JPH0786112B2 - アシル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なアシル誘導体、すなわち、一般式 式中、Ｘは1,2,5,6−テトラヒドロ−２−メチル−5,6−
ジオキソ−as−トリアジン−３−イル基またはその対応
する互変異性体である2,5−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−２−メチル−５−オキソ−as−トリアジン−３−イル
基を表わす、 のセフアロスポリン誘導体ならびにこれらの化合物の容
易に加水分解容易しうるエステル、容易に加水分解しう
るエーテルおよび塩および式Ｉの化合物またはそれらの
エステル、エーテルおよび塩の水和物に関する。

式Ｉの化合物の容易に加水分解しうるエステルとは、カ
ルボキシ基が容易に加水分解しうるエステル基の形で存
在する式Ｉの化合物であると理解すべきである。通常の
種類であることができる、このようなエステルの例は次
のとおりである：低級アルカノイルオキシアルキルエス
テル（例、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチ
ル、１−アセトキシエチルおよび１−ピバロイルオキシ
エチルエステル）、低級アルコキシカルボニルオキシア
ルキルエステル（例、メトキシカルボニルオキシメチ
ル、１−エトキシカルボニルオキシエチルおよび１−イ
ソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル）、ラク
トニルエステル（例、フタリジニルおよびチオフタリジ
ニルエステル）、低級アルコキシメチルエステル（例、
メトキシメチルエステル）および低級アルカノイルアミ
ノメチルエステル（例、アセトアミドメチルエステ
ル）。他のエステル（例、ベンジルおよびシアノメチル
エステル）を使用することもできる。

式Ｉの化合物の容易に加水分解しうるエーテルとは、エ
ノールOH基が容易に加水分解しうるエーテル基の形で存
在する2,5−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−
５−オキソ−as−トリアジン−３−イル基をＸが意味す
る式Ｉの化合物と理解すべきである。可能なエーテル基
は、容易に加水分解しうるエステル基に関してすでに前
述したのと同じ基である。このようなエーテルの例は次
のとおりである：低級アルカノイルオキシアルキルエー
テル（例、アセトキシメチル、ピバオイルオキシメチ
ル、１−アセトキシエチルおよび１−ピバロイルオキシ
エーテル）、低級アルコキシカルボニルオキシアルキル
エーテル（例、メトキシカルボニルオキシメチル、１−
エトキシカルボニルオキシエチルおよび１−イソプロポ
キシカルボニルオキシエチルエーテル）、ラクトニルエ
ーテル（例、フタリジルおよびチオフタリジルエーテ
ル）、低級アルコキシメチルエーテル（例、メトキシメ
チルエーテル）および低級アルカノイルアミノメチルエ
ーテル（例、アセトアミドメチルエーテル）。

式Ｉの化合物の塩の例は次のとおりである：アルカリ金
属塩、たとえば、ナトリウム塩およびカリウム塩、アン
モニウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム
塩、有機塩基との塩、たとえばアミンとの塩（例、Ｎ−
エチル−ピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、
N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、アルキルアミン
またはジアルキルアミンとの塩）およびアミノ酸との塩
（例、アルギニンまたはリシンとの塩）。塩はモノ塩ま
たはジ塩であることができる。第２の塩の形成は化合物
中で2,5−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５
−オキソ−as−トリアジン−３−イル基のヒドロキシ部
分で起こることがある。

式Ｉの化合物はまた有機または無機の酸と付加塩を形成
する。このような塩の例は次のとおりである：ハロゲン
化水素酸塩（例、塩酸塩、臭化水素酸塩およびヨウ化水
素酸塩）、他の鉱酸塩たとえば硫酸塩、硝酸塩、リン酸
塩など、アルキルスルホネートおよびモノアリールスル
ホネートたとえばエタンスルホネート、トルエンスルホ
ネート、ベンゼンスルホネートなど、および他の有機酸
塩たとえば酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸
塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩な
ど。

式Ｉの化合物およびそれらの塩、容易に加水分解しうる
エステルおよび容易に加水分解しうるエーテルは水和す
ることができる。水和は製造法の過程において実施する
ことができ、あるいは初め無水の生成物の吸湿性の結果
として徐々に起こることがある。

本発明による生成物は、syn異性体の形 またはanti異性体の形 またはこれらの２つの形の混合物として存在することが
できる。sny異性体が好ましく、同様にsyn異性体が主体
をなす混合物が好ましい。

好ましい生成物は次のとおりである： （6R,7R）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）−アセトアミド］
−３−／［2,5−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチ
ル−５−オキソ−as−トリアジン−３−イル）チオ］−
メチル／−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン酸およびそ
の塩ならびに対応する水和物。

前述のアシル誘導体は、本発明に従えば、 （ａ） 一般式 式中、X¹はＸと同じ意味を有し、ここで2,5−ジヒドロ
−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−as−トリ
アジン−３−イル基は容易に加水分解しうるエーテルに
エーテル化されていることができ、 Halは臭素または塩素を表わし、そしてカルボキシ基は
保護された形で存在することができる、 の化合物をチオ尿素と反応させ、そして存在しうるカル
ボキシ保護基を離脱させるか、あるいは （ｂ） 式Ｉの化合物の容易に加水分解しうるエステル
またはエーテルを製造するため、式Ｉのカルボン酸また
はエーテルを対応するエステルまたはエーテルにエステ
ル化またはエーテル化するか、あるいは （ｃ） 式Ｉの化合物の塩または水和物または該塩の水
和物を製造するため、式Ｉの化合物を塩もしくは水和物
または該塩の水和物に変える、 ことによつて製造される。

