容量で胃洗浄に工す経口的に投与した。３０
分もしくは６０分後、ゾロスタグランソンＥ２（１５０
μｇ　）を、０．５１Ｌｌの水の容量で投与する（＋、
ｐ、）。未処理動物に比較した排便の減少を、プロスタ
グランジンＥ２　の投与後３０分間測定する。

本発明の例示である、１，３−ジヒドロ−１−（１−［
：（４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ）（
：４．１１ベンゾオキサゼピン−４−イル）−メチル〕
−４−ピペリジニル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２
−オンマレエートハラットにおいて１０■／ゆの用量（
ｐ、Ｏ，）でプロスタグランジンＥ２　誘発排便を減少
せしめる。

抗潰瘍作用を示す酸の分泌の抑制は、次の如くラットの
胃壁細胞内で生体内で測定出来る：約Ｉ　Ｘ　１０’個
の胃壁細胞（１８〜２２％増）を、グルコース、ＢＳＡ
（ウシ自消アルブミン）、０．１ｐｃｌの１４Ｃ−アミ
ノピリン、ヒスタミン（１ｍＭ）、イソブチルメチルキ
サンチン（０，１ｍＭ　）及び被験化合物を含有する平
衡塩溶液中、３７℃で９５％酸素のもと、４０分間イン
キュベートする。次いで細胞を洗浄し、蒸留水で破壊し
次いでシンチレーションスペクトロメーターにエリ分析
する。

細胞内の　Ｃ−アミノピリンの蓄積の減少は、酸の分泌
を抑制する間接測定を表わす。

本発明の例である、１．３−ジヒドロ−１−（１−［（
４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ〕（４，
１）ベンゾオキサゼピン−４−イル）−メチル〕−４−
ピペリジニル）−２Ｈ−ペンズイミダゾール−２−オン
マレエートハ、工Ｃ５ｏが約３Ｘ１０　　Ｍを示す、ラ
ットの胃壁における酸分泌を抑制する。

従って、本発明の化合物は胃腸剤、例えば胃腸の抗分泌
剤、例えば下痢、潰瘍、胃酸過多、腸の炎症疾患及び脱
水症状の治療又は管理に対し有用である。

本発明の化合物、即ち式ｌ又は式■の化合物及びそれ等
の塩は、次の方法に従って好ましく調製される： ＆）次式■： Ｒ４−Ｈ（ｍ） （式中、Ｒ４は特許請求の範囲第１項で定義した意味と
同じであり、さらに水素は鉄基Ｒ４のアミノ窒素に結合
している） で表わされるアミンを、次式■： 町 （式中、ｎ　ｅ　Ｒ１＊　Ｒ２およびＲ３は特許請求の
範囲第１項で定義した意味と同じであり、さらにＸは反
応性エステル化ヒドロキシを表わす）で聚わされる化合
物と縮合させるか、又は次式■：（式中、ｎ　ｓ　Ｒ１
＋　Ｒ２お工びＲ５は先に定義した意味と同じである） で表わされる化合物と還元的アミノ化の条件下で縮合さ
せるか、又は ｂ）次式■： （式中、ｎおよびＲ１−Ｒ４は特許請求の範囲第１項で
定義した意味と同じである） で表わされる化合物を還元し；次いで前記シーセスを行
い、この間必要力らば全てのこれらのプロセス中防害性
反応基を保護し、次いで得られた式ｌの化合物を本発明
の他の化合物に変換し、および／又は所望により得られ
た遊−化合物を塩に変換するか又は得られた塩を遊離化
合物もしくは他の塩に変換するか、お工び／又は、所望
により得られた異性体又はラセミ体混合物を個々の異性
体又はラセミ体に分野し、および／又は得られたうセミ
体を光学対掌体に分割する。

上記プロセスにおける反応性エステル化ヒドロキシ基は
、強酸、特に強無機酸、例えば・・ロダン什水素酸、特
に塩化水素酸、臭化水素酸又はヨウ化水素酸又は硫酸、
又は強有機酸、特に強有機スルホン酸、例えば脂肪族も
しくは芳香族スルホ７１１．例りばメタンスルホン酸、
４−メチルフェニルｘルホｙ酸もＬ＜ｕ４−　ブロモフ
ェニルスルホン酸を用いてエステル化されたヒドロキシ
である。

該反応性エステル化ヒＦロキシ基は、特に・・口、例え
ばクロロ、プロそもしくはヨードであるか、又は脂肪族
もしくは芳香族置換スルホニルオキシ、ＰＩ　ｊ　ハフ
ェニルスルホニルオキシもしく１ｄ４−メチルフェニル
スルホニルオキシ（トシルオキシ）である。

本明細書中で説明する方法により本発明化合物に変換さ
れる出発化合物もしくは中間体において、ホルミル、カ
ル？キシ、アミノもしくはヒドロキシ基の如き存在する
官能基は、所望により有機合成化学において周知である
通常の保護基により保護される。保護されたホルミル、
カルがキシ、アミノもしくはヒドロキシ基は、温和な条
件下で分子構造が破壊されもしくは他の好ましくない副
作用が生起することなく遊離のホルミル゛、カルがキシ
、アミノ及びヒドロキシ基に変換出来る基である。

