JPH0782259A

JPH0782259A - スクシンアミド酸誘導体及びそれを含有する糖尿病合併症治療剤

Info

Publication number: JPH0782259A
Application number: JP5250925A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Hosono; 博士細野; Toshiyuki Nishio; 俊幸西尾; Hirotsugu Ishikawa; 弘倫石川; Yoshiyuki Nakamura; 義幸中村; Tetsuo Matsui; 哲夫松井
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd; Green Cross Corp Japan; Green Cross Corp Korea
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd; Tanabe Pharma Corp; GC Biopharma Corp
Priority date: 1993-09-14
Filing date: 1993-09-14
Publication date: 1995-03-28
Also published as: ES2145142T3; ATE192442T1; DE69424295D1; AU680670B2; KR960704870A; WO1995007898A1; EP0719767B1; US5688818A; EP0719767A1; CN1134699A; DE69424295T2; TW324719B; EP0719767A4; CA2171756A1; AU7238994A

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式（１）で表されるスクシンアミド酸誘
導体またはその医薬的に許容される塩、その製造法及び
それを含有する糖尿病合併症治療剤並びにアルドースリ
ダクターゼ阻害剤。【化１】［式中、Ｒ¹はアルキル基または低級アルケニル基を示
し、Ｒ²はエステル化されていてもよいカルボキシル基
を示す。］【効果】本発明の新規化合物スクシンアミド酸誘導体
及びその医薬的に許容される塩類は強いアルドースリダ
クターゼ阻害作用を有し、かつ安全性にも優れているこ
とから、例えば角膜損傷癒合欠損，白内障，神経症，網
膜症，腎障害のような糖尿病合併症、特に白内障や神経
症の治療的処置のための薬剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、優れたアルドースリダ
クターゼ阻害活性を有する新規なスクシンアミド酸誘導
体またはその医薬的に許容される塩、その製造法並びに
それを含有する薬剤に関する。上記した本発明の化合物
は糖尿病性白内障，網膜症，腎症，神経症などの糖尿病
合併症の予防・治療剤として有用である。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】従
来、アルドースリダクターゼ阻害活性を有する化合物は
数多く知られており、医薬として有用な化合物も見出さ
れているが、本発明の一般式（１）で表されるスクシン
アミド酸誘導体は未だ知られていない。本発明は、更に
優れた医薬品の開発を意図してなされたものである

【０００３】

【課題を解決するための手段】かかる実情に鑑み、本発
明者らはアルドースリダクターゼ阻害作用を有する糖尿
病合併症治療剤を開発すべく鋭意検討してきたところ、
ある種のスクシンアミド酸誘導体がその目的を達成する
ことを見出して本発明を完成した。

【０００４】すなわち、本発明は下記一般式（１）

【０００５】

【化５】

【０００６】［式中、Ｒ¹はアルキル基または低級アル
ケニル基を示し、Ｒ²はエステル化されていてもよいカ
ルボキシル基を示す。］で表されるスクシンアミド酸誘
導体またはその医薬的に許容される塩、当該スクシンア
ミド酸誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成
分として含有する糖尿病合併症治療剤、当該スクシンア
ミド酸誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成
分として含有するアルドースレダクターゼ阻害剤を提供
すると共に、一般式（２）

【０００７】

【化６】

【０００８】[ 式中、Ｒ¹は前述と同意義であり、Ｒ²'
はエステル化されたカルボキシル基を示す。］で表され
る化合物またはその酸付加塩を２−アミノ−３，４，６
−トリフルオロチオフェノールまたはその酸付加塩と反
応させ、次いで所望により該化合物を加水分解すること
を特徴とする上記一般式（１）で表される化合物または
その医薬的に許容される塩の製造法、並びに一般式
（３）

【０００９】

【化７】

【００１０】［式中、Ｒ¹は前述と同意義である。］で
表される化合物を一般式（４）

【００１１】

【化８】

【００１２】［式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ²'は
エステル化されたカルボキシル基を示す。］で表される
化合物と反応させ、次いで所望により該化合物を加水分
解することを特徴とする上記一般式（１）で表される化
合物またはその医薬的に許容される塩の製造法を提供す
るものである。

【００１３】上記一般式（１）で表される本発明化合物
は、基本構造としてスクシンアミド酸部分を必須とする
新規構造を有する化合物である。次に、この明細書にお
いて用いられる各種用語の定義を説明する。上記一般式
（１）においてエステル化されたカルボキシル基として
は、例えばメトキシカルボニル，エトキシカルボニル，
プロポキシカルボニル，イソプロポキシカルボニル，ブ
トキシカルボニル，イソブトキシカルボニル，ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニルま
たはベンゼン環上に置換基を有していてもよいアリール
オキシカルボニル，ベンジルオキシカルボニル等が挙げ
られる。

