JPH0315476A - 活性成分としてフィゾステイグミンを有する皮膚経由医薬及びその製造方法 - Google Patents

活性成分としてフィゾステイグミンを有する皮膚経由医薬及びその製造方法

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JPH0315476A
JPH0315476A JP1331443A JP33144389A JPH0315476A JP H0315476 A JPH0315476 A JP H0315476A JP 1331443 A JP1331443 A JP 1331443A JP 33144389 A JP33144389 A JP 33144389A JP H0315476 A JPH0315476 A JP H0315476A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 く発明の技術分野〉 本発明は活性成分としてフィゾステイグミンを有する皮
膚経由医療システムと、その製造行程に３ 関する。
く従来技術〉 アルツハイマ病の処置の為のフィゾステイグミンの投与
は文献記載の所であるが、これによると、薬品の能率は
著者が相違すると違った判断を下されていた。元来アル
カロイドは高い最初の排出効果（ａ　ｈｉｇｈ　ｒｉｒ
ｓｔ　Ｉ）ａＳＳ　ｅｆｒｅｃｔ）を示すので経口投与
後のフィゾスチグミンの生物摂取能力は５％の範囲であ
り、結果の相違は各種の投与の形式に帰するべきである
。
西ドイツ公開公報３５２８９７９号はフィゾステイグミ
ンに添加する化合物を説明しているが、これは中間鎖長
のカルボキシル酸から或り、この化合物は包帯、神人、
あるいは圧迫によって施されるが、これらは包帯法によ
って施される。この種類の投与法はそれ自体では医療シ
ステムではないが、従って内部リザーバ層、不透性保護
ブロッキング箔、又は不透性保護ブロッキングフィルム
を有する包帯、圧迫物又は挿入物を用意し、拡散制御メ
ンブレンを皮膚とリザーバとの間に施す事４ を意図するのであるが、これに就いては詳細な記裁が見
られない。拡散制御メンブレンも保護箔も詳細には記載
されていない。カルボキンル酸に関しては、さもなけれ
ば皮膚の障壁に浸透する事が不可能である医薬の投与に
対する効果的なキャリアであると積極的に言及している
。しかし、この記述は科学的な観点から主張してはいな
い。
西ドイツ特許公報３６０６８９２号はフィゾステイグミ
ン及びその他の活性物質の遅延投与を記載しているか、
これらは皮膚経由投与で行われるものであろう。特別な
文献は記載されていない。
その上、これは先行文献（米国特許３９２１３６３号）
にヒントされている。
皮膚経由医療システムに関する只の漠然とした記載を別
にすると、両出版物のどちらも相当古くから知られてい
たフィゾステイグミンの不安定性に就いては（Ｅｂ　ｅ
　ｒ，Ｗ．，Ｐｈ　ａ　ｒｍａ　ｚ．Ｚｔｇ．３７，４
８３　（１８８８）；Ｈｅｒｚｉｇ，Ｊ．，Ｍａｙｅｒ
，Ｈ．，Ｍｈ．Ｃｈｅｍ１８　　３７９　（１８９７）
；Ｈｅｒｚｉｇ，ＪＬｉｅｂ　　　Ｈ．　　　　ｉｂｉ
ｄｅｍ　　　３９，２８５（１９１８）　　；Ｓｏｌｖ
ａｙ，　　Ａ．　　Ａ．　　，　　Ｊ．　　ｃｈｅｍ　
　　ｓｏｃ．　　　（Ｌｏｎｄｏｎ）　　１０１，　　
９７８（１９１．２）；急速な分解にもとすく不安定性
は医薬としてのフィゾステイグミンの使用を非常に制限
している。）記載かされていない。
〈発明のｌ」的〉 即ち、２４時間の期間に亙ってフィゾステ・ｒグミン又
はその医薬的に受入れ可能な塩類の制御された放出を行
い、フィゾステイグミンか予め作られた皮膚経由医療シ
ステムの貯蔵中に目立った分解をしないと言う皮膚経由
