JPH0788376B2

JPH0788376B2 - 光学活性α−トコトリエノ−ルの製造方法

Info

Publication number: JPH0788376B2
Application number: JP20653286A
Authority: JP
Inventors: 菊正佐藤; 統宮本; 誠一井上; 周一佐藤
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1986-09-02
Filing date: 1986-09-02
Publication date: 1995-09-27
Anticipated expiration: 2010-09-27
Also published as: JPS6363674A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、工業的に有用な光学活性α−トコトリエノー
ルの新規な製造方法に関する。

〔従来の技術及び問題点〕

トコトリエノールはビタミンＥ同族体の一つであり、近
年その作用が注目されている。トコトリエノールはトコ
フェロールと同様にα，β，γ，δの４種類が知られて
いるが、これらのうちα−トコトリエノールが最も重要
である。

このα−トコトリエノールの中で、天然型の光学活性ｄ
−α−トコトリエノールは下記の構造式（Ｉ）を有して
いるが、この構造式から明らかな如く、クロマン環の２位の位置
に不斉炭素を有していることから、従来光学活性ｄ−α
−トコトリエノールを合成的に得ることは困難であっ
た。

〔問題点を解決するための手段〕

そこで本発明者等は、光学活性ｄ−α−トコトリエノー
ルを合成的に得る方法について長年研究を重ねた結果、
次に示す方法によりこのことが可能であることを見出
し、ここに本発明を完成するに至った。

即ち本発明は、構造式：（式中R¹は式で表される基を意味する）で表されるゲラニルゲラニオールをエナンシオセレクテ
ィブ・オキシデーション（enantio−selective oxidati
on）を行い、構造式：で表されるエポキシ体を得、次いで該化合物を還元的に
開裂せしめ、構造式：で示される化合物を得、次いで該化合物をトシル化し
て、構造式：〔式中Tsはトシル基を表す。以下同様〕で表される化合物を得、次いで該化合物を金属ナトリウ
ムの存在下イソプロピルメルカプタンと反応させて、構造式：で表される化合物を得、次いで該化合物をアセチル化し
て、構造式：（式中Acはアセチル基を示す。以下同様）で表される化合物を得、次いで該化合物を４−アセトキ
シ−2,3,5−トリメチルフェノールと反応させて、構造式：で表される化合物を得、次いで該化合物をラネーニッケ
ルと反応させ、更に脱アセチル化して、構造式：で表される化合物を得、次いで該化合物を直接環化せし
めるか、又は酸化してキノン体を得た後に環化せしめる
ことを特徴とする、構造式：で表される光学活性ｄ−α−トコトリエノールの製造方
法に係るものである。

本発明の合成方法の大略を図解すれば次の通りである。

各工程を更に詳しく説明すれば以下の通りである。

（第１工程）ゲラニルゲラニオールにエナンシオセレクティブ・オキ
シデーションの操作を行い、2,3−エポキシ体を得る。

具体的な方法の一例を示せば、ジクロロエタン、トリク
ロロエタンなどのハロゲン系炭化水素中で、ゲラニルゲ
ラニオール、酒石酸ジエステル体、オルトチタン酸テト
ライソプロピル、及びｔ−ブチルハイドロパーオキサイ
ドを−70〜30℃の温度で酸化を行う。酒石酸エステル体
としては、例えば酒石酸ジエチル、酒石酸ジメチルなど
が利用できる。

（第２工程） 2,3−エポキシ体を還元的に開裂せしめ化合物（IV）を
得る工程である。還元的に開裂せしめるには、例えば水
素化アルミニウムリチウムを用いれば好結果が得られ
る。この際溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テ
トラヒドロフランなどのエーテル系溶媒を用い、温度は
特に限定されないが、通常は約−10℃〜40℃において反
応を行う。

（第３工程）本工程は、化合物（IV）をトシル化し化合物（Ｖ）を得
る工程である。通常の方法は、ピリジンなどの存在下、
ｐ−トルエンスルホニルクロリドを添加して反応を行
う。