保護基を導入する目的は、反応成分と好ましくない反応
から、更に好ましい化学的変換を行う為に使用される条
件下で官能基を保護することにある。特定の反応の為の
保護基の必要性及び選択は、当業者に周知でありこれは
保護すべき官能基（カルがニル基、カルがキシ基、アミ
ノ基等）の性質に依存し、置換基がその一部をなす分子
の構造及び安定性、並びに反応条件に依存する。

これ等の条件及びこれ等の導入及び除去に合致する周知
の保護基は、例えばＪ、Ｆ、Ｗ、マツクオミーにおける
ｓ　ｒ　Ｐｒｏｔｓｅｔｉｖｓ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯ
ｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｊ　（プレナムゾ
レス、ロンドン、ニューヨーク１９７３）、Ｔ、Ｗ、グ
リーン、ｒ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ＠Ｇｒｏｕｐｓ　１ｎ
　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈ＠ａｌｓ　Ｊ（ワイレイ
、ニューヨーク１９８１）、及びｒ　Ｔｈｅ　Ｐ＠ｐｔ
ｌｄｅｌＩＪ　（１巻、シュレーダー及びリューペック
、アカデミツクプレス、ロンドン、ニューヨーク１９６
５）、並びにノ１ウベンヴエリイにおいてｒ　Ｍｅｔｈ
ｏｄｅｎ　Ｄｅｒ　ＯｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎＣｈｅｍ
ｉｅ　Ｊ　（１５／１巻、ジオーｒシイエーメフィルラ
ーク・スティッフがルト、１９７４）に記載されている
。

式■の化合物を用いた式■のアミンのＮ−アルキル化を
含むプロセスａ）による本発明の化合物の調製は、常法
により、通常不活性溶剤もしくは不活性溶剤混合物中で
更に所望により、冷却もしくは加熱しながら、例えば約
−２０℃〜約１５０℃の温度−囲で及び／又は不活性ガ
ス雰囲気中で行うことが中米る。反応は好都合−には塩
基、例えば無機塩基、例えばアルカリ金属もしくはアル
カリ土類金属炭酸塩、水素化物もしくは水酸化物、又は
有機塩基１例えばアルカリ金属低級アルコキシド、もし
くは第三アミン例えばトリエチルアミンもしくはピリジ
ンの存在下で行われる。

還元的Ｎ−アルキル化による、式Ｖのアルデヒドを用い
た弐■のアミノの縮合を含むプロセスａ）による本発明
の調製は、当業者に周知の条件下、例えば白金、パラジ
ウムもしくはニッケル触媒の存在下で水素を用いた接触
水素添加により、又はイ［学的還元剤例えば単純もしく
は錯軽金属水素化物、好都合にはアルカリ金属シアノぎ
口・・イドライド例えばナトリウムシアノぎ口・１イド
ライドを用いて行うことが出来る。アルカリ金属シアノ
？ロバイドライドによる還元的アミン化は、好ｉしくは
不活性溶剤、例えばメタノールもしくはアセトニ）　Ｉ
Ｊシル中好都合には酸例えば塩酸もしくは酢酸の存在下
で行われる。

アミド官能基が最終生成物に存在する式Ｉの化合物の調
製に対しプロセスａ）が好ましい。

プロセスｂ）にＬる本発明の化合物の調製は、アミド官
能基の還元に対し当業者に周知の単純もしくは錯水素化
還元剤、例えば不活性溶剤、例えばテトラヒＦロフラン
もしくはジエチルエーテル中すチウムアルミニウム水累
化物もしくはボランを用い、好都合には室温ないし溶剤
沸点近くの温度で還元により好ましく行われる。

式■の出発物質は公知であるか又は公知でない場合画業
者に周知の方法により調製される。

式■及び式■の出発物質は、当業者に周知の官能基変換
を用いて調製される。

適当に置換されたアントラニル酸のエステルは・例えば
酢酸中加熱しながら２．５−ジー低級アルコキシテトラ
ヒＦロフランと縮合させ、ｏ（１−ピロリル）−安息香
酸エステル、例えば低級アルキルエステルを得、これは
引き続き不活性溶剤中リチウムアルミニウム水素化物を
用いて還元され適当に置換された式■： （式中、Ｒ１及びＲ３は式■の化合物で定義された意味
を有する） で表わされるｏ−（１−ピロリル）−イ：／シルフルコ
ールに還元される。

