NO180107B - Fremgangsmåte for fremstilling av et transdermalt terapeutisk system med physostigmin som virkestoff - Google Patents

Description

Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av et transdermalt terapeutisk system som inneholder physostigmin som virksom bestanddel.

Anvendelsen av physostigmin til behandling av Alzheimer-sykdom er beskrevet i litteraturen, hvor virkningen av sub-stansen blir bedømt forskjellig av forskjellige forfattere. Siden alkaloidet har en høy "first pass effect" - physostigminets biodisponerbarhet etter oralt inntak ligger på 5 % - må de avvikende resultater tilbakeføres til vari-anter ved tilføringen.

I DE-OS 35 28 979 beskrives en blanding som ved siden av physostigmin inneholder en karboksylsyre med middels kjede-lengde; denne blanding kan påføres på en bandasje, et innlegg eller en kompress, som påsettes ved hjelp av forbinding. Denne tilføringstype utgjør i seg selv ikke noe terapeutisk system, hvorfor man har sørget for å forsyne bandasjen, kompressen eller innlegget med et reservoar-innersjikt, en ugjennomtrengelig beskyttelse-blokkeringsfolie eller en ugjennomtrengelig beskyttelsesfilm og å anbringe en ikke nærmere beskrevet diffusjonsreguleringsmembran mellom reservoaret og huden. Verken diffusjonsreguleringsmembranen eller beskyttelses-foliene er nærmere beskrevet. Karboksylsyrene betegnes uttrykkelig som et virksomt transport-bærerstoff for avgivelse av legemiddelet gjennom huden, idet legemiddelet ellers ikke ville kunne trenge gjennom hud-barrieren. Dette utsagn er ikke vitenskapelig holdbart.

I DE-PS 36 06 892 beskrives en retardert tilføring av physostigmin og andre virksomme stoffer, som kan skje transdermalt. Det beskrives ingen spesiell utforming.

Ved siden av de kun uklare utførelser av de transdermale terapeutiske systemer, går man ikke i noen av de to ovenfor omtalte "Offenlegungschriften" inn på ustabiliteten av physostigmin, som allerede tidlig ble kjent (Eber, W., Pharmaz. Ztg. 37, 483 (1888); Herzig, J. Mayer, H., Mh. Chem. 18, 379

(1897); Herzig, J. Lieb, H., samme sted 39, 285 (1918); Solvay, A.A., J. Chem. Soc. (London) 101, 978 (1912); ustabilt på grunn av hurtig spalting setter snevre grenser for anvendelsen av physostigmin i farmasien.

Det er derfor en oppgave ved oppfinnelsen å tilveie-bringe physostigmin eller ett av de farmasøytisk forenelige salter i form av et transdermalt terapeutisk system, som kontrollert avgir physostigminet eller dets farmasøytisk forenelige salt i løpet av et tidsrom på 24 timer, og sikrer at physostigminet ikke merkbart spaltes under lagringen av det for-fremstilte transdermale terapeutiske system.

Løsningen på oppgaven skjer derved at physostigmin løses med minst 25 % i et løsningsmiddel, hhv. en løsningsmiddel-blanding, som må være fysiologisk forsvarlig, siden man må regne med at ikke bare physostigmin, men også løsnings-middelet, vandrer gjennom matriksen. Denne oppløsning kan påtrykkes ved hjelp av en trykk-fremgangsmåte, så som f.eks. beskrevet i DE-OS 36 29 304, på en tekstil-flateutformning som er blitt påført på en matriks som tidligere er blitt forsynt med et beskyttelses-sjikt som ikke er gjennomtrengelig for det virksomme stoff, og som eventuelt igjen kan avtas. Deretter beskyttes den påtrykte tekstil-flateutformning og matriksen med et for-fremstilt dekk-sjikt som likeledes ikke er gjennomtrengelig for virkestoff. Det ustanses sentrisk med et egnet stanseverktøy, hvis flate er rund og tydelig større enn flaten av cellestoffet ("Vlies"). Deretter avrives den virkestoff-frie klebekant.

