JPH0780901B2 - Ｌ−５−ヒドロキシトリプトファンの新規なジペプチド類およびそれらを製造する方法並びにそれらジペプチド類を含む薬剤 - Google Patents

Ｌ−５−ヒドロキシトリプトファンの新規なジペプチド類およびそれらを製造する方法並びにそれらジペプチド類を含む薬剤

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JPH0780901B2
JPH0780901B2 JP59105636A JP10563684A JPH0780901B2 JP H0780901 B2 JPH0780901 B2 JP H0780901B2 JP 59105636 A JP59105636 A JP 59105636A JP 10563684 A JP10563684 A JP 10563684A JP H0780901 B2 JPH0780901 B2 JP H0780901B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （技術分野） 本発明は、Ｌ−５−ヒドロキシトリプトファン（Ｌ−５
−hydroxytryptophan）の新規なジペプチド類、及びそ
れらジペプチド類の製造方法、並びにそれらの誘導体が
存する薬剤に関するものである。
（従来技術） 神経調停器としてのセロトニン（serotonin）の特に重
要な機能が知られており、その睡眠のメカニズムにおけ
る影響及びある種の神経抑鬱における影響が幅広く研究
されてきた。セロトニン誘導体（特にフランス国特許第
2,499,076号）の分野において多くの経験を有する本出
願人は、セロトニン作動系（serotoninergicsystem）と
その他のコリン作動系（cholinergic system）又はドー
パミン作動系（dopaminergic system）との間に重要な
相互作用があることを知見することにおいて、今日まで
貢献しているものである。セロトニン作動系の異常は、
鬱病等といった直接的な結果をもたらし、又その他の内
因性アミンの神経筋連接におけるレベルヘの間接的影響
をもたらすものであり、セロトニンは、ある種のパーキ
ンソン症候群若しくはアルツハイマー病に関係している
ものと思われる。上記セロトニン作動系の異常は、セロ
トニン（５−HT）の直接先駆物質であるＬ−５−ヒドロ
キシトリプトファン（Ｌ−５−HTP）の投与を行なうこ
とにより、解消し得るものである。しかしながら、Ｌ−
５−HTPを経口投与する場合には、脳におけるそのレベ
ルの増加量が僅かでしかないことが知られている（前記
フランス国特許第2,499,076号参照）。けだし、血液−
脳関門（blood−brain barrier）を通常量しか通過せ
ず、また末梢系においてかなり脱カルボキシル化される
ために、上記Ｌ−５−HTPを大量に投与する必要がある
からである。
（発明の概要） 本発明の目的は、消化器系関門及び血液−脳関門（dige
stive and blood−brain barriers）を良好に通過する
ことにより、また末梢部での脱カルボキシル化のレベル
が低いことにより、比較的少ない投与量で、５−HTP及
び５−HTの脳におけるレベルの矯正を可能とするＬ−５
−HTPの誘導体の新規な群を提供することにある。これ
らのＬ−５−HTP誘導体の毒性は、Ｌ−５−HTPの毒性よ
りも低いため、セロトニン作用の観点から見た治療係数
は相当に増加するものである。
本発明は、以下の一般式（Ｉ）： （但し、Ｘは水素若しくは低級アシル基であり、またＱ
は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロ
リン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニ
ン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロ
シン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸、リシン及びヒスチジンからなる群より選ば
れた、遊離の、又は酸性基が第一，第二若しくは第三ア
ルコールのエステルおよびベンジルエステルからなる群
より選択される形態においてエステル化されている天然
アミノ酸基である）にて示されるＬ−５−ヒドロキシト
リプトファンのジペプチド類に関するものであり、また
それらの製薬上許容され得る酸若しくは塩基付加塩に関
するものである。
本発明は、また、上記の本発明のジペプチド類を製造す
る方法に関するものである。この製造方法は、次のａ）
〜ｃ）の工程を含むものである。すなわち、 ａ）Ｌ−５−ヒドロキシトリプトファンのα−位置にお
ける窒素をブロックした誘導体を調製する工程、 ｂ）反応性基として−NH2基のみを残した、アミノ酸の
ブロックされた誘導体を調製する工程、 ｃ）これら二つのブロックされた生成物を、適当な溶媒
中において、０℃乃至30℃の温度下で、縮合剤の共存下
において縮合し、更に必要に応じて、保護されている基
のブロックを解く工程。
かかる本発明の製造方法の有利な具体例においては、Ｌ
−５−ヒドロキシトリプトファン（５−HTP）のα−位
置にある窒素をブロックする基は、次のものの中から選
択される：カルボベンジロキシカルボニル基;p−メトキ
シベンジロキシカルボニル基;tert−ブトキシカルボニ
ル基。
本発明の製造方法の別の有利な具体例においては、アミ
ノ酸の一つの酸性基若しくは二つの酸性基のブロック化
は、第一、第二または第三アルコールのエステル、およ
びベンジルエステルからなる群から選択される成分によ
って行なわれる。
本製造方法の特に有利な具体例においては、α−位置に
ある窒素がブロックされたＬ−５−ヒドロキシトリプト
ファンは、反応性エステの形態において使用されるが、
このエステルは、シアノメチルエステル、４−ニトロフ
ェニルエステル、およびペンタクロロフェニルエステル
から選択されるものである。
本発明においては、ブロックされた生成物の縮合は、ジ
メチルホルムドアミド，ジメチルスルホキシド，ピリジ
ン，クロロホルム，塩化メチレン，テトラヒドロフラン
およびアセトンからなる群から選択される溶媒中におい
て、ジシクロヘキシルカルボジイミドの共存下において
行なわれる。
本発明に従えば、また、保護されたグループのブロック
解除は、接触水素添加（接触還元）または制御された加
水分解によって行なわれる。
本発明は、また、以上述べた構成の他に、以下の本発明
に従う新規な誘導体の製造方法の各実施例および薬理学
的また薬物学的実験の記載から明らかなその他の構成を
も含むものと理解されるものである。
なお、これらの実施例および実験報告は、本発明を例示
するためにのみ与えられるものであり、本発明が、それ
らによって何等限定されるものではないことは明らかで
ある。また、実施例において得られる全べての生成物
は、薄層クロマトグラフィによって分析されたものであ
り、またそれら生成物は単一のスポットのみを示すもの
である。
また、薄層クロマトグラフィ（以後、単にTLCと称す）
は、キーゼルゲル（Kieselgel;シリカゲル）F254プレー
ト上において、実施されたものであり、それらのプレー
トは、次のＡまたはＢの系において展開されたものであ
る。
Ａ−ブタノール／酢酸／水＝8/1/1 Ｂ−アセトニトリル／水／酢酸＝85/10/5 また、上記キーゼルゲルF254プレートは、254nmでの紫
外線下において分析されたものである。
全生成物について行われた元素分析の結果は、その理論
式と一致するものである。
製造例 実施例１ ジエチル−５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−
アスパルテート ａ）ジエチル−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−５−ベン
ジロキシカルボニロキシ−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−ア
スパルテート 適宜な装備を有する2lの器具において、フランス国特許
第2,499,076号に従って準備されたＬ−N,O−ビスベンジ
ロキシカルボニル−５−ヒドロキシトリプトファンの3
4.16g（70mmol）が、窒素下において、エタノールを含
まない純粋な乾燥クロロホルムの500mlに添加される。
次に、ジエチル−Ｌ−アスパルテート・塩酸の15.80g
（70mmol）を純粋クロロホルム200ml中でトリエチルア
ミンの7.44g（73.5mmol）と混合することによって得ら
れたジエチルアスパルテートを急いで添加する。このよ
うにして得られた溶液は、約＋５℃にまで冷却され、1
5.90g（70mmol）のジシクロヘキシルーカルボジイミド
の純粋クロロホルム溶液100mlが45分間に亘って、ゆっ
くり添加される。得られた混合液は、次に周囲温度にて
撹拌される。TLC（薄層クロマトグラフィ）によって追
跡され得る反応は48時間で完了する。溶媒が完全に蒸発
した後、生成物がアセトンによって処理され、ジシクロ
ヘキシル尿素が分離され得る。溶媒が再び蒸発され、残
留物がクロロホルムによって溶解され、取り出される。
残留混合物はまず最初に水で洗浄され、次に重炭酸ナト
リウムの希釈溶液で洗浄され、更に塩酸の希釈溶液で洗
浄された後、最終的に再び水洗いされる。乾燥硫酸ナト
リウムで乾燥された後、クロロホルム層がエチルエーテ
ルによって希釈される。
＋５℃において数日間放置された後、上記の溶液からジ
エチル−N,O−ビスベンジロキシカルボニル−５−ヒド
ロキシトリプトファン−アスパルテート（24.30g）の結
晶が得られる（収率,52.7％）。この生成物は、クロロ
ホルム／アセトン＝1/1の系におけるシリカプレート上
のTLC（薄層クロマトグラフィ）の単一スポット:Rf＝0.