（第４工程）本工程は、第３工程で得られた化合物（Ｖ）に金属ナト
リウムの存在下、イゾプロピルメルカプタンを添加して
スルフィドを得る工程である。

（第５工程）アセチル化工程であり、例えば無水酢酸などのアセチル
化剤によりアセチル化する。

（第６工程）本工程は、第５工程で得られた化合物（VII）に、４−
アセトキシ−2,3,5−トリメチルフェノールを反応させ
る工程である。

（第７工程）本工程は、第６工程で得られた化合物（IX）のイソプロ
ピルチオ基の除去と脱アセチル化を行う工程である。本
工程はラネーニッケルなどを用いて還元的に脱硫し、水
素化アルミニウムリチウムなどを用いて還元的にアセチ
ル基を除去する方法などで行う。

（第８工程）本工程は、最終目的物質である光学活性ｄ−α−トコト
リエノール（Ｉ）を得る工程である。具体的には第７工
程で得られた化合物（Ｘ）をｐ−トルエンスルホン酸、
無水塩化亜鉛などを用いて直接環化せしめるか、又は酸
化して、構造式：で表されるキノン体を得た後に、例えばパラジウム／炭
素触媒及びｐ−トルエンスルホン酸或いは無水塩化亜鉛
等により環化せしめることにより行う。

酸化工程に用いる酸化剤としては、例えば二酸化鉛、酸
化銀、過酸化水素、フレミー塩などを挙げることができ
るが、要するにヒドロキノン体をキノン体としうるよう
な酸化剤であればいかなるものでも使用可能である。

〔発明の効果〕

本発明方法は、dl分割を必要とせず、工業的に高収率で
天然型の光学活性α−トコトリエノールを製造できる方
法であり、従って本発明の価値は極めて高いものであ
る。

〔実施例〕

以下に実施例を掲げるが、本発明がそれのみに限定され
ることがないことはいうまでもないことである。

実施例１（2R,3R）−2,3−エポキシゲラニルゲラニオールの合成Ｄ−（−）−酒石酸ジメチル1.80g（10mmol）を塩化メ
チレン110mlに溶かし、−20℃に冷却した。オルトチタ
ン酸テトライソプロピル2.84g（10mmol）を加え10分間
撹拌した後、ゲラニルゲラニオール2.90g（10mmol）を
加えた。tert−ブチルハイドロパーオキサイドの1,2−
ジクロロエタン溶液（3.35M）5.97ml（1.80g,20mmol）
を30分間で滴下し、３時間撹拌した。10％Ｌ−（＋）−
酒石酸水溶液250mlを加え、ドライアイス−四塩化炭素
浴による冷却を続けたまま30分間撹拌し、浴を外してか
ら、更に2.5時間撹拌を続けた。分液、抽出、乾燥後、
濃縮したら結晶が析出した。濾過、洗浄後、母液を濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し
て（2R,3R）−2,3−エポキシゲラニルゲラニオール2.89
g（Ｙ＝94％）を得た。

〔α〕_D ¹⁷＝＋4.81゜（Ｃ＝2.9,CHCl₃）,95％een_D ²⁵＝
1.4887 ir（neat）cm^-1:3400,2910,2850,1660,1440,1380,1025,
850¹ Hnmr（CCl₄）δ:1.23（3H,s）,1.57（9H,s）,1.65（3
H,s）,1.81〜2.22（12H,m）,2.84（1H,t,J＝5.4Hz）,3.
60（2H,d,J＝5.4Hz）,3.92（1H,s）,4.77〜5.23（3H,b
m）¹³ Cnmr（CDCl₃）δ:15.71（2C）,16.46,17.33,23.29,2
5.35,26.32（2C）,26.54,38.35,39.44（2C）,60.89,63.
05,123.08,123.84,124.16,130.66,134.56,135.22 実施例２（3R）−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−6,10,14
−トリエン−1,3−ジオールの合成側管付き滴下ロート、アリーン冷却管、窒素球を備えた
500cc三ツ口フラスコにテトラヒドロフラン250mlを入
れ、水素化アルミニウムリチウム4.10g（108mmol）を懸
濁させた。そこへ（2R,3R）−2,3−エポキシゲラニルゲ
ラニオール22.1g（72mmol）をテトラヒドロフラン50ml
に溶かした溶液を室温、15分間で滴下し、４時間還流し
た。反応物を０℃まで冷却し、水とテトラヒドロフラン
の1:1の溶液25mlを少しずつ加え、未反応の水素化アル
ミニウムリチウムをクエンチした後、3N−塩酸130mlを
加え、エーテル抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、カラムクロ
マトグラフィーにより精製し、目的物20.3g（Ｙ＝92
％）を得た。

