JPH0784380B2 - 活性成分としてフィゾステイグミンを有する皮膚経由医薬及びその製造方法 - Google Patents

活性成分としてフィゾステイグミンを有する皮膚経由医薬及びその製造方法

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JPH0784380B2 JP1331443A JP33144389A JPH0784380B2 JP H0784380 B2 JPH0784380 B2 JP H0784380B2 JP 1331443 A JP1331443 A JP 1331443A JP 33144389 A JP33144389 A JP 33144389A JP H0784380 B2 JPH0784380 B2 JP H0784380B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ＜技術分野＞ 本発明は活性成分としてフィゾステイグミンを有する皮
膚経由医療システム（以下医薬という）と、その製造行
程に関する。
＜背景技術＞ アルツハイマ病の処置の為のフィゾステイグミンの投与
は文献に記載されている所であるが、これによると薬品
の効果は著者が相違すると夫々違った判断を下されてい
た。元来アルカロイドは高い最初の排出効果（a high f
irst pass effect）を示すので経口投与後のフィゾステ
イグミンの生物摂取効率はせいぜい５％の範囲であり、
結果の相違は各種の投与の形式に帰すべきである。
西ドイツ公開公報3528979号はフィゾステイグミンに添
加する化合物を説明しているが、これは中間鎖長のカル
ボン酸から成り、この化合物は包帯、挿入、あるいは圧
迫によって施されるが、これは包帯法によって施され
る。この種類の投与法はそれ自体ではいわゆる医療シス
テムといわれる医薬ではない。従って内部リザーバー
層、不透性保護ブロッキング箔、又は不透性保護ブロッ
キングフィルムを有する包帯、圧迫物又は挿入物を用意
し、拡散制御メンブレンを皮膚とリザーバーとの間に施
すことを意図するものではあるが、これに就いては詳細
な記載が見られない。また拡散制御メンブレンも保護箔
も詳細には記載されていない。カルボン酸に関しては、
皮膚のバリアに浸透することが不可能である医薬の投与
に対する効果的なキャリアであると積極的に言及してい
る。しかし、この記述は科学的な観点からは主張されて
はいない。
西ドイツ特許公報3606892号はフィゾステイグミン及び
その他の活性物質の遅延投与を記載しており、これらは
皮膚経由投与で行われるものであろう。特別な文献は記
載されていない。その上、これは先行文献（米国特許39
21363号）にヒントされている。
皮膚経由医薬に関する只の漠然とした記載を別にする
と、両出版物のどちらも相当古くから知られていたフイ
ゾステイグミンの不安定性に就いては（Eber,W.,Pharma
z.ztg.37,483（1888）;Herzig,J.,Mayer,H.,Mh、Chem
18,379（1897）;Herzig,J.,Lieb,H.,ibidem 39,285 （1918）;Solvay,A.A.,J.chem.soc.（London）101,978
（1912）；急速な分解にもとずく不安定性は医薬として
のフィゾステイグミンの使用を非常に制限している。）
記載がされていない。
従って、24時間の期間に亙ってフィゾステイグミン又は
その医薬的に受入れ可能な塩類の制御された放出を行
い、フィゾステイグミンが予め作られた皮膚経由医薬の
貯蔵中に目立った分解をしないと言う、いわゆる皮膚経
由医療システムの形式としてのフィゾステイグミン又は
その一つの医薬して受入れ可能な塩類を提供することが