式■： Ｒ２−Ｃ−（ＣＨ２）ｎ、−ＣＯＯＨ（■）（式中、ｎ
及びＲ２は先に定義した意味である）で表わされる化合
物又はそのエステル、例えば低級アルキルエステルと式
■の化合物との縮合は、好都合には強塩基、例えばブチ
ルリチウムもしくはリチウムジイソプロピルアミドの存
在下で、又は酸、例えば臭化水素酸の存在下で行われた
式■：（式中、ｎ　＋　Ｒ１ｅ　Ｒ２及びＲ３は式Ｉの
化合物に対し定義された意味と同じである） ゛で表わされる化合物又はそのエステル、例えば低級ア
ルキルエステルを与える。

選択的化学還元剤、例えばジイソブチルアルミニウム水
素化物による式■の化合物のエステルの還元は、式Ｖの
アルデヒド中間体を与える。

カルゼン酸もしくはエステルを対応するアルコールに還
元するのに有効であることが周知の還元剤、例えばジブ
ラン、ナトリウムビス−（２−メトキシ−エトキシ）−
アルミニウム水素化物もしくは水素化アルミニウムリチ
ウムを用いて式■の化合物を還元すると、弐■（式中Ｘ
はヒドロキシである）の化合物を得る。

式■（式中Ｘはヒドロキシである）の該化合物は、当業
者に周知の手順を用い、弐■（式中Ｘは先に定義した如
くエステル化ヒドロキシを表わす）の対応する化合物に
変換される。例えば、式■（式中Ｘは・・口例えばクロ
ロもしくはブロモを表わす）の化合物の変換は、塩化チ
オニル又はオキシ塩化燐の如き通常の試剤を用いて行わ
れる。

式■の出発物質は、式■のカルぎン酸又はその反応性官
能誘導体を、式Ｉ中の基Ｒ４に対応するアミン、即ち式
Ｒ４−Ｈ（式中Ｒ４は先に定義した意味と同じであり更
にＨは基Ｒ４のアミノ窒素に結合している）の化合物を
用いて、アミド結合の形成に対し当業者に周知の条件の
もとて縮合させることにより得られる。

先の式■のカルがン酸の反応性官能誘導体は、例えば・
・ログン化アシル例えば酸塩化物、核酸の無水物、混合
無水物例えば低級アルキルハロ炭酸塩から誘導されるも
の例えばクロルギ酸エチル、反応性エステル・例えば低
級アルキルエステル例えばエチルもしくはメチルエステ
ル又は所望により置換されたフェニルエステル、又はア
ミド、例えばイミダゾールから誘導されるもの（Ｎ、Ｎ
−カルがニルジイミダゾールから調製）を表わす。

置換基の性質に応じて適当に保護された式■（Ｒ４−Ｈ
）のアミンと、遊離カル？ン酸の形態にある式■の化合
物との縮合は、縮合剤例えばジシクロへキシルカルがジ
イミドもしくは１．１′−ジイミダゾリルカルデニル（
カルがニルジイミダゾール）の存在中、不活性溶剤、例
えば塩化メチレンもしくはテトラヒドロフランの溶剤中
、溶剤の沸点付近の温度で好都合に行われる。

弐■の化合物と１例えば酸・・ロダン化物好都合には酸
塩化物、又は混合無水物の形態にある式■の酸の反応性
官能誘導体との縮合は、不活性溶剤例えばトルエン又は
塩化メチレンの如き不活性溶剤中、好ましくは塩基、例
えば無機塩基、例えば炭酸カリウム又は有機塩基例えば
トリエチルアミンもしくはピリジンの存在下、約０℃〜
１００’。

好ましくは室温で行われる。

上記プロセスにより得られた本発明の化合物は、当業者
に周知の類似方法により式ｌの本発明の他の化合物に変
換出来る。

例えば式■（式中Ｒ１は低級アルコキシである）の化合
物の式■（式中Ｒ１はヒドロキシを表わす）の化合物へ
の変換は、描業者に周知の方法により、例えば鉱酸、例
えばヨウ化水素酸を用いて行われ、或いは好都合には低
級アルコキシがメトキシである化合物に対しては、例え
ば塩化メチレン中？ロントリプロミド又はテトラヒドロ
フラン中すチウムソフェニルホスフィドを用いて行われ
る。

上記の反応は、標準の方法に従い、希釈剤、好ましくは
試剤に不活性であり更にその溶剤であるものの存在もし
くは非存在下、触媒、縮合剤もしくは他の試剤の存在も
しくは非存在下、及び／又は不活性雰囲気中、低温度、
室温又は高温度、好ましくは用いる溶剤の沸点近くの温
度で大気圧又は加圧下で行われる。

本発明は更に本発明のプロセスの変法を含み、このプロ
セスにおいていかなる工程でも得られる中間生成物は出
発物質として用いられ更に残りの工程が行われ、或いは
又プロセスはその任意の段階で中断され、或いはその段
階において出発物質は反応条件下で形成され、或いはそ
の段階において反応成分がその塩の形態で用いられる。