90を示す。
ｂ）ジエチル−５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィル−
Ｌ−アスパルテート 以上のようにして得られた生成物の24g（36mmol）の酢
酸100ccおよびエタノール300cc溶液が2gの５％パラジウ
ム担持チャコールの共存下において、大気圧下、40〜50
℃で水素添加される。触媒が濾過された後、溶媒が蒸発
され、残留物がエチルエーテルによって取り出され、9.
8g（25mmol）の結晶が得られる。50倍容のシクロヘキサ
ン中において再結晶が可能で、次の分析特性を有する純
粋な生成物が得られる。
−系Ａ（ブタノール／酢酸／水＝8/1/1）におけるキー
ゲルゼルプレート上のTLC:Rf＝0.65の単一スポット。
−TMSに対する、CD3CN溶液中のNMRスペクトル:to 8ppm
（ｍ）ブロードNH2;7.2〜6.5ppm（ｍ）4H（arom）:4.7p
pm（ｍ）（1H）−（NH2）−CH−CONH:4.3〜3.8ppm2
（ｑ）4H2OCH 2CH3:3.6ppm（ｍ）1H,CONHCHCOO:3ppm
（ｍ）（2H）CH 2CH（NH2）−CO:2.7ppm（ｍ）（2H）CH 2
COO:1.15（ｔ）（6H）２−OCH2 CH 3。
−赤外線スペクトル（KBr）:3300cm-1NH2:1740cm-1（v
s）エステル:1650cm-1（vs）アミド:1550cm-1（ｓ）ア
ミド:1200/1250cm-1エステル。
ｃ）ジエチルＬ−５−ヒドロキシトリプトフィル−Ｌ−
アスパルテート・塩酸上記ｂ）に従って得られた生成物
の3.70g（9.5mmol）が水中に分散され、通常の塩酸の9.
5mlが添加されて、その溶液が活性炭で処理された後に
凍結乾燥される。この結果、90〜100℃の間のはっきり
しない融点を有し、D2Oにおいて記録されたそのNMRスペ
クトルが上記ｂ）に従って得られた塩基と同じ特性シグ
ナルを有する、無定形の固体が得られる。
実施例２ ５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−アスパラギ
ン酸 ａ）ジベンジル−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−５−ヒ
ドロキシ−Ｌ−トリプトファニル−アスパルテート A.K.BOSE及びR.E.STRUBE〔J.of Pharm.Sc.９,847（196
3）〕に従って準備されたジベンジルＬ−アスパルテー
ト・ｐ−トルエンスルホン酸塩の58.2g（0.12mmol）が
完全に純粋なクロロホルムの300mlに添加された後、媒
体の温度が約＋８℃に下げられ、17mlのトリエチルアミ
ンが添加される。約30分後、800mlのクロロホルム中に
溶解された43.5g（0.12mol）のＬ−Ｎ−ベンジロキシカ
ルボニル−５−ヒドロキシトリプトファン（例えば、フ
ランス国特許第2,499,076号に従って準備される）が添
加される。次に、24.8g（0.12mol）のジシクロヘキシル
カルボジイミドのクロロホルム溶液100mlが添加され
る。通常の温度にて、48時間撹拌した後、不溶物が濾過
され、ろ液が蒸発される。残留物がアセトンによって続
けて２回処理され、ジシクロヘキシル尿素の微量が分離
される。エーテルによる処理の後、m.p.＝177℃、
〔α〕D＝−22.3°（Ｃ＝1,アセトン）の純粋な生成物
が得られる。トルエン／蟻酸エチル／蟻酸＝10/10/1の
系におけるキーゼルゲルプレート上のTLCは、シングル
スポット:Rf＝0.70を示す。
ｂ）５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−アスパ
ラギン酸・三水和物上記ａ）に従って得られた32g（0.0
5mmol）の誘導体が酢酸600mlおよびエタノール600ml中
に溶解され、該溶液が大気下において3gの５％パラジウ
ム担持チャコールの共存下において、水素添加される。
水素の吸収が完了した時点で、混合液が濾過され、ろ液
が蒸発されて、その残留物がエーテルによって再びペー
スト状とされ、生成物が水から再結晶される。この結
果、m.p.190℃，〔α〕D＝＋12.40°（Ｃ＝1,0.1規定NH
4OH）の表記誘導体の三水和物の86％が得られる。イソ
プロパノール／エチルアセテート／水／酢酸＝2/2/1/0.
1の系におけるキーゼルゲルプレート上の生成物のTLC
は、単一スポット:Rf＝0.65を示す。
実施例３ ジエルチル−５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ
−グルタメート・塩酸塩 ａ）ジエチル−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−５−ヒド
ロキシ−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−グルタメート Brenner〔Helv.36,1109（1053）〕に従って得られた33.
5g（0.14mol）のジエチルグルタメート・塩酸塩が０℃
において、300mlの純粋なクロロホルムに添加され、19.
5ccのトリエチルアミンが滴下によって導入される。次
に、50g（0.14mol）のＬ−Ｎ−ベンジロキシカルボニル
−５−ヒドロキシトリプトファン（フランス国特許第2,
499,076号に従って準備される）が添加され、29gのジシ
クロヘキシルカルボジイミドのクロロホルム溶液100ml
がゆっくり添加される。混合液が常温にて24時間撹拌さ
れた後、尿素が濾過されて、ろ液が蒸発、乾燥される。
残留物が200mlのアセトンによって２回処理され、残留
しているジシクロヘキシル尿素が濾過により取り除かれ
る。ろ液が蒸発され、その残留物が水洗いされ、粗生成
物が次にエチルアセテートから再結晶される。この結
果、m.p.＝154/5℃の純粋なジエチルＬ−Ｎ−ベンジロ
キシカルボニル−５−ヒドロキシトリプトフィル−Ｌ−
グルタメートが収率69％で得られる。この生成物の系Ａ
（ブタノール／酢酸／水＝8/1/1）におけるキーゼルゲ
ルプレート上のTLC単一スポットは、Rf＝0.95であり、
〔α〕D＝−28°（Ｃ＝1,アセトン）であった。
ｂ）ジエチル−５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィル−
グルタメート・塩酸塩 上記の方法にて得られた生成物の50g（93mmol）が250ml
の酢酸中において、3gの５％パラジウム担持チャコール
の存在下において、水素添加される。溶媒が完全に蒸発
した後、残留物が水によって処理され、混合物が希釈水
性アンモニアによって、pH7.0に中和され、エチルアセ
テートによって抽出される。溶媒が蒸発した後、残留物
が170mlのエタノールによって処理され、４モルの塩酸
のエタノール溶液21mlが添加される。この混合液が低温
にて蒸発せしめられ、残留物がエーテルによって凝固さ
れる。こうして得られた生成物は、系Ａ（ブタノール／
酢酸／水＝8/1/1）におけるキーゼルゲルプレートのTLC
単一スポットは、Rf＝0.60である。〔α〕D＝＋2.9°
（Ｃ＝1,水）。D2Ｏの溶液中におけるNMRスペクトル
は、次の特性を有する。
7.5〜6.7ppm（ｍ）（arom）（4H）;4.1（ppm）２（ｑ）
（4H）OCH 2CH3;3.2ppm（ｄ）（2H）CH 2CH（NH3）
（＋）;2.0ppm（ｍ）（4H）CH 2−CH 2;1.10ppm,2（ｔ）
（6H）２−OCH2 CH 3。
また、KBrにおけるIR分析による吸収スペクトルは次の
通りである。
3500〜2500cm-1−ブロードな未分解シグナルCOOH及びNH
3 +;1730cm-1エステル（vs）;1670cm-1アミド（ｓ）;120
0cm-1（エステル）。
実施例４ ５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−グルタミン
酸 ａ）ジベンジルＬ−ベンジロキシカルボニル−５−ヒド
ロキシトリプトフィル−Ｌ−グルタメート STRUBE（J.of Pharm.Sc.9,847（1963）に従って準備さ
れたＬ−ジベンジルグルタメート・ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩の32.5g（65mmol）が、300mlの純粋なクロロホル
ム中に懸濁され、これにトリエチルアミンの65mlが添加
され、この混合液が30分間撹拌される。続いて、50mlの
純粋クロロホルムおよび50mlの純粋アセトン中に溶解さ
れ、フランス国特許第2,499,076号に従って準備される2
3g（65mmol）のＬ−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−５−
ヒドロキシトリプトファンが添加される。最後に13.4g
（65mmol）ジシクロヘキシルカルボジイミドのクロロホ
ルム溶液50mlがゆっくり導入される。数時間後、反応が
完了し、混合液が充分なアセトンによって希釈され、ジ
シクロヘキシル尿素が完全に沈澱する。続いて、溶液が
蒸発され、残留物が酢酸エチルによって取り出される。
その後、混合物が最初に僅かに酸性の水によって洗浄さ
れ、続いて希水酸化ナトリウム溶液によって洗浄され、
最後に水洗いされる。乾燥硫酸ナトリウムで乾燥された
後、混合物が蒸発され、残留物がイソプロピルアルコー
ルから再結晶されて、m.p.＝150℃，〔α〕D＝−25.5°
（Ｃ＝1,アセトン）の純粋なジベンジルＬ−Ｎ−ベンジ
ロキシカルボニル−５−ヒドロキシトリプトフィル−Ｌ
−グルタメートの80％が得られる。トルエン／蟻酸エチ
ル／蟻酸＝10/10/1の系におけるキーゼルゲルプレート
上のTLCは、Rf＝0.50の単一スポットを示す。
得られた生成物は、以下のスペクトル特性を有する。
TMSに対するCDCl3溶液におけるNMR:8.0ppm（ｓ）（1H）
OHフェノール;7.90ppm（ｓ）（5H）（ar）ベンジル;7.2
〜6.5ppm（ｍ）（4H）arom;5.7及び5.5ppm2（ｍ）（2
H）Ｎ−Ｈ;5.0ppm2（ｓ）（6H）CH 2−Ar;4.6ppm（ｍ）
（2H）CH（NH）CO;3.2ppm（ｍ）2H Ar−CH2 −CH−CO;2.