本発明の目的である。
＜発明の開示＞ この目的はフィゾステイグミンを一種又は複数種の溶媒
に少なくとも25％溶解するが、この溶媒はフィゾステイ
グミン及び溶媒の両者がリザーバー層を介してマイグレ
ート（移行）するかもしれないので生理学的に受入れ可
能なものでなければならない。この溶媒は予めマトリッ
クスに施した繊維製品に、例えば西ドイツ公開公報3629
304号に記載のプリント法でプリントする。このリザー
バー層には保護層が設けられているが、これは活性物質
が不透過性で所望によって取外し自在のものとする。次
に、プリントした繊維製品とリザーバー層とは、同様に
活性物質に不透過性の予め作ったカバー層でカバーす
る。適当なパンチング工具によって円形で不織布よりも
大きい面積の領域を中央でポンチ抜きする。活性物質の
無い接着端部を取除く。
この工程は原理としては公知なもので、西ドイツ公開公
報3629304号に記載されている。しかし、上述の出版物
ではニコチンベースが例示物質である。ニコチンベース
は室温において液体なので、この方法は簡単には適応し
ない。更に付加えると、フィゾステイグミンベースは高
パーセント、即ち少なくとも25％の溶液でなければなら
ない。
と言うのは粉末状の組成物の単一のドーセージ（dosag
e）は固体薬学技術において事実公知であるが、半固体
薬学技術においては、この問題が現在に至るまでに発生
しなかったので、完全に未知だからである。同時に、溶
媒は３種の重要な要求事項を満足しなければならない。
−非常に不安定なフィゾステイグミンを分解してはなら
ない。
−生理学的に受入れ可能でなければならない。
−システムの製造中はフィゾステイグミンを非常によく
溶解するが、貯蔵中は非常に悪い溶解性を持たねばなら
ない。
10以上の炭素原子を有するカルボン酸はこれらの要求事
項を満足する。何故ならフィゾステイグミンをこれらの
化合物と混合すると溶解と塩の形成との両者が生じる。
しかし、原則としてこれらの製法では室温において液体
である。
マトリックス内の活性物質の溶解度は低下する（即ち十
分な放出を行う）が、塩基状のポリマー、例えばジメチ
ルアミノエチルメタクリレートとその他の中性メタクリ
ル酸エステルのカチオンを有するコポリマーの大量の含
有物がマトリックスの中に取込まれているからである。
即ち、マトリックスを適用後、酸塩基反応がカルボン酸
と塩基性ポリマーとの間で生じ、そのため活性物質の溶
解性が非常に低下する。実施例の放出によると、放出割
合はマトリックス中の塩基性ポリマーの部分の増加と共
に増加する。
＜実施例＞ 以下にシステムの略示的構造を説明する。
カバー層（４）はフレキシブルな又はフレキシブルでな
い材料で構成され、単層又は多層である。この製造に適
当する材料はポリマー物質、例えばポリエチレン、ポリ
プロピレン、ポリエチレンテトラフタレート、ポリアミ
ド、である。その他の材料は金属箔、例えばアルミニウ
ム箔のみ又はポリマー基材で被覆したもの（（５）は後
者の例）である。繊維製品も、リザーバー層の成分がそ
の物理的な性質の為に繊維製品を通って浸透することが
出来ない場合は、同様に使用可能である。好ましい実施
例によれば、カバー層（４）はラミネートを強化し、ラ
ミネート成分の損失に対するバリアーの役目をする複合
材料である。更に、アルミニウムを蒸着した箔又は複合
材は好適である。
リザーバー層（１）がカバー層に隣接している。14日の
貯蔵中フィゾステイグミンは活性物質デポット（２）か
らリザーバー層（１）の中に入り、これを飽和するので
リザーバー層は貯蔵層となる。リザーバー層はシステム
の凝集（cohesion）を保障する性質を有する。リザーバ
ー層は塩基性のポリマーと必要に応じての通常の添加物