好ましい場合にはいつでも、上記プロセスは先に説明し
た如く或いは実施例で説明する如く強力に妨害する反応
性官能基をまず最初に適当に保饅した後行われる。

好都合には、これ等の出発物質は、先に好ましいものと
して示された化合物の形成に至らしめる、該反応剤にお
いて用いられるべきである。

最後に本発明の化合物は遊離の形態、又はその塩として
得られる。得られた塩基は、好ましくは医薬として許容
され得る酸又はアニオン交換調製を用いて対応する酸付
加塩に変換出来、或いは得られた塩は例えば強塩基、例
えば金属もしくはアンモニウム水酸化物、又は塩基性塩
、例えばアルカリ金属水酸化物もしくは炭酸塩又はカチ
オン交換調製により変換出来る。これ等の又は他の塩、
例えばピクラートも又得られた塩基の精製に対し用いる
ことが出来る。遊離化合物及びその塩の形態にある化合
物間での近似した関係を考慮すれば、化合物とはこの意
味に関し、対応する塩も又含まれる。但し与えられた環
境のもとてその様なものが可能であるか或いは適当な場
合である。

それ等の塩を含む化合物も又それ等の水和物の形態で得
られ或いは結晶に対し用いられる他の溶剤も含むことが
出来る。

更に本発明は式■の化合物及びその医薬として許容され
得る非毒性の酸付加塩を哺乳動物において使用すること
に関し、或いは又医薬として、特に冑腸剤として、特に
下痢、潰瘍、腸の炎症疾患及び脱水を含む胃腸分泌疾患
の治療に対し胃腸抗分泌剤としての医薬に関する。

本発明は又医薬組成物、特に胃腸の抗分泌医薬組成物、
更にコルモソユリン抑制作用を有する抗下痢医薬組成物
の調製に対する本発明の化合物の使用に、も関する。

本発明に係る医薬組成物は、経口又は直腸の如き経腸に
対し、或いは経皮用に適した組成物であり、これは式Ｉ
の薬理的に活性な化合物の有効量又はその医薬として許
容され得る塩を巣独で又は一種又は二種以上の医薬とし
て許容され得る担体と共に含んでなる。

本発明の医薬としての活性な化合物は、医薬組成物の製
造において有用であり、これは経腸又は経皮的適用のい
ずれかに対し適当な賦形剤又は担体と組み合わせて或い
は混合してその有効量を含んでなる。錠剤又はゼラチン
カプセル剤が好ましく、これ等は有効成分と共にａ）希
釈剤、例えばラクトース、テキシトロース、シュクロー
ス、マニトール、ソルビトール、セルロース及び／又は
グリシン；ｂ）潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステア
リン酸又はそのマグネシウム又はカルシウム塩、及び／
又はポリエチレングリコール；錠剤に対しては又Ｃ）結
合剤、例えば珪酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペー
スト、ゼラチン、トラがカント、メチルセルロース、カ
ルがキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビ
ニルピロリドン；所望により、ｄ）崩壊剤、例えば澱粉
、寒天、アルギン藪又はそのナトリウム塩、又は発泡性
混合物；及び／又はｅ）吸着剤、着色剤、芳香剤及び甘
味剤を含んでなる。注入可能な組成物は、好ましくは水
性等張溶液又は懸濁液、及び半開は好都合には脂肪エマ
ルション又は懸濁液から好都合に調製される。これ等の
組成物は滅菌され及び／又は補助剤１例えば保存剤、安
定化剤、湿潤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整
用の塩及び／又は緩衝剤を含有出来る。加えて、組成物
は又他の医薬として価値ある物質を含有することも出来
る。この組成物は、通常の混合、粒状化又はコーチング
法にそれぞれ従って調製され、有効成分を約０．１〜７
５チ、好ましくは約１〜５０％を含有する。

経皮適用に対し適尚な製剤は、有効量の式！の化合物と
共に担体を含む。好都合な担体には、ホストの皮膚を通
過させるのに役立つ吸収可能な医薬として許容され得る
溶剤が含まれる。特徴的には、経皮装置は背部材、所望
に工り担体と共に、所望により制御されかつ一定の速度
で長期間に亘ってホストの皮膚に化合物を放出する為の
速度調節バリヤと共に化合物を含有する容器並びに皮膚
に核装置を確保する為の手段を含んでなる帯具の形態に
ある。

更に、本発明は又好都合にはコルモジ−リン阻害、特に
胃腸の分泌疾患例えば下痢、潰瘍、腸の炎症性疾患及び
脱水に対し応答し易い哺乳動物における疾患の治療方法
に関し、これは有効量の本発明化合物（式■又はその医
薬として許容され得る塩）、好ましくは上記医薬組成物
の形態で用いる。投与すべき有効化合物の量は、温血動
物（哺乳動物）の種、体重、年令及び個々の条件に依存
し更に投与形態に依存する。

約５０〜７０ｋｌ？の哺乳動物用の単位用量は、有効成
分を約５〜１００■含有する。

次の実施例は本発明を例示するものであるが本発明はこ
れに限定されるものではない。温度は摂氏の単位で与え
られる。特に言及しガい限り、全ての蒸発は減圧下、特
に約１５〜１００ｗＨｇ　の減圧下で行われる。最終生
成物、中間体及び出発物質の構造は元素分析、例えばミ
クロ分析及び光学分光特性値（例えばＩＲ、ＮＭＲ）に
より確認される。

