JPH0782158A - 抗腫瘍剤 - Google Patents

抗腫瘍剤

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JPH0782158A
JPH0782158A JP5252179A JP25217993A JPH0782158A JP H0782158 A JPH0782158 A JP H0782158A JP 5252179 A JP5252179 A JP 5252179A JP 25217993 A JP25217993 A JP 25217993A JP H0782158 A JPH0782158 A JP H0782158A
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polysaccharide
bacterium
bifidobacterium
lactic acid
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Takeshi Matsuzaki
健 松崎
Masato Nagaoka
正人 長岡
Koji Nomoto
康二 野本
Hidesuke Hashimoto
秀介 橋本
Teruo Yokokura
輝男 横倉
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Yakult Honsha Co Ltd
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    • C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/04—Polysaccharides, i.e. compounds containing more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic bonds
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 アクロモバクター属細菌が産生する細胞壁溶
解酵素で乳酸菌、ビフィドバクテリウム菌等、グラム陽
性菌を処理して得られる多糖−グリカン複合体を有効成
分とする抗腫瘍剤。 【効果】 毒性や副作用がなく、また、水溶性であるた
め注射剤その他任意の剤形への製剤が容易である。食品
製造に使われている乳酸菌やビフィドバクテリウム菌等
の菌体から製造可能なため、原料入手が容易であり、製
造もまた容易である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗腫瘍剤に関するもの
である。
【０００２】
【従来の技術】従来、抗腫瘍剤としては腫瘍に直接作用
する化学療法剤と生体の免疫力を増強させることにより
抗腫瘍効果をもたらす免疫増強剤とが用いられている。
免疫増強剤としては結核菌、溶連菌等の菌体、およびこ
れらの細菌の細胞壁構成成分であるムラミルダイペプタ
イドや多糖体が用いられてきた。しかしながら、単独で
十分な効果を発揮するものはまだ得られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、飲食
品製造に使われていて安全性の高い細菌を原料として製
造可能な、免疫力増強に基づく抗腫瘍作用に優れ且つ副
作用も少ない新規抗腫瘍剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】多くの細菌の細胞壁構成
成分について抗腫瘍作用を検討した結果、本発明者らが
提供することに成功した抗腫瘍剤は、アクロモバクター
属細菌が産生する細胞壁溶解酵素でグラム陽性菌を処理
して得られる多糖−グリカン複合体を有効成分とするも
のである。アクロモバクター属細菌が産生する細胞壁溶
解酵素の一例は、「アクロモペプチダーゼ」の商品名で
和光純薬株式会社から市販されている。
【０００５】乳酸菌、ビフィドバクテリウム菌等、グラ
ム陽性菌の細胞壁は、Ｎ−アセチルグルコサミンとＮ−
アセチルムラミン酸からなる基本糖鎖がペプチド鎖で架
橋されて網状構造をとり、さらに基本糖鎖のＮ−アセチ
ルムラミン酸残基の部分から多糖鎖が分枝している物質