Gjenstanden for den foreliggende oppfinnelse er en

fremgangsmåte for fremstilling av et transdermalt terapeutisk system for avgivelse av physostigmin på huden, som inneholder et virkestoff-ugjennomtrengelig dekksjikt, et kontaktklebende reservoarsjikt og eventuelt et beskyttelsessjikt som kan avtas igjen. Fremgangsmåten er kjennetegnet ved at det anordnes en tekstil-flateutformning på et for-fremstilt, selvklebende matrikssjikt som inneholder en høy andel av en basisk polymer, f.eks. et kopolymerisat med kationisk karakter, og på tekstil-flateutformningen påføres physostigminet eller et av dets farmasøytisk akseptable salter i oppløsning i en forbindelse med minst én sur gruppe, på basis av karboksylsyrer under dannelse av et virkestoff-depot, hvoretter matrikssjikt og virkestoff-depot forsynes med et dekksj ikt.

En bærer for anvendelse ved et transdermalt terapeutisk system som tilføres virkestoffet physostigmin som slutt-produkt, består av et virkestoff-ugjennomtrengelig underlag, et kontaktklebende matrikssjikt som er egnet til opptak av virkestoffet, samt et beskyttelsessjikt som kan tas av igjen, idet matrikssjiktet er kontaktklebende og inneholder 50-99,9 vekt% av en basisk polymer, eksempelvis et polymerisat med kationisk karakter, 0-20 vekt% mykner, samt 0,1-30 vekt% av et løsningsmiddel for physostigmin i form av en forbindelse med minst én sur gruppe og på basis av karboksylsyrer.

Fremgangsmåten er kjent i prinsippet og er beskrevet i DE-OS 36 29 304. Imidlertid har det ovennevnte "Offen-legungsschrift" nikotinbase som eksempelsubstans. Siden nikotinbase er flytende ved romtemperatur, kunne fremgangsmåten ikke lett tilpasses. Physostigmin måtte således fore-ligge i en minst 25% løsning, ettersom enkeltdosering av pulverformige bestanddeler ganske visst er alminnelig innenfor teknologien som omfatter de faste legemiddelformer, mens det innenfor teknologien som omfatter de halvfaste lege-middelf ormer er fullstendig ukjent, fordi dette .hittil ikke har vært aktuelt. På samme tid må løsningsmiddelet oppfylle enda tre viktige fordringer: Det bør ikke spalte det høyst ustabile physostigmin Det må være fysiologisk uskadelig

Det må gjøre mulig at physostigminet særlig under fremstillingen av systemet er godt løselig,

mens det imidlertid bare er lite løselig under lagringen.

Karboksylsyrer som har mer enn 10 karbonatomer oppfyller de nevnte fordringer. Ved blanding av physostigmin med disse forbindelser oppnår man både solubilisering og saltdannelse. Prinsipielt er imidlertid slike preparater flytende ved romtemperatur .

Virkestoffets løselighet i matriksen reduseres (hvorved det oppnås en tilstrekkelig frigjøring) ved at det i matriksen innarbeides en høy andel av en basisk polymer, for eksempel et kopolymerisat med kationisk karakter på basis av dimetylamino-etylmetakrylat og andre nøytrale metakrylsyre-estere. Derved blir det etter innføring av matriksen en syre-base-reaksjon mellom karboksylsyren og den basiske polymer, hvorved virkestoffets løselighet tydelig reduseres. På grunnlag av frigjøringene ifølge fremstillingseksemplene kan det vises at frigjørings-hastigheten stiger med til-tagende andel basisk polymer i matriksen.

I det følgende vil den skjematiske oppbygning av systemet bli forklart.

Dekksjiktet 4 kan bestå av fleksibelt eller ikke-fleksibelt materiale og være utformet i et eller flere sjikt. Substanser som anvendes til fremstilling av det, er polymere substanser, så som f.eks. polyetylen, polypropylen, poly-etylentereftalat og polyamid. Som ytterligere materialer kan også anvendes metallfolier så som aluminiumfolie, alene eller belagt med et polymersjikt (i sistnevnte tilfelle 5). Det kan også anvendes tekstil- flateutformninger når bestanddelene i reservoaret ikke kan sive gjennom tekstilmaterialet på grunn av sin fysikalske beskaffenhet. Ved en foretrukket utførelsesform er dekksjiktet 4 et kombinasjonsstoff som gir laminatet styrke og tjener som barriere mot tap av laminat-bestanddeler. Dessuten er også folier belagt med aluminium, eller kombinasjonsstoffer egnet.

