JPH0782147A - インドメタシンファルネシル含有外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 経時劣化の防止された保存安定性にすぐれた
インドメタシンファルネシル含有外用剤を提供する。 【構成】 インドメタシンファルネシルと、油性物質
と、界面活性剤を含有する外用剤において、安定化剤と
して２−ヒドロキシ−４−アルコキシベンゾフェノンを
含有することを特徴とする外用剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、インドメタシンファル
ネシルを含有する外用剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】非ステロイド系の抗炎症剤として、イン
ドメタシンが古くから知られている。しかし、このもの
は、すぐれた抗炎症作用を有するにもかかわらず、消化
管、腎障害等の重篤な副作用を示すため、その使用には
大きな困難が伴った。インドメタシンの持つこのような
副作用を軽減させた化合物として、インドメタシンのカ
ルボキシル基にファルネソールをスエテル結合したイン
ドメタシンファルネシルが提案されている（特公平２−
４７４６３号）。しかし、このようなインドメタシンフ
ァルネシルを、経口や注射等の全身投与法によって人体
に多量投与することには、依然として副作用の問題を生
じる。一方、薬物を病巣に特異的に送り込むドラッグデ
リバリーシステム（ＤＤＳ）の１つに薬物を外用剤の形
態にして、皮膚や粘膜を通してその病巣に送り込む方法
が知られている。従って、前記インドメタシンファルネ
シルについても、これを外用剤の形態にしてその炎症を
生じている患部に皮膚や粘膜を介して選択的に送り込む
ことは非常に有利であることは明らかである。しかし、
インドメタシンファルネシルは、外用剤の形態で長期間
保存すると、そのインドメタシンファルネシルが経時劣
化を生じ、その薬効がしだいに低下していくという問題
を生じる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、経時劣化の
防止された保存安定性にすぐれたインドメタシンファル
ネシル含有外用剤を提供することをその課題とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者は、前記課題を
解決すべく鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成するに
至った。即ち、本発明によれば、インドメタシンファル
ネシルと、油性物質と、界面活性剤を含有する外用剤に
おいて、安定化剤として２−ヒドロキシ−４−アルコキ
シベンゾフェノンを含有することを特徴とする外用剤が
提供される。

【０００５】本発明のインドメタシンファルネシル含有
外用剤（以下、単に外用剤とも言う）において、その薬
効物質として用いるインドメタシンファルネシル（以
下、単に薬効物質とも言う）は、常温液状のものである
から、このものは特に有機液体に溶解させる必要はない
が、必要に応じ、それに相溶性を示す有機液体に溶解さ
せて溶液として使用することもできる。この場合の有機
液体としては、脂肪族アルコール、テルペンアルコー
ル、脂肪酸エステル、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ，Ｎ
−ジアルキルアセトアミド、多価アルコールの部分エス
テル、多価アルコールの部分エステルのアルキレンオキ
シド付加物、一価又は多価アルコールのアルキレンオキ
シド付加物、アルキレングリコールモノアルキルエーテ
ル、ジアルキルイミダゾリジン、ジアルキルスルホキシ
ド等が挙げられる。また、ＨＬＢ値が１〜１２の非イオ
ン性界面は、前記有機液体として使用可能である。

【０００６】前記した脂肪族アルコールには、一価アル
コール及び多価アルコールが包含される。このようなア
ルコールには、エタノール、プロパノール、イソプロパ
ノール、オクチルアルコール、デシルアルコール、２−
オクチルドデカノール等の一価アルコール、エチレング
リコール、プロピレングリコール、ブチレングリコー
ル、イソプレングリコール等のアルキレングリコール、
ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等
のポリアルキレングリコールの他、グリセリン、ソルビ
ット、ソルビタン、マンニット等が挙げられる。テルペ
ンアルコールとしては、ファルネソールや、フィトー
ル、パチュリアルコール等が挙げられる。

【０００７】脂肪酸エステルとしては、エチルミリステ
ート、イソプロピルミリステート、イソトリデシルミリ
ステート、イソプロピルラウレート、イソプロピルカプ
リレート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルブ
チレート、アミルブチレート、オクチルブチレート等の
一価脂肪酸エステルの他、コハク酸ジエチル、コハク酸
ジイソプロピル、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイ
ソプロピル、アジピン酸ジイソオクチル、アジピン酸ジ
オクチル、アジピン酸ジデシル、アジピン酸デシルイソ
オクチル、アゼライン酸ジエチル、アゼライン酸ジイソ
プロピル、アゼライン酸ジイソオクチル、セバシン酸ジ
エチル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジブチ
ル、セバシン酸ジオクチル等の二価脂肪酸エステルが挙
げられる。