により構成されている。これをアクロモペプチダーゼで
処理すると、ペプチド結合が加水分解されて架橋構造が
失われ、多糖からなる側鎖だけを残した上記基本糖鎖が
生成する。任意の精製手段で未反応細胞壁や低分子化物
等を除去すると、抗腫瘍剤として有用な多糖−グリカン
複合体が得られる。
【０００６】原料のグラム陽性菌としては、各種乳酸
菌、ビフィドバクテリウム菌等、飲食物製造に使用され
ているものが最も適当である。その好ましい具体例とし
ては、乳酸菌ではＳ．フェカリス、Ｓ．フェシウム、
Ｓ．サーモフィラス、Ｓ．ラクチス、Ｓ．クレモリス等
のストレプトコッカス属乳酸菌；Ｌ．ラクチス、Ｌ．ブ
ルガリクス、Ｌ．ヘルベチクス、Ｌ．アシドフィルス、
Ｌ．サリバリウス、Ｌ．カゼイ、Ｌ．ファーメンタム等
のラクトバチルス属乳酸菌があり、ビフィドバクテリウ
ム菌ではＢ．ロンガム、Ｂ．ビフィダム、Ｂ．ブレー
ベ、Ｂ．インファンティス、Ｂ．アドレセンティス、
Ｂ．サーモフィラム等がある。
【０００７】原料菌体は、任意の培地を用いて培養され
たものでよく、特殊な培養法によるものである必要はな
い。多糖−グリカン複合体の詳細な調製方法の一例を以
下に示す。
【０００８】乳酸菌の加熱死菌体１.５ｇを１５０mlの
１０mＭトリス塩酸緩衝液（pＨ8.0）に懸濁させた後、
アクロモペプチダーゼ（ＴＢＬ−１）１０万単位を加
え、３７℃で４８時間インキュベートする。その後、１
万回転で６０分間遠心分離し、上清を採取してそれに１
０mgのデオキシリボヌクレアーゼおよびリボヌクレアー
ゼを加え、３７℃で一夜インキュベートする。次いでエ
バポレーターを用いて濃縮し、得られた濃縮液を４℃で
２４時間、蒸留水にて透析後、透析内液を凍結乾燥し
て、目的とする多糖−グリカン複合体を得る。ゲル濾過
法により測定される多糖部分の分子量は約１０万であ
る。（この多糖が細胞壁構成成分であるムラミン酸とグ
ルコサミンの重合体に結合した構造を有するものが、本
複合体である。)
【０００９】上述のようにして得られる多糖−グリカン
複合体は、そのまま、あるいは必要に応じて更に精製し
て、本発明の抗腫瘍剤の構成成分とすることができる。
多糖−グリカン複合体は水溶性であり、また安定性のよ
い物質である。すなわち、凍結乾燥粉末は室温保存で一
年以上も活性が低下せず、また生理的食塩水溶液にした
ものは、−２０℃で凍結保存した場合、６カ月以上活性
が減弱しないし、凍結融解を３回くり返しても活性が減
弱しない。生理的食塩水溶液は、さらに１００℃で１０
分間加熱しても活性減弱を起こさない。
【００１０】したがって、多糖−グリカン複合体から抗
腫瘍剤を製造する場合は任意の方法により注射剤、錠
剤、粉剤等の形に製剤し、静脈注射、経口投与などの形
で利用することができる。本発明による抗腫瘍剤の標準
的な投与量は、体重１kg当り、多糖−グリカン複合体と
して約０.８〜８０mgである。
【００１１】多糖−グリカン複合体の毒性は、下記のＬ
Ｄ50値 (７週令、体重約２５ｇのＢＡＬＢ／c雄マウス
についての値）から明らかなように、全く認められな
い。 経口投与の場合 ２０００mg／kg以上 静脈内投与の場合 ８００mg／kg以上 腹腔内投与の場合 ８００mg／kg以上
【００１２】
【実施例】以下、実施例を示して本発明を説明する。な
お、各例において用いた多糖−グリカン複合体は前述の
方法により調製されたものである。また、多糖−グリカ
ン複合体の抗腫瘍効果は次の方法により判定した。
【００１３】抗腫瘍効果：７週齢の雄性ＢＡＬＢ／ｃマ
ウス（１群６匹）の左鼠蹊部皮下にＢＡＬＢ／ｃ同系腫
瘍であるＭeth Ａ fibrosarcoma 細胞を移植し、その
後、３日目、６日目、９日目、１２日目、および１５日
目に、多糖−グリカン複合体を静脈内に投与する。腫瘍
移植後２１日目に腫瘍を摘出し、その重量を測定して、
次式により腫瘍増殖阻止率を算出する。 腫瘍増殖阻止率（％）＝（１−試験群の平均腫瘍重量／
対照群の平均腫瘍重量）×１００
【００１４】実施例１ ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＹＩＴ４００８（生
工研菌寄第１３４５６号）を原料として調製された多糖
−グリカン複合体について、抗腫瘍効果を調べた。マウ