所望に応じて、式IIの出発物質中に存在するカルボキシ
基は、たとえば、エステル化して容易に開裂しうるエス
テルたとえばシリルエステル（例、トリメチルシリルエ
ステル）を生成せしめることによつて保護することがで
きる。カルボキシ基はまた前述の容易に加水分解しうる
エステルの１つの形で保護することもできる。さらに、
カルボキシ基は無機塩基または第三級有機塩基たとえば
トリエチルアミンとの塩形成により保護することができ
る。

式IIの出発物質は、たとえば、対応する７−アミノ化合
物をＮ−アシル化することにより、すなわち、一般式 式中、X¹は前記の意味を有し、そしてカルボキシ基およ
び／またはアミノ基は保護された形であることができ
る、 の化合物を、ジケテンおよび対応するハロゲン（臭素ま
たは塩素）により、一般式 式中、X¹およびHalは前記の意味を有する、 の対応する４−ハロアセトアセトアミド誘導体に変え、
そしてこの誘導体をニトロソ化剤で処理することによつ
て製造することができる。

所望に応じて、式IIIの７−アミノ化合物中に存在する
カルボキシ基は、式IIの出発物質に関連して前述したの
と同じ方法で保護することができる。式IIIの化合物の
アミノ基は、たとえば、シリル保護基たとえばトリメチ
ルシリルにより保護することができる。

化合物IIIから化合物IVを製造するために必要な反応成
分のジケテンまたは臭素（または塩素）は、好ましくは
等モル量で使用する。この反応は実施可能なかぎり不活
性有機溶媒（例、塩化メチレン、クロロホルム、テトラ
ヒドロフランまたはそれらの混合物）中で定温（例、−
５℃〜０℃）において実施される。式IVの生成する化合
物の引き続くニトロソ化は、亜硝酸またはそのエステル
（例、亜硝酸のメチル、エチルまたはアミルエステル）
または塩化ニトロシルで処理することにより実施するこ
とができる。ニトロソ化は好ましくは不活性溶媒（例、
水、酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリルまたはそれらの混合物）中で約−20℃〜50℃の温
度、好ましくは室温において実施される。これらの条件
下で、式IIの出発物質はsyn型（Ｚ型）またはsyn型が主
要比率を占める混合物の形で得られる。

式IIのハロゲン化物またはその塩とチオ尿素との変法
（ａ）に従う反応は、好ましくは不活性溶媒、たとえ
ば、低級アルカノール（例、エタノール）、低級ケトン
たとえばアセトン、エーテルたとえばテトラヒドロフラ
ンまたはジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、水またはそれらの混合物中で実施され
る。この反応は一般に約０℃〜60℃の温度、好ましくは
室温において実施される。式IIの遊離酸あるいは、必要
に応じて、その塩を使用することができ、ここで前述の
式Ｉの化合物の塩と同じ塩が考えられる。

変法（ａ）を実施した後、反応生成物中に存在しうるカ
ルボキシ保護基は必要に応じて開裂させることができ
る。保護基がシリル基（シリルエステル）であるとき、
この基は反応生成物を水で処理することによりことに容
易に開裂させることができる。低級アルカノイルオキシ
アルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、ラク
トニル、アルコキシメチルおよびアルカノイルアミノメ
チルエステルは好ましくは適当なエステラーゼの助けに
より酸素的に開裂させる（約20〜40℃において）。カル
ボキシ基が塩形成（たとえば、トリエチルアミンとの）
により保護されているとき、この塩形成保護基の開裂は
酸で処理することにより実施する。この目的に使用でき
る酸は、たとえば、塩酸、硫酸、リン酸またはクエン酸
であることができる。

変法（ｂ）に従い式Ｉのカルボン酸の容易に加水分解し
うるエステルを製造しようとするとき、このカルボン酸
は好ましくはエステル基を含有する対応するハロゲン化
物、好ましくはヨウ化物と反応させる。この反応は塩
基、たとえば、アルカリ金属の水酸化物または炭酸塩ま
たは有機アミンたとえばトリエチルアミンの助けにより
加速することができる。エノール官能をもつ2,5−ジヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−as−
トリアジン−３−イル基Ｘが存在するとき、これは対応
する容易に加水分解しうるエーテルの生成とともにエー
テル化される。エステル化／エーテル化は好ましくは不
活性有機溶媒、たとえば、ジメチルアセトアミド、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド、ジメチルスルホキシドまた
は、好ましくは、ジメチルホルムアミド中で実施され
る。反応温度は好ましくは約０〜40℃の範囲内である。

式Ｉの化合物の塩および水和物またはこれらの塩の水和
物の製造はそれ自体既知の方法で、たとえば、式Ｉのカ
ルボン酸を当量の所望の塩基と、好適には水のような溶
媒中で、あるいは有機溶媒たとえばエタノール、メタノ
ール、アセトンなどの中で反応させることによつて実施
することができる。第２の当量の塩基を使用するとき、
塩の形成はまた存在することができる互変異性エノール
の形（2,5−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−
５−オキソ−as−トリアジン−３−イル基Ｘ）で起こ
り、これによりジ塩が形成される。この塩の形成を実施
する温度は臨界的ではない。これは一般に室温で実施さ
れるが、室温よりわずかに高い温度または低い温度
（例、０℃〜＋50℃の範囲）において実施することも可
能である。