【００１４】次に、アルキル基とは炭素数１〜１６の直
鎖，分岐鎖あるいは環状のアルキル基を意味し、具体的
にはメチル基，エチル基，プロピル基，イソプロピル
基，シクロプロピル基，シクロプロピルメチル基，ブチ
ル基，イソブチル基，ｓｅｃ−ブチル基，ｔｅｒｔ−ブ
チル基，シクロブチル基，アミル基，イソアミル基，ｓ
ｅｃ−アミル基，ｔｅｒｔ−アミル基，シクロペンチル
基，ヘキシル基，シクロヘキシル基，ヘプチル基，オク
チル基，ノニル基，デシル基，ウンデシル基，ドデシル
基，トリデシル基，テトラデシル基，ペンタデシル基，
ヘキサデシル基等が挙げられる。

【００１５】また、低級アルケニル基とは炭素数２〜６
個を有する直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基を意味し、
具体的にはビニル基，アリル基，イソプロペニル基，１
または２または３−ブテニル，１または２または３また
は４−ペンテニル基，１または２または３または４また
は５−ヘキセニル基等が挙げられる。

【００１６】ハロゲン原子とはフッ素原子，塩素原子，
臭素原子及びヨウ素原子を意味する。次に、一般式
（１）で表される化合物の好適な塩類としては、例えば
リチウム，ナトリウム，カリウム等のアルカリ金属塩；
カルシウム，マグネシウム等のアルカリ土類金属塩；ア
ルミニウム塩；トリエチルアミン，ピリジン等の有機塩
類が挙げられる。

【００１７】一般式（１）で表される本発明化合物の代
表的なものとしては、例えば次に示す化合物を挙げるこ
とができる。Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−メチルスクシンアミド酸エチルＮ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−メチルスクシンアミド酸Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−エチルスクシンアミド酸エチルＮ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−エチルスクシンアミド酸Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−プロピルスクシンアミド酸エチルＮ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−プロピルスクシンアミド酸Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−イソプロピルスクシンアミド酸エ
チルＮ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−イソプロピルスクシンアミド酸Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−ブチルスクシンアミド酸エチルＮ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−ブチルスクシンアミド酸

【００１８】Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル−Ｎ−イソブチルスクシン
アミド酸Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−ｓｅｃ−ブチルスクシンアミド酸Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスクシンアミド
酸Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−アミルスクシンアミド酸エチルＮ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−アミルスクシンアミド酸Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−ヘキシルスクシンアミド酸エチルＮ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−ヘキシルスクシンアミド酸Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−ヘプチルスクシンアミド酸Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−オクチルスクシンアミド酸エチルＮ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−オクチルスクシンアミド酸

【００１９】Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル−Ｎ−ノニルスクシンアミ
ド酸Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−デシルスクシンアミド酸Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−ウンデシルスクシンアミド酸Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−ドデシルスクシンアミド酸エチルＮ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−トリデシルスクシンアミド酸Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−テトラデシルスクシンアミド酸エ
チルＮ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−ペンタデシルスクシンアミド酸Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−ヘキサデシルスクシンアミド酸エ
チルＮ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−ヘキサデシルスクシンアミド酸Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−シクロプロピルスクシンアミド酸
エチル

【００２０】Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル−Ｎ−シクロプロピルスク
シンアミド酸Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−シクロプロピルメチルスクシンア
ミド酸エチルＮ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−シクロプロピルメチルスクシンア
ミド酸Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−シクロブチルスクシンアミド酸エ
チルＮ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−シクロブチルスクシンアミド酸Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−シクロペンチルスクシンアミド酸
エチルＮ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−シクロペンチルスクシンアミド酸Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−シクロヘキシルスクシンアミド酸
エチルＮ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−シクロヘキシルスクシンアミド酸Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−シクロヘプチルスクシンアミド酸

【００２１】Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル−Ｎ−シクロオクチルスク
シンアミド酸Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−ビニルスクシンアミド酸Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−アリルスクシンアミド酸エチルＮ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−アリルスクシンアミド酸Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−イソプロペニルスクシンアミド酸Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−１−ブテニルスクシンアミド酸Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−２−ブテニルスクシンアミド酸Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−３−ブテニルスクシンアミド酸Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−１−ペンテニルスクシンアミド酸Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−２−ペンテニルスクシンアミド酸

【００２２】Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル−Ｎ−３−ペンテニルスク
シンアミド酸Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−４−ペンテニルスクシンアミド酸Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−１−ヘキセニルスクシンアミド酸Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−２−ヘキセニルスクシンアミド酸
エチルＮ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−３−ヘキセニルスクシンアミド酸Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−４−ヘキセニルスクシンアミド酸
エチルＮ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−５−ヘキセニルスクシンアミド酸