【０００８】Ｎ−アルキルピロリドンとしては、Ｎ−メ
チルピロリドン、Ｎ−オクチルピロリドン、Ｎ−ドデシ
ルピロリドン等が挙げられ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセト
アミドとしては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，
Ｎ−ジオクチルアセトアミド等が挙げられ、ジアルキル
スルホキシドとしては、ジメチルスルホキシド、ジオク
チルスルホキシド等が挙げられ、炭酸アルキレンとして
は、炭酸プロピレン、炭酸ブチレン等が挙げられる。多
価アルコールの部分エステルとしては、前記したような
多価アルコールの高級脂肪族カルボン酸のモノエステ
ル、例えばグリセリンのモノステアリン酸エステル、グ
リセリンのモノベヘン酸エステル、ポリエチレングリコ
ールのモノステアリン酸エステル、プロピレングリコー
ルのモノステアリン酸エステル、ブチレングリコールの
モノステアリン酸エステル、ソルビタンのモノオレイン
酸エステル、ソルビタンのモノラウリン酸エステル、ソ
ルビタンのモノパルミチン酸エステル、ソルビタンのモ
ノステアリン酸エステル、ソルビタンのモノイソステア
リン酸エステル等が挙げられる。

【０００９】また、多価アルコールの部分エステルのア
ルキレンオキシド付加物としては、グリセリンのモノス
テアリン酸エステルのエチレンオキシド付加物又はプロ
ピレンオキシド付加物や、ポリエチレングリコールのモ
ノステアリン酸エステルのエチレンオキシド付加物又は
プロピレンオキシド付加物、プロピレングリコールのモ
ノステアリン酸エステルのエチレンオキシド付加物又は
プロピレンオキシド付加物、ポリプロピレングリコール
のモノステアリン酸エステルのエチレンオキシド付加物
又はプロピレンオキシド付加物、ブチレングリコールの
モノステアリン酸エステルのエチレンオキシド付加物又
はプロピレンオキシド付加物、ソルビタンのモノ脂肪酸
エステル(ラウリン酸エステル、パルミチン酸エステ
ル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等)の
エチレンオキシド付加物又はプロピレンオキシド付加
物、バチルアルコールのエチレンオキシド付加物又はプ
ロピレンオキシド付加物等が挙げられる。一価又は多価
アルコールのアルキレンキシド付加物としては、ドデシ
ルアルコールのエチレンオキシド付加物又はプロピレン
オキシド付加物、グリセリンのエチレンオキシド付加物
又はプロピレンオキシド付加物、ソルビタンのエチレン
オキシド付加物又はプロピレンオキシド付加物等が挙げ
られる。アルキレングリコールモノアルコールエーテル
としては、エチレングリコールモノメチルエーテル、エ
チレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコ
ールプロピルエーテル、エチレングリコールモノオクチ
ルエーテル、イソプロピレングリコールモノメチルエー
テル、イソブチレングリコールモノメチルエーテル、メ
チルブチレングルコールモノメチルエーテル等が挙げら
れる。

【００１０】本発明の外用剤は、薬効物質とともに、油
性物質、２−ヒドロキシ−４−アルコキシベンゾフェノ
ン及び界面活性剤を必須成分として含有する。本発明で
安定化剤として用いる２−ヒドロキシ−４−アルコキシ
ベンゾフェノンは、次の一般式で表わすことができる。