水和物の製造は通常製造方法の過程において自動的に起
こるか、あるいは初め無水生成物の吸湿性の結果として
起こる。水和物をコントロールして製造するためには、
完全にまたは部分的に無水の生成物（式Ｉのカルボン酸
またはそのエステル、エーテルまたは塩）を湿気の雰囲
気（例、約＋10℃〜＋40℃）へ暴露することができる。

上で使用した式IIIの７−アミノ化合物は、式 式中、Ｙは離脱性基（leaving group）を表わし、そし
てカルボキシ基は無機塩基または第三級有機塩基との塩
形成により保護することができる、 の化合物を一般式 HS−X¹ VI 式中、X¹は上記の意味を有する、 のチオールと反応させることによつて製造することがで
きる。この反応はそれ自体既知の方法で、たとえば、約
40〜80℃、好適には約60℃の温度において、水中でまた
pH約６〜７、好ましくは6.5の緩衝液中で実施すること
ができる。

式IIIの生ずる化合物のカルボキシ基および／またはア
ミノ基は、必要に応じて、たとえば、カルボキシ基にお
けるエステル化または塩の形成によりあるいはシリル化
により保護することができる。

式VIのチオールは、次式で示すように、対応するチオン
と互変異性平衡（tautomeric equilibrium）にある： 式中、R¹は水素または（酸素と一緒に）容易に加水分解
しうるエーテル基を表わす。

R¹が式VIa¹およびVIa²において水素を表わすとき、これ
らの６−ヒドロキシ化合物は次式で示すように対応する
６−オキソ化合物と互変異性平衡にある： ６−位置がエーテル化されている式VIのチオール（チオ
ン）の製造は、実施例２において説明されている。エー
テル基は一般にＳ−保護されたチオール（例、ベンズヒ
ドリルにより）とエーテル基を含有するハライド、好ま
しくはヨウ化物とを不活性有機溶媒中で酸結合剤（例、
炭酸カリウム）の存在下で、好ましくは約10℃〜50℃に
おいて反応させ、そして保護基を開裂させる（ベンズヒ
ドリル基はアニソールおよびトリフルオロ酢酸で室温に
おいて開裂させることができる）ことによつて導入す
る。

得ることができる式Ｉの化合物のsyn/anti混合物は、常
法で、たとえば、再結晶化により、あるいは適当な溶媒
または溶媒混合物を用いるクロマトグラフイーにより、
対応するsyn型およびanti型に分割することができる。

式Ｉの化合物ならびに対応する容易に加水分解しうるエ
ステル、容易に加水分解しうるエーテルおよび塩および
それらの水和物は抗生物（antibiotic）活性、ことに殺
菌活性を有する。それらは次のものを包含するグラム陽
性およびグラム陰性の微生物に対して広いスペクトルの
活性を有する：β−ラクタマーゼ形成性ブドウ糖菌属
（Staphylococci）および種々のβ−ラクタマーゼ形成
グラム陰性バクテリア、たとえば、緑膿菌（Pseudomona
s aeruginosa）、インフルエンザ菌（Haemophilus infl
uenzae）、大腸菌（Escherichia coli）、霊菌（Serrat
ia marcescens）並びにプロテウス（Proteus）、ナイセ
リア（Neisseria）およびクレブシエラ（Klebsiella）
種。特定の特性は生体内の生成物の驚ろくべきほどに高
い半減期（血漿中の活性物質の力価が半分に低下するの
に要する時間）である。この半減期は、半減期が短かい
他の生成物に比べた特定の殺菌活性の差に無関係に、対
応する感染を抑制するのに要する活性化合物の量を少な
くし、さらに投与間隙を長くして血液中の活性物質の所
望の最小の力価を維持できるという、重要な利点をもた
らす。

式Ｉの化合物ならびに対応する容易に加水分解しうるエ
ステル、容易に加水分解しうるエーテルおよび塩および
それらの水和物を、伝染病の処置および予防に使用する
ことができる。大人について約0.1g〜約2gの１日量が考
えらえる。本発明に従う化合物の非経口的投与がことに
好ましい。

本発明に従う抗微生物活性を証明するために、次の代表
的な化合物を種々の病原体に対して試験した。次の生成
物を試験した： 生成物A: （6R,7R）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）−アセトアミド］
−３−／［2,5−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチ
ル−５−オキソ−as−トリアジン−３−イル）チオ］−
メチル／−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン酸二ナトリ
ウム塩。

生成物B: （6R,7R）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）−アセトアミド］
−３−［［［2,5−ジヒドロ−２−メチル−５−オキソ
−６−［（ピバロイルオキシ）メトキシ］−as−トリア
ジン−３−イル）チオ］−メチル］−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−
２−カルボン酸ナトリウム塩。

生成物C: メチレン−（6R,7R）−７−［２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）−アセタ
ミド］−３−［［［2,5−ジヒドロ−２−メチル−５−
オキソ−６−［（ピバロイルオキシ）メトキシ］−as−
トリアジン−３−イル）チオ］−メチル］−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−
エン−２−カルボキシレートピバレート。