Matriksen 1 slutter seg til dekksjiktet. På grunn av lagringen i 14 dager går physostigmin ut av virkestoff - depotet 2 over i matriksen 1 og metter denne slik at matriksen blir til reservoarsjiktet. Matriksen har den egenskap at den sikrer at systemet holdes sammen. Den består av en grunnpolymer og eventuelt de vanlige tilsetninger. Ut-velgingen av grunnpolymeren retter seg etter physostigminets kjemiske og fysikalske egenskaper. Eksempler på polymerer er kautsjuk, kautsjuklignende, syntetiske homo-, ko- eller blokkpolymerer, polyakrylsyreestere og kopolymerer av disse. Prinsipielt kommer alle polymerer i betraktning som anvendes ved fremstilling av klebemidler, og som er fysiologisk uskadelige og som ikke spalter physostigmin. Særlig foretrukket er slike som består av blokk-kopolymerer på basis av styren og 1,3-diener, polyisobutylener eller polymerer av akrylat og/eller metakrylat. Blant blokk-kopolymerene på basis av styren og 1,3-diener anvendes spesielt rettkjedede styren-isopren-blokk-kopolymerer.

Som polymerer på akrylatbasis foretrekkes akrylat-kopolymerer av 2-etylheksylakrylat, vinylacetat og akrylsyre med eller uten titanchelatester. Som metakrylater foretrekkes kopolymerer på basis av dimetylaminoetylmetakrylat og nøytrale metakrylsyre-estere. Som ester av hydrert kolofonium anvendes fortrinnsvis spesielt dennes metyl- og glycerolester.

Beskaffenheten av de mulige tilsetninger avhenger av den anvendte polymer og det anvendte virkestoff: Etter sin funk-sjon lar de seg inndele i myknere, klebrig-gjørende midler, stabilisatorer, bærerstoffer, diffusjons- og gjennom-trengnings-regulerende tilsetninger eller fyllstoffer. De fysiologisk uskadelige substanser som kommer i betraktning her, er kjent for en fagmann. Reservoarsjiktet har en slik egenklebrighet at det sikres en varig kontakt med huden.

Eksempler på egnede myknere er diestere av dikarboksyl-syrer, f.eks. di-n-butyladipat, samt triglycerider, hvorav det særlig kan nevnes mellomkjede-triglycerider av kapryl/- kaprinsyre i kokosolje.

Mellom matriksen 1 og dekksjiktet 4 ligger virkestoff-depotet 2. Det består av en tekstil-flateutformning og physostigmin-oppløsningen. Tekstil-flateutformningen kan være en rund flate av et cellestoff (fiberblanding, cellull/- bomull, 50:50 med en flatevekt på 40 g/m<2>, hhv. 80 g/m<2>) med en diameter på 20 - 50 mm, Andre tekstiler og andre dia-metere er mulig.

Som forbindelse med minst én sur gruppe foretrekkes høyere fettsyrer, siden omfanget av mulige hudirritasjoner, fremkalt ved migrerende syrer, er avhengig av syrenes kjede-lengde. Eksempler på egnede syrer er oljesyre, isostearin-syre, undekensyre og versatinsyre.

Det avtagbare beskyttelsessjikt som er i berøring med reservoarsjiktet og som fjernes før anvendelse, består f.eks. av de samme materialer som dem som benyttes til fremstilling av dekksjiktet 4, forutsatt at det gjøres avtagbart, så som f.eks. ved silikonbehandling. Andre avtagbare beskyttelses-sjikt er f.eks. polytetrafluoretylen, behandlet papir, cellofan, polyvinylklorid o.l. Hvis laminatet ifølge oppfinnelsen oppdeles før påføring av beskyttelsessjiktet i formater som er passende for terapi (plaster), kan be-skyttelsess j ikt - formatene for påføring ha en fremspringende ende, og ved hjelp av denne kan de lettere avdras fra plasteret.

I det følgende vil fremstillingen bli beskrevet:

Til å begynne med fremstilles matriksen 1, hvis sammen-setning er angitt ved de enkelte fremstillingseksempler. Etter fjerning av en beskyttelsesfolie pålegges et rundt cellestoff, hvis flate utgjør 13,72 cm<2>. Som cellestoff benyttes en celle-stoff-fiberblanding av cellull og bomull i forholdet 70:30, flatevekt 40 g/m<2>. Deretter skjærer man ut en rettvinklet flate på 56 cm<2> av matriksen som er belagt med cellestoffet. Cellestoff og matriks er vist på fig. 1 og fig. 2. Physostigmin som en 25 % oppløsning i oljesyre eller en 35 % oppløsning i undekensyre påføres på cellestoffet med en egnet anordning, f.eks. en dråpepipette. De nøyaktige mengder er angitt i de enkelte fremstillingseksempler.