1ppm（ｍ）（4H）−CH2−CH2。
IR （KBr）:3450及び3300cm-1（ｓ）−NH;1735cm-1（v
s）エステル;1690cm-1（ｓ）;1655cm-1及び1530cm-1（v
s）アミド;1215cm-1エステル。
ｂ）５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−グルタ
ミン酸 上記の方法にて得られた生成物25g（38mmol）が、酢酸2
00ml中において、５％パラジウム担持チャコール2.5gの
存在下において、水素添加される。混合液が蒸発乾固さ
れ、残留物がまず、エチルアセテートによって取り出さ
れ、続いて20容量媒の水中において再結晶化される。こ
れによって、m.p.230/2℃，純度99.7％，〔α〕D＝＋1
7.6℃（Ｃ＝1,N/10水性アンモニア）のＬ−５−ヒドロ
キシトリプトフィル−Ｌ−グルタミン酸の62％が得られ
る。これのトリフロロ酢酸中におけるNMR分析による特
性は、次の通りである。
7.5〜6.5ppm（ｍ）（5H）arom;4.5ppm（ｍ）（2H）CH
（NH）CO;3.25ppm（ｍ）（2H）ArCH2 CHCO;2.3〜2.0ppm
（ｍ）（4H）CH2 −CH2。
実施例５ ５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−チロジン・
塩酸塩のメチルエステル ａ）Ｎ−ベンジロキシカルボニル−５−ヒドロキシ−Ｌ
−トリプトファンのペンタクロロフェニルエステル フランス国特許第2,499,076号に従って準備されたＬ−
Ｎ−ベンジロキシカルボニル−５−ヒドロキシトリプト
ファン115gおよびペンタクロロフェノール86g（0.325mo
l）が1.2lのテトラヒドロフランに添加され、更に67g
（0.325mol）のジシクロヘキシルカルボジイミドのテト
ラヒドロフラン溶液200mlが添加される。
常温にて、20時間撹拌された後、ジシクロヘキシル尿素
が濾過され、ろ液が蒸発される。残留物がエチルアセテ
ートによって処理され、混合物がIN塩酸、0.1水酸化ナ
トリウム溶液および水によって順次洗浄される。硫酸ナ
トリウムにて乾燥させた後、混合液が減圧下で、蒸発乾
固される。残留物が石油エーテルにより取り出され、m.
p.＝135℃/140℃の結晶状の表題の誘導体が得られる。
この時の収率は80％である。
ｂ）Ｎ−ベンジロキシカルボニル−５−ヒドロキシ−Ｌ
−トリプトフィル−Ｌ−チロジンのメチルエステル Ｌ−チロジン・塩酸塩のメチルエステル9.3g（0.04mo
l）が50mlのジメチルホルムアミドに添加され、続い
て、0.04molのトリエチルアミン及び上記ａ）に従う24g
（0.04mol）Ｎ−ベンジロキシカルボニル−５−ヒドロ
キシトリプトファン（PCPエステル）のジメチルホルム
アミド溶液50mlが０℃において添加される。混合液は、
周囲温度になるまで放置され、その後20時間撹拌され
る。次に、混合液が過剰の冷水に導入される。沈澱物が
酢酸エチルによって処理され、混合液が通常の塩酸によ
って洗浄され、0.1水酸化ナトリウム溶液で洗浄された
後、更に水で洗浄される。硫酸ナトリウムにて乾燥させ
た後、溶液が蒸発乾固され、生成物がクロロホルム／ア
セトン＝3/1の系において、シリカカラムでクロマトグ
ラフィ分析される。この結果、m.p.＝130/3℃，〔α〕D
＝−18.5°（Ｃ＝1,アセトン）の生成物42％が得られ
る。この生成物のNMR（DMSO−d6）におけるスペクトル
特性は、次の通りである。
10ppm（ｓ）（1H）OHフェノール;9ppm（ｓ）（1H）OHフ
ェノール:8ppm（ｍ）（2H）−NH−;7.2ppm（ｓ）（5H）
フェニル;7.0〜6.7ppm（ｍ）（9H）arom;4.8ppm（ｓ）2
H CH2−ベンジル;4.3ppm（ｍ）（2H）−CH（NH）−CO;
3.5ppm（ｓ）（3H）OCH3;2.8ppm（ｍ）（4H）−CH2 −。
また、赤外線（KBr）におけるスペクトル特性は、以下
の通りである。
3400〜3300cm-1（OH及びNH;1730cm-1（vs）エステル;16
80cm-1NHCO−OCH2;1650及び1550cm-1CONH;1220cm-1エス
テル。
ｃ）５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−チロジ
ン・塩酸塩のメチルエステル 上記の方法によって得られた生成物が、300mlのエタノ
ールおよび1mlの酢酸中において、1gの５％のパラジウ
ム担持チャコールの存在下で水素添加される。溶液が濾
過された後、濾液が減圧下で蒸発せしめられ、残留物が
水によって溶出された後、塩酸が添加される。続いて、
混合液が活性炭によって処理され、冷凍乾燥される。こ
れにより、無水滴定法による純度97％、〔α〕D＝−11.