次の結果は生体外の最小阻止濃度（MIC）（μg/ml）に
関する： 本発明による生成物の高い半減期を明らかにするため、
20mgの生成物Ａをラツトに静脈内投与した。140分の半
減期が確立された。

有機体中の本発明に従う生成物の長い保持はまた、試験
すべき微生物で腹腔内（i.p.）感染前５時間において、
マウスを生成物ＡまたはＣで皮下（s.c.）処置後に明ら
かであり、次のED₅₀値が確認される： 本発明による化合物は、生成物ＡおよびＢの24時間後の
値についての次のデータから明らかなように非毒性であ
る： 本発明に従う生成物は、薬物として、たとえば、製薬学
的調製物の形で使用することができる。製薬学的調製物
は経腸的または非経口的投与に適した製薬学的な有機ま
たは無機の不活性担体と混合して本発明の生成物を含有
することができる。このような不活性担体の例は、水、
ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレ
ングリコール、ワセリンなどである。製薬学的調製物は
固体の形（例、錠剤、糖剤、坐薬またはカプセル剤）ま
たは液体の形（例、溶液、懸濁液または乳剤）に構成す
ることができる。必要に応じて、製薬学的調製物は滅菌
されていることができ、かつ／または助剤、たとえば、
防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧変更剤、麻酔
剤または緩衝剤を含有することができる。また、製薬学
的調製物は他の治療学的に価値ある物質をなお含有する
ことができる。式Ｉの化合物およびそれらの塩または水
和物は好ましくは非経口的に投与し、そしてこの目的に
対して好ましくは凍結乾燥物質または乾燥粉末として調
製し、水または等張塩化ナトリウム溶液で希釈する。式
Ｉの化合物の容易に加水分解しうるエステルまたは容易
に加水分解しうるエステルおよびそれらの塩または水和
物は経腸的（例、経口的）投与にも適する。

次の実施例により、本発明をさらに説明する。

実施例１ （6R,7R）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）−アセトアミド］
−３−／［（2,5−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メ
チル−５−オキソ−as−トリアジン−３−イル）チオ］
−メチル／−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン酸二ナトリ
ウム塩の製造： 10gの（6R,7R）−７−［４−ブロモ−２−（Ｚ−ヒドロ
キシイミノ）−アセトアセトアミド］−８−オキソ−３
−／［（1,2,5,6−テトラヒドロ−２−メチル−5,6−ジ
オキソ−as−トリアジン−３−イル）チオ］メチル／−
５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸を50mlのアセトン中に溶かし、そし
て150mlのアセトン中の3.5gのチオ尿素中に溶かす。直
ちに沈殿する臭化水素化物を吸引濾過し、アセトンと低
沸点石油エーテルで洗浄する。ピンク色の臭化水素化物
が粗生成物として得られる。二ナトリウム塩に変えるた
め、この粗生成物を100mlの水と100mlのメタノールとの
混合物中に溶かし、酢酸エチル中の２−エチルカプロン
酸ナトリウムの2N溶液の40mlで処理する。このオレンジ
色溶液に活性炭を加え、この混合物を25℃で１時間かき
まぜ、濾過し、濾液をメタノールで2lの体積を希釈す
る。少量の沈殿した物質（フラクシヨン１、かつ色）を
濾過する。この濾液を40℃で真空濃縮して約800mlと
し、沈殿した物質（フラクシヨン２、黄色）を濾過す
る。濾液を約200mlに濃縮し、１のメタノールで希釈
し、そのとき沈殿した物質を濾過する（フラクシヨン
３、黄色）。濾液を40℃で真空濃縮して約300mlの体積
にし、沈殿した物質を濾過する（フラクシヨン４、黄
色）。濾液を１のメタノールで処理し、非結晶質の形
で沈殿した物質を濾過する（フラクシヨン５、ベージユ
色）。薄層クロマトグラフイーおよび核磁気共鳴分析に
よれば、フラクシヨン２、３および４は同一であり、所
望化合物であり、他方において、フラクシヨン１および
５は混合物であり、廃棄する。フラクシヨン２、３およ
び４を高真空中で40℃で一夜乾燥した後、黄色の非結晶
質の表題化合物、▲［α］²⁵ _D▼＝−133.2°（ｃ＝１、
水）が得られる。この物質は４％の水と３％のメタノー
ルを含有する。

上記の方法において出発物質として使用した（6R,7R）
−７−［４−ブロモ−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）−
アセトアセトアミド］−８−オキソ−３−／［（1,2,5,
6−テトラヒドロ−２−メチル−5,6−ジオキソ−as−ト
リアジン−３−イル）チオ］メチル／−５−チア−１−
アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸は次のようにして製造することができる。