【化１】 前記式中、Ｒはメチル、エチル、プロピル、ブチル等の
炭素数１〜６の低級アルキル基を示す。油性物質は、常
温で液状又は固体状を示す物質であり、脂肪酸エステ
ル、芳香族カルボン酸エステル、芳香族アルコール、リ
ン酸エステル、高級脂肪酸トリグリセライド、高級脂肪
族アルコール、高級脂肪酸、テルペン、ワセリン、ラノ
リン、流動パラフィン、スクワラン、ミツロウ及びそれ
らの混合物等が包含される。前記脂肪酸エステルとして
は、常温において液状ないし固体状の一価脂肪酸エステ
ル及び多価脂肪酸エステルが用いられる。この脂肪酸エ
ステルは、一般に、炭素数４〜２２、好ましくは炭素数
８〜１８の程度の飽和又は不飽和の直鎖もしくは分岐状
の一価又は多価脂肪酸の炭素数１〜１８程度の低級及び
高級アルコールエステルであることができる。この脂肪
酸エステルにおける脂肪酸成分としては、酪酸、乳酸、
オクタン酸、インオクタン酸、ジメチルオクタン酸、ノ
ナン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パル
ミチン酸、ステアリン酸、インステアリン酸、オレイン
酸、ベヘン酸、アジピン酸、アゼライン酸、セバシン酸
等を例示することができる。一方、アルコール成分とし
てはエタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブ
タノール、ヘキサノール、デカノール、ミリスチルアル
コール、ドデカノール、セチルアルコール、ヘキサデシ
ルアルコール、ベヘニルアルコール等を例示することが
できる。好適な脂肪酸エステルとしては、例えば、ミリ
スチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソドデシル、ミ
リスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ミリスチ
ル、オレイン酸デシル、オレイン酸オレイル、インステ
アリン酸ヘキシルデシル、ステアリン酸ブチル、インオ
クタン酸セチル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、
パルミチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、カプ
リン酸イソプロピル、乳酸ミリスチル、アジピン酸オレ
イル、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソブチル、
アジピン酸ジイソデシル、アジピン酸ジオクチル、アジ
ピン酸ジベンジル、アジピン酸ジ（２−メトキシエチ
ル）、セバシン酸ジチル、セバシン酸ジイソプロピル、
セバシン酸ジオクチル、アゼライン酸ジイソプロピル、
アゼライン酸ジイソオクチル等が挙げられる。芳香族カ
ルボン酸エステルとしては、フタル酸ジエチル、フタル
酸ジブチル、フタル酸ジオクチル等が挙げられる。リン
酸エステルとしては、リン酸トリオレイル、リン酸トリ
ドデシル、リン酸トリオクチル等が挙げられる。また、
本発明においては、前記した多価アルコールの部分エス
テルやそのアルキレンオキシド付加物も油性物質として
用いることができる。

【００１１】高級脂肪酸トリグリセライドとしては、常
温で液状ないし半固体状のもので、天然由来の動物質及
び植物質のものを各種用いることができる。これらは一
般に油脂と称されるもので工業的に広く入手可能であ
る。多くの種類の植物油、牛脂、肝油、ラノリン、ラー
ド等が挙げられるが、好適には植物油、特にオリーブ、
椿油、大豆油、菜種油、コーン油、ひまし油、サフラワ
ー油等を使用することができる。高級脂肪族アルコール
としては、セタノール、ステアリルアルコール、ベヘニ
ルアルコール、ラノリンアルコール、ファルネソール等
が挙げられる。高級脂肪酸としては、オクタン酸、ノナ
ン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミ
チン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノ
レン酸、ベヘン、モンタン酸、エライジン酸等が挙げら
れる。

【００１２】本発明においては、薬効物質の安定化剤と
して、２−ヒドロキシ−４−アルコキシベンゾフェノン
を用いる。本発明者は、インドメタシンファルネシル含
有外用剤の安定化剤の開発について種々研究を重ねたと
ころ、２−ヒドロキシ−４−アルコキシベンゾフェノン
がすぐれた安定化作用を有することを見出した。

【００１３】また、本発明の外用剤は、低級アルコール
及び／又はアルカノールアミンを含有することが好まし
い。低級アルコールとしては、エチルアルコールやイソ
プロピルアルコールを用いることができる。この低級ア
ルコールは、薬効物質の皮膚吸収を促進させる。アルカ
ノールアミンとしては、ジエタノールアミン、トリエタ
ノールアミン、イソプロパノールアミン、ジイソプロパ
ノールアミン、トリイソプロパノールアミン、ジブタノ
ールアミン、トリブタノールアミン等を用いることがで
きる。このアルカノールアミンも薬効物質の皮膚吸収を
促進させる。

【００１４】さらに、本発明の外用剤には、二価アルコ
ールを含有させることが好ましい。二価アルコールとし
ては、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブ
チレングリコール、イソプレングリコール等のアルキレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレ
ングリコール等のポリアルキレングリコールを挙げるこ
とができる。この二価アルコールは、油性物質に溶解な
いし分散した薬効物質と水溶液との分散を均一化させ
る。

【００１５】界面活性剤としては、陰イオン性、陽イオ
ン性、非イオン性及び両性の各種界面活性剤が使用可能
であるが、皮膚に対する低刺激性の点から、非イオン性
界面活性剤が有利に用いられる。非イオン性界面活性剤
としては、エチレンオキシド系界面活性剤、ポリヒドロ
キシ系界面活性剤、高分子系界面活性剤等が包含され
る。エチレンオキシド系界面活性剤としては、例えば、
高級アルコールのエチレンオキシド付加物、高級脂肪酸
のエチレンオキシド付加物、アルキルフェノールのエチ
レンオキシド付加物、脂肪族アミンのエチレンオキシド
付加物、脂肪族アミドのエチレンオキシド付加物、多価
アルコールのエチレンオキシド付加物、エチレンオキシ
ド／プロピレンオキシドブロック共重合体等が挙げられ
る。ポリヒドロキシ系界面活性剤としては、例えば、グ
リセリンモノ脂肪酸エステル、ペンタエリスリトール脂
肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪
酸エステル、エタノールアミンの脂肪酸アミド及びそれ
らのアルキレンオキシド付加物等が挙げられる。本発明
においては、特に、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル、ポリオキシエチレングリセリルモノ脂肪酸
エステル、ポリオキシプロピレンモノ脂肪酸エステル、
ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルコ
ールエーテル等が有利に使用される。これらの界面活性
剤は、単独又は混合物の形で用いられる。