6°（Ｃ＝1,水）のベージュ色の結晶90％が得られる。
実施例６ Ｎ−アセチル−５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィル−
Ｌ−チロジンのメチルエステル ａ）Ｎ−アセチル−５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファ
ン 88g（0.4mol）Ｌ−５−HTPの水懸濁液400mlが約＋５℃
に冷却され、61mlの無水酢酸および水酸化ナトリウムの
希釈溶液が同時に導入されて、pH7〜7.5に維持される。
２時間後に反応が完了し、混合液が０℃に冷却され、希
塩酸によってゆっくり酸性化される。沈澱したＬ−Ｎ−
アセチル−５−アセチルオキシトリプトファンの誘導体
が濾過された後、乾燥される。m.p.＝167/169℃。乾燥
された誘導体がアンモニアの飽和エタノール溶液に約15
％の割合で添加される。常温にて、一晩撹拌した後、白
色の沈澱物がえられる。その後、この沈澱物が濾過およ
び水洗いされた後、水中に溶解される。酸性化処理の
後、水溶液からＬ−Ｎ−アセチル−５−ヒドロキシトリ
プトファンの結晶が得られる。この結晶が５倍容の水に
よって再結晶される。m.p.＝209℃。
〔α〕D＝＋13.4°（Ｃ＝1,0.1N水性アンモニア） ＝−13.1°（Ｃ＝1,エタノール） 上記生成物の酸滴定の滴定量は99％であり、そのスペク
トル特性は次の通りである。
NMR（D2O）:7.2ppm（ｄ）（1H）Ｊ＝8Hz1H;7.10ppm
（ｓ）（1H）;7.0ppm（1H）（ｄ）Ｊ′＝2Hz;6.70ppm d
d（1H）;4.5ppm（ｍ）（1H）CH（NH）CO;3.1ppm（ｍ）
（2H）−CH2 −;1.8ppm（ｓ）（3H）CH3 CO。
赤外線（KBr）:3440,3400,3320cm-1NH,OH;2500〜1800cm
-1未分解シグナルCOOH;1690cm-1COOH−1630及び1550cm
-1CONHR。
ｂ）Ｎ−アセチル−５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィ
ル−Ｌ−チロジンのメチルエステル Ｌ−チロジンのメチルエステル14g（60mmol）が30mlの
水に溶解され、NaHCO3を添加することにより、塩基が遊
離せしめられる。そのチロジンエステルの塩基は酢酸エ
チルにより抽出され、低温中において結晶化する。
濾過および乾燥の後、チロジンエステル塩基の46mmol
が、テトラヒドロフランおよびアセトンの各100ml中に
おいて、上記ａ）に従って得られたＬ−Ｎ−アセチル−
５−ヒドロキシトリプトファンの46mmolと混合される。
次に、46mmolのジシクロヘキシルカルボジイミドが添加
され、混合液が24時間撹拌される。沈澱した尿素が濾過
され、溶媒が蒸発される。残留物が酢酸エチルによって
処理され、混合液が希塩酸、0.1N水酸化ナトリウム溶液
および水によって洗浄される。溶媒が完全に蒸発した
後、残留物がエタノール／エーテル混合液中において再
結晶化される。これにより、ベージュ色の結晶である表
記の誘導体が得られる。m.p.＝176℃、〔α〕D＝−15.4
0°（Ｃ＝1,アセトン）、〔α〕D＝−9.2°（Ｃ＝1,エ
タノール）。
また、その物理化学特性は以下の通りである。
NMR分析（アセトン−d6）:9.5ppm（ｍ）（1H）OHフェノ
ール;8.3（ｓ）（1H）OHフェノール;7.8〜6.7ppm（ｍ）
（11H）arom及び−ＮＨ−;4.7（ｔ）（2H）CH（NH）CO;
3.6ppm（ｓ）（3H）−OCH3;3ppm（ｍ）（4H）−CH2−;
1.85ppm（ｓ）（3H）CH3CO。
赤外線分析（KBr）:3440〜3300cm-1（vs）0H,NH;1735cm
-1（ｓ）エステル;1650〜1630及び1560〜1530cm-1CONH
（ｓ）。
実施例７ Ｎ−アセチル−５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィル−
５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファンのメチルエステル H.TAMIR（J.of Neurochem.32,593−８（1979）に従って
得られたＬ−５−ヒドロキシトリプトファンのメチルエ
ステル22g（94mmol），および実施例6a）に従って得ら
れたＬ−アセチル−５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファ
ン24gが500mlのテトラヒドロフランおよび50mlのDMF中
に溶解される。その後、21gのジシクロヘキシルカルボ
ジイミドのTHF溶液100mlが常温にて添加される。常温に
て20時間撹拌された後、沈澱した尿素が濾過され、溶媒
が減圧下で蒸発される。残留物がエタノール中に取り出
され、石油エーテルを添加することにより、生成物が沈
澱させられる。粗生成物がアセトン中のシリカ上におい
てクロマトグラフィ分析される。この結果、トルエン／
蟻酸エチル／蟻酸／エタノール＝10/10/1/0.5の系にお
けるキーゼルゲルプレート上のTLCの単一スポットがRf
＝0.25であり、〔α〕D＝＋10.1°（Ｃ＝1,アセトン）
である無定形の生成物60％が得られる。質量スペクトル
分析および元素分析により、生成物の組織は以下の特性
を有していることが確認される。
NMR（DMSO−d6）:10ppm（ｍ）（2H）OHフェノール;9/8.
5ppm（ｍ）（2H）NH;7.2〜6.5ppm（ｍ）（8H）arom;4.5
ppm（ｍ）（2H）CH（NH）CO;3.5ppm（ｓ）（3H）COOC
H3 ;3.0ppm（ｍ）（４）−CH2−;1.7ppm（ｓ）（3H）CH3
CO。
実施例８ ５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−アラニン・
水和物 GIBIAN〔Ann.642,145（1961）〕に従って準備されたＬ
−アラニン・ｐ−トルエンスルホン酸塩のベンジルエス
テルの0.1mo1が、TEA0.1mo1を含む純粋クロロホルム500
mlに添加される。
30分後に、0.1mo1のＬ−Ｎ−ベンジロキリカルボニル−
５−ヒドロキシトリプトファンのアセトン溶液200mlが
添加され、その後に0.1mo1のジシクロヘキシルカルボジ
イミドが添加される。混合液が、反応が終わるまで、常
温にて撹拌される。混合液が濾過され、フィルター上の
材料が充分なアセトンで洗浄され、有機溶液が蒸発され
る。エーテル中に凝固した生成物がきれいな白色結晶と
して得られる。m.p.＝183℃，〔α〕D 30＝−22.3℃（Ｃ
＝1,アセトン）であった。
こうして得られた生成物は、酢酸の10％溶液中におい
て、パラジウムの存在下で水素添加される。溶媒の蒸発
が完了した後、残留物が水より再結晶される。これによ
り、表記の誘導体が、収率64％で得られる。m.p.＝260/
300℃（dec）；〔α〕D 30＝＋11.3℃（Ｃ＝1,NHCl） また、系ＢにおけるTLCの単一スポットは、Rf＝0.45で
ある。K.FISHERに従う分析によれば、水の含有量が5.6
％であり、一水和物の存在が確認される。
実施例９ ５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファン−Ｌ−バリン 0.1mo1のトリエチルアミンが、＋５℃において、ZERBAS
〔J.O.C.22,1520（1957）〕に従って準備された0.1mo1
のＬ−バリン・ｐ−トルエンスルホン酸塩のベンジルエ
ステルの純粋クロロホルム懸濁液500mlに添加される。
続いて、0.1mo1のＬ−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−５
−ヒドロキシトリプトファンのアセトン溶液の200mlが
添加される。更に、続いて0.1mo1ジシクロヘキシルカル
ボジイミドのクロロホルム溶液50mlがゆっくり導入され
る。混合液の濃縮が完了するまで、常温にて撹拌され
る。濾過の後、有機溶液の蒸発が行われ、残留物がメチ
ルアセテートによって溶出される。その混合液が、酸性
化された水によって、ていねいに水洗いされた後、水酸
化ナトリウムの希釈溶液で洗浄され、更に水洗いされ
る。溶媒の乾燥および蒸発後、残留物が数回に渡って溶
出され、ベンゼン／アセトン混合液中において最終的に
再結晶化される。
これによって、Ｌ−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−５−
ヒドロキシトリプトフィル−Ｌ−バリンのベンジルエス
テルが白色の結晶として得られる。m.p.＝174℃，
〔α〕D 25＝−23.3°（Ｃ＝1,アセトン）。
こうして得られた生成物が、酢酸溶液中において、パラ
ジウム担持チャコールの存在下で接触水素添加（接触還
元）される。濾過および蒸発後、トルエンおよびクロロ
ホルムによって順次処理された残留物がイソプロパノー
ル／アセトン混合液中において再結晶化される。これに
より、表記の誘導体がm.p.＝208℃の結晶として得ら
れ、その系ＢにおけるTLCの単一スポットはRf＝0.50で
ある。生成物は、インプロパノールの溶媒化合物として
結晶し、そのNMRスペクル分析（DMSO）による特性は以
下の通りである。
10.1ppm（ｓ）（1H），フェノール;8.0ppm（m,ブロー
ド）（1H）−NH−;7.2〜6.7ppm（ｍ）（4H）arom;5.2pp
mブロードなOHバンドのマスクCH（NH2）−CO;1.4ppm
（ｄ）（6H）（CH3）2CHOH;0.9ppm（ｄ）（6H）（CH3）
−CH−。
実施例10 ５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−ロイシン ZERVAS（J.O.C.22,1520,1957）に従って準備されたＬ−