n_D ²⁵＝1.4908 ir（neat）cm^-1:3330,2910,1660,1440,1370,1020,880 nmr（CCl₄）δ:1.17（3H,s）,1.57（9H,s）,1.63（3H,
s）,1.37〜1.85（4H,m）,1.85〜2.36（10H,m）,3.76（2
H,d,J＝6Hz）,4.61（2H,s）,4.87〜5.27（3H,bm）実施例３（3R）−３−ヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチルヘ
キサデカ−6,10,14−トリエニルトシレートの合成ソーダライム管を備えた200ccナス型フラスコ中、（3
R）−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−6,10,14−
トリエン−1,3−ジオール18.5g（60mmol）をピリジン20
mlに溶解し、０℃に冷却した。そこへｐ−トルエンスル
ホニルクロリド17.2g（90mmol）を加え、０℃、1.5時間
撹拌した後、氷水200mlを加え、塩化メチレン抽出し、2
0％硫酸、重曹水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウ
ムで乾燥、溶媒留去して目的物26.5g（Ｙ＝95％）を得
た。これはTLC,NMRスペクトル、IRスペクトルにより純
粋であることを確認した。

n_D ²⁵＝1.5128 ir（neat）cm^-1:3540,2930,1670,1600,1450,1360,1180,
1100,890 nmr（CCl₄）δ:1.09（3H,s）,1.56（9H,s）,1.62（3H,
s）,1.70〜1.81（4H,m）,1.81〜2.27（10H,m）,2.37（3
H,s）,2.58（1H,s）,4.08（2H,t,J＝7Hz）,4.80〜5.19
（3H,bm）,7.22（2H,d,J＝8Hz）,7.66（2H,d,J＝8Hz）実施例４（3R）−３−ヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチルヘ
キサデカ−6,10,14−トリエニルイソプロピルスルフィ
ド 300ccナス型フラスコにメタノール130mlを入れ、そこへ
金属ナトリウム1.5g（65mg−atom）を加えて溶解させ
た。イソプロピルメルカプタン4.95g（65mmol）を加
え、室温で10分間撹拌した。そこへ（3R）−３−ヒドロ
キシ−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−6,10,14−
トリエニルトシレート21.7g（47mmol）を100mlのメタノ
ールに溶かした溶液を滴下し、50℃、１時間撹拌した。
室温まで冷却してから200mlの水中に注ぎ、エーテル抽
出し、1N−水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で
洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後カラム
クロマトグラフィーで精製し、目的物15.1g（Ｙ＝84
％）を得た。