〔実施例〕

例１：１．３−ノヒドロー１−（１−［（４−メ□　チ
ル−４Ｈ，６Ｈ−ピｏｏ（１，２−−ａ）〔４，１〕−
ベンゾオキサゼピン−４−イ゛ル）−メチルツー４−ピ
ペリジニル）−２Ｈ一ヘンズイミダゾールー２−オンマ
レエート １２０１１Ｌｌのテトラヒドロフランに懸濁させた３０
ｇの１，３−ジヒドロ−１−（１−［（４−メチル−４
Ｈ，６Ｈ−ピロロＣ１、２−ａ　）　〔４，１１ベンゾ
オキサゼピン−４−イル）−力ルぎニルツー４−ピペリ
ジニル）−２Ｉ（−ベンズイミダゾール−２−オンを、
７００＃の水素化アルミニウムリチウムを添加する。次
いで反応混合物を還流温度で６時間加熱し、引き続き室
温で１８時間攪拌する。反応混合物を１５０−のエーテ
ルで希釈し、次いで過剰の水素化アルミニウムリチウム
を以下に述べる通常の方法で破壊する。得られた粒状沈
殿物を濾過法により除去する。有機相を１５０ｍの希水
酸化す）　ＩＪウムで洗浄し次いで１５０−のブライン
で洗浄する。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し次いで溶剤を減圧下で除去し融点１９９〜２０１
℃を有する１、３−ジヒドロ−１−（１−（（４−メチ
ル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロＣ１，２−ａ〕（４，１）ペン
ゾオキサゼピノー４−イル）−メチル〕−４−ピイリジ
ニル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（式■（
式中Ｒ１及びＲ５が水素であり及びＲ２がメチルであり
更にｎが１である）の化合物）を得る。

次いで別々に遊離塩基とアセトンに溶解したマレイン酸
の当モル量を溶解し次いでその溶液を一緒にすることに
エリ該化合物のマレイン酸塩に該化合物を変換する。１
：１マレイン酸塩は放置することにエリ結晶化し融点１
８３〜１８５℃を有する。

同様の方法にエリ調製した１：１フマール酸塩は融点１
２５〜１２７℃を有する。

出発化合物は次の如く調製する： ６７０ｄの氷酢酸に溶解した５００ｇのアントラニル酸
メチル及び４３８ｇの２．５−ジメトキシテトラヒドロ
フランの混合物を、還流温度で１．５時間加熱する。次
いで酢酸を減圧下で蒸発させ、残留物を希釈し沸点１０
９１０．１　簡Ｈｇ　の２−（ＩＨ−ビロール−１−イ
ル）−安息香酸メチルを得る。

２１の無水エーテルに懸濁させた（不活性雰囲気下）水
素化アルミニウムリチウム１１７ｇの懸濁液に１．５１
のエーテルに溶解した４２８ｇの２−（ピロロ−１−イ
ル）安息香酸メチルの溶液を４時間に亘って滴下する。

次いで反応混合物を還流温度で更に４時間加熱し次いで
室温に冷却する。

水浴で冷却後、過剰の水素化アルミニウムリチウムを、
１１７ｍ１の水を１時間滴下して破壊し、引き続き１１
７ｄの１５チ水酸化ナトリウムを添加し更に引き続き３
５１ゴの水を３０分間添加する。

得られた粒状固体を濾過法により分離し、エーテル層を
硫酸マグネシウムで乾燥し次いで減圧下で溶剤を除去し
２−（ピロール−１−イル）−ペンツルアルコールを得
、これは更に真空下で更に蒸留し沸点１１０〜１１４７
０．１　ｍＨｇ　を得る。

３００−の無水テトラヒドロフランに溶解した３４．６
ｇの２−（ピロロ−１−イル）−ベンジルアルコール及
び３２−のテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ
）の溶液に、反応の内部温度が３０゜以下に維持される
ように２１．４　　モル溶液のれ一ブチルリチウム１　
Ｂ　３ＷＬｌを添加する。添加終了後、反応混合物を室
温で３時間攪拌する。次いで反応混合物をドライアイス
／アセトン浴により一７０°に冷却し、次いで２４１ｎ
ｌのピルビン酸エチルを混合物に１分間添加する。次い
で混合物を室温に加温し次いで一夜（１８時間）攪拌す
る。次いで反応物を氷水／エーテル混合物に注ぎ侑様相
を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し次いで溶剤を減圧
下で蒸発させ融点９４〜９６°？：有するエチル４−メ
チル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ）［４，１）ベ
ンゾオキサゼピン−４−カルがキシレートを得、これを
エーテル−ヘキサン（１：１）の混合物から再結晶する
。