5.44gのジケテンを25mlのジクロロメタン中に溶かし、
約15分間−30〜−40℃において25mlのジクロロメタン中
の10.4gの臭素の溶液で滴々処理する。無色の溶液を−5
0℃に冷却し、そして300mlの無水テトラヒドロフラン中
の18.5g（7R）−７−アミノ−３−デスアセトキシ−３
−［（2,5−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−
５−オキソ−as−トリアジン−３−イル）チオ］セフア
ロスポラン酸を50mlのN,O−ビス−（トリメチルシリ
ル）−アセタミドで30分間処理することにより調製した
溶液へ、−20℃において約10分間滴々加える。この混合
物を冷却しないで30分間かきまぜ、温度は０℃に上昇す
る。次いでオレンジ−かつ色の混合物を2lの酢酸エチル
中に注ぎ、500mlの水とともに激しくかきまぜる。この
ようにして形成した中間層を濾過し、廃棄する。オレン
ジ色の有機相を各回500mlの水で３回洗浄し、引き続い
て、乾燥しないで、10gの活性炭とともに1.5時間かきま
ぜる。活性炭を濾過した後、淡黄色の濾液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、約100mlの体積に40℃で真空濃縮する。
これにより結晶化する物質を吸引濾過し、少量の酢酸エ
チルで洗浄する。純粋なベージユ色の（6R,7R）−７−
［４−ブロモ−２−アセトアセトアミド］−８−オキソ
−３−／［（1,2,5,6−テトラヒドロ−２−メチル−5,6
−ジオキソ−as−トリアジン−３−イル）チオ］メチル
／−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２
−エン−２−カルボン酸が得られる。追加の無色の非結
晶質の純粋な物質が、母液からエーテルで沈殿させるこ
とにより得られる。▲［α］²⁰ _D▼＝−247.3°（ｃ＝
１、ジメチルホルムアミド）。

46.4gの（6R,7R）−７−［４−ブロモアセトアセトアミ
ド］−８−オキソ−３−／［（1,2,5,6−テトラヒドロ
−２−メチル−5,6−ジオキソ−as−トリアジン−３−
イル）チオ］メチル／−５−チア−１−アザビシクロ
［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン酸を100mlの
氷酢酸中に懸濁し、10〜15℃において10mlの水中の2.5g
の亜硝酸ナトリウムの溶液で約15分間処理する。この混
合物を10℃で1.5時間かきまぜる。このようにして得ら
れたオレンジ色の溶液を１の酢酸エチル中に注ぎ入
れ、600mlの0.16Nの硫酸で洗浄し、次いで各回500mlの
水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、40℃で強く
真空濃縮する。この濃縮物をエーテルで処理し、物質は
非結晶質の形で沈殿する。この物質を吸引濾過し、連続
的にエーテルおよび低沸点石油エーテルで洗浄し、25℃
で真空乾燥する。ベージユ色の（6R,7R）−７−［４−
ブロモ−２−（Ｚ−ヒドロキシミノ）アセトアセトアミ
ド］−８−オキソ−３−／［（1,2,5,6−テトラヒドロ
−２−メチル−5,6−ジオキソ−as−トリアジン−３−
イル）チオ］メチル／−５−チア−１−アザビシクロ
［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン酸、▲
［α］²⁰ _D▼＝−279.2°（ｃ＝１、ジメチルホルムアミ
ド）、が得られる。

実施例２ （6R,7R）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−
３−［［［2,5−ジヒドロ−２−メチル−５−オキソ−
６−［（ピバロイルオキシ）メトキシ］−as−トリアジ
ン−３−イル］チオ］メチル］−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−
カルボン酸のナトリウム塩の製造： 5.4gの（6R,7R）−７−［４−ブロモ−２−（Ｚ−ヒド
ロキシイミノ）−アセトアセトアミド］−３−［［［2,
5−ジヒドロ−２−メチル−５−オキソ−６−［（ピバ
ロイルオキシ）メトキシ］−as−トリアジン−３−イ
ル）チオ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン酸
を70mlのエタノール中に懸濁し、1.2gのチオ尿素で処理
する。生ずる黄色溶液を25℃で25分間かきまぜる。次い
で、酢酸中の２−エチルカプロン酸の2Nの溶液の9mlを
それに加え、この物質は非常に微細な形で沈殿する。30
0mlのメタノールと130mlのエタノールを加えた後、わず
かに濁つた溶液を濾過し、淡黄色の濾液を約100mlの体
積に40℃で真空濃縮する。これにより沈殿する物質を吸
引濾過し、エタノールと低沸点石油エーテルで洗浄し、
40℃で高真空中で一夜乾燥する。純粋なベージユ色の非
結晶質の表題化合物、▲［α］²⁵ _D▼＝133.3°（ｃ＝
１、水）が得られる。核磁気共鳴スペクトルと微量分析
は、所定の構造に相当する。

上の方法で出発物質として使用した（6R,7R）−７−
［４−ブロモ−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセトア
セトアミド］−３−［［［2,5−ジヒドロ−２−メチル
−５−オキソ−６−［（ピバロイルオキシ）メトキシ］
−as−トリアジン−３−イル）チオ］−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン
−２−カルボン酸は次のようにして製造することができ
る。

（ａ） テトラヒドロ−２−メチル−5,6−ジオキソ−
３−チオキソ−as−トリアジン−１（2H）−カルボン酸
ベンジルエステルの製造： 39.79gの1,2,5,6−テトラヒドロ−5,6−ジオキソ−３−
メルカプト−２−メチル−as−トリアジンを、500mlの
ジメチルホルムアミド中に溶かし、35mlのトリエチルア
ミンで処理する。39mlの塩化ベンジルオキシカルボニル
を15分間滴々加え、この混合物の温度は45℃に上昇し、
トリエチルアミン塩酸塩が沈殿し、懸濁液は黄色とな
る。この混合物を25℃で2.5時間かきまぜ、引き続いて7
0℃で真空蒸発する。油状蒸発残留物を500mlの水ととも
に１時間かきまぜ、これによりそれは固体となる。得ら
れた固体を吸引濾過し、50mlの水で洗浄する。黄色の濾
過物質を250mlのエタノールとともによくかきまぜ、吸
引濾過し、エタノールーで洗浄し、40℃で真空乾燥す
る。無色の粗製結晶化物が得られ、これをメタノールか
ら再結晶すると、無色の純粋な物質、融点150〜153℃、
が得られる。