ロイシン・ｐ−トルエンスルホン酸塩のベンジルエステ
ル0.1mo1（39.4g）およびトリエチルアミン0.1mo1が、
クロロホルム500mlに添加される。１時間の撹拌の後、
0.1mo1（35.4g）のＮ−ベンジロキシカルボニル−Ｌ−
５−ヒドロキシトリプトファンのアセトン溶液200mlお
よび0.1mo1のジシクロヘキシルカルボジイミドのクロロ
ホルム溶液50mlが導入され、反応が終了するまで、常温
に維持される。混合液の濾過が完了した後、ろ液の蒸発
が行なわれ、酢酸エチルにより、残留物が溶出される。
この有機溶液は、通常の方法で洗浄され、蒸発乾燥され
る。最初にエーテルにより無定形の残留物が処理され、
続いてイソプロパノール中において再結晶される。
これにより、Ｌ−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−５−ヒ
ドロキシトリプトフィル−Ｌ−バリンのベンジルエステ
ルが結晶として与えられる。m.p.＝159℃，〔α〕D 25＝
−15.2°（Ｃ＝1,アセトン） こうして得られた結晶が、酢酸溶液中において、パラジ
ウムの存在下で接触水素添加される。蒸発残留物が最終
的にエタノール中において再結晶される。これにより、
表記の誘導体が、エタノールの一分子を含む、m.p.＝16
4℃である溶媒化合物として与えられる。この系Ｂにお
けるTLC単一スポットは、Rf＝0.45である。
NMRスペクトル分析（D2O）による特性は次の通りであ
る。
7.4ppm（ｄ）（1H）（Ｊ＝9Hz）;7.3ppm（ｓ）（1H）;
7.15ppm（ｄ）（1H）Ｊ′＝2Hz;6.85ppm（dd）（1H）
Ｊ′＝2Hz、Ｊ＝9Hz、（arom）;4.3ppm（ｍ）（2H）−C
H（NH）−CO;3.7ppm（ｑ）（2H）CH3CH2OH;3.2ppm
（ｍ）（2H）−CH2−CO:1.5ppm（ｍ）（2H）−CH2:1.15
ppm（ｔ）（3H）CH3 CH2OH;0.7ppm（ｍ）（7H）−CH（CH
3）2−。
実施例11 ５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−プロリン RAMACHANDRAN（Journal of Organic Chemistry,28,173/
177（1963））に従って得られた0.1mo1のＬ−プロリン
・塩酸塩のベンジルエステルが500mlの純粋クロロホル
ム中に溶解される。続いて、低温中において0.1mo1のト
リエチルアミンが添加される。数分後、反応媒体が0.1m
o1のＬ−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−５−ヒドロキシ
トリプトファンのアセトン溶液200mlによって処理さ
れ、続いて0.1mo1のジシクロヘキシルカルボジイミドの
クロロホルム溶液50mlによって処理される。混合液は周
囲温度になるまで放置され、反応が完了するまで、撹拌
される。その後、混合液は濾過され、ろ液が蒸発乾固さ
れて、残留物が酢酸エチルによって処理される。その
後、混合液は通常の方法で洗浄され、乾燥後に蒸発せし
められる。
次に、生成物が、クロロホルム／アセトン混合液中のシ
リカカラム上においてクロマトグラフィ分析され、
〔α〕D＝−33.9°（Ｃ＝1,アセトン）のＬ−Ｎ−ベン
ジロキシカルボニル−５−ヒドロキシトリプトフィル−
Ｌ−プロリンのベンジルエステル40％が得られる。そし
て、この生成物が、酢酸中においてパラジウムの存在下
で水素添加される。
最終生成物が、アセトン−エタノール混合液中におい
て、再結晶される。これによって、m.p.＝162/3°であ
るＬ−５−ヒドロキシトリプトフィル−Ｌ−プロリンが
得られ、その系ＢにおけるTLC単一スポットはRf＝0.7で
あり、〔α〕D＝−8.4°（Ｃ＝1,N HCl）である。
実施例12 ５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−フェニルア
ラニン ZERVAS〔J.O.C.22,1520（1957）〕に従って得られたＬ
−フェニルアラニン・ｐ−トルエンスルフォン酸塩のベ
ンジルエステル86mmo1（36.75g）がクロロホルム500ml
に添加される。次に、86mmo1のトリエチルアミンが０〜
＋５℃にて添加される。数分後、86mmo1のＬ−Ｎ−ベン
ジロキシカルボニル−５−ヒドロキシトリプトファンの
アセトン溶液500mlおよび90mmo1のジシクロヘキシルカ
ルボジイミドのクロロホルム溶液50mlが引き続き低温中
において添加される。一晩、14℃に放置した後、混合液
が蒸発され、そして残留物が酢酸エチルによって処理さ
れて、形成された尿素が濾過され、有機溶液が通常の方
法で洗浄される。乾燥および蒸発の後、残留物がエーテ
ル中にて凝固され、エタノール中において再結晶され
る。これによって、Ｌ−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−
５−ヒドロキシトリプトフィル−Ｌ−フェニルアラニン
のベンジルエステルが、m.p.＝202℃である結晶とし
て、55％与えられる。この誘導体が酢酸の10％溶液中に
おいてパラジウムの存在下で水素添加され、エタノール
中において再結晶される。これによって、m.p.＝260℃
であるＬ−５−ヒドロキシトリプトフィル−Ｌ−フェニ
ルアラニンが80％得られる。この系ＢにおけるTLCの単
一スポットは、Rf＝0.4であり、〔α〕D 25＝−31°（Ｃ
＝1,DMF）である。NMRによる元素分析によって、エタノ
ールの1mo1を含む溶媒化合物の存在が確認される。
実施例13 ５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィル−５−ヒドロキシ
−Ｌ−トリプトファン ａ）Ｌ−５−ヒドロキシトリプトファンのベンジルエス
テル Ｌ−５−ヒドロキシトリプトファンの0.2mo1がベンジル
アルコール500mlに添加され、その後、濃縮された燐酸7
5mlが十分な撹拌下にゆっくり添加される。この反応媒
体が６時間,80〜90℃にて加熱され、その冷却後、少量
の塩酸を含む氷水内に導入される。過剰のベンジルアル
コールがエーテルによって抽出され、水溶液は中和され
る。生成物がエーテルによって抽出され、蒸発後、酢酸
エチル中の石英カラム上においてクロマトグラフィーに
よって精製される。これにより30％純粋黄色油が得られ
る。
ｂ）Ｎ−ベンジロキシカルボニル−５−ヒドロキシ−Ｌ
−トリプトフィル−５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファ
ンのベンジルエステル 上記ａ）に従って得られた40mmo1の精製物が40mmo1のＬ
−Ｎ−ベンジロキシカルボニル５−ヒドロキシトリプト
ファンのクロロホルム溶液500mlに添加され、続いて40m
mo1のジシクロヘキシルカルボジイミドのTHF溶液50mlが
＋５℃にてゆっくり導入される。混合液は周囲温度にて
反応が完了するまで撹拌される。その後、混合液は濾過
されて、濾液の蒸発後、残留物がクロロホルム中におい
て結晶化される。これにより、m.p.＝187/8℃である表
記の誘導体が純粋な状態で得られる。
ｃ）５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィル−５−ヒドロ
キシ−Ｌ−トリプトファン・半水和物 上記の方法で得られた精製物は、イソプロピルアルコー
ル中において、30バールの圧力下および５％パラジウム
担持チャコールの存在下で、60℃にて水素添加される。
濾過および蒸発の後、残留物が水で再結晶化される。こ
れにより、m.p.＝360°（dec）、〔α〕D 25＝−42.2°
（Ｃ＝1,エタノール）である半水和物として表記の誘導
体が得られる。この系ＢにおけるTLC単一スポットは、R
f＝0.80であり、また、トルエン／蟻酸エチル／蟻酸／
エタノール＝10/10/1/1である系のTLC単一スポットは、
Rf＝0.1である。DMSO−d6の溶液中のNMRスペクトルは以
下の特性を示す。
11ppm（ｍ）（2H）フェノール性OH;8.5ppm（ｍ）（4H）
置換可能;7.7〜6.7ppm（ｍ）（10H）（arom）;4.5ppm
（ｍ）（1H）−CH（NH）−CO;3.5ppm（ｍ）（1H）CH（C
H2）CO;3.00ppm（ｍ）（4H）−CH2−。
実施例14 ５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−トリプトフ
ァン ａ）Ｎ−ベンジロキシカルボニル−５−ヒドロキシ−Ｌ
−トリプトフィル−Ｌ−トリプトファンのベンジルエス
テル 18.3g（51.7mmo1）のＬ−Ｎ−ベンジロキシカルボニル
−５−ヒドロキシトリプトファンの純粋アセトン溶液10
0mlが、純粋クロロホルム溶液285ml中の、JACS、76,578
1（1954）に従って合成された、15.2gのＬ−トリプトフ
ァンのベンジルエステルに添加される。次に、10.8gの
ジシクロヘキシルカルボジイミドの添加の後、混合液が
周囲温度にて48時間撹拌される。溶液の濾過および蒸発
後、残留物がクロロホルム中において結晶化され、その
後、イソプロピルアルコール中において再結晶化され
る。
得られた純粋生成物は、トルエン／蟻酸エチル/HCOOH＝
10/10/1の系におけるTLCにおいて、Rf＝0.5の単一スポ
ットを示す。
ｂ）５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−トリプ
トファン 上記の生成物8.5gが、200mlの酢酸懸濁液中において５
％パラジウム担持チャコールの存在下で水素添加され
る。得られた溶液の濾過および蒸発の後、残留物がベン
ゼン、続いてエーテルにて処理される。それにより、5.