該化合物４１ｇ、３Ｎ水酸化ナトリウム１８０−及びエ
タノール１５０ｄの混合物を、還流温度で６時間加熱す
る。次いでエタノールを減圧下で蒸発により除去し次い
で水溶液を６　Ｎ　ＨＣｌでｐＨ５に酸性化する。生成
物、融点１８２〜１８３°の４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−
ビｏｏ（１，２−ａ）〔４，１〕ベンゾオキサゼピン−
４−カルぎン酸を濾過法により集め、次いで水性エタノ
ールから再結晶する。

３００−のテトラヒドロフランに溶解したこの化合物７
．５ｇの溶液に、５ｇの１，１′−力ルゴニルジイミダ
ゾールを添加し次いで得られた混合物を室温で１時間攪
拌する。この混合物に、５１１の１．３−ジヒドロ−１
−（４−ピペリジル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２
−オンを添加し、次いで反応を還流温度で４８時間加熱
する。室温に冷却後、反応混合物を１５０ｄの氷水に注
ぎ次いで１５０１ｎｌの塩化メチレン中で抽出する。有
機抽出物を引き続き１５０ｄの炭酸ナトリウム溶液、１
５　ＱＩＲｌの水及び１５０ＷＬｌの希塩酸で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで溶剤を減圧
下で蒸発させ融点２０８〜２１０°を有する１、３−ジ
ヒドロ−１−（１−［（４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ビｏ
　ｏ　［：　１　＊　２−　ａ　］　（４ｅ　１　：）
ベンゾオキサゼピン−４−イル）−力ルがニルシー４−
ピペリジニル））−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オ
ンを得る。

例２：１，３，４．５−テトラヒドロ−１−、（１−〔
（４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕−［
：４．１］ベンゾオキサゼピン−４−イル）メチルツー
４−ピペリジニル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オン ５０−のメタノールに溶解した４、５ｇの４−ホルミル
−４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］（４
，１）ベンゾオキサゼピンの溶液に、３、６　ｍｌの５
．５Ｎメタノール性塩酸及び３．４ｇの１．３．４．５
−テトラヒドロ−１−（４−ピペリジニル）−２Ｈ−イ
ミダゾール−２−オンを添加し、引き続き９００１ｎ９
のナトリウムシアノゴロヒドリドを添加する。反応混合
物を室温で８日間攪拌する。２ｄの濃塩酸を反応混合物
に添加し次いで溶剤を減圧下で蒸発にエリ除去する。残
留物を１５０−の水中で溶解し次いで１：１酢酸エチル
−エーテル混合物１５０ｄで洗浄する。水相を分離し、
希水酸化ナトリウムでｐＨ９に塩基性化し次いで酢酸エ
チル１５０−で２回抽出する。−緒にした酢酸エチル抽
出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し次いで溶
剤を減圧下で蒸発させ１．３．４．５−テトラヒドロ−
１−（１−［（４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ（１，
２−ａ）〔４，１〕ベンゾオキサゼピン−４−イル）−
メチル〕−４−ピペリジン−イル）−２Ｈ−イミダゾー
ル−２−オンを得、これはそのマレイン酸塩として融点
１９７〜１９９℃を有する。

出発物質は次のように調製する： ２００１ｎｌの塩化メチレンに溶解した７、０ｇのエチ
ル４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ−〔１，２−ａ）（
４，１）ベンゾオキサゼピン−４−カルがキシレート（
調製に対し例１を参照）の溶液を、−６５°に冷却し次
いで塩化メチレンに溶解した６５ｍＪの１．Ｏｍのジイ
ソブチルアルミニウムヒドリドを３０分に亘って添加す
る。添加終了後、反応物を一６０°で３０分間攪拌し、
引き続き反応混合物をメタノールで急冷する。次いで水
を添加し、冷却浴をとり除く。反応混合物を室温に至ら
しめ、次いで１５分間攪拌する。固形物を濾過法により
除去し次いで塩化メチレン溶液を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し次いで溶剤を減圧下で蒸発させ油状生成物を得
、これはエーテルから結晶化させ融点８３〜８５℃を有
する４−ホルミル−４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ［
１，２−ａ］〔４，１〕ペングオキサゼピンを得る。