【００１６】本発明の外用剤において、薬効化合物の含
有量は、０．１〜２０重量％、好ましくは２〜１０重量
％である。油性物質の含有量は特に制約されず、所望す
る外用剤の性状に応じて適当な量を配合する。界面活性
剤を配合する場合、その配合量は特に制約されず、所望
される外用剤の性状に応じて適当な量を配合する。界面
活性剤は、一般的には、外用剤が非エマルジョンタイプ
の場合、全外用剤中、５〜５０重量％、好ましくは２０
〜４５重量％であり、エマルジョンタイプの場合には、
１〜２０重量％、好ましくは５〜１５重量％である。

【００１７】２−ヒドロキシ−４−アルコキシベンゾフ
ェノンの含有量は、０．１〜１５重量％、好ましくは
０．５〜１０重量％である。２−ヒドロキシ−４−メト
キシベンゾフェノンは薬効物質の酸化を防止し、長期間
にわたって安定化させる。

【００１８】本発明において、その使用が好ましい低級
アルコールの含有量は、５〜６０重量％、好ましくは８
〜５０重量％である。また、その使用が同様に好ましい
アルカノールアミン含有量は、０．５〜１０重量％、好
ましくは１〜５重量％である。さらに、その使用が同様
に好ましい二価アルコールの含有量は、０．５〜３０重
量％、好ましくは１〜２０重量％である。

【００１９】本発明の外用剤は、必要に応じ、この種外
用剤に慣用されている補助添加成分例えば、水、充填
剤、増粘剤（高分子化合物）、着色剤、芳香剤、乳化安
定剤、殺菌剤、防カビ剤等を含有することができる。充
填剤としては、有機系及び無機系の微粉末が用いられ
る。この充填剤の粒径は、通常、０．１〜２０μｍ、好
ましくは０．５〜１０μｍである。充填剤の好適な例と
しては、シリカ、アルミナ、チタニア、樹脂粉末、ケイ
酸塩粉末、クレー粉末、セピオライト粉末、モンモリロ
ナイト粉末、含フッ素マイカ粉末、ヒドロキシプロピル
セルロース粉末等が挙げられる。

【００２０】本発明の外用剤は、軟膏やクリーム、ロー
ション等の各種の形態において適用され、その製品の形
態に応じて、その組成を適当に調節する。本発明の外用
剤を非エマルジョンタイプの軟膏状混合物の形態で適用
する場合、次の成分組成であることが好ましい。 （１）薬効物質 ０．１〜２０重量％、好ましくは３〜１０重量％ （２）有機液体 ０〜４０重量％、好ましくは２〜２０重量％ （３）油性物質 ２０〜８０重量％、好ましくは２０〜６０重量％ （４）２−ヒドロキシ−４−アルコキシベンゾフェノン ０．１〜１５重量％、好ましくは０．５〜１０重量％ （５）界面活性剤 ２０〜８０重量％、好ましくは４０〜７０重量％ （６）アルコール（低級アルコール、アルカノールアミ
ン、二価アルコールを含む） ０〜５０重量％、好ましくは５〜４０重量％ （７）充填剤 ０〜１５重量％、好ましくは５〜１０重量％ （８）精製水 ０〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％