とで構成される。塩基性ポリマーの選定はフィゾステイ
グミンの物理的及び化学的な性質に依存する。ポリマー
の例はゴム、ゴム状合成ホモポリマー、コポリマー又は
ブロックポリマー、ポリアクリル酸エステル及びそのコ
ポリマーである。生理学的に受入れ可能なものでフィゾ
スタミンを分解しない感圧接着剤の製造に使用されるも
のは原則的には全てのポリマーが使用可能である。スチ
レンと１、３−ジエンを基礎とするブロックコポリマ
ー、ポリイソブチレン、又はアクリレート及び／又はメ
タクリレートのポリマーを使用することは特に好まし
い。特に、リニア−スチレン−イソプレンブロックコポ
リマーはスチレンと１、３−ジエンを基礎とするブロッ
クコポリマー群から使用される。
２−エチルヘキシルアクリレートのアクリレート−コポ
リマー、酢酸ビニル、及びチタンキレートエステルを含
む又は含まないアクリル酸はアクリレートベースのポリ
マーとして推賞される。ジメチルアミノエチルメタクリ
レートと中性メタクリル酸エステルを基礎とするコポリ
マはメタクリレートとして推賞される。水添されたロジ
ンのエステルとしてはそのメチル及びグリセリンエステ
ルが特に推賞される。
可能な添加物の種類は使用されるポリマーと活性物質に
依存する。その機能に従ってこれ等はソフナー、タッキ
ファィアー（tackifier）、安定剤、キャリア、拡散及
び浸透調節添加物乃至フィラーに分類される。適当に生
理学的に受入れ可能な物質が当業者には公知である。リ
ザーバー層は皮膚に対する変化のない接触が保障される
様な自己接着性を呈する。
適当なソフナーの例はジカルボン酸のジエステル、即ち
ジ−ｎ−ブチルアジペート及びトリグリセライド、特に
ココナット油のカプリル／カプリン酸の中級脂肪族トリ
グリセライドである。
活性物質デポット（２）はリザーバー層（１）とカバー
層（４）との間に位置する。これは繊維製品とフィゾス
テイグミン溶液から成る。繊維製品は不織布（レイヨン
ステープル／木綿50:50の混合物、面積当り重量40g/m2
乃至80g/m2）の円形ブランクで直径20−50mmを有するも
のでよい。その他の繊維乃至寸法を選定することも可能
である。
高級脂肪酸は、少なくとも一つの酸基を有する化合物と
して推奨される、と言うのは、酸移行に基づく皮膚の刺
激の可能性は酸の鎖長に依存するからである。適当な酸
の例はオレイン酸、イソステアリン酸、ウンデシレン酸
及びベルサチック酸である。
リザーバー層と接触し、使用の前に除去される取り外し
可能の保護層は、例えば、これが例えばシリコーン処理
によって取り外し自在に成されていることを前提として
カバー層（４）の製造に使用されたものと同様な材料か
ら成るものである。その他の取り外し自在保護層は、例
えばポリテトラフルオロエチレン、トリーテッド紙、セ
ロファン、塩化ポリビニルなどである。本発明によるラ
ミネートが保護層を施す前に適当な寸法に切断される
（プラスター）と、これの施すべき保護層の寸法は、こ
れがプラスターから更に容易に除去可能な様にオーバー
ラップ端を有するべきである。
以下は製造の説明である。
最初に、リザーバー層（１）を作るが、その組成は個々
の事例で示す。カバー層を除去後、円形の不織布を置く
が、その面積は13.72cm2である。レイヨンステーブル／
綿の繊維組成比70:30、面積重量40g/m2が不織布に使用
される。次に56cm2の矩形の領域をリザーバー層から切
断するがこれは不織布で覆われている。不織布とリザー
バー層とを第１図と第２図に示す。オレイン酸中に25％
溶解された又はウンデシレン酸中に35％溶解されたフィ
ゾステイグミンを適当な装置、例えばドロッピングピペ
ットによって不織布に施す正確な量は個々の実施例で説