例３：先の実施例に記載した手順に従って以下のものが
得られる： ａ）８−［：（４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ（１，
２−ａ）（”４．１］ベンゾオキサゼピン−４−イル）
−メチルツー１−フェニル−１，３，８−トリアザスピ
ロ［４、５］デカン−４−オン；ｂ）１−［（４−メチ
ル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ（１，２−ａ）（：４，１：］
］ベンゾオキサゼピンー４−イル−メチルツー４−ヒド
ロキシ−４−フエニルビペリソン１：１マレエート、　
ｍ、ｐ、　　１７５−１７７°　； ｅ）１−［（４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ（１＊２
−ａ’）（４，１）ベンゾオキサゼピン−４−イル）−
メチル〕−４−ヒドロキシ−４−（ｐ−クロロフェニル
）−ピペリジン；ｄ）１−（：（４−メチル−４Ｈ，６
Ｈ−ピロロ［：１．２−ａ］［４，１）ペンダオキサゼ
ピン−４−イル）−メチルツー４−フエニルビ’うｙｙ
二塩酸塩、　ｍ、ｐ、　　１５５−１５７°　；ｅ）１
−（（４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ（１，２−ａ〕
ｃ４．１）ベンゾオキサゼピン−４−イル）−メチルツ
ー４−フエニルピベリジン１：１マレエート、ｍ、ｐ、
１２９−１３１°　；ｆ）１−（（４−メチル−４Ｈ，
６Ｈ−ピロロ（４，２−ａ）［４，１）ベンゾオキサゼ
ピン−４−イル）−メチルツー４−フェニルピペラジン
１：１マレニー）ｅｍ、ｐ、１２８−１３０’　：ｇ）
１．３−ヅヒドロ−１−（１−［：（８−クロロ−４−
メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ〔１，２−＆〕［”４．１
］−ベンゾオキサゼピン−４−イル）−メチルツー４−
ピペリジニル）−２Ｍ−ベンズイミダゾール−２−オン
。

例４： Ａ）有効成分１０■を各々含有する１０．０００個の錠
剤の調製： 以下余白 処方： １，３−ソヒドロー１−（１− 〔（４−メチル−４Ｉ（，６Ｈ−ピロ ロ−（：１．２−ａ）［４，１：）ベンゾオキサゼピン
−４−イル）−メチ ルヨー４−ピペリジニル）−２Ｈ− ベンズイミダゾール−２−オン１：１ マレエート　　　　　　　　　　　　　１００．００　
ｇラクトース　　　　　　　　　　　　　２，４００．
００　ｇコーンスターチ　　　　　　　　　　　１２５
．００　ｇぼりエチレングリコール６，０００　　　１
５０．ＯＯＦステアリン酸マグネシウム　　　　　　　
４０．００　／ｉ蒸留水　　　　　　　　　　　　　　
　　適量手順： 全ての粉末を篩の目０．６ｍ＋を有するスクリーンを通
過させる。次いで薬物、ラクトース、ステアリン酸マグ
ネシウム及び澱粉の半量を適量な混合機内で混合する。

澱粉の他の半量を６５１ｒＬｌの水に懸濁させ次いで懸
濁液’５７２６０１＋１１の水に溶解したポリエチレン
グリコールの沸騰溶液に添加する。得られたペーストを
粉末に添加し、粒状化し、必要により水を更に加える。

粒状物を３５°で一夜乾燥し、篩目１．２　ｍを有する
スクリーン上で破壊し次いで上部が二等分した凹パンチ
を用い錠剤に圧縮する。

Ｂ）１０■の有効成分を各々含有する１、０００個のカ
プセル剤の調製： 処方： １．３−ジヒドロ−１−（１− 〔（４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロ ロ−［１，２−ａ）（４，１）ベン ゾオキサゼピン−４−イル）−メチ ルヨー４−ピペリジニル）−２Ｉ（− ベンズイミダゾール−２−オン１：１ リレエート　　　　　　　　　　　　　　　１０．００
　ｇラクトース　　　　　　　　　　　　　２０７．０
０ｇ改質スターチ　　　　　　　　　　　　ｓ　ｏ、ｏ
　ｏ　ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　３．
００　ｇ手順： 全ての粉末を篩目０．６ｍを有するスクリーンを通過さ
せる。次いで薬物を適当な混合機内に装入し次いでステ
アリン酸マグネシウムでまず混合し、次いで均質になる
までラクトース及び澱粉と混合する。Ａ２硬ゼラチンカ
プセルを、カプセル充填機を用いて各々該混合物３００
■で充填する。