【００２１】前記非エマルジョンタイプの軟膏状混合物
からなる外用剤において、油性物質としては、固体状油
性物質又は固体状油性物質と液体状油性物質との混合物
が用いられる。この外用剤の場合は常温固体状の界面活
性剤及び／又は油性物質を２０〜８０重量％、好ましく
は４０〜７０重量％程度含有させることが必要である。
この場合の固体状油性物質としては、前記した各種の油
性物質が挙げられる。また、固体状界面活性剤として
は、モノステアリン酸ＰＯＥ（５）グリセリル、モノス
テアリン酸ＰＯＥ（１５）グリセリル、モノステアリン
酸ＰＯＥ（４０）グリセリル等のポリオキシエチレング
リセリン脂肪酸エステル、モノステアリン酸テトラグリ
セリル、トリスステアリン酸テトラグリセリル、トリオ
レイン酸デカグリセリル等のポリグリセリン脂肪酸エス
テル、モノミリスチン酸グリセリル、モノステアリン酸
グリセリル、ジステアリン酸ジグルセリル等のグリセリ
ン脂肪酸エステル、モノパルミチン酸ソルビタン、モノ
ステアリン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタ
ン、トリスステアリン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪
酸エステル、トリスステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビ
タン等のポリオキシエチレンソルビタン、ヘキサステア
リン酸ＰＯＥ（６）ソルビット等のポリオキシエチレン
ソルビット脂肪酸エステル、モノステアリン酸ＰＥＧ
（４ＥＯ）、ジステアリン酸ポリエチレングリコール等
のポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ＰＯＥ（８
０）硬化ヒマシ油、ＰＯＥ（１００）硬化ヒマシ油等の
ポリエチレン硬化ヒマシ油、ＰＯＥ（２）セチルエーテ
ル、ＰＯＥ（５）ベヘニルエーテル等のポリオキシエチ
レンアルキルエーテル、ＰＯＥ（３０）フィトステロー
ル等のポリオキシエチレンフィトステロール、ＰＯＥ
（２５）フィトスタノール等のポリオキシエチレンフィ
トスタノール、ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（８）セチルエー
テル、ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（６）デシルテトラデシル
エーテル等のポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
アルキルエーテル、ＰＯＥ（３０）オクチルフェニルエ
ーテル等のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテ
ル、ＰＯＥ（４０）ラノリンアルコール、ＰＯＥ（１
０）ラノリンアルコール等のポリオキシエチレンラノリ
ンアルコール、ＰＯＥ（６）ソルビットミツロウ、ＰＯ
Ｅ（２０）ソルビットミツロウ等のポリオキシエチレン
ミツロウ誘導体、ジＰＯＥ（８）アルキルエーテルリン
酸等のポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸等が
挙げられる。なお、これらの固体状界面活性剤は、いず
れも油性物質として兼用することができる。前記外用剤
は、薬効物質又はその有機液体溶液と、２−ヒドロキシ
−４−アルコキシベンゾフェノンと、加熱溶融させた油
性物質と、界面活性剤と、アルコールを混合し、次い
で、必要に応じて、充填剤を添加し、均一に混合し、放
冷することにより調製することができる。

【００２２】本発明の外用剤をエマルジョンタイプの軟
膏状混合物の形態で適用する場合、次の成分組成である
ことが好ましい。 （１）薬効物質 ０．１〜２０重量％、好ましくは３〜１０重量％ （２）有機液体 ０〜４０重量％、好ましくは２〜２０重量％ （３）油性物質 ６０〜９０重量％、好ましくは７５〜８５重量％ （４）２−ヒドロキシ−４−アルコキシベンゾフェノン ０．１〜１５重量％、好ましくは０．５〜１０重量％ （５）界面活性剤 １〜２０重量％、好ましくは２〜１０重量％ （６）アルコール（低級アルコール、アルカノールアミ
ン及び／又は二価アルコールを含む） ０〜５０重量％、好ましくは５〜４０重量％ （７）充填剤 ０〜１５重量％、好ましくは５〜１０重量％ （８）精製水 ０〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％

【００２３】前記外用剤において、油性物質としては、
常温で固体状のもの又は常温で固体状のものと常温で液
体状のものとの混合物が用いられる。界面活性剤として
は、ＨＬＢが８〜１５、好ましくは９〜１２のものが用
いられる。前記外用剤は、薬効物質又はその有機液体溶
液Ａを、約６０℃以上の加温下、２−ヒドロキシ−４−
アルコキシベンゾフェノンと油性物質と界面活性剤とア
ルコールとの混合液Ｂ中に撹拌下で徐々に添加し、必要
に応じ充填剤を混合し、得られた混合物を放冷すること
により調製することができる。

【００２４】本発明の外用剤をエマルジョンタイプのク
リーム状混合物の形態で適用する場合、次の成分組成で
あることが好ましい。 （１）薬効物質 ０．１〜２０重量％、好ましくは３〜１０重量％ （２）有機液体 ０〜４０重量％、好ましくは２〜２０重量％ （３）油性物質 ２〜５０重量％、好ましくは１０〜４０重量％ （４）２−ヒドロキシ−４−アルコキシベンゾフェノン ０．１〜１５重量％、好ましくは０．５〜１０重量％ （５）界面活性剤 １０〜３５重量％、好ましくは１５〜３０重量％ （６）アルコール（低級アルコール、アルカノールアミ
ン及び／又は二価アルコールを含む） ０〜５０重量％、好ましくは５〜４０重量％ （７）増粘剤（水溶性高分子） ０．１〜５重量％、好ましくは０．２〜２重量％ （８）精製水 ３０〜７５重量％、好ましくは４０〜６０重量％ （９）充填剤 ０〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％