明する。
次に活性物質デポット（２）とリザーバー層（１）とは
カバー層（４）でカバーする。カバー層は15μのポリエ
ステル箔上の塗布されたマルチアクリルコポリマーから
成る接着被覆である。溶媒の除去後面積重量は30g/m2を
数える。カバリング後、21.23cm2の円形の領域がポンチ
抜きされ、活性物質溶液に浸した不織布は中央に置かれ
る（第３図及び第４図）。引続いて、端部が取去られ、
皮膚経由医薬は40℃で14日貯蔵する。
本発明による医薬の形成を第１図−第４図に図示する。
第１図はリザーバー層（１）に施された不織布（２）を
示す図である。不織布（２）をリザーバー層（１）に施
した後、液状活性物質の調剤を施すが、これによって活
性物質デポット（２）が形成される。次に、カバー層
（４）をリザーバー層（１）と活性物質デポット上に積
層する。次にパンチをし、端部を分離する。第２図と第
３図とは上面図（第２図）と側面図（第３図）とでリザ
ーバー層（１）上に位置する活性物質デポット（２）と
保護層（３）とを分離後の状態で示している。
この医薬を第４図の側面図で完全に示す。第１図乃至第
４図の番号は以下の通り、 １ リザーバー層 ２ 活性物質デポット又は不織布 ３ 保護層 ４ カバー層 ５ 金属箔 処方例 例 １ リザーバー層及び活性物質デポット（以下マトリックス
という）の処方:2−エチルヘキシルアクリレート、酢酸
ビニル、及びチタンキレートエステルを有するアクリル
酸のセルフクロスリンキング・アクリレート・コポリマ
ーの40％溶液10.91kgと、溶液混合物：酢酸エチル、エ
タノール、ヘプタン、メタノールの64:25:9:2と、2.4kg
のジメチルアミノエチルメタクリレートと中性メタクリ
ル酸エステルを基礎とするカチオン性コポリマーの酢酸
エチルの50％溶液とを室温でカプリル／カプリン酸のト
リグリセライド360gと共に撹拌しながら混合する。適当
な被覆ナイフでアルミニウムを蒸着されLDPE箔でカバー
されたポリエステル箔に塗布する。面積当たり重量は26
0.0gから275g/m2の範囲でなければならない。
リザーバー層１の組成 セルフクロスリンキング アクリレートコポリマー ACP1 74％ メタクリレートコポリマー MCP 20％ カプリル／カプリン酸のトリグリセライド （Trig）６
％ 100％ LDPE箔を除去して不織布を施す。12mgのフィゾステイグ
ミンと36mgのオレイン酸とをドロッピングピペットによ
って不織布に加える。
その他すべての例と実施例１とは次の表に記載されてい
る。試験管内放出は37℃の振動水槽内で行った。アクセ
プタ媒体は100mlの生理的食塩水でこれは２、４、及び
８時間後に完全に交換した。濃度は２、４、８、及び24
時間後に紫外線スペクトロスコピーで決定した。
表に記載の放出値は測定した濃度の和である。
第１表は例Ｉ乃至IVの構造と試験管内放出とを示す。こ
れらの例において、同一マトリックスを使用した。但し
被覆量は変えた。フィゾステイグミンのオレイン酸内へ
の25％溶液を使用した。
フィゾステイグミン含量を増加した場合放出の相対値も
絶対値も増加することが分かる。
例IV−XXIIIにおいて、60mgのオレイン酸に溶解した20m
gのフィゾステイグミンをその度に加えた。マトリック
スと面積重量（AW）との間の比例的割合は変化した。マ
トリックスに関する表示は第２表に示す。
表中に使用の略号の説明 ACP1:2エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、クロ
スリンキング剤としてのチタンキレートエステルを有す
るアクリル酸のセルフクロスリンキング アクリレート