0gの僅かに灰色がかった結晶が得られる。その系Ａにお
けるTLCの単一スポットは、Rf＝0.5である。
実施例15 Ｌ−５−ヒドロキシトリプトフィル−Ｏ−tert−ブチル
−Ｌ−セリンのtert−ブチルエステル ａ）Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｏ−tert−ブチル−
Ｌ−セリンのtert−ブチルエステル Houben Weyl XV,1（49）に従って準備された24g（0.1mo
1）のＮ−ベンジロキシカルボニル−Ｌ−セリンが、純
粋硫酸1.5mlおよびイソブチレン80gを含む塩化メチレン
220ml中に懸濁される。ここで装置は密閉され、溶液が
常温にて３日間撹拌される。過剰な反応物の蒸発後、有
機溶液が重炭酸塩にて洗浄された後、乾燥、蒸発され
る。
ｂ）Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−セリンのtert−ブチルエス
テル 上記生成物が、エタノール中にて、５％パラジウム担持
活性炭の存在下で水素添加される。濾過および蒸発の
後、表記の誘導体がｔ＝55℃/0.25mmで蒸溜される。こ
のときの収率は55％である。この純粋生成物の、トルエ
ン／蟻酸エチル／蟻酸＝10/1/1の系における単一スポッ
トは、Rf＝0.1である。
ｃ）Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｌ−トリプトフィル
−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−セリンのtert−ブチルエステ
ル 上記生成物の16.5g（75mmo1）が純粋クロロホルム150ml
中で溶解され、76mmo1のジシクロヘキシルカルボジイミ
ドのクロロホルム溶液200mlの添加の後、混合液は27g
（75mmo1）のＮ−ベンジロキシカルボニル−Ｌ−５−ヒ
ドロキシトリプトファンのアセトン溶液150mlに添加さ
れる。混合液は、縮合が完了するまで常温で撹拌され
る。濾過および蒸発後、残留物がエチルアセテートで処
理され、混合液は最初に希塩酸、続いて希薄な水酸化ナ
トリウム、最後に水で洗浄される。続いて、生成物は、
クロロホルム／アセトン混合液による溶出によって、シ
リカカラム上のクロマトグラフィにより精製される。こ
れにより系ＡにおけるTLCの単一スポットが、Rf＝0.9で
ある純粋精製物60％が得られる。
ｄ）Ｌ−５−ヒドロキシトリプトフィル−Ｏ−tert−ブ
チル−Ｌ−セリンのtert−ブチルエステル 上記生成物6.36gが、酢酸65ml中で水素添加される。濾
過および蒸発後、残留物が最初にベンゼンにて処理さ
れ、次にエーテルにて処理される。これにより、表記誘
導体が、純粋な状態で、90％得られる。この系Ａにおけ
るTLCのシングルスポットは、Rf＝0.60である。
DMSO−d6におけるNMRスペクトルは以下の特性を有す
る。
1.1及び1.4ppm、２（ｓ）（9H）;3〜3.6ppm（ｍ）（5
H）;2−CH 2−及び、CH（NH2）−COOH;4.5ppm（ｍ）（1
H）CH（NH−）CH2;5.8ppm（ｍ）NH2;6.6〜7.4ppm（5H）
（arom）;8.3ppm（ｍ）1H−NH−。
〔α〕D 25＝−10°（Ｃ＝1,DMF）。
実施例16 Ｌ−５−ヒドロキシトリプトフィル−Ｌ−セリン 上記生成物3.5gが、20mmo1の塩酸飽和酢酸溶液に添加さ
れる。常温で１時間放置の後、混合液は150mlのエーテ
ル中に導入され、沈澱物が濾過される。これにより、表
記誘導体が、白色乃至は青みがかった灰色の結晶とし
て、得られる。その系Ａにおける単一スポットはRf＝0.
20である。DMSO−d6のNMRスペクトルは、以下の特性を
示す。
7.2及び6.5ppm（ｍ）（4H）arom;4.5ppm（ｍ）（2H）−
CH（NH）−CO;3.7ppm（ｍ）（2H），CH−CH2−O;3.1ppm
（ｍ）（2H）CH2OH。
実施例17 ５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィルグリシン ZERVAS,Journal of Organic Chemistry 22,1520（195
7）に従って準備されたベンジルグリシネート・トルエ
ンスルホン酸塩の0.1mo1（33.7g）が0.1mo1のトリエチ
ルアミンを含む純粋なクロロホルム50ml中で溶解され
る。30分後、34g（0.1mo1）のＬ−Ｎ−ベンジロキシカ
ルボニル−５−ヒドロキシトリプトファンのアセトン溶
液200mlが添加され、更に0.1mo1のジシクロヘキシルカ
ルボジイミドのクロロホルム溶液50mlが＋５℃にて添加
される。混合液は、反応が終了するまで（約24時間）、
常温で撹拌される。続いて、濾過が行われ、濾液が蒸発
せしめられ、残留物がメチルエチルケトンによって処理
される。続いて、混合液が酸性化された水で洗浄され、
更に希塩酸溶液で洗浄された後、最終的に水洗いされ
る。乾燥および蒸発の後、残留物がクロロホルム／エタ
ノール混合液で結晶化される。これによって、m.p.＝14
℃、〔α〕D 25＝−31.2°（Ｃ＝1,アセトン）であるTLC
−純粋な生成物が得られる。この生成物は、酢酸溶液中
においてパラジウムの存在下で、水素添加される。水素
添加が終了した後、混合液が濾過され、濾液が蒸発せし
められる。そして、残留物が再びアセトン中で数回にわ
たりペースト化され、続いてエタノール中において結晶
化される。これにより、エタノール1mo1を含む溶媒化合
物であるm.p.＝178℃である表記誘導体が得られる。こ
の系ＢにおけるTLCの単一スポットは、Rf＝0.15であ
る。：〔α〕D 25＝27.7°（Ｃ＝1,DMF）。D2OにおけるN
MRスペクトルは次の通りである。
7.5〜6.8ppm（ｍ）（4H）（arom）;4.8ppmブロードなバ
ンド，移動性H;4.2ppm（ｍ）（1H），−CH CONH;3.7ppm
（ｑ）（2H），CH2 CH 2OH;3.7ppm（ｄ）（2H），−CH2−
CH−;3.2ppm（ｄ）（2H）,NHCH 2CO−;1.1ppm（ｔ）（3
H）CH 3−CH2−OH。
実施例18 ５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィル−γ−アミノ酪酸 ａ）tert−ブチル−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−５−
ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィル−γ−アミノブチレー
ト 85mmo1のＮ−ベンジロキシカルボニル−５−ヒドロキシ
−Ｌ−トリプトファンおよび85mmo1のtert−ブチル−γ
−アミノブチレートが、170mlのアセトンおよび300mlの
純粋クロロホルム中において溶解される。17.7g（86mmo
1）のジシクロヘキシルカルボジイミドのクロロホルム
溶液80mlが添加され、混合液が、濃縮が完了するまで、
常温で撹拌される。蒸発、酢酸エチルによる処理および
通常の処理後、40gの粗生成物が得られる。この生成物
が、塩化メチレン／アセトン混合液による溶出によっ
て、シリカカラム上でクロマトグラフィによって精製さ
れる。これにより、クロロホルム／アセトン＝20/6の系
におけるキーゼルゲルプレート上のTLC単一スポットがR
f＝0.45である、純粋生成物48％が得られる。CDCl3にお
ける溶液のNMRスペクトルは、次の通りである。
8.4ppm（ｓ）（1H）−OH;7.3ppm（ｓ）（5H）ベンジル;
7.2〜6.6ppm（ｍ）（4H）arom;6.4ppm（ｍ）（1H）及び
5.9ppm（ｄ）（1H）−NH;5ppm（ｓ）（2H）CH2−Ph;4.4
ppm（ｍ）（1H）CH（NH）−CO;3.1ppm（ｍ）（4H）CH 2
−CH（−NH）CO及びNHCH 2;2.1〜1.8ppm（ｍ）4H;CH 2−C
H 2;1.4ppm（ｓ）（9H）tert−ブチル。
ｂ）tert−ブチル−５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィ
ル−γ−アミノブチレート 上記の方法で得られた生成物が、120mlの酢酸中におい
て、1.2gの％パラジウム担持チャコールの存在下で水素
添加される。触媒が濾過された後、濾液が蒸発、乾燥さ
れ、残留物がエーテルにて溶出される。これにより、純
粋な状態の表記誘導体が定量的に得られる。
上記誘導体の系Ａにおけるキーゼルゲルプレート上のTL
C単一スポットはRf＝0.5である。また、そのDMSO−d6の
NMRスペクトルは次の特性を示す。
10.5ppm（ｓ）（1H）NHインドール;8ppm（1H）（ｍ）−
OH;7.2〜6.5ppm（ｍ）（4H）arom;3.5ppm（1H）（ｍ）C
H（NH−）CO;3ppm（ｍ）（2H）CH 2−CH（NH）−;2.9ppm
（ｍ）（2H）NH−CH 2;2.2〜1.3ppm（ｍ）6H;1.4ppm
（ｓ）（9H）−Ｏ−ｔ−ブチル。
ｃ）５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィル−γ−アミノ
酪酸 上記方法において得られた生成物が、約10℃で、塩酸に
て飽和された酢酸8ml中で溶解される。溶液は２時間常
温で撹拌され、蒸発、乾燥される。クロマトグラフィー
により、N/10蟻酸中のセファデックス（Sephadex）Ｇ−
10ゲル上に純粋な精製物が精製される。これにより、純
粋な状態の表記誘導体が得られる。そのキーゼルプレー
ト上での系Ａにおけるクロマトグラフィーの単一スポッ
トはRf＝0.3である。また、DMSO−d6におけるNMRスペク
トルは次の通りである。
8.4ppm（ｓ）（2H）−NH;7.2〜6.5ppm（ｍ）（4H）aro
m;3.8ppm（ｍ）（1H）CH（NH）−CO;3.1ppm（ｍ）（4
H）CH 2CH（NH）、NH CH 2;2.2ppm（dd）（2H）−CH2−;
1.7ppm（ｍ）（2H）−CH2−。
実施例19 ５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファンアミド・水和物 0.115mo1（69.3g）のＬ−Ｎ−ベンジロキシカルボニル