【００２３】一般式（１）で表される本発明化合物は種
々の方法により製造することができ、その代表的な製造
法を以下詳細に説明する。製造法１一般式（１）で表される本発明化合物は、一般式（２）

【００２４】

【化９】

【００２５】［式中、Ｒ¹は前述と同意義であり、Ｒ²'
はエステル化されたカルボキシル基を示す。］で表され
る化合物またはその酸付加塩を２−アミノ−３，４，６
−トリフルオロチオフェノールまたはその酸付加塩と不
活性気体雰囲気下で反応させ、さらに必要に応じて塩基
または酸の存在下で加水分解に付すことによって製造で
きる。ただし、一般式（２）及び２−アミノ−３，４，
６−トリフルオロチオフェノールが、他方に添加された
時点でいずれも酸付加塩でない場合は、反応は強酸の存
在下に行うことが必要である。

【００２６】上記の反応において特に好ましい溶媒とし
ては、メタノール，エタノール，プロパノールが挙げら
れる。この場合、反応温度は６０℃〜還流温度が望まし
い。また、溶媒を用いない場合は一般式（２）の化合物
を２−アミノ−３，４，６−トリフルオロチオフェノー
ルの酸付加塩（塩酸塩等）と、１３０〜１８０℃の温度
で共融することによって反応させてもよい。なお、不活
性気体とは窒素，アルゴンを示す。加水分解反応に用い
られる好適な塩基としては、例えば水酸化ナトリウム，
水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリ
ウム，炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等が挙げら
れる。また、好適な酸としては、ギ酸，酢酸，プロピオ
ン酸，トリフルオロ酢酸，ベンゼンスルホン酸，ｐ−ト
ルエンスルホン酸等の有機酸及び塩酸，臭化水素酸，硫
酸，燐酸等の無機酸が挙げられる。

【００２７】この反応は通常、水，アセトン，ジオキサ
ン，ジクロロメタン，メタノール，エタノール，プロパ
ノール，ピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の
ような反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒またはそれ
らの混合物中で行われ、さらにこの反応で使用される塩
基または酸が液状である場合には、それを溶媒として使
用することもできる。反応温度は特に限定されず、冷却
下から加熱下迄の範囲で反応が行われる。

【００２８】製造法２一般式（１）で表される本発明化合物は、一般式（３）

【００２９】

【化１０】

【００３０】［式中、Ｒ¹は前述と同意義である。］で
表される化合物を一般式（４）

【００３１】

【化１１】

【００３２】［式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ²'は
エステル化されたカルボキシル基を示す。］で表される
化合物と、必要に応じて塩基性条件下及び／または不活
性気体雰囲気下で反応させ、さらに必要に応じて塩基ま
たは酸の存在下で加水分解反応に付すことにより製造で
きる。上記の塩基性条件下の塩基とは、例えば水素化ナ
トリウム等のアルカリ金属水素化物、水素化カルシウム
等のアルカリ土類金属水素化物、水酸化ナトリウム，水
酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウ
ム，炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナ
トリウム，炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素
塩、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，カ
リウム第三級ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシ
ド、酢酸ナトリウム等のアルカン酸アルカリ金属塩、ト
リエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン，ル
チジン，ピコリン，４−ジメチルアミノピリジン等のピ
リジン化合物、キノリン等の無機塩基または有機塩基が
挙げられる。また、不活性気体とは窒素，アルゴン，ヘ
リウムを示す。

【００３３】上記の反応は通常、種々の溶媒、例えばジ
クロロメタン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタ
ン，１，２−ジメトキシエタン，テトラヒドロフラン，
ベンゼン，トルエン等のような反応に悪影響を及ぼさな
い慣用の溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。特
に好ましい溶媒としては、ジクロロメタン，クロロホル
ム，テトラヒドロフランが挙げられる。反応温度は特に
限定されず、冷却下から加熱下迄の広い範囲で反応が行
われる。このようにして製造された本発明化合物は、必
要に応じて抽出，沈澱，分画クロマトグラフィー，分
別，結晶化，再結晶等の常法により単離，精製すること
ができる。さらに、本発明化合物は、所望に応じて常法
により医薬として許容される塩類に変化させることがで
きる。

【００３４】前記製造法１で示した一般式（２）で表さ
れる原料化合物は新規化合物であり、例えば下記の方法
で製造することができる。一般式（４）で表される化合
物と一般式（５）