【００２５】前記の外用剤を製造するには、前記成分
（１）、（２）、（３）、（４）、（５）を加温下で混
合して液状混合物Ａを作る。次に、混合物Ａを、加温下
において、撹拌下、成分（６）、（７）及び（８）の混
合物Ｂに徐々に加えた後、成分（９）を添加混合して冷
却する。この場合の外用剤は、油／水型及び水／油型の
エマルジョンであることができる。油／水型の場合、界
面活性剤としては、ＨＬＢ９〜１８を有する界面活性剤
が好ましく使用され、水／油型の場合、ＨＬＢ２〜８を
有する界面活性剤が好ましく使用される。油性物質とし
ては常温で固体状のもの又は常温で固体状のものと常温
で液体状のものの混合物が用いられる。増粘剤として
は、水溶性高分子、例えば、カルボキシビニルポリマ
ー、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ソーダ、アル
ギン酸プロピレングリコールエステル、キトサン、ポリ
ビニルアルコール、テンプングリコール酸ナトリウム等
が挙げられる。

【００２６】前記のクリーム状混合物からなる外用剤を
好ましく製造するには、成分（１）の薬効物質又はこれ
を成分（２）の有機液体溶液に溶解させた溶液を、成分
（４）の安定化剤と成分（３）の固体状油性物質と成分
（５）の固体状界面活性剤の熱溶融混合物に添加混合し
た後、この混合物Ａに成分（１）の薬効物質又はその有
機液体溶液と成分（６）のアルコールからなる混合液を
添加混合する。これらの混合工程においては、常温で固
体状の油性物質と常温で固体状の界面活性剤の温度を、
それらの物質の融点以上の温度に保持し、それらの物質
が固体として析出しないように注意する。次に、前記の
ようにして得られた混合液に、成分（７）の増粘剤及び
成分（８）の水を添加混合し、成分（９）の充填剤を添
加混合した後、冷却する。この場合、必要に応じて用い
る成分（７）の増粘剤は成分（８）の水の添加後に添加
するのが好ましいが、成分（８）の水にあらかじめ溶解
させて、水と同時に添加することができる。また、成分
（８）の水には他の水溶性物質、例えば、尿素や多価ア
ルコールをあらかじめ溶解させることもできる。尿素の
添加量は、全外用剤中、５〜２０重量％、好ましくは５
〜１０重量％の範囲にするのがよい。

【００２７】本発明の外用剤の投与に当っては、外用剤
を直接的に１日数回例えば１〜３回患部に塗布するか、
あるいはパッチ、プラスター、パップ等の形態に加工
し、これを同様に１日数回患部に適用することができ
る。適用回数は該当する疾患の重篤度により適宜増減す
ることができる。

【００２８】

【発明の効果】本発明の外用剤は、それに含まれる薬効
物質が安全性の高いものであり、しかも有機液体又は有
機固体中に溶解して存在するため、起炎性を示さず、す
ぐれた皮膚吸収性ないし粘膜吸収性を有し、高い治療効
果を示す。また、本発明の外用剤は、全身投与ではな
く、疾患部位に投与するものであることから、皮膚刺激
や発赤、かゆみ等の副作用を生じることなく、安全に投
与することができる。本発明の外用剤は、その薬効物質
の作用により、すぐれた抗炎症作用を示す。本発明の外
用剤は、このような抗炎症作用に基づき、慢性関接リュ
ーマチ、乾癬性関接炎、通風性関節炎等の各種関接炎症
の治療薬として有利に適用される。本発明の外用剤は、
軟膏、コールドクリーム、バニシングクリーム、乳液ロ
ーション、溶液ローション、貼布剤等の各種の形態で用
いることができる。本発明の外用剤は、インドメタシン
ファルネシルに対する２−ヒドロキシ−４−メトキシベ
ンゾフェノンのすぐれた安定化効果により、長期間にわ
たっての保存の後でもすぐれた薬効を示すものである。