医療システムの形式としてのフィゾステイグミン又はそ
の一つの医薬として受入れ可能な塩類を提供する事が本
発明の目的である。
く発明の開示〉 この目的はフィゾスチグミンを少なくとも２５％に一種
又は複数種の溶媒に溶解するが、この溶媒はフィゾステ
イグミン及び溶媒の両名はマｌ・リソクスを介してミグ
レートするかもしれないのて生理学的に受入れ可能なも
のでなければならない。
この溶媒は予めマトリックスに施した繊錐製品に例えば
西ドイツ公開公報３６２９３０４号に記載のブリン１・
法でプリン１・するが、この７１・リツクスには保護層
か設けられているがこれは活性物質は不透過性で所望に
よって取外し［］孔のものとする。次に、プリン１・シ
た繊維製品とマトリックスとは、同様に活性物質に不透
過性の予め作ったカハー雇でカバーする。適当なパンチ
ング工具によって円形で不織布よりも大きい面積の領域
を中央でポンチ抜きする。活性物質の無い接着端部を取
除く。
この工程は原理としては公知なもので、西トイツ公開公
報３６２９３０４号に記載されている。
しかし、上述の出版物ではニコチンベースが例示物質で
ある、と言うのはニコチンベースは室温において液体な
ので、この方法は簡単には適応しない。更に付加えると
、フィゾステイグミンベースは高パーセント、即ち少な
くとも２５％の溶’ｔ＆でなければならない、と言うの
は粉末状の組戊物の７ ｉ１ｉ−のドーセージ（ｄｏｓａｇｅ）は固体薬学技術
において車実公知であるが、半固体薬学技術においては
、この問題が現在に至るまでに発生しなかったので、完
全に未知だからである。同時に、溶媒は３種の重要な要
求事項を満足しなければならない。
非常に不安定なフィゾステイグミンを分角’ｌ　Ｌては
ならない。
生理学的に受入れ可能でなければならない。
システムの製造中はフィゾステイグミンを非常によく溶
解するが、貯蔵中は非常に悪い溶解性を持たねばならな
い。
１０以上の炭素原子を有するカルボキンル酸はこれらの
要求事項を満足する。フィゾステイグミンをこれらの化
合物と混合すると溶解と塩の形戊との両者が生じる。し
かし、原則としてこれらの処方物は室温において演体で
ある。
７１・リックス内の活性物質の溶角イ度は低下する（即
ち十分な放出を行う）が、塩基状のポリマ、例えばジメ
チルアミノエチルメタアクリレートの塩基とその他の中
性メタアクリル酸の陽イオンを８ 有するコポリマ、の大量の含有物がマトリックスの中に
取超まれでいるからである。即ち、マトリソクスを適用
後、酸塩基反応がカルボキシル酸と塩基性ポリマとの間
で生じ、そのため活性物質の溶解性か非堂に低下する。
４備した事例の放出によると、赦出割命は７１・リック
ス中の塩址性ポリマの部分の増加と共に増加する。
く尖施例〉 以下にシステムの略示的構逍を説明する。
カバー層（４）はフレキシブルな又はフレキシブルでな
い利料で構成され、単層又は多層である。
この製逍に適当する祠料はポリメリック物質、例えばポ
リエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテ１・ラフ
タレート、ポリアミド、である。その他の利料は金属箔
、例えばアルミニウム箔のみ又はポリメリック伺料で被
覆したもの（（５）は後者の例）である。繊維製品も、
リザーバの成分がその物理的な性質のＺ′ｂに繊維製品
を通って浸透する事か出来ない場合は、同様に使用可能
である。
奸ましい尖施例によれば、カバー層（４）はラミネー１
・を強化し、ラミネー１・成分の損失に対する障聖の投
ヒ１をする複合月料である。火に、アルミニウムを蒸着
した箔又は複合刊は好適である。
７１・リックス（１）がカバー層に隣接している。
４０口の貯蔵中フィゾステイグミンは活性物質デボジソ