ス１匹当たりの多糖−グリカン複合体投与量は一回２５
０μg、または５００μgとした。試験結果は表１のとお
りであって、多糖−グリカン複合体投与により腫瘍増殖
が顕著に阻止された。
【００１５】
【表１】 合計投与量(μg) 平均腫瘍重量(ｇ) 腫瘍増殖阻止率(％) 対照群 ０ ２.５３ − 試験群１ ５００×５ ０.２５ ９０.０ 試験群２ ２５０×５ ０.２７ ８９.４
【００１６】実施例２ ラクトバチルス・ファーメンタム ＹＩＴ ０１５９（生
工研菌寄第１３８５７号）を原料として調製された多糖
−グリカン複合体について、抗腫瘍効果を調べた。試験
結果は表２のとおりであって、多糖−グリカン複合体投
与により腫瘍増殖が顕著に阻止された。
【００１７】
【表２ 合計投与量(μg) 平均腫瘍重量(ｇ) 腫瘍増殖阻止率(％) 対照群 ０ ２.９９ − 試験群１ ５００×５ ０.０６ ９８.０ 試験群２ ２５０×５ ０.０７ ９７.７ 【００１８】
【発明の効果】本発明の抗腫瘍剤の有効成分である多糖
−グリカン複合体は、毒性や副作用がなく、また、水溶
性であるため注射剤その他任意の剤形への製剤が容易で
ある。また、食品製造に使われている乳酸菌やビフィド
バクテリウム菌等の菌体から製造することができるの
で、原料入手が容易であり、製造もまた容易である。こ
れらの特長を生かして、本発明の抗腫瘍剤はさまざまな
投与経路により生体に使用可能であり、腫瘍細胞に対し
て効果的な治癒効果を発揮する。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成６年７月２０日
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１７】
【表２】 合計投与量(μg) 平均腫瘍重量(ｇ) 腫瘍増殖阻止率(％) 対照群 ０ ２.９９ − 試験群１ ５００×５ ０.０６ ９８.０ 試験群２ ２５０×５ ０.０７ ９７.７ 実施例３ 原料としてビフィドバクテリウム・ビフィダム ＹＩＴ
４００７（生工研条寄第７９１号）、ラクトバチルス・
サリバリウス ＹＩＴ ００８９（ＡＴＣＣ １１７４２
号）、またはストレプトコッカス・フェカリス ＹＩＴ
２０３１（ＡＴＣＣ １９４３３号）を用いて調製され
た多糖−グリカン複合体について、抗腫瘍効果を調べ
た。投与量はいずれも２５０μgを５回とした。試験結
果を表３に示す。
【表３】 投与した多糖−グリカン複合体 平均腫瘍重量(ｇ) 腫瘍増殖阻止率(％) なし（対照群） ２.０７ − Ｂ．ビフィダム 由来 ０.２３ ８８.７ Ｌ．サリバリウス 由来 ０.０６ ９６.９ Ｓ．フェカリス 由来 ０.１５ ９２.７
フロントページの続き (72)発明者 橋本 秀介 東京都港区東新橋１−１−19 株式会社ヤ クルト本社内 (72)発明者 横倉 輝男 東京都港区東新橋１−１−19 株式会社ヤ クルト本社内

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 アクロモバクター属細菌が産生する細胞
    壁溶解酵素でグラム陽性菌を処理して得られる多糖−グ
    リカン複合体を有効成分とする抗腫瘍剤。
JP5252179A 1993-09-16 1993-09-16 抗腫瘍剤 Pending JPH0782158A (ja)

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US08/299,414 US5601999A (en) 1993-09-16 1994-09-01 Antitumor polysaccharide-glycan complexes
AU72839/94A AU675568B2 (en) 1993-09-16 1994-09-07 Antitumor agent
CA002131681A CA2131681A1 (en) 1993-09-16 1994-09-08 Antitumor agent
EP94306682A EP0644265A1 (en) 1993-09-16 1994-09-12 Antitumor agent
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