Etter påføring tildekkes virkestoff-depot 2 og matriks 1 med et dekksjikt 4. Dekksjiktet er en klebestrimmel som består av en multiakryl-kopolymer som er blitt påstrøket på en polyesterfolie 15 ptm. Etter fjerning av løsningsmiddelet utgjør flatevekten 30 g/m<2>. Etter tildekking utstanses en rund flate på 21,23 cm2, slik at det virkestoffoppløsnings-fuktede cellestoff ligger i midten (fig. 3 og 4). Deretter avgitres kantene, og det transdermale terapeutiske system lagres i 14 dager ved 4 0°C.

Fremkomsten av systemet ifølge oppfinnelsen er vist på fig. 1-4. Fig. 1 viser ovenfra cellestoffet 2 som ble lagt på matriksen 1. Etter pålegging av cellestoffet 2 og matriksen 1 påføres det væskeformige virkestoff-preparat, hvorved virkestoff-depotet 2 fremkommer. Deretter legges dekksjiktet 4 over matriks 1 og over virkestoff-depot 2. Deretter utstanses det. Kantene fjernes ved avrivning. Fig. 2 og 3 viser skjematisk i oppriss (fig. 2) og i tverrsnitt (fig. 3) hvordan virkestoff-depotet 2 ligger etter avrivingen på matriksen 1 og endetildekkingen 3.

Systemet er vist i sin helhet i tverrsnitt på fig. 4.

På fig. 1-4 betyr:

Fremstillingseksempler:

Eksempel I:

Fremstilling av matriksen: 10,91<v>kg av en 40 % oppløsning av en selvtverrbindende akrylat-kopolymer av 2-etylheksylakrylat, vinylacetat og akrylsyre med titan-chelatester, løsningsmiddel-blanding (etylacetat, etanol, heptan, metanol 64:25:9:2) og 2,4 kg av en 50 % oppløsning av et kationisk kopolymerisat på basis av dimetylaminoetylmetakrylat og nøytrale metakrylsyreestere i etylacetat, blandes med 360 g triglycerider av kapryi/kaprinsyrer under omrøring ved romtemperatur. Med et egnet redskap stryker man dette på en aluminiumbelagt polyesterfolie og tildekker med en LDPE-folie. Flatevekten skal ligge mellom 260,0 og 275 g/m<2>.

LDPE-folien avtrekkes, og cellestoffet pålegges. På cellestoffet påføres en blanding av 12 mg physostigmin og 3 6 mg oljesyre med en dråpepipette.

Alle de ytterligere eksempler og eksempel I er oppført i følgende tabeller. Frigjøringen in vitro ble bestemt i et ristevannbad ved 3 7°C. Mottaksmediet var 10 0 ml fysiologisk koksaltoppløsning, som ble fullstendig utbyttet etter 2, 4 og 8 timer. Konsentrasjonene ble bestemt etter 2, 4, 8 og 24 timer ved UV-spektroskopi.

Frigjøringsverdiene oppført i tabellene er summene av de målte konsentrasjoner.

Tabell 1 viser oppbyggingen og frigjøringen in vitro når det gjelder eksemplene I - IV. I disse eksempler ble det i hvert tilfelle benyttet den samme matriks, mens påførings-mengden varierer; det ble påført physostigmin som en 25 % oppløsning i oljesyre.

FG = flatevekt av matriksen (g/m<2>)

Det vil sees at ved forhøyet physostigmin-andel stiger ikke bare den absolutte, men også den relative frigjøring.

I eksemplene IV - XXIII ble det i hvert tilfelle tilført 2 0 mg physostigmin - oppløst i 60 mg oljesyre. De prosentvise sammensetninger av matriksene og flatevekten (FG) ble variert. Tilsetningene til matriksen er gjengitt i tabell 2.

I tabellene betyr forkortelsene

ACP]_: selvtverrbindende akrylat-kopolymer av 2-etylheksylakrylat, vinylacetat, akrylsyre med titan-chelatester

som tverrbindemiddel.

ACP2: ikke selvtverrbindende akrylat-kopolymer av 2-etylheksyl-akrylat, vinylacetat og akrylsyre

NCP: kopolymerisat på basis av dimetylaminoetylmetakrylat

og nøytrale metakrylsyreestere

TriG: triglycerider av kapryl/kaprinsyre

K.E.: ester av harpikssyren kolofonium med glycerin.