ｌ−（２）から７１・リツクス（１）の中に入り、これ
を飽和するので７１・リックスは吋蔵層となる。７１・
リックスはシステムのコヒ−レンス（ｃｏｌ＋ｅｒｃｎ
ｃｅ）を保障する性質を有する。７１・り・ソクスは塩
越性のポリマと必要に応じての通常の添加物とで構成さ
れる。塩基性ポリマの選定はフィゾステイグミンの物理
的及び化学的な性質に依存する。ポリマの例はゴム、ゴ
ム状合成ホモポリマ、コポリマ又はブロックポリマ、ポ
リアクリル酸エステル及びそのコポリマである。生理学
的に受入れ可能なものでフィゾスタミンを分解しない感
圧接着剤の製遣に使用されるものは原則的には全てのポ
リマが使用可能である。スチレンと１、３ジエンを旦礎
とするブロックコポリマ、ポリイソブチレン、又はアク
リレー１・及び／又はメタアクリレー１・のポリマを使
…する事は特に好ましい。
特に、リニアスチレンーイソプレンブロックコポリマは
スチレンと１、３ジエンを基礎とするブロックコポリマ
群から使用される。
２−エチルへキシルアクリレートのアクリレ１・−コポ
リマ、酢酸ビニル、及びチタンキレートエステルを含む
又は含まないアクリル酸はアクリレートベースのポリマ
として推賞される。ジメチノレアミノエチノレメタアク
リレ−トと中ｆ生メタアクリル酸エステルを社礎とする
コポリマはメタアクリレートとして推賞される。水素化
コロフォニウムのエステルとしてはそのメチル及びグリ
セリルエステルか特に推賞される。
可能な添加物の種類は使用されるポリマと活性物質に依
存する。その機能に従ってこれ等はソフナ、タッキファ
イア（ｉａｃｋＨｉｅｒ）　、安定剤、キャリア、｛広
散及び浸透調節添加物乃至フィラに分類される。適当に
生理学的に受入れ可能な物質が当業者には公知である。
リザーバ層は皮膚に対する変化のない接触が保障される
様な自己接着性を呈コ］ する。
適当なソフナの例はジカルボキンル酸のンエステル、即
ちジ−ｎ−プチルアジペ−１・及び１・リグリセライド
、特（こココナツｌ−　？由のカブリリック／カプリッ
ク酸の中間チェイン１・リグリセライドである。
活性剤リザーバ（２）はマトリックス（１）とカバー層
（４）との間に位置する。これは繊錐製品とフィゾステ
イグミン溶戚から成る。繊維製品は不織布（レイヨンス
テーブル／木綿５０　：　５０混合物、面積当り重量４
　０　ｇ　／　■ｒ乃至８０ｇ／＋ｒｒ）の円形ブラン
クで直径２０−５０ｍｍを有するものでよい。その他の
繊維乃至寸法を選定する事も可能である。
高級脂肪酸は、少なくとも一つの酸基を有する化合物と
して推奨される、と言うのは、遊離酸にＬ（ずく皮膚の
刺激の可能性は酸の鎖長に依存するからである。適当な
酸の同はオレイン酸、イソステアリン酸、ウンデセノン
酸及びヘルザチン酸である。
１　２ リザーバ層と接触し、使用の前に除去される取り外し可
能の保護層は、例えば、これが例えばンリコーン処理に
よって取り外し自在に成されている゛ｊＴを前堤として
カバリング層（４）の製造に使用されたものと同様な材
料から戊るものである。、その他の取り外し自作保ａｌ
φは、例えばボリテ１・ラフルオロエチレン、トリーテ
ッド紙、セロファン、塩化ポリビニル、などである。本
発明によるラミネートが保護層を施す前に適当な勺法に
切断されると（プラスタ）、これの施すべき保護層の寸
法は、これがプラスタから更に容易に除去可能な様にオ
ーバーラップ端を有するべきである。
以下は製遣の説明である。
最初に、マＩ・リックス（１）を作るが、その組成は個
々の市例で示す。カバー層を除去後、円形の不織布を置
くが、その面積は１３．７２ｃｍ２である。レイヨンス
テーブル／綿の繊＃！組成比７０・３０、面積重量４　
０　ｇ　／　ｍ　２が不織布に使用される。次に５６ｃ
ｍ２の矩形の領域をマトリックスから切断するがこれは