コポリマー ACP2:2エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、及び
アクリル酸の非セルフクロスリンキング・アクリレート
・コポリマー MCP :ジメチルアミノエチルメタクリレートと中性メタ
クリレートを基礎とするコポリマー TriG:カプリル／カプリン酸のトリグリセライド K.E.:グリセンとレジン酸コロフォニウムのエステル 例XXIV−XXXIの場合、毎度37mgのウンデシレン酸と混合
した20mgのフィゾステイグミンを添加した。マトリック
スと面積重量の比例組成は変化した。マトリックスに関
する表示は第３表に示す。
第５図と第６図とはランダムに抽出した例XXXの試験管
内放出特性を示す。時間の平方根に対して計算された放
出量は、殆どの場合そうであるが、直線になり、ヒグチ
モデルの要求と完全に一致するので、マトリックスを介
しての活性物質の制御された要領での放出を行う医薬が
完成したことを示すことが出来る。
放出はカルボン酸の塩基性ポリマーとの分子比で決定さ
れることを示した。酸が少なく多くの塩基性ポリマーが
使用されている場合に放出量が多いことが証明できる。
貯蔵後この医薬中に非解離の酸が少ないほど放出は高
い。モル量で僅かなウンデシレン酸をオレイン酸と対照
して使用したが、ウンデシレン酸を含むサンプルが同一
マトリックスを有するオレイン酸を有するものに比較し
て多量のフィゾステイグミンを放出する理由が理解され
る。ソフナーは試験管内放出には影響を及ぼさないこと
がソフナーの濃度によって論証可能である。
＜産業上の利用可能性＞ 本発明により、相当時間に亘って安定的にフィゾスティ
グミン又は、その医薬的に受入れ可能な塩類を制御的に
放出させるための皮膚経由医薬の提供が可能となった。
【図面の簡単な説明】
第１図乃至第４図は本発明による医薬の構造を略示する
ものであり、第５図及び第６図は本発明によるシステム
の試験管内放出の状態を示す。 1:リザーバー層、2:活性物質デポット 3:保護層、4:カバー層 5:金属箔
フロントページの続き (72)発明者 トーマス ヒルレ ドイツ連邦共和国、5450 ノイヴィート １、レック シュトラーセ 17 (72)発明者 ハンス・ライナー ホフマン ドイツ連邦共和国、5450 ノイヴィート 22、ブルクホッフ シュトラーセ 123 (72)発明者 ハンス・ヨーヒム フーバー ドイツ連邦共和国、8000 ミュンヒェン 83、ラモルツ シュトラーセ 28 (72)発明者 アクセル ノッホ ドイツ連邦共和国、8000 ミュンヒェン 80、ノイマルクター シュトラーセ 86 デー (72)発明者 ゲルハルト シュナイダー ドイツ連邦共和国、8011 バルトハム、フ ィンケン シュトラーセ27 (72)発明者 フリッツ シュタニスラウス ドイツ連邦共和国、8000 ミュンヒェン 80、ハルゼル シュピッツ シュトラーセ 12

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】活性物質不透過性のカバー層（４）と、リ
    ザーバー層（１）と、活性物資デポット（２）と、必要
    に応じて取り外し可能な保護層（３）とを有するフィゾ
    ステイグミンを皮膚を介して投与する皮膚経由医薬にお
    いて、 リザーバー層（１）は、スチレンと1,3ジエンをベース
    とするブロック・コポリマー、ポリイソブチレン、アク
    リレート、及び／又はメタクリレート及び水添されたロ
    ジンのエステルから成る群から選択されたポリマー材料
    の10−90重量％と、炭化水素及び／又はエステルをベー
    スとする０−30重量％のソフナーを有するものであり、
    更に活性物質デポット（２）は、製造の直後において0.