【００３５】

【化１２】

【００３６】[ 式中、Ｒ¹はアルキル基または低級アル
ケニル基を示す。] で表される化合物またはその塩を製
造法２と同様の反応条件で反応させることによって得る
ことができる。一般式（５）で表される原料化合物は、
公知の物質であるか、または公知の方法[ キリノら、ア
グリカルチュラル・バイオロジカル・ケミストリー（O.
Kirinoet al., Agric. Biol. Chem.）４４，２５〜３０
（１９８０）参照] により容易に製造可能である。

【００３７】また、前記製造法２で示した一般式（３）
で表される原料化合物は新規化合物であり、例えば下記
の方法で製造することができる。一般式（５）で表され
る化合物またはその酸付加塩と２−アミノ−３，４，６
−トリフルオロチオフェノールまたはその酸付加塩を製
造法１と同様の反応条件で反応させることによって得る
ことができる。

【００３８】次に、一般式（１）で表される本発明化合
物の有効性を示す薬理試験の結果について説明するが、
ここに例示しない本発明化合物についても同様の効果が
認められた。１）アルドースリダクターゼ阻害作用＜酵素の調製＞アルドースリダクターゼ酵素標品の調製
は、ブタ水晶体よりハイマン（S. Hayman ）らの方法
［ジャーナルオブビオロジカルケミストリー（Jo
urnal ofBiological Chemistry ），２４０，８７７〜
８８２（１９６５）参照］により行った。すなわち、凍
結保存（−８０℃）したブタの水晶体を蒸留水にてホモ
ジナイズし、１0,０００Ｇで１５分間遠心して得た上清
を４０％硫酸アンモニウム溶液とし、さらに１0,０００
Ｇで１０分間遠心し、得られた上清を0.０５Ｍ塩化ナト
リウム溶液中で一晩透析し、透析内液を酵素標品として
用いた。

【００３９】＜活性測定＞アルドースリダクターゼの活
性測定は、ハイマン等の方法［上記］により行った。す
なわち、最終濃度0.４Ｍ硫酸リチウム，0.１ｍＭＮＡ
ＤＰＨ（還元型 nicotinamide adenine dinucleotide p
hosphate）および基質として３ｍＭｄｌ−グリセルア
ルデヒドを含むように調製した４０ｍＭリン酸緩衝液
（ｐＨ6.２）２００μｌに、上記の酵素溶液２５μｌお
よび１％ＤＭＳＯに溶解させた種々の濃度の薬物溶液２
５μｌをそれぞれ加えた。その後、２５℃で２分間反応
させ、３４０ｎｍ吸光度変化をＣＯＢＡＳＦＡＲＡＩ
Ｉ（ロッシュ社）を用いて測定した。また、薬物溶液の
代わりに１％ＤＭＳＯを加えた場合の吸光度変化量を１
００％とし、その結果を薬物の５０％阻害濃度（Ｉ
Ｃ₅₀）として第１表に示した。なお、供試化合物は後述
する実施例番号を示すものである。また、エパルレスタ
ットは特開昭５７−４０４７８号公報に記載のものであ
る。ＩＣ₅₀値（Ｍ）はアルドースリダクターゼ活性を５
０％抑制する本発明化合物の濃度を表す。

【００４０】

【表１】

【００４１】２）実験的糖尿病ラットにおける組織内ソ
ルビトール蓄積抑制作用被験化合物：実施例２３，２９の化合物およびエパルレ
スタット（特開昭５７−４０４７８号公報記載）Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（雄，６週齢，１
群５〜６匹）を１８時間絶食し、エーテル麻酔下でスト
レプトゾトシン（ＳＩＧＭＡ社）６０ｍｇ／ｋｇを尾静
脈に注射して糖尿病ラットを作製した。被験化合物は、
ストレプトゾトシンを注射してから４，８および２４時
間後に、エパルレスタットは３０ｍｇ／ｋｇ、実施例２
３，２９の化合物は１０ｍｇ／ｋｇをそれぞれ0.５％カ
ルボキシメチルセルロース懸濁液として経口投与した。
この間ラットは飼料と水を自由に与えて飼育し、最終投
与３時間後に組織（赤血球，坐骨神経，レンズ）中のソ
ルビトール含量をベルグメイヤー（H.Y. Bergmeyer）ら
の方法［メソッズオブエンザイマティックアナリシ
ス（Methods of Enzymatic Analysis ）３，１３２３〜
１３３０（１９７４）参照］により、ＳＤＨ（ソルビト
ール脱水素酵素）とＮＡＤ（β−nicotinamide adenine
dinucleotide）を用いる酵素法にて測定した。結果は被
験化合物の代わりに溶媒である0.５％カルボキシメチル
セルロース溶液を投与したコントロール群の値を１００
としたときの百分率（％）として示した。結果を第２表
に示す。