I eksemplene XXIV - XXXI ble det i hvert tilfelle til-ført 20 mg physostigmin blandet med 37 mg undekensyre. De prosentvise sammensetninger av matriksene og flatevektene ble variert; tilføringene til matriksene er gjengitt i tabell 3.

Figurene 5 og 6 viser frigjøringsforholdet in vitro i eksempel XXX, som er tilfeldig utplukket. Siden den fri-gjorte mengde gir en rett linje sammenstilt med kvadratroten av tiden - som ved nesten alle eksemplene - kan det vises at det er blitt utviklet systemer som avgir virkestoffet matriksstyrt og kontrollert, idet kravene ifølge Higuchis modell entydig oppfylles.

Det viser seg at frigjøringen bestemmes av det molare forhold mellom karboksylsyrene og basisk polymer. Det kan vises at jo mindre syre og jo mer basisk polymer som er inn-arbeidet, dess større er frigjøringen. Jo mindre udissosiert syre som er for hånden i systemet etter lagring, dess større er frigjøringen. Ettersom det i molare mengder ble anvendt mindre undekensyre enn oljesyre, er det også forståelig hvorfor det ved samme matriks frigjøres mer physostigmin ved un-dekensyremodellen enn ved oljesyremodellen. Ved ned-trappingene av mykneren kan det vises at mykneren ikke har noen innflytelse på frigjøringen in vitro.

Claims (15)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et transdermalt terapeutisk system for avgivelse av physostigmin på huden, og som inneholder et virkestoff-ugjennomtrengelig dekksjikt, et kontaktklebende matrikssjikt som virker som virkestoffreser-voar, og eventuelt et beskyttelsessjikt som kan tas av igjen, karakterisert ved at det anordnes en tekstil-flateutformning på et for-fremstilt, selvklebende matrikssjikt som inneholder en høy andel av en basisk polymer, f.eks. et kopolymerisat med kationisk karakter, og på tekstil-flateutformningen påføres physostigminet eller et av dets farmasøytisk akseptable salter i oppløsning i en forbindelse med minst én sur gruppe, på basis av karboksylsyrer under dannelse av et virkestoff-depot, hvoretter matrikssjikt og virkestoff-depot forsynes med et dekksjikt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det transdermale terapeutiske system etter fremstilling lagres i ca. 14 dager, hvorved physostigmin går over fra virkestoff-depotet i matrikssjiktet, slik at matrikssjiktet blir til virkestoff-reservoar.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at virkestoffreservoaret inneholder 10-90 vekt% polymermateriale, valgt fra gruppene som består av blokk-kopolymerer på basis av styren og 1,3-diener, polyisobutylener, polymerer på akrylat- og/eller met-akrylatbasis, eventuelt estere av hydrogenert kolofonium, 0-3 0 vekt% mykner på basis av hydrokarboner og/eller estere, og at virkestoff-depotet umiddelbart etter fremstillingen inneholder 15-85 vekt% av en 0,1-70 vekt% physostigmin-oppløs-ning.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at matrikssjiktet som polymermateriale inneholder selvtverrbindende akrylatkopolymer av 2-etylheksylakrylat, vinylacetat, akrylsyre og titan-chelatester.

5. Fremgangsmåte ifølge ett eller flere av kravene 1-4, karakterisert ved at polymermaterialet inneholder ikke-selvtverrbindende akrylatkopolymer av 2-etylheksylakrylat, vinylacetat og akrylsyre.

6. Fremgangsmåte ifølge ett eller flere av kravene 1-5, karakterisert ved at polymermaterialet som polymer på basis av metakrylater inneholder en kopolymer på basis av dimetylaminoetylmetakrylat og nøytrale metakrylsyre-estere.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at matriksen som ester av det hydrogenerte kolofonium inneholder dets metylester.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at matriksen som ester av det hydrogenerte kolofonium inneholder dets glycerolester.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at matrikssjiktet inneholder dioktylcykloheksan som mykner.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at matrikssjiktet inneholder di-n-butyladipat som mykner.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reservoarsjiktet inneholder triglycerider som mykner.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reservoarsjiktet inneholder isopropylmyristat som mykner.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med minst én sur gruppe, på basis av karboksylsyre, omfatter oljesyre eller undekensyre.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at karboksylsyren omfatter en blanding av oktadekansyrer.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at karboksylsyren omfatter versatinsyrer.