（ｂ） ３−［（ジフエニルメチル）チオ］−5,6−ジ
ヒドロ−２−メチル−5,6−ジオキソ−as−トリアジン
−１（2H）−カルボン酸ベンジルエステルの製造： 13.2gのテトラヒドロ−２−メチル−5,6−ジオキソ−３
−チオキソ−as−トリアジン−１（2H）−カルボン酸を
500mlの酢酸エチル中に溶かし、90mlの低沸点石油エー
テル中のジフエニルジアゾメタンの溶液で処理する。初
め紫色の溶液を25℃で40時間静置し、色はピンク色とな
る。3mlの氷酢酸を加え、１時間後、この混合物を40℃
で真空蒸発する。黄色油が蒸発残留物として得られる。
これをシリカゲルのカラムクロマトグラフイーにより分
離し、ここで溶離にベンゼン、ベンゼン／酢酸エチル
（95:5）およびベンゼン／酢酸エチル（90:10）を用い
る。所望物質を含有するフラクシヨンを合わせ、40℃で
真空蒸発する。エタノールから再結晶後、無色の純粋な
物質、融点90〜92℃、が得られる。

（ｃ） ３−［（ジフエニルメチル）チオ］−1,2−ジ
ヒドロ−２−メチル−as−トリアジン−5,6−ジオンの
製造： 6.9gの（ｂ）で製造した物質を100mlの酢酸エチルに溶
かし、30mlの７％アンモニア水溶液とともに25℃で15分
間よくかきまぜる。酢酸エチル相を分離し、廃棄する。
水相を7mlの濃塩酸で処理し、氷浴中で30分間かきまぜ
る。これにより沈殿した物質を吸引濾過し、水洗し、直
ちにエタノールから再結晶する。無色の純粋な物質、融
点180〜182℃、が得られる。

（ｄ） ３−［（ジフエニルメチル）チオ］−６−ピバ
ロイルオキシメトキシ−２−メチル−as−トリアジン−
６（Ｈ）−オンの製造： 3.25gの（ｃ）で製造した化合物を40mlのジメチルホル
ムアミドに溶かし、1.52gの炭酸カリウムで処理する。
2.66gのヨウ化ピバロイルオキシメチルを一度にこの混
合物に加え、淡黄色の溶液が生ずる。この混合物を25℃
で４時間かきまぜ、もう一度2.66gのヨウ化ピバロイル
オキシメチルで処理する。得られた混合物を25℃で15時
間かきまぜ、引き続いて35℃で高真空中で蒸発する。生
ずる蒸発残留物を100mlの水と100mlの酢酸エチルとの間
に分配する。水相を各回50mlの酢酸エチルでさらに２回
抽出する。合わせた酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾
燥し、35℃で真空乾燥する。残留する黄色油をシリカゲ
ルでクロマトグラフし、溶離剤として酢酸エチルを用い
る。所望生成物を含有するフラクシヨンを合わせ、35℃
で真空蒸発する。残留する淡青色油を25℃で１時間高真
空乾燥し、純粋な物質は淡青色樹脂として得られる。

（ｅ） ［（2,3,4,5−テトラヒドロ−２−メチル−５
−オキソ−３−チオキソ−as−トリアジン−６−イル）
オキシ］メチルピバレートの製造： 3.6gの（ｄ）で製造した化合物を18mlのアニソールおよ
び18mlのトリフルオロ酢酸中で25℃において2.5時間か
きまぜる。次にこの溶液を50℃で真空蒸発する。油状残
留物を50mlの低沸点石油エーテルとともにかきまぜる
と、結晶化が起こる。結晶を吸引濾過し、低沸点石油エ
ーテルで洗浄する。白色結晶が得られ、これをエーテル
／低沸点石油エーテルから再結晶すると、融点112〜113
℃の結晶質の純粋な物質が得られる。核磁気共鳴スペク
トルと微量分析は、所定の構造に相当する。

（ｆ） （6R,7R）−７−アミノ−３−［［［2,5−ジヒ
ドロ−２−メチル−５−オキソ−６−［（ピバロイルオ
キシ）メトキシ］−as−トリアジン−３−イル）チオ］
メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造： 3.0gの（ｅ）で製造した化合物を2.72gの７−アミノセ
フアロスポラン酸と一緒に50mlの水中に懸濁させる。こ
の懸濁液を1Nの水酸化ナトリウムでpH6.5に調整し、そ
の間窒素を通じ、pH6.5〜７および55〜60℃において４
時間かきまぜる。所望の化合物が沈殿し、この混合物を
25℃に冷却後、吸引濾過する。水、アセトンおよび低沸
点石油エーテルで洗浄し、40℃で一夜高真空乾燥後、純
粋な物質が得られ、その微量分析と核磁気共鳴スペクト
ルは所定の構造に相当する。