n_D ²⁵＝1.4978 ir（neat）cm^-1:3440,2930,1660,1450,1380,930¹ Hnmr（CCl₄）δ:1.15（3H,s）,1.25（6H,d,J＝7Hz）,
1.60（9H,s）,1.66（3H,s）,1.43〜1.88（4H,m）,1.88
〜2.21（10H,m）,2.37〜2.74（2H,m）,2.63（1H,bs）,
2.90（1H,hept,J＝7Hz）,4.78〜5.24（3H,bm）実施例５（3R）−３−アセトキシ−3,7,11,15−テトラメチルヘ
キサデカ−6,10,14−トリエニルイソプロピルスルフィ
ドの合成塩化カルシウム管を備えた250ccナス型フラスコに（3
R）−３−ヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチルヘキサ
デカ−6,10,14−トリエニルイソプロピルスルフィド14.
7g（40mmol）、無水酢酸45.9g（450mmol）、ピリジン3
5.6g（450mmol）、N,N−ジメチルアミノピリジン2.44g
（20mmol）を混合し、室温で18時間撹拌した。メタノー
ル30mlを加え、過剰の無水酢酸をクエンチした後、水35
0mlにあけ、エーテル抽出した。稀塩酸、飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒留去し、
カラムクロマトグラフィーで精製して目的物14.1g（Ｙ
＝87％）を得た。

〔α〕_D ¹⁷＝−2.49゜（Ｃ＝3.0,CHCl₃） n_D ²⁵＝1.4917 ir（neat）cm^-1:2920,1730,1660,1450,1360,1240¹ Hnmr（CCl₄）δ:1.21（6H,d,J＝6Hz）,1.39（3H,s）,
1.57（9H,s）,1.65（3H,s）,1.77〜2.40（14H,m）,1.90
（3H,s）,2.40〜2.70（2H,m）,2.85（1H,hept,J＝6H
z）,4.78〜5.29（3H,bm）実施例６（３′Ｒ）−２−（３′−アセトキシ−１′−イソプロ
ピルチオ−３′,7′,11′,15′−テトラメチルヘキサデ
カ−６′,10′,14′−トリエニル）−3,5,6−トリメチ
ルヒドロキノン−４−アセテートの合成Ｙ字管、温度計、塩化カルシウム管を備えた300cc四ツ
口フラスコ中、（3R）−３−アセトキシ−3,7,11,15−
テトラメチルヘキサデカ−6,10,14−トリエニルイソプ
ロピルスルフィド6.54g（16mmol）、４−アセトキシ−
2,3,5−トリメチルフェノール4.32g（48mmol）を塩化メ
チレン50mlに溶解し、更にｓ−コリジン2.30g（19mmo
l）を加え窒素置換した。この溶液を−50℃まで冷却
し、塩化スルフリル2.29g（17mmol）を加え、−50℃で1
0分間撹拌した。この溶液を−40℃に冷却したトリエチ
ルアミン9.31g（96mmol）の塩化メチレン50ml溶液に滴
下し、常法処理の後、カラムクロマトグラフィーで精製
して目的物4.90g（Ｙ＝51％）を得た。

〔α〕_D ¹⁷＝−12.8゜（Ｃ＝1.0,CHCl₃） n_D ²⁵＝1.5207 ir（neat）cm^-1:3220,2920,1760,1730,1445,1360,1240,
1200¹ Hnmr（CDCl₃）δ:1.09（3H,d,J＝6Hz）,1.23（3H,d,J
＝6Hz）,1.32（3H,s）,1.58（9H,s）,1.65（3H,s）,1.8
2（3H,s）,2.02（6H,s）,2.14（3H,s）,2.26（3H,s）,
1.72〜3.00（15H,m）,4.61（1H,t,J＝6Hz）,4.80〜5.30
（3H,bm）,7.71（1H,s） mass m/e600（M⁺）実施例７（３′Ｒ）−２−（３′アセトキシ−３′,7′,11′,1
5′−テトラメチル−６′,10′,14′−ヘキサデカトリ
エニル）−3,5,6−トリメチルヒドロキノン−４−アセ
テートの合成アリーン冷却器、塩化カルシウム管を備えた50ml二ツ口
フラスコにエタノール20ml、ラネーニッケル（W4）8.8g
を加え、15分間還流した後に室温まで冷却し、（３′
Ｒ）−２−（３′−アセトキシ−１′−イソプロピルチ
オ−３′,7′,11′,15′−テトラメチルヘキサデカ−
６′,10′,14′−トリエニル）−3,5,6−トリメチルヒ
ドロキノン−４−アセテート1.00g（1.67mmol）をエタ
ノール10mlに溶かした溶液を加えて室温で１時間撹拌
し、更に30℃で2.5時間撹拌した。そしてセライトを通
して触媒を濾過し、溶媒を留去した後目的の脱硫体840m
g（Ｙ＝95％）を得た。これはTLC,¹H−NMR,IRスペクト
ルにより純品であることを確認した。