本明細書及び不実施例で説明した他の化合物約５〜１０
０■を含有する同様の錠剤及びカプセル剤を特徴する

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ｎは整数１、２、３又は４であり；Ｒ＿１は水
   素、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒ
   ドロキシもしくは低級アルコキシを表わし；Ｒ＿２は水
   素又は低級アルキルを表わし；Ｒ＿３は水素、低級アル
   キル又はハロゲンを表わし；Ｒ＿４はアミノ、低級アル
   キルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、モルホリノ、Ｎ
   −低級アルキルもしくはＮ−アリール−ピペラジノ、ピ
   ロリジノ、ピペリジノ又は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼および ▲数式、化学式、表等があります▼ （前記式中、Ｒ＿５は水素、ハロゲン又は低級アルキル
   を表わす）から選ばれる置換ピペリジノを表わす） で表わされる化合物およびその塩。 ２、前記式 I 中、ｎが１又は２であり；Ｒ＿４が特許
   請求の範囲第１項で定義された置換ピペリジノを表わす
   、特許請求の範囲第１項記載の化合物又はその医薬とし
   て許容され得る塩。 ３、次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （Ｒ＿１は水素、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオ
   ロメチル、ヒドロキシ又は低級アルコキシを表わし；Ｒ
   ＿２は水素又は低級アルキルを表わし；ｎは整数１〜４
   を表わし；更にＲ＿５は水素、ハロゲン又は低級アルキ
   ルを表わす） で表わされる化合物である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物、又はその医薬として許容され得る塩。 ４、前記式II中、ｎが整数１又は２であり；Ｒ＿２が直
   鎖の低級Ｃ＿１＿〜＿４アルキルであり；Ｒ＿１及びＲ
   ＿５が水素又はハロゲンを表わす、特許請求の範囲第３
   項記載の化合物、又はその医薬として許容され得る塩。 ５、前記式II中、Ｒ＿１及びＲ＿５は水素を表わし、Ｒ
   ＿２はメチルを表わし；更にｎが整数１である、特許請
   求の範囲第３項記載の化合物又はその医薬として許容さ
   れ得る塩。 ６、１，３−ジヒドロ−１−｛１−〔（４−メチル−４
   Ｈ，６Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキ
   サゼピン−４−イル）−メチル〕−４−ピペリジニル｝
   −２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物及びその医薬として許容され
   得る塩。 ７、特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載の
   化合物と共に一種又はそれ以上の医薬として許容され得
   る担体を含んでなる医薬組成物。 ８、ヒト又は動物の治療方法に用いられる特許請求の範
   囲第１項〜第６項のいずれかに記載の化合物。 ９、抗下痢剤として使用される特許請求の範囲第１項〜
   第６項のいずれかに記載の化合物。 １０、胃腸剤として使用される特許請求の範囲第１項〜
   第６項のいずれかに記載の化合物。 １１、医薬組成物の製造に使用される特許請求の範囲第
   １項〜第６項のいずれかに記載の化合物の使用。 １２、ａ）次式III： Ｒ＿４−Ｈ（III） （式中、Ｒ＿４は特許請求の範囲第１項で定義した意味
   と同じであり、さらに水素は該基Ｒ＿４のアミノ窒素に
   結合している） で表わされるアミンを、次式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、ｎ、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は特許請求の
   範囲第１項で定義した意味と同じであり、さらにＸは反
   応性エステル化ヒドロキシを表わす）で表わされる化合
   物と縮合させるか、又は次式Ｖ：▲数式、化学式、表等
   があります▼（Ｖ） （式中、ｎ、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は先に定義し
   た意味と同じである） で表わされる化合物と還元的アミノ化の条件下で縮合さ
   せるか、又は ｂ）次式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、ｎおよびＲ＿１〜Ｒ＿４は特許請求の範囲第１
   項で定義した意味と同じである） で表わされる化合物を還元し；次いで前記プロセスを行
   い、この間必要ならば全てのこれらのプロセス中防害性
   反応基を保護し、次いで得られた式 I の化合物を本発
   明の他の化合物に変換し、および／又は所望により得ら
   れた遊離化合物を塩に変換するか又は得られた塩を遊離
   化合物もしくは他の塩に変換するか、および／又は、所
   望により得られた異性体又はラセミ体混合物を個々の異
   性体又はラセミ体に分離し、および／又は得られたラセ
   ミ体を光学対掌体に分割することを特徴とする、特許請
   求の範囲第１項記載の化合物の製造方法。 １３、次式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、ｎは整数１、２、３、又は４であり；Ｒ＿１は
   水素、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、
   ヒドロキシ又は低級アルコキシを表わし；Ｒ＿２は水素
   又は低級アルキルを表わし；Ｒ＿３は水素、低級アルキ
   ル又はハロゲンを表わし；更にＸはヒドロキシを表わす
   ） で表わされる化合物。 １４、式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中ｎは整数１、２、３又は４を表わし；Ｒ＿１は水
   素、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒ
   ドロキシ又は低級アルコキシを表わし；Ｒ＿２は水素又
   は低級アルキルを表わし；Ｒ＿３は水素、低級アルキル
   又はハロゲンを表わす）で表わされる化合物。 １５、式IX： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中ｎは整数１、２、３又は４を表わし；Ｒ＿１は水
   素、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒ
   ドロキシ又は低級アルコキシを表わし；Ｒ＿２は水素又
   は低級アルキルを表わし；Ｒ＿３は水素、低級アルキル
   又はハロゲンを表わす）で表わさせる化合物又はそのエ
   ステル。 １６、式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中ｎは整数１、２、３又は４を表わし；Ｒ＿１は水
   素、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒ
   ドロキシ又は低級アルコキシを表わし；Ｒ＿２は水素又
   は低級アルキルを表わし；Ｒ＿３は水素、低級アルキル
   又はハロゲンを表わし；Ｒ＿４はアミノ、低級アルキル
   アミノ、ジ−低級アルキルアミノ、モルホリノ、Ｎ−低
   級アルキルもしくはＮ−アリール−ピペラジノ、ピロリ
   ジノ、ピペリジノ又は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼及び ▲数式、化学式、表等があります▼（前記全ての基中Ｒ
   ＿５は水素、 ハロゲン又は低級アルキルを表わす）から選ばれる置換
   ピペリジノを表わす） で表わされる化合物。