【００４２】

【表２】

【００４３】次に、本発明化合物の単回投与毒性を下記
試験により確認した。正常ＩＣＲ系マウス（雄，７週
齢，１群５匹）を１８時間絶食した後，実施例２９の化
合物３００ｍｇ／ｋｇを0.５％カルボキシメチルセルロ
ース懸濁液として経口投与した。対照群には、0.５％カ
ルボキシメチルセルロース溶液のみを経口投与し、その
後１４日間にわたり観察した。この間マウスは飼料と水
を自由に与えて飼育した。その結果、実施例２９の化合
物を投与されたマウスには死亡例はなく，体重も対照群
と同様に推移した。

【００４４】本発明化合物は、前述したように、優れた
アルドースリダクターゼ阻害作用を有し、糖尿病性神経
症，腎症，網膜症，白内障等の糖尿病合併症の予防並び
に治療に有効である。本発明化合物を上記の疾患の治療
あるいは予防を目的として投与する場合は、経口的また
は非経口的に投与可能である。本発明化合物またはその
塩類を外用，内服または局所投与に適した有機または無
機の担体及び／または賦形薬と共に含有するところの固
形製剤，半固形製剤および液状製剤の形態で提供され
る。本発明化合物は、無毒で薬理的に許容される補助成
分と共に、例えば錠剤，ペレット剤，カプセル剤，坐
剤，液剤，乳剤，懸濁剤等のような適当な用量形態を提
供するために使用される。そのような補助的成分は、例
えば水，グルコース，ラクトース，ゼラチン，マンニト
ール，澱粉ペースト，トリケイ酸マグネシウム，コーン
スターチ，ケラチン，コロイド状シリカ，バレイショ澱
粉，尿素等のような固形，半固形または液状の製剤の製
造に効果的に使用できるものを包含する。さらには、安
定剤，増量剤，着色剤及び芳香剤のような補助剤も包含
されうる。また、本発明化合物の活性を保存するために
保存剤を含有することもでき、関連する疾病の進度また
は病状に対して所望の治療的効果を生ぜしめるに十分な
量の本発明化合物を含有しているべきである。

【００４５】この本発明化合物をヒトに投与する場合
は、望ましくは、例えば注射，点眼または経口的に投与
される。本発明化合物の投与量は年令，体重，症状，治
療効果，投与方法，投与期間等により異なるが、通常、
経口投与の場合には１〜２０００ｍｇ／日、好ましくは
１０〜６００ｍｇ／日の投与範囲で１日１〜３回の範囲
で投与するのが好適である。

【００４６】

【実施例】以下に実施例によって本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれら実施例により限定される
ものではない。実施例１Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−プロピルスクシンアミド酸エチルＮ−シアノメチル−Ｎ−プロピルスクシンアミド酸エチ
ル２４９ｍｇ及び２−アミノ−３，４，６−トリフルオ
ロチオフェノール塩酸塩２５０ｍｇを無水エタノール
（３ｍｌ）に加え、アルゴン雰囲気下加熱還流した。１
７時間後、溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られ
た油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン−酢酸エチルで溶出して表記化合物１６８
ｍｇを得た。この化合物の物性値を以下に示す。 MS(EI,m/z): 388[M⁺] NMR(CDCl₃,δ): 0.94(3H,t), 1.27(3H,t), 1.53 〜1.73
(2H,m),2.70 〜2.77(4H,m), 3.42(2H,t), 4.17(2H,q),
4.94(2H,s), 6.98 〜7.07(1H,m)

【００４７】以下の実施例では、実施例１と実質的に同
様にして以下に示す化合物（実施例２〜１５）を得た。実施例２Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−アミルスクシンアミド酸エチル MS(EI,m/z): 416[M⁺] NMR(CDCl₃,δ): 0.88(3H,t), 1.26 〜1.32(4H,m), 1.27
(3H,t),1.63 〜1.68(2H,m), 2.69〜2.74(4H,m), 3.44(2
H,t),4.17(2H,q), 4.94(2H,s), 6.98〜7.07(1H,m)

【００４８】実施例３Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−ヘキシルスクシンアミド酸エチル MS(EI,m/z): 430[M⁺] NMR(CDCl₃,δ): 0.87(3H,t), 1.27(3H,t), 1.29(6H,m),
1.65(2H,m),2.69 〜2.74(4H,m), 3.44(2H,t), 4.17(2
H,q), 4.94(2H,s),6.98〜7.07(1H,m)