不織布で覆われている。
不織布と７１・リックスとを第１図と第２図に示す。
オレイン酸中に２５％冶角〃された又はウンデセノン酸
中に３５％溶解されたフィゾステイグミンを適当な装置
、例えばトロッピングピペツ１・によって不織布に施す
正確な量は個々の実施例で説明する。
次に活性物質デポシット（２）と７１・リックス（１）
とはカハ−層（４）てカハーする。カハ層は１５μのポ
リエステル箔上の塗布されたマルチアクリルコポリマか
ら成る接着被覆である。溶媒の除夫後面積重量は３　０
　ｇ　／　ｒｒ？を数える。カバリング後、２１．２３
ｃＪの田形の領域かポンチ抜きされ、活性物質病戚に浸
した不織布は中央に置かれる（第３図及び第４図）。引
続いて、端部か取太られて皮膚経由医療システムを４０
℃で１４目１ｔｉ“蔵する。
本発明によるンステムの形戊を第１図−第４図に図示す
る。第１図はマ］・リックス（１）に施された不織布（
２）を示す図である。不織布（２）を７１・リックス（
１）に施した後、ｌｆｋ状活性物質の調剤を施すか、こ
れによって活性物質のデボジッｌ−（２）が形成される
。次に、カバー層（４）をマトリックス（１）と活性物
質デボジッ１・上に私層する。次にパンチする。端部を
分離する。第２図と第３図とは上面図（第２図）と側面
図（第３図）とで７１・リックス（１）上に位置する活
性物質デポジット（２）と閉止カバー（３）とを分離後
の状態で示している。
システムを第４図で側面図で完全に示す。第１図乃至第
４図の番号は以下の通り、 １　７１・リックス ２　活性物質デポジット又は不織布 ３　保設層 ４　カハ−層 ５　金屈箔 処方例 例　　］ ７１・リックスの処方　２エチルへキシルアクリレート
、酢酸ビニル、及びチタンキレートエステルを有するア
クリル酸のセルフクロスリンキング１５ アクリレー１・コポリマの４０％溶ｌ夜１０．９１．ｋ
ｇと、溶肢混合物・酢酸エチル、エタノール、ヘブタン
、メタノールの６４：２５：９・２と、２４ｋｇのジメ
チルアミノエチルマタアクリレートと中性メタアクリル
酸エステルを基礎とする陽イオン性コポリマの酢酸エチ
ルへの５０％ｉ’ａ　ｌｆｋとを室温でカブリリック／
カプリック酸のＩ・リグリセライＦ　３　６　０　ｇと
共に攪拌しながら混合する。適当な被覆ナイフでアルミ
ニウムを蒸ｊＳされＬＤＰＥ箔でカバーされたポリエス
テル箔に塗ｌ／１１ずる。
面積当たり重量は２６０．０ｇから２７５ｇ／ボの範囲
でなければならない。
７１・リックス１の組或 セルフクロスリンキング アクリレー１・コポリマ　ＡＣＰ　　　　７４％１ メタアクリレートコポリマ　ＭＣＰ　　２０％カブリリ
ック／カプリック酸の １・リグリセライド　（Ｔｒｉｇ）　　　　　６％１　
０　０％ ＬＤＰＥ箔を除去して不織布を施す。１　２ｍｇ１　６ のフィゾステイグミンと３６ｍｇのオレイン酸とを１・
ロッピングピペットによって不織布に加える。
その他ずへての例と丈施例１とは次の表に記載されてい
る。試験管内放出は３７℃の振動水冶内で行った。アク
セプタ媒体は］．　Ｏ　Ｏ　ｍ　ｌの生理的食塩水でこ
れは２、４、及び８時間後に完全に交換した。濃度は２
、４、８、及び２４峙間後に紫外線スペク１・ロスコピ
ーで決定した。
表に記拙の赦出値は測定した濃度の和である。
第１表は例Ｉ乃至■の構造と試験管内放出とを示す。こ
れらの例において、同一７１・リックスを使用した、但
し被覆量は変えたし、フィゾステイグミンのオレイン酸
内への２５％病液を使用した。
第１表 放出量（　ｍｇ）　　　　　　（％） 例　フィゾス　八Ｗ　　２ｈ　　４ｈ　　８１＋　　２
４ｈ　　　　２４ｈチグミン １　　１２ｍｇ　　　２Ｃｉ０１．［ｉ４２．２８　　
３，１７　　５．６２　　４ｇ．８ＩＩ　　１２ｍｇ　