（ｇ） （6R,7R）−７−（４−ブロモ−アセトアセト
アミド）−３−［［［2,5−ジヒドロ−２−メチル−５
−オキソ−６−［（ピバロイルオキシ）メトキシ］−as
−トリアジン−３−イル）チオ］メチル］−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−
エン−２−カルボン酸の製造： まず、4.35gのジケテンを20mlの塩化メチレンに溶か
し、20mlの塩化メチレン中の8.32gの臭素の溶液で−30
〜40℃において約15分間滴々処理する。酸塩化物を含有
する無色の溶液を−50℃に冷却し、次のようにして調製
した溶液に−20℃で約10分間滴々加える:19.42gの
（ｆ）で製造した化合物を400mlの酢酸エチル中に懸濁
し、40mlのN,O−ビス−（トリメチルシリル）−アセト
アミドで処理する。この懸濁液を35〜40℃で30分間、か
つ色味溶液が生ずるまで、かきまぜる。上記のようにし
て製造した酸臭化物でアシル化するため、この溶液を−
20℃に冷却する。酸臭素化物の溶液を滴下した後、この
混合物を冷却しないでさらに１時間かきまぜる。その
後、200mlの水を加える。沈殿した、未反応の出発物質
を吸引濾過し、廃棄する。水相を分離する。オレンジ色
の有機相を各回250mlの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、40℃で真空濃縮する。エーテルの添加後、
生成物は非結晶質の形で沈殿する。生成物を吸引濾過
し、エーテルで洗浄し、低沸点石油エーテルで洗浄し、
25℃で真空乾燥する。粗製非結晶質物が得られ、これを
精製のため、酢酸エチル／エーテルから再結晶する。こ
うしてベージユ色の表題化合物、▲［α］²⁵ _D▼＝159.3
°（ｃ＝１、クロロホルム）、が得られる。

（ｈ） （6R,7R）−７−（４−ブロモ−２−（Ｚ−ヒ
ドロキシイミノ）アセトアセトアミド）−３−［［［2,
5−ジヒドロ−２−メチル−５−オキソ−６−［（ピバ
ロイルオキシ）メトキシ］−as−トリアジン−３−イ
ル）チオ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン酸
の製造： 13gの（ｇ）で製造した化合物を65mlの酢酸に溶かす。
この溶液を7mlの水中の1.65gの亜硝酸ナトリウムの溶液
で10〜15℃において約45分間滴々処理する。この溶液を
さらに１時間15分間10〜15℃でかきまぜ、亜硝酸がヨウ
化カリウム／でんぷん紙によりもはや検出されなくなる
ようにする。この赤色味溶液を次に50mlの酢酸エチルに
注入する。この混合物を希塩化ナトリウム溶液で２回洗
浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、40℃で強く
真空乾燥する。残留シロツプ状残留物をエーテルで処理
し、物質が非結晶質の形で沈殿する。この物質を吸引濾
過し、エーテルと低沸点石油エーテルで洗浄し、40℃で
一夜真空乾燥する。かつ色味非結晶質粉末が得られ、こ
れを精製のため、100mlのイソプロパノール中でかきま
ぜ、まず溶液が得られ、これからゼラチン状塊が分離
し、これは25℃で約45分間かきまぜた後結晶化する。こ
の結晶物質を吸引濾過し、少量のイソプロパノール、エ
ーテルおよび低沸点石油エーテルで洗浄し、40℃で高真
空乾燥する。白色の結晶質の純粋な物質▲［α］²⁵ _D▼
＝−284.6℃（ｃ＝１、クロロホルム）、が得られる。
核磁気共鳴スペクトルは、所定の構造に相当する。

実施例３ メチレン−（6R,7R）−７−［２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセトア
ミド）−３−［［［2,5−ジヒドロ−２−メチル−５−
オキソ−６−［（ピバロイルオキシ）メトキシ］−as−
トリアジン−３−イル）チオ］メチル］−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エ
ン−２−カルボキシレートピバレートの製造： 1.35gの（6R,7R）−７−［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセトアミ
ド）−３−［［［2,5−ジヒドロ−２−メチル−５−オ
キソ−６−［（ピバロイルオキシ）メトキシ］−as−ト
リアジン−３−イル）チオ］メチル］−５−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン
−２−カルボン酸のナトリウム塩を25mlのジメチルホル
ムアミドに溶かし、0.5℃において1gのヨウ化ピバロイ
ルオキシメチルで処理する。この混合物を０〜５℃にお
いて窒素を通じながら30分間かきまぜる。その後、この
混合物を400mlの酢酸エチルに注入し、連続して各回100
mlの水で２回、各回50mlの炭酸水素ナトリウムの８％溶
液で２回、100mlのチオ硫酸ナトリウムの５％溶液で１
回、そして各回100mlの水で２回洗浄し、最後に硫酸ナ
トリウムで乾燥する。次いで酢酸エチル溶液を40℃で真
空濃縮し、150mlのエーテルで処理し、物質は非結晶質
の形で沈殿する。この物質を吸引濾過し、エーテルと低
沸点石油エーテルで洗浄し、40〜45℃で一夜高真空乾燥
する。ベージユ色の純粋な物質、Rf＝0.57、薄層クロマ
トグラフイー系ブタノール／酢酸／水（4:1:1）、キー
セルゲル（Kieselgel）‐F₂₅₄板、が得られる。核磁気
共鳴スペクトルは、所定の構造に一致する。