【００２９】

【実施例】次に本発明を実施例によりさらに詳細に説明
する。

【００３０】実施例１（クリームＡの調製） インドメタシンファルネシル５０ｇ、２−ヒドロキシ−
４−メトキシベンゾン（オキシベンゾン）５ｇ、オリー
ブ油１００ｇ、エタノール１００ｇ、ミリスチン酸イソ
プロピル３０ｇ、ミリスチン酸イソトリデシル６０ｇ、
ベヘニルアルコール３０ｇ、スクワレン５０ｇ、セバシ
ン酸ジエチル２０ｇ、ステアリン酸５０ｇ、鯨ロウ２０
ｇ、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（５）グリセ
リル４０ｇ、モノステアリン酸ポリエチレングリコール
（ＭＹＳ−４０）２０ｇ、モノステアリン酸ソルビタン
（ＳＳ−１０）１０ｇからなる混合物を８２℃以上に加
温溶解し、全体を均一の溶液状にする（Ａ液）。これと
は別に、ジイソプロパノールアミン１０ｇ、プロピレン
グリコール２０ｇ、イソプレングリコール１０ｇ、パラ
アミノ安息香酸プロピルエステル１ｇ、パラアミノ安息
香酸メチルエステル１ｇを約３７０ｍｌの精製水に加
え、８０℃に加温して均一に分散させる（Ｂ液）。Ｂ液
を８０℃に維持し、激しく撹拌しながらＡ液を少しづつ
加えて乳化させる。全体を放冷して、脱泡後にクリーム
用容器に充填する。

【００３１】実施例２（クリームＢの調製） インドメタシンファルネシル５０ｇ、２−ヒドロキシ−
４−メトキシベンゾフェノン５ｇ、エタノール１００
ｇ、ミリスチン酸イソプロピル３０ｇ、ポリエチレング
リコール（分子量４００）１００ｇ、ミリスチン酸イソ
トリデシル６０ｇ、ベヘニルアルコール３０ｇ、鯨ロウ
５０ｇ、ステアリン酸５０ｇ、モノステアリン酸ポリオ
キシエチレン（５）グリセリル２０ｇ、モノステアリン
酸ポリエチレングリコール２０ｇ、モノステアリン酸ソ
ルビタン２０ｇからなる混合物を８２℃以上に加温溶解
し、全体を均一の溶液状にする（Ａ液）。これとは別
に、ジイソプロパノールアミン１０ｇ、カルボキシビニ
ルポリマー１０ｇ、イソプレングリコール１０ｇ、プロ
ピレングリコール２０ｇ、パラアミノ安息香酸プロピル
１ｇ、パラアミノ安息香酸メチル１ｇを約４１０ｍｌの
精製水に加え、８０℃に加温して均一に分散させる（Ｂ
液）。Ｂ液を８０℃に維持し、激しく撹拌しながらＡ液
を少しづつ加えて乳化させる。加え終わったら、加温を
停止し、全体を放冷して、脱泡後にクリーム用容器に充
填する。

【００３２】実施例３（軟膏） インドメタシンファルネシル５０ｇ、２−ヒドロキシ−
４−メトキシベンゾフェノン５ｇ、エタノール５００
ｇ、ミリスチン酸スソトリデシル３０ｇ、セバシン酸ジ
エチル４０ｇ、ポリエチレングリコール（分子量４０
０）１２０ｇからなる混合物を加温して全体を均一の溶
液とする（Ａ液）。これとは別に、ジイソプロパノール
アミン５ｇ、ブチレングリコール３０ｇ、カルボキシビ
ニルポリマー１５ｇ、パラアミノ安息香酸メチルエステ
ル１ｇ、パラアミノ安息香酸メチルエステル１ｇを約１
９５ｍｌの精製水に加え、加温下で均一に混合する（Ｂ
液）。次に、Ｂ液に攪拌下でＡ液を少しずつ加えて乳化
させ、軟膏を得る。

【００３３】実施例４（ゲル状軟膏） インドメタシンファルネシル５０ｇ、２−ヒドロキシ−
４−メトキシベンゾフェノン５ｇ、エタノール４００
ｇ、ポリエチレングリコール１４０ｇ、ミリスチン酸イ
ソトリデシル３０ｇ、ポリエチレングリコール（分子量
４０００）１０ｇ、セバシン酸ジエチル５０、モノステ
アリン酸ポリエチレングリコール２０ｇ、ポリオキシエ
チレンラウリルエーテル２ｇ及びプロピルパラベン１ｇ
を加温して全体を均一の溶液とする（Ａ液）。これとは
別に、トリイソプロパノールアミン６ｇ、カルボキシビ
ニルポリマー１２ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１
０ｇ、メチルパラベン１ｇ、水２１．３ｇを均一に混合
した（Ｂ液）。次に、Ｂ液に攪拌下でＡ液を徐々に加え
て透明ゲル状の軟膏を得た。