−５−ヒドロキシトリプトファンのペンタクロロフェニ
ルエステルが、アンモニア20％を含む無水エタノール30
0ml中に溶解される。＋５℃に一晩放置後、フェノール
が濾過され、エーテルで洗浄された後、溶液が蒸発せし
められる。
イソプロピルエーテル中において残留物が再びペースト
状とされ、m.p.＝171℃である純粋なＺ−Trp（5OH）NH2
が、濾過によりほぼ定量的に得られる。この生成物は、
イソプロピルアルコール中においてパラジウム担持チャ
コールの存在下にて水素添加される。濾過および蒸発の
後、生成物が水中において得られ、ゲル上にてクロマト
グラフィー分析され、冷凍乾燥される。系ＡにおけるTL
Cの単一スポットは、Rf＝0.45である。DMSO−d6のNMRス
ペクトルは次の通りである。
10.5ppm（ｓ）ブロード（1H）,OHフェノール:7.4〜6.4p
pm（ｍ）（7H）,5arom及び２移動H:4.3ppmブロードなバ
ンド，H2O及びNH2:3.4ppm（ｍ）（1H）CH−CO:2.8ppm
（ｍ）（2H）−CH2−。
赤外線スペクトル（KBr）は3500〜2500（強い水素結
合）の強い吸収を示し、1670cm-1の特性帯を示す。
〔α〕D 25＝−8.47°（Ｃ＝1,エタノール） 実施例20 ５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−ヒスチジン
のメチルエステル 50mlのＮ−ベンジロキシカルボニル−５−ヒドロキシ−
Ｌ−トリプトファンのアセトン溶液150mlが、アセトニ
トリル溶液200ml中のN.C.DAVIS〔J.Biol.Chem.223,935
（1956）〕に従って得られた、Ｌ−ヒスチジンのメチル
エステルの50mmo1に添加される。混合液は、52mmo1のDC
Cのクロロホルム溶液100mlによって、０℃にて処理され
る。混合液は、反応が終了するまで、周囲温度に維持さ
れる。蒸発，酢酸エチルによる処理及び通常の処理を終
了した後、80％の粗生成物が得られる。塩化メチレン／
アセトン混合液による溶出によって、シリカ上にクロマ
トグラフィにて、該粗生成物が精製される。
精製された生成物は、メタノール溶液中において、パラ
ジウム担持チャコールの存在下で水素添加される。溶媒
の濾過および蒸発後、生成物は前記Ｇ−10ゲル上でクロ
マトグラフィによって精製される。この場合の溶出は、
蟻酸によって行われる。これにより、表記誘導体が蟻酸
塩として得られる。この生成物の系ＡにおけるTLCの単
一スポットは、Rf＝0.3である。また、DMSO−d6におけ
るNMRスペクトルは以下の通りである。
9.7ppm（ｍ）（1H）NHインドール;8.7ppm（ｓ）（1H）N
Hイミダゾール;7.5及び6.5ppm（ｍ）（4H）インドール;
7.5（ｓ）（1H）イミダゾール;4.5ppm（ｍ）（1H）CH−
（NH）−CO;4.2ppm（ｍ）（1H）CH（NH2）−CO;4.0ppm
（ｓ）（3H）OCH3;3.5ppm（ｍ）（4H）−CH2−。
以上述べた本実施例に従う新規な生成物は、不安解消作
用、鎮痛作用、高血圧抑制作用および癲癇抑制作用を有
しており、従って人間および動物の治療に有効な薬剤と
して使用な可能なものである。
以下に述べる薬理学的または薬物学的分析に示される通
り、本発明に係るこれら化合物は中枢神経に作用するも
のである。
以下に示す、Ｌ−５−ヒドロキシトリプトファン（Ｌ−
５−HTP），セロトニン（５−HT）およびその第一代謝
産物,5−ヒドロキシインドール酢酸（５−HIAA）、の脳
におけるレベルの生化学的な分析は、本発明の化合物を
CURZONおよびGREENの技法に従って成長したマウスに投
与した後、一時間後に行われたものである。投与は、10
mg/kg,25mg/kgおよび50mg/kgの三回行われ、各投与毎に
10匹のマウスが使用された。表１は投与しない動物のレ
ベルに対する５−HTP,5−HTおよび５−HIAAの増加率を
示すものである。
生体内において、本発明に従う全ての化合物は、A.LESP
AGN0L及びJ.MERSIER（ANN.Phar.Fr（1950）8,241〜25
1）に従う加熱プレート試験において、投与量が1.5×10
-3〜１×10-6mo1/kgの範囲においては、鎮痛剤として作
用することが判明した。なお、鎮痛剤としての効果は、
投与後２時間以上持続した。
さらに、本発明に従う誘導体は、Ｌ−５−HTPと比べ
て、マウスに対する毒性がかなり低いものである。従っ
て、マウスに対する経口投与でのLD50値は、最も毒性の
ある化合物でも1500mg/kg以上であり、また毒性の弱い
化合物では3000mg/kg程度である。
以上の説明から明らかなように、本発明に従う誘導体
は、セロトニンの不足による全ての症状に対して特に薬
理学的および臨床的作用を有するものであり、それらの
高い作用性および低い毒性からして、セロトニン系の異
常から生ずる疾病を治療することが可能な薬剤として使
用され得るものである。
なお、以上、本発明の実施例および製造方法等を詳細に
説明したが、本発明は、それらの実施例および方法に限
定されるものではなく、当業者に明らかな全ての変更が
本発明の範囲内において可能であることは明らかであ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＥＤ (72)発明者 ベルナ−ル・レ−ニエ フランス国06800カ−ヌユ・シユマン・デ ユ・マルバン９ (56)参考文献 特開 昭59−73574（ＪＰ，Ａ) Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ ｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，76 （1981），255−259

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記の一般式（Ｉ）： （但し、Ｘは水素若しくは低級アシル基であり、またＱ
    は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロ
    リン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニ
    ン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロ
    シン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グ
    ルタミン酸、リシン及びヒスチジンからなる群より選ば
    れた、遊離の、又は酸性基が第一，第二若しくは第三ア
    ルコールのエステルおよびベンジルエステルからなる群
    より選択される形態においてエステル化されている天然
    アミノ酸基である）で表されるＬ−５−ヒドロキシトリ
    プトファンのジペプチド類およびそれらの製薬上許容さ
    れ得る酸若しくは塩基付加塩。
  2. 【請求項２】前記Ｑが、アスパラギン酸及びグルタミン
    酸からなる群より選ばれたジカルボキシアミノ酸基であ
    る特許請求の範囲第１項に記載のジペプチド類。
  3. 【請求項３】前記Ｑが、リシン及びヒスチジンからなる
    群より選ばれた塩基性アミノ酸基である特許請求の範囲
    第１項に記載のジペプチド類。
  4. 【請求項４】前記Ｑが、セリン、トレオニン及びチロシ
    ンからなる群より選ばれたOH基含有アミノ酸基である特
    許請求の範囲第１項に記載のジペプチド類。
  5. 【請求項５】前記遊離の若しくはエステル化されたアミ
    ノ酸基中に含まれる反応性基が置換されている特許請求
    の範囲第１項ないし第４項のいずれかに記載のジペプチ
    ド類。
  6. 【請求項６】下記の一般式（Ｉ）： （但し、Ｘは水素若しくは低級アシル基であり、またＱ
    は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロ
    リン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニ
    ン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロ
    シン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グ
    ルタミン酸、リシン及びヒスチジンからなる群より選ば
    れた、遊離の、又は酸性基が第一，第二若しくは第三ア
    ルコールのエステルおよびベンジルエステルからなる群
    より選択される形態においてエステル化されている天然
    アミノ酸基である）で表されるＬ−５−ヒドロキシトリ
    プトファンのジペプチド類を製造する方法にして、 ａ）Ｌ−５−ヒドロキシトリプトファンのα位置におけ
    る窒素をブロックした誘導体を調製する工程と、 ｂ）反応性基として−NH2基のみを残した、アミノ酸の
    ブロックされた誘導体を調製する工程と、 ｃ）前記二つのブロックされた生成物を、適当な溶媒中
    において、０〜30℃の温度で縮合剤の存在下にて縮合す
    る工程と、 を含むことを特徴とするジペプチド類の製造方法。
  7. 【請求項７】前記Ｌ−５−ヒドロキシトリプトファン
    （HTP）のα位置にある窒素のブロック基が、カルボベ
    ンジロキシカルボニル基,p−メトキシベンジロキシカル
    ボニル基，及びtert−ブトキシカルボニル基の中から選
    択される特許請求の範囲第６項記載の製造方法。
  8. 【請求項８】前記α−位置の窒素をブロックしたＬ−５
    −ヒドロキシトリプトファンが、反応性エステルの形で
    使用され、且つ該エステルがシアノメチル,4−ニトロフ
    ェニルおよびペンタクロロフェニルエステルから選択さ
    れる特許請求の範囲第６項記載の製造方法。
  9. 【請求項９】前記ブロックされた生成物の縮合が、ジメ
    チルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，ピリジン，
    クロロホルム，塩化メチレン，テトラヒドロフランおよ