    1−70重量％のフィゾステイグミン溶液を15−85重量％
    含んでおり、且つ活性物質デポット（２）内のフィゾス
    テイグミン溶液の溶剤は少なくとも１個の酸群を有する
    化合物であることを特徴とする活性成分としてフィゾス
    テイグミンを有する皮膚経由医薬。
  2. 【請求項２】活性物質デポット（２）は、リザーバ層
    （１）とカバー層（４）の間に位置し、紡織繊維とフィ
    ゾステイグミン溶液とより成ることを特徴とする請求項
    １に記載の活性成分としてフィゾステイグミンを有する
    皮膚経由医薬。
  3. 【請求項３】少なくとも一個の酸を有する化合物は、カ
    ルボン酸であることを特徴とする請求項１に記載の活性
    成分としてフィゾステイミンを有する皮膚経由医薬。
  4. 【請求項４】前記カルボン酸は、オレイン酸又はウンデ
    シレン酸を有することを特徴とする請求項１に記載の活
    性成分としてフィゾステイグミンを有する皮膚経由医
    薬。
  5. 【請求項５】前記カルボン酸は、オクタデカン酸の混合
    物を有することを特徴とする請求項１に記載の活性成分
    としてフィゾステイグミンを有する皮膚経由医薬。
  6. 【請求項６】前記カルボン酸は、ベルサチック酸を有す
    ることを特徴とする請求項１に記載の活性成分としてフ
    ィゾステイグミンを有する皮膚経由医薬。
  7. 【請求項７】前記ポリマー材料が、２−エチルヘキシル
    アクリレート、酢酸ビニル、アクリル酸及びチタンキレ
    ートエステルの自己クロスリンキング アクリレート
    コポリマーを含むことを特徴とする請求項１に記載の活
    性成分としてフィゾステイグミンを有する皮膚経由医
    薬。
  8. 【請求項８】前記ポリマー材料が、２−エチルヘキシル
    アクリレート、酢酸ビニル及びアクリール酸の非自己ク
    ロスリンキング アクリレート コポリマーを含むこと
    を特徴とする請求項１に記載の活性成分としてフィゾス
    テイミンを有する皮膚経由医薬。
  9. 【請求項９】前記ポリマー材料が、メタクリレートをベ
    ースとしたポリマーとして、ジメチルアミノエチルメタ
    クリレート、及び中性のメタクリル酸エステルをベース
    としたコポリマーを含むことを特徴とする請求項１に記
    載の活性成分としてフィゾステイグミンを有する皮膚経
    由医薬。
  10. 【請求項１０】前記ポリマー材料が、水添されたロジン
    のエステルして、そのメチルエステルを含むことを特徴
    とする請求項１に記載の活性成分としてフィゾステイグ
    ミンを有する皮膚経由医薬。
  11. 【請求項１１】前記ポリマー材料が、水添されたロジン
    のエステルとして、そのメチルエステル、グリセロール
    エステルのいずれか１つを含むことを特徴とする請求項
    １に記載の活性成分としてフィゾステイグミンを有する
    皮膚経由医薬。
  12. 【請求項１２】リザーバー層がソフナーとして、ジオク
    チルシクロヘキサンを有することを特徴とする請求項１
    に記載の活性成分としてフィゾステイグミンを有する皮
    膚経由医薬。
  13. 【請求項１３】リザーバー層がソフナーとして、ジ−ｎ
    −ブチルアジペートを有することを特徴とする請求項１
    に記載の活性成分としてフィゾステイグミンを有する皮
    膚経由医薬。
  14. 【請求項１４】リザーバー層がソフナーとして、トリグ
    リセライドを有することを特徴とする請求項１に記載の
    活性成分としてフィゾステイグミンを有する皮膚経由医
    薬。
  15. 【請求項１５】リザーバー層がソフナーとして、イソプ
    ロピルミリステートを有することを特徴とする請求項１
    に記載の活性成分としてフィゾステイグミンを有する皮
    膚経由医薬。
  16. 【請求項１６】必要に応じて設けられる取り外し自在の
    保護層を有する予め作成された自己接着性のリザーバー
    層の上に位置された繊維製品材料でできた活性物質デポ
    ット中に、フィゾスティグミン又はその医薬的に受入れ
    可能な塩類を溶液の形で施し、その後に前記リザーバー
    層（１）と前記活性物質デポット（２）をカバー層
    （４）によりカバーすることを特徴とする請求項１−15
    のいずれか１項に記載の活性成分としてフィゾステイグ
    ミンを有する皮膚経由医薬の製造方法。
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