【００３４】実施例５ 本発明の外用剤の保存安定性を調べるために、以下に示
す保存安定性試験を行った。 （保存安定性試験）試料外用剤を、軟膏チューブに入
れ、密封状態にして、温度４０℃、湿度７５％ＲＨの条
件下で６カ月間放置した後、試料中に含まれるインドメ
タシンファルネシルの残存率（％）を測定した。なお、
インドメタシンファルネシルの残存率は以下のようにし
て測定した。 （インドメタシンファルネシル残存率の測定）前記保存
安定性試験の試料をエタノールに溶解させて溶液とし、
これを常法により高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）で分析して、試料中に残存しているインドメタシン
ファルネシル量を測定した。以上の保存安定試験の結果
を表１に示す。なお、表１に示した試料の内容は以下の
通りである。 （１）試料Ａ 実施例１に示したクリームＡ （２）試料Ｂ 実施例３に示した軟膏 （３）試料Ｃ 実施例１に示したクリームＡから、２−ヒドロキシ−４
−メトキシベンゾフェノン５ｇを除いたもの （４）試料Ｄ 実施例３に示した軟膏から、２−ヒドロキシ−４−メト
キシベンゾフェノン５ｇを除いたもの

【００３５】

【表１】

【００３６】実施例６ （症例１）６７才の慢性関節リューマチに罹患した女性
の同意を得て、実施例１のインドメタシンファネシル・
クリームの有効性及び安定性薬効及び副作用を検討し
た。クリームは患部関節に１日に３〜４回、患部１ヵ所
あたり０．５〜１．０ｇを塗布した。塗擦箇所は両手関
節及びＭＰ関節である。塗擦３〜４日後でＭＰ関節の腫
張は軽減し、同時にＭＰ関節の関節可動域（range of m
otion: ROM）も改善し、指尖部が手掌につくようになっ
た。他動運動痛、自発運動痛、圧痛も消失し、握力が著
しく向上した。握力は治療前右が８２ｍｍＨｇ、左が９
４ｍｍＨｇであったものが、２週間後でそれぞれ１０２
および１１２ｍｍＨｇへと増加した。副作用はまったく
認められなかった。

【００３７】（症例２）５７才７ヶ月の慢性関節リュー
マチに罹患した女性の同意を得て実施例１のインドメタ
シンファネシルクリームの有効性及び安全性を試験し
た。クリームは患部関節に１日に３〜４回、患部１ヵ所
あたり０．５〜１．０ｇを塗擦した。塗擦箇所は両手の
手根中手関節（ＣＭ関節）、中手指節関節（ＭＰ関節）
及び指節関節（ＩＰ関節）である。塗擦１〜２日でＭＰ
関節の腫脹は改善し、同時に他動運動痛、自発運動痛、
圧痛も消失した。握力は治療前右が２１０ｍｍＨｇであ
ったものが、治療２週間後で２２４ｍｍＨｇに増加し
た。副作用はまったく認められなかった。

【００３８】（症例３）６６才９ヶ月の女性慢性関節リ
ューマチ患者の同意を得て、実施例１のインドメタシン
ファルネシルクリームの有効性及び安全性を検討した。
クリームは右手関節に１日に３〜４回、患部１ヵ所あた
り０．５〜１．０ｇを塗擦した。塗擦１〜２日後に腫脹
の軽減及び自発痛・圧痛の改善など明らかな効果が認め
られ、有効と判定された。治療２週間後では右手関節の
熱感は消失し、腫脹はかなり軽減した。また、慢性関節
リューマチの指標である指の「朝のコワバリ」は治療前
が起床６０分後くらいまで持続したが、治療後には持続
時間が４０分くらいに短縮した。握力は治療前右が１０
４、左が１７６ｍｍＨｇであったものが、治療２週間後
で右１１６及び左２１２ｍｍＨｇに回復した。副作用は
まったく認められなかった。

【００３９】（症例４）６０才３ヶ月の関節炎患者（男
性）の同意を得て、実施例１のクリームの薬効及び安全
性を検討した。軟膏は両手ＭＰ関節と右手２・３指のＰ
ＩＰ関節に１日に３〜４回、患部１ヵ所あたり０．５〜
１．０ｇを塗擦した。塗擦２週間後に右手の腫脹及び自
発痛は著しく改善された。ＰＩＰ関節のリングナンバー
（関節の腫脹を測定するため指輪を使う、ナンバーが大
きいほど腫脹度が強い）は、治療前の第２指が＃２１、
第３指が＃２４から治療２週間後でそれぞれ＃１８と＃
２２へと改善された。また、右手ＭＰ関節の腫脹度も軽
減した。「朝のコワバリ」は治療前が起床６０分後ほど
持続したが、治療後には持続時間が５分くらいに短縮し
た。握力は治療前右が９６、左が１２８ｍｍＨｇであっ
たものが、治療２週間後で右１１６及び左１３２ｍｍＨ
ｇに回復した。副作用はまったく認められなかった。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 インドメタシンファルネシルと、油性物
   質と、界面活性剤を含有する外用剤において、安定化剤
   として２−ヒドロキシ−４−アルコキシベンゾフェノン
   を含有することを特徴とする外用剤。
2. 【請求項２】 低級アルコール及び／又はアカルノール
   アミンを含む請求項１の外用剤。