　　１８０３，２８４．ｌ３０　　Ｇ．２９　　９．１
９　　７［ｉ．６１ｍ　　１６ｍｇ　　　２［ｉ０　２
．７７　４．０３　　Ｇ．７１　１０．３８　　５Ｇ．
１ＩＶ　　　２０ｍｇ　　　　　１８０　　［ｉ．４３
　　９．１５　　１２．７［ｉ　　１７．４７　　８７
．４ＡＷ−マｌ・リックスのｆｌｉ位面積当り重Ｗ（ｇ
／ｎｆ）フィゾステイグミン含量を増加した場合方ｋ出
の相対値も絶対値も増加する事が分かる。
例ＩＶ−ＸＸＩＩＩにおいて、６０ｍｇのオレイン酸に
溶解した２０ｍｇのフィゾステイグミンをその度に加え
た。マトリックスと面積重ｆｆｉ（ＡＷ）との間の比例
的割合は変化した。７１・リックスに関する表示は第２
表に示す。
表中に使用の略号の説明 ＡＣＰ　　：２エチルへキンルアクリレ−１・、酢酸１ ビニル、クロスリンキング剤としてのチタンキレトエス
テルを有するアクリル酸のセルフクロスリンキンクアク
リレ−トコポリマ ＡＣＰ　　：２エチルへキシルアクリレート、酢酸２ ビニル、及びアクリル酸の非セルフクロスリンキングア
クリレートコポリマ ＭＣＰ　　・ジメチルアミノエチルメタアクリレトと中
性メタアクリレートを基礎とするコポリマＴｒｉＧ：カ
プリリック／カプリック酸の１・リグリセライド Ｋ．Ｅ．　　・グリセロ ニウムのエステル ルによるレジン酸コロフォ １ ９ 担ビ ｇ −Ｂ．ｅ　Ｌ：　Ｃ！Ｅ冨冨冨＝；冒目富写写冨等別＝
＝に；芳柘ゞ讐調品あ≦調４４４栃ω≦４４＝ｏ≦４≦
訊２　０ 例ＸＸ　Ｉ　Ｖ−ＸＸＸ　Ｉの場合、毎度３７ｍｇのウ
ンデセノン酸と混合した２０ｍｇのフィゾステイグミン
を添加した。マトリックスと面積重量の比例組戊は変化
した。マトリックスに関する表示は第３表に示す。
）くみｑ　ｘ　ｘ　ｘ　ｘ　＞史ｊく≧くｊ史≧くらｅ
Ｗ！　；Ｎ！？）史≧ｔ≧（）史ｊく≧史／　Ｘ　／　
／≧■）（真くら史）ク）史ｘｈ史ｊ史）斐派 ・一　　滅　　滅　　〜　　滅　　滅　　滅　　ｊ史　
　滅賞　０　　０　　呂　呂　３　Ｓ　２　＝界　目　
条　ミ　目　昶　目　悶　ミ 第５図と第６図とはランダムに抽出した例ＸＸＸの試験
管内放出特性を示す。時間の平方根に対して引算された
放出量は、殆どの場合そうであるが、直線になり、ヒグ
チモデルの要求と完全に一致するので、マトリックスを
介しての活仕物質の制御された要領での放出を行うシス
テムが完成した事を示す事が出来る。
放出はカルボキシル酸の塩姑性ポリマとの分子比で決定
される事が判明する。酸が少なく多くの塩基性ポリマが
使用されている場合に放出量が多い事が証明できる。貯
蔵後システム中に非解離の酸が少ないはと放出は高い。
モル量で僅かなウンデセノン酸をオレイン酸と対照して
使用したが、ウンデセノン酸を含むサンプルが同一マト
リックスを有するオレイン酸を有するものに比較して多
量のフィゾステイグミンを放出する理由が理解される。
ソフナは試験管内放出には影響を及ぼさない事がソフナ
の濃度によって論証可能である。
【図面の簡単な説明】
第１図乃至第４図は本発明によるシステムの構２３ 造を略示ずるものであり、第５図及び第６図は本発明に
よるシステムの試験管内放出の状態を示す。 １．マトリックス　２，活性物質デポジッＩ・３：閉止
カバー　４：カバ一層 ５：金属箔 ２　４

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）活性物質不透過性のカバー層と、感圧接着リザー
    バ層と必要に応じての取外し可能保護層とを介して皮膚
    にフィゾステイグミンを投与する皮膚経由医療システム
    において、リザーバ層はスチレンと１、３ジエンを基礎
    とするブロックコポリマ、ポリイソブチレン、アクリレ
    ート及び／又はメタアクリレート及び水素化コロフォニ