【００４９】実施例４Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−ヘキサデシルスクシンアミド酸エ
チル MS(EI,m/z): 570[M⁺] NMR(CDCl₃,δ): 0.88(3H,t), 1.25(26H,m), 1.27(3H,
t), 1.64(2H,m),2.69 〜2.74(4H,m), 3.44(2H,t), 4.17
(2H,q), 4.94(2H,s),6.98 〜7.07(1H,m)

【００５０】実施例５Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−シクロプロピルメチルスクシンア
ミド酸エチル MS(EI,m/z): 400[M⁺] NMR(CDCl₃,δ): 0.26 〜0.32(2H,m), 0.54〜0.61(2H,
m), 0.97〜1.07(1H,m),1.27(3H,t), 2.76(2H,s), 3.38
(2H,d), 4.17(2H,q),5.07(2H,s), 6.98 〜7.07(1H,m)

【００５１】実施例６Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−シクロブチルスクシンアミド酸エ
チル MS(EI,m/z): 400[M⁺] NMR(CDCl₃,δ): 1.27(3H,t), 1.57 〜1.77(2H,m), 2.21
〜2.31(4H,m),2.74(4H,s), 4.17(2H,q), 4.47(1H,m),
5.05(2H,s),6.97 〜7.06(1H,m)

【００５２】実施例７Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−シクロペンチルスクシンアミド酸
エチル MS(EI,m/z): 414[M⁺] NMR(CDCl₃,δ): 1.28(3H,t), 1.60 〜1.91(8H,m), 2.73
〜2.82(4H,m),4.17(2H,q), 4.33(1H,m), 4.88(2H,s),
6.96 〜7.05(1H,m)

【００５３】実施例８Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−メチルスクシンアミド酸エチル MS(CI,m/z): 361[MH⁺] NMR(CDCl₃,δ): 1.28(3H,t), 2.73(4H,s), 3.20(3H,s),
4.17(2H,q),4.98(2H,s), 6.99〜7.09(1H,m)

【００５４】実施例９Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−エチルスクシンアミド酸エチル MS(CI,m/z): 375[MH⁺] NMR(CDCl₃,δ): 1.15 〜1.35(6H,m), 2.63〜2.80(4H,
m), 3.55(2H,q),4.17(2H,q), 4.94(2H,s), 6.98 〜7.09
(1H,m)

【００５５】実施例１０Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−イソプロピルスクシンアミド酸エ
チル MS(CI,m/z): 389[MH⁺] NMR(CDCl₃,δ): 1.23 〜1.33(9H,m), 2.74〜2.83(4H,
m), 4.17(2H,q),4.29(1H,m), 4.90(2H,s), 6.95 〜7.09
(1H,m)

【００５６】実施例１１Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−ブチルスクシンアミド酸エチル MS(CI,m/z): 403[MH⁺] NMR(CDCl₃,δ): 0.94(3H,t), 1.22 〜1.43(5H,m), 1.56
〜1.72(2H,m),2.67 〜2.80(4H,m), 3.45(2H,t), 4.17(2
H,q), 4.94(2H,s),6.97 〜7.08(1H,m)

【００５７】実施例１２Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−オクチルスクシンアミド酸エチル MS(CI,m/z): 459[MH⁺] NMR(CDCl₃,δ): 0.87(3H,t), 1.17 〜1.35(13H,m), 1.5
4 〜1.73(2H,m),2.67 〜2.80(4H,m), 3.39〜3.49(2H,d
d), 4.17(2H,q),4.95(2H,s), 6.98 〜7.08(1H,m)

【００５８】実施例１３Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−アリルスクシンアミド酸エチル MS(CI,m/z): 387[MH⁺] NMR(CDCl₃,δ): 1.27(3H,t), 2.72(4H,s), 4.08 〜4.22
(4H,m), 4.95(2H,s),5.20 〜5.33(2H,m), 5.83(1H,m),
6.96〜7.06(1H,m)

【００５９】実施例１４Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−シクロプロピルスクシンアミド酸
エチル MS(CI,m/z): 387[MH⁺] NMR(CDCl₃,δ): 0.91 〜1.02(4H,m), 1.27(3H,t), 2.74
(2H,dd),2.87 〜2.99(3H,m), 4.17(2H,q), 5.00(2H,s),
6.97 〜7.07(1H,m)

【００６０】実施例１５Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−シクロヘキシルスクシンアミド酸
エチル MS(CI,m/z): 429[MH⁺] NMR(CDCl₃,δ): 1.09 〜1.91(13H,m), 2.77(4H,s), 3.7
7(1H,m),4.17(2H,q), 4.92(2H,s), 6.96 〜7.06(1H,m)