    びアセトンからなる群より選択される溶媒中において、
    ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で行なわれる
    特許請求の範囲第６項記載の製造方法。
  10. 【請求項１０】下記の一般式（Ｉ）： （但し、Ｘは水素若しくは低級アシル基であり、またＱ
    は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロ
    リン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニ
    ン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロ
    シン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グ
    ルタミン酸、リシン及びヒスチジンからなる群より選ば
    れた、遊離の、又は酸性基が第一，第二若しくは第三ア
    ルコールのエステルおよびベンジルエステルからなる群
    より選択される形態においてエステル化されている天然
    アミノ酸基である）で表されるＬ−５−ヒドロキシトリ
    プトファンのジペプチド類を製造する方法にして、 ａ）Ｌ−５−ヒドロキシトリプトファンのα位置におけ
    る窒素をブロックした誘導体を調製する工程と、 ｂ）反応性基として−NH2基のみを残した、アミノ酸の
    ブロックされた誘導体を調製する工程と、 ｃ）前記二つのブロックされた生成物を、適当な溶媒中
    において、０〜30℃の温度で縮合剤の存在下にて縮合す
    る工程と、 ｄ）保護された基のブロックを解除する工程と、 を含むことを特徴とするジペプチド類の製造方法。
  11. 【請求項１１】前記保護された基のブロックの解除が、
    接触水素添加または制御された加水分解により行われる
    特許請求の範囲第10項記載の製造方法。
  12. 【請求項１２】下記の一般式（Ｉ）： （但し、Ｘは水素若しくは低級アシル基であり、またＱ
    は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロ
    リン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニ
    ン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロ
    シン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グ
    ルタミン酸、リシン及びヒスチジンからなる群より選ば
    れた、遊離の、又は酸性基が第一，第二若しくは第三ア
    ルコールのエステルおよびベンジルエステルからなる群
    より選択される形態においてエステル化されている天然
    アミノ酸基である）で表されるＬ−５−ヒドロキシトリ
    プトファンのジペプチド類およびそれらの製薬上許容さ
    れ得る酸若しくは塩基付加塩の少なくとも一つを、治療
    上の有効量において含むセロトニン作動系異常治療薬
    剤。
JP59105636A 1983-05-24 1984-05-24 Ｌ−５−ヒドロキシトリプトファンの新規なジペプチド類およびそれらを製造する方法並びにそれらジペプチド類を含む薬剤 Expired - Lifetime JPH0780901B2 (ja)

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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3689508T2 (de) * 1985-10-14 1994-05-11 Nippon Zoki Pharmaceutical Co Peptide.
US4814463A (en) * 1985-12-31 1989-03-21 Biomeasure, Inc. CCK antagonists
US4902708A (en) * 1985-12-31 1990-02-20 Biomeasure, Inc. CCK antagonists
FR2600067B1 (fr) * 1986-06-11 1988-10-28 Sanofi Sa Pseudopeptides inhibiteurs de la secretion gastrique
BR9711342A (pt) 1996-08-22 1999-08-17 Warner Lambert Co Antagonistas de receptor de bombesina nÆo-pept¡do
WO1998048826A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Northwestern University Inhibition of nitric oxide synthase by amino acids and dipeptides
WO1999052539A1 (en) * 1998-04-10 1999-10-21 Mayo Foundation For Medical Education And Research Neo-tryptophan
DK1486206T3 (da) * 2000-08-25 2008-02-11 Res Corp Technologies Inc Anvendelse af antikonvulsiv aminosyre til behandling af bipolære sygdomme
AU2002217421A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-09 Biocon Limited Process for preparing amino acid tert-butyl ester hydrochloric acid salts
US7087575B2 (en) * 2002-07-18 2006-08-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating the effect of nicotine
US7671025B2 (en) * 2006-02-24 2010-03-02 Sarentis Therapeutics, Inc. Neurotensin receptor agonists and opioid receptor agonists
CN102351775B (zh) * 2011-09-14 2013-10-09 佛山普正医药科技有限公司 一种左旋5-羟基色氨酸的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH343407A (fr) * 1955-07-01 1959-12-31 Uclaf Societe Anonyme Procédé de préparation de peptides
CH614702A5 (en) * 1975-04-08 1979-12-14 Made Labor Sa Process for the preparation of 5-hydroxytryptophan glutamate
ZA783356B (en) * 1977-07-21 1979-06-27 Merrell Toraude & Co A-halomethyl amino acid derivatives
EP0001061B1 (de) * 1977-09-07 1981-04-01 Sandoz Ag Neue Polypeptide, ihre Herstellung und Heilmittel, die diese Polypeptide enthalten
DE2853825A1 (de) * 1978-12-13 1980-07-03 Troponwerke Gmbh & Co Kg Pharmazeutisch wirksame dipeptide
DE3101427A1 (de) * 1981-01-17 1982-09-02 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt "verfahren zur herstellung von carbonsaeureamidgruppen enthaltenden verbindungen, insbesondere von peptiden"
FR2499076A1 (fr) * 1981-02-02 1982-08-06 Panmedica Laboratoires Nouveaux derives de l'acide ((indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy)-2 acetique, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant
JPS5973574A (ja) * 1982-10-21 1984-04-25 Grelan Pharmaceut Co Ltd 環状ジペプチド類

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，７６（１９８１），２５５−２５９

Also Published As

Publication number Publication date
EP0132164B1 (fr) 1987-09-23
AU575054B2 (en) 1988-07-21
JPS59231054A (ja) 1984-12-25
US4518587A (en) 1985-05-21
FR2546517A1 (fr) 1984-11-30
ZA843892B (en) 1985-01-30
CA1272849A (en) 1990-08-14
FR2546517B1 (fr) 1987-04-24
DE3466395D1 (en) 1987-10-29
AU2841284A (en) 1984-11-29
EP0132164A1 (fr) 1985-01-23

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