    ウムのエステルから成る群から選択されたポリメリック
    物質の１０−９０重量％と、炭化水素及び／又はエステ
    ルを基礎とする０−３０重量％のソフナとを有し、活性
    物質デポジットは製造の直後に０．１−７０重量％のフ
    ィゾステイグミン溶液の１５−８５重量％を有する事を
    特徴とする、皮膚にフィゾステイグミンを投与する皮膚
    経由医療システム。
  2. （２）ポリメリック材料は２−エチルヘキシルアクリレ
    ート、酢酸ビニル、アクリル酸とチタンキレートエステ
    ルのセルフクロスリンキングアクリレートコポリマから
    成る事を特徴とする請求項１に記載の皮膚経由医療シス
    テム。
  3. （３）ポリメリック材料は２−エチルヘキシルアクリレ
    ート、酢酸ビニル、及びアクリル酸の非セルフクロスリ
    ンキングアクリレートコポリマから成る事を特徴とする
    請求項１に記載の皮膚経由医療システム。
  4. （４）ポリメリック材料はメタアクリレートを基礎とす
    るポリマとしてジメチルアミノエチルメタアクリレート
    と中性メタアクリル酸エステルを基礎とするコポリマを
    有する事を特徴とする請求項１に記載の皮膚経由医療シ
    ステム。
  5. （５）ポリメリック材料は水素化コロフォニウムのエス
    テルとしてそのメチルエステルを有する事を特徴とする
    請求項１に記載の皮膚経由医療システム。
  6. （６）ポリメリック材料は水素化コロフォニウムのエス
    テルとしてそのグリセロールエステルを有する事を特徴
    とする請求項１に記載の皮膚経由医療システム。
  7. （７）リザーバ層はソフナとしてジオクチルシクロヘキ
    サンを有する事を特徴とする請求項１に記載の皮膚経由
    医療システム。
  8. （８）リザーバ層はソフナとしてジ−ｎ−ブチルアジペ
    ートを有する事を特徴とする請求項１に記載の皮膚経由
    医療システム。
  9. （９）リザーバ層はソフナとしてトリグリセラードを有
    する事を特徴とする請求項１に記載の皮膚経由医療シス
    テム。
  10. （１０）リザーバ層はソフナとしてイソプロピルマイリ
    ステートを有する事を特徴とする請求項１に記載の皮膚
    経由医療システム。
  11. （１１）活性物質デポジットのフィゾステイグミン溶液
    の溶媒は少なくとも一つの酸基を有する化合物である事
    を特徴とする請求項１に記載の皮膚経由医療システム。
  12. （１２）少なくとも一つの酸基を有する化合物はカルボ
    キシル酸である事を特徴とする請求項１１に記載の皮膚
    経由医療システム。
  13. （１３）カルボキシル酸はオレイン酸又はウンデセノン
    酸である事を特徴とする請求項１２に記載の皮膚経由医
    療システム。
  14. （１４）カルボキシル酸はオクタデカン酸の混合物であ
    る事を特徴とする請求項１２に記載の皮膚経由医療シス
    テム。
  15. （１５）カルボキシル酸はベルサチック（ｖｅｒｓａｔ
    ｉｃ）酸を有する事を特徴とする請求項１２に記載の皮
    膚経由医療システム。
  16. （１６）フィソステイグミン又はその医学的に受入れ可
    能な塩類を溶液の形で必要に応じて設けられる取外し可
    能な保護層を有する予め作られた自己接着性マトリック
    スの中に位置する繊維製品材料中に施す事を特徴とする
    請求項１に記載の皮膚経由医療システムの製造方法。
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