【００６１】実施例１６Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−プロピルスクシンアミド酸実施例１の化合物１６２ｍｇをメタノール−ジオキサン
（１：２,v/v, ３ｍｌ）溶液に溶解し、氷冷下に撹拌し
ながら0.５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（1.００ｍｌ）を滴
下した後、さらに1.５時間撹拌した。水で希釈し、１０
％塩酸で酸性としジクロロメタンで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を留去した。残渣にイソプロピルエーテルおよ
びヘキサンを加え結晶化して表記化合物１１９ｍｇを得
た。この化合物の物性値を以下に示す。 MS(EI,m/z): 360[M⁺] IR(KBr, cm^-1): 2900 〜3200, 1740, 1720, 1620 NMR(CDCl₃,δ): 0.94(3H,t), 1.65 〜1.75(2H,m), 2.74
〜2.83(4H,m),3.42(2H,t), 4.96(2H,s), 6.98 〜7.07(1
H,m)

【００６２】以下の実施例では、実施例１６と実質的に
同様にして以下に示す化合物（実施例１７〜３０）を得
た。実施例１７Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−アミルスクシンアミド酸 MS(EI,m/z): 388[M⁺] IR(KBr, cm^-1): 2620 〜3080, 1710, 1650 NMR(CDCl₃,δ): 0.88(3H,t), 1.26 〜1.31(4H,m), 1.62
〜1.68(2H,m),2.73 〜2.83(4H,m), 3.44(2H,t), 4.95(2
H,s),6.98 〜7.07(1H,m)

【００６３】実施例１８Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−ヘキシルスクシンアミド酸 MS(EI,m/z): 402[M⁺] IR(KBr, cm^-1): 2630 〜3090, 1710, 1660 NMR(CDCl₃,δ): 0.86(3H,t), 1.28(6H,m), 1.64(2H,m),
2.69 〜2.74(4H,m),3.44(2H,t), 4.94(2H,s), 6.98 〜
7.07(1H,m)

【００６４】実施例１９Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−ヘキサデシルスクシンアミド酸 MS(EI,m/z): 542[M⁺] IR(KBr, cm^-1): 2610 〜3090, 1710, 1650 NMR(CDCl₃,δ): 0.88(3H,t), 1.25(26H,m), 1.63(2H,
m), 2.73〜2.80(4H,m),3.43(2H,t), 4.94(2H,s), 6.98
〜7.07(1H,m)

【００６５】実施例２０Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−シクロプロピルメチルスクシンア
ミド酸 MS(EI,m/z): 372[M⁺] IR(KBr, cm^-1): 2960 〜3170, 1740, 1720, 1620 NMR(CDCl₃,δ): 0.26 〜0.31(2H,m), 0.54〜0.61(2H,
m), 0.96〜1.05(1H,m),2.80(2H,s), 3.38(2H,d), 5.08
(2H,s), 6.98 〜7.07(1H,m)

【００６６】実施例２１Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−シクロブチルスクシンアミド酸 MS(EI,m/z): 372[M⁺] IR(KBr, cm^-1): 2980 〜3170, 1740, 1720, 1610 NMR(CDCl₃,δ): 1.62 〜1.78(2H,m), 2.21〜2.32(4H,
m), 2.77(4H,s),4.44(1H,m), 5.06(2H,s), 6.97 〜7.06
(1H,m)

【００６７】実施例２２Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−シクロペンチルスクシンアミド酸 MS(EI,m/z): 386[M⁺] IR(KBr, cm^-1): 2600 〜3170, 1710, 1650 NMR(CDCl₃,δ): 1.63 〜1.90(8H,m), 2.82(4H,s), 4.31
(1H,m), 4.89(2H,s),6.96 〜7.05(1H,m)

【００６８】実施例２３Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−メチルスクシンアミド酸 MS(CI,m/z): 333[MH⁺] IR(KBr, cm^-1): 2900 〜3200, 1740, 1720, 1630 NMR(CDCl₃,δ): 2.75(4H,s), 3.21(3H,s), 4.98(2H,s),
6.97 〜7.12(1H,m)

【００６９】実施例２４Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−エチルスクシンアミド酸 MS(CI,m/z): 347[MH⁺] IR(KBr, cm^-1): 2920 〜3220, 1740, 1720, 1630 NMR(CDCl₃,δ): 1.26(3H,t), 2.70〜2.85(4H,m), 3.54
(2H,q), 4.95(2H,s),6.98 〜7.09(1H,m)

【００７０】実施例２５Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−イソプロピルスクシンアミド酸 MS(CI,m/z): 361[MH⁺] IR(KBr, cm^-1): 2620 〜3510, 1720, 1610 NMR(CDCl₃,δ): 1.27(3H,t), 1.29(3H,t), 2.80(4H,s),
4.27(1H,m),4.92(2H,s), 6.95 〜7.07(1H,m)