実施例４ 筋肉内投与用乾燥カプセル剤の製造： 1gの（6R,7R）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセトアミド）
−３−／［（2,5−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メ
チル−５−オキソ−as−トリアジン−３−イル）チオ］
−メチル／−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン酸の二ナト
リウム塩の凍結乾燥物を、常法で調製し、アンプルに入
れる。投与前、この凍結乾燥物を2.5mlのリドカイン塩
酸塩の２％水溶液で処理する。

実施例５ 次の成分を含有するインターロツキング、ゼラチンカプ
セルを常法で調製する： メチレン（6R,7R）−７−［２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセトアミ
ド）−３−［［［2,5−ジヒドロ−２−メチル−５−オ
キソ−６−［（ピバロイルオキシ）メトキシ］−as−ト
リアジン−３−イル）チオ］メチル］−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］−２−エン−２−
カルボキシレートピバレート 500mg ルビスコール（Luviskol） （水溶性ポリビニルピロリドン） 20mg マンニトール 20mg タルク 15mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 557mg 実施例６ 本発明の前記式Ｉの化合物が従来既知の化合物に比べて
血流中における半減期が優れていることを示すため、以
下の各化合物の半減期を測定する比較実験を行なった。

化合物Ａ＝前記実施例１の目的化合物、 化合物Ｘ＝特開昭54-157596号公報の実施例２の目的化
合物：（6R,7R）−７−［２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−８−オ
キソ−〔［（1,4,5,6−テトラヒドロ−４−メチル−5,6
−ジオキソ−as−トリアジン−３−イル）チオ］メチ
ル〕−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−
２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩 化合物Ｙ＝特開昭54-44695号公報の実施例４の化合物:7
−［２−ヒドロキシイミノ−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ナトリウム塩。

血漿除去半減期（plasma elimination half-life）に関
して、化合物Ａを化合物Ｘ及びＹと比較した。該半減期
は、化合物が血流中に残存する相対的な時間としての情
報を与えるものである。試験対象としてラットを用いた
（i.v.投与）。

方法 供試化合物を生理食塩水溶液として、体重200gの雄ラッ
トの尾静脈に投与した。投与量は遊離酸に基いて20mg/k
gであった。表に示す時間に、各供試化合物につき２匹
のラットを殺し、心臓突刺によって血液を取り出した。
２匹のラットからの血液をシュウ酸カリウムの入った管
に入れ、血漿画分を分離し、微生物学的分析まで深凍結
状態に保持した。

血漿サンプルの化合物濃度を、被検菌としてバチルス・
ズブチリス（Bacillus subtilis）ATCC 6633を用いる寒
天ウェルテストによって決定した。３つの供試化合物の
標準試料はラットからのブランク血漿を用いて調製し、
対応する標準曲線から未知濃度を読み取った。時間対濃
度の対数のグラフ上の曲線によっておおよその除去半減
期を決定した。この除去半減期は、上記の時間／濃度半
対数グラフにおける曲線が直線性を示した後、血漿中の
供試化合物の濃度が半分に減少するのに要する時間とし
て定義される。

結果は次のとおりである。

おおよその血漿除去半減期（分） 化合物Ａ 140 化合物Ｘ 35 化合物Ｙ 45 結論 上記の結果は、本発明の化合物Ａは、構造類似の既知化
合物Ｘ及びＹよりも、血流中にかなり長時間滞在してお
り、従って、その抗菌活性を化合物Ｘ及びＹよりもより
効果的に発揮することが期待されることを示している。

この特性により、化合物間の殺バクテリア比活性におけ
る差は別として、生体内感染を抑制するために化合物Ａ
は化合物ＸまたはＹに比べてはるかに少ない量ですみ、
しかも供試化合物の特定の血中レベルを維持するため
に、化合物Ａの投与間隔は化合物ＸまたはＹよりもはる
かに長くすることができる、という重要な利点が生ず
る。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 式中、X¹は1,2,5,6−テトラヒドロ−２−メチル−5,6−
   ジオキソ−as−トリアジン−３−イル基または容易に加
   水分解しうるエーテルにエーテル化されていてもよい2,
   5−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキ
   ソ−as−トリアジン−３−イル基を表わし、Halは臭素
   または塩素を表わし、そしてカルボキシ基は保護された
   形で存在することができる、 のアシル誘導体。
2. 【請求項２】（6R,7R）−７−（４−ブロモ−アセトア
   セトアミド）−８−オキソ−３−［［（1,2,5,6−テト
   ラヒドロ−２−メチル−5,6−ジオキソ−as−トリアジ
   ン−３−イル）チオ］メチル］−５−チア−１−アザビ
   シクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン酸で
   ある特許請求の範囲第１項記載のアシル誘導体。
3. 【請求項３】（6R,7R）−７−（４−ブロモ−アセトア
   セトアミド）−３−［［［（2,5−ジヒドロ−２−メチ
   ル−５−オキソ−６−［（ピバロイルオキシ）メトキ
   シ］−as−トリアジン−３−イル）チオ］メチル］−８
   −オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オク
   ト−２−エン−２−カルボン酸である特許請求の範囲第
   １項記載のアシル誘導体。