【００７１】実施例２６Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−ブチルスクシンアミド酸 MS(CI,m/z): 375[MH⁺] IR(KBr, cm^-1): 2620 〜3070, 1710, 1660 NMR(CDCl₃,δ): 0.93(3H,t), 1.24 〜1.43(2H,m), 1.54
〜1.70(2H,m),2.68 〜2.85(4H,m), 3.44(2H,t), 4.95(2
H,s),6.95 〜7.08(1H,m)

【００７２】実施例２７Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−オクチルスクシンアミド酸 MS(CI,m/z): 431[MH⁺] IR(KBr, cm^-1): 2600 〜3100, 1710, 1640 NMR(CDCl₃,δ): 0.87(3H,t), 1.15 〜1.35(10H,m), 1.5
2 〜1.72(2H,m),2.68 〜2.83(4H,m), 3.38〜3.48(2H,d
d), 4.95(2H,s),6.98 〜7.08(1H,m)

【００７３】実施例２８Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−アリルスクシンアミド酸 MS(CI,m/z): 359[MH⁺] IR(KBr, cm^-1): 2950 〜3200, 1740, 1630 NMR(CDCl₃,δ): 2.68 〜2.83(4H,m), 4.08〜4.15(4H,
m), 4.95(2H,s),5.19 〜5.33(2H,m), 5.83(1H,m), 7.02
〜7.12(1H,m)

【００７４】実施例２９Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−シクロプロピルスクシンアミド酸
エチル MS(CI,m/z): 359[MH⁺] IR(KBr, cm^-1): 2980 〜3230, 1740, 1730, 1640 NMR(CDCl₃,δ): 0.89 〜1.07(4H,m), 2.79(2H,dd), 2.8
5 〜3.00(3H,m),5.00(2H,s), 6.98 〜7.08(1H,m)

【００７５】実施例３０Ｎ−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−Ｎ−シクロヘキシルスクシンアミド酸 MS(CI,m/z): 401[MH⁺] IR(KBr, cm^-1): 2600 〜3080, 1710, 1640 NMR(CDCl₃,δ): 1.10 〜1.91(10H,m), 2.80(4H,s), 3.7
4(1H,m), 4.94(2H,s),6.96〜7.06(1H,m)

【００７６】

【発明の効果】本発明の一般式（１）で表される新規化
合物スクシンアミド酸誘導体およびその医薬的に許容さ
れる塩類はアルドースリダクターゼ阻害活性を有し、か
つ安全性にも優れていることから、例えば角膜損傷癒合
欠損，白内障，神経症，網膜症，腎障害のような糖尿病
合併症、特に白内障や神経症の治療的処置のための薬剤
として有用である。また、本発明により上記新規化合物
スクシンアミド酸誘導体の効率的な製造法が提供され
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＥＤＣ０７Ｄ 277/68 (72)発明者石川弘倫静岡県静岡市西島912−56 (72)発明者中村義幸静岡県静岡市中田本町61−５ハイツ登呂 105 (72)発明者松井哲夫静岡県静岡市石田３−16−40−201

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）【化１】［式中、Ｒ¹はアルキル基または低級アルケニル基を示
し、Ｒ²はエステル化されていてもよいカルボキシル基
を示す。］で表されるスクシンアミド酸誘導体またはそ
の医薬的に許容される塩。
【請求項２】請求項１記載の一般式（１）において、
Ｒ²がカルボキシル基であるスクシンアミド酸誘導体及
びその医薬的に許容される塩。
【請求項３】請求項１記載のスクシンアミド酸誘導体
及びその医薬的に許容される塩を有効成分として含有す
る糖尿病合併症治療剤。
【請求項４】請求項１記載のスクシンアミド酸誘導体
及びその医薬的に許容される塩を有効成分として含有す
るアルドースリダクターゼ阻害剤。
【請求項５】一般式（２）【化２】［式中、Ｒ¹は前述と同意義であり、Ｒ²'はエステル化
されたカルボキシル基を示す。］で表される化合物また
はその酸付加塩を２−アミノ−３，４，６−トリフルオ
ロチオフェノールまたはその酸付加塩と反応させ、次い
で所望により該化合物を加水分解することを特徴とする
請求項１記載の一般式（１）で表される化合物またはそ
の医薬的に許容される塩の製造法。
【請求項６】一般式（３）【化３】［式中、Ｒ¹は前述と同意義である。］で表される化合
物を一般式（４）【化４】［式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ²'はエステル化さ
れたカルボキシル基を示す。］で表される化合物と反応
させ、次いで所望により該化合物を加水分解することを
特徴とする請求項１記載の一般式（１）で表される化合
物またはその医薬的に許容される塩の製造法。