〔α〕_D ²³＝＋15.8゜（Ｃ＝2.3,CHCl₃） ir（neat）cm^-1:3480,2930,1760,1730,1220,1075,840¹ Hnmr（CCl₄）δ:1.43（3H,s）,1.58（9H,s）,1.63（3
H,s）,1.97（12H,s）,2.23（3H,s）,1.58〜2.34（16H,
m）,5.03（3H,bm）,5.35（1H,s）実施例８ｄ−α−トコトリエノールの合成温度計、窒素球を備えた50ml四ツ口フラスコにエーテル
15mlを入れ、そこへ水素化アルミニウムリチウム153mg
（4.0mmol）を加えて懸濁させた。これを５℃に冷却
し、（３′Ｒ）−２−（３′−アセトキシ−３′,7′,1
1′,15′−テトラメチル−６′,10′,14′−ヘキサデカ
トリエニル）−3,5,6−トリメチルヒドロキノン−４−
アセテート350mg（0.66mmol）をエーテル7mlに溶かした
溶液を滴下した後室温で１時間撹拌した。そして０℃ま
で冷却してから水2mlを少しずつ加えて過剰の水素化リ
チウムアルミニウムをクエンチした。3N−塩酸15mlを加
えて有機層を分離した後エーテルを抽出し、先に分離し
た有機層と合わせてチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥後エーテルを
留去し、目的の粗生成物295mgを得た。これはこのまま
次の反応に用いた。

アリーン冷却器、窒素球を備えた50ml二ツ口フラスコに
粗生成物（脱アセチル体）295mg、ベンゼン10mlを入
れ、ｐ−トルエンスルホン酸一水塩14mg（0.07mmol）を
加えた後、70℃で30分間撹拌した。これに水10mlを加え
て有機層を分離し、水層をエーテル抽出して先の有機層
と合わせる。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去して目的の粗生成物299mgを得た。これをカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル20g）で精製してｄ−α
−トコトリエノール251mg（Ｙ＝89％）を得た。

〔α〕_D ²⁰＝−5.14゜（Ｃ＝0.35,CHCl₃）,90％eemass m
/e424（M⁺） ir（neat）cm^-1:3450,2930,1255,1215,1165,1085,855¹ Hnmr（CDCl₃）δ:1.26（3H,s）,1.59（9H,s）,1.68（3
H,s）,1.80（2H,t,J＝7Hz）,2.00（3H,s）,2.11（3H,
s）,2.16（3H,s）,2.00〜2.16（12H,m）,2.61（2H,t,J
＝7Hz）,4.18（1H,s）,5.13（3H,bm）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】構造式：（式中R¹は式で表される基を意味する）で表されるゲラニルゲラニオールをエナンシオセレクテ
ィブ・オキシデーション（enantio−selective oxidati
on）を行い、構造式：で表されるエポキシ体を得、次いで該化合物を還元的に
開裂せしめ、構造式：で示される化合物を得、次いで該化合物をトシル化し
て、構造式：〔式中Tsはトシル基を表す。以下同様〕で表される化合物を得、次いで該化合物を金属ナトリウ
ムの存在下イソプロピルメルカプタンと反応させて、構造式：で表される化合物を得、次いで該化合物をアセチル化し
て、構造式：（式中Acはアセチル基を示す。以下同様）で表される化合物を得、次いで該化合物を４−アセトキ
シ−2,3,5−トリメチルフェノールと反応させて、構造式：で表される化合物を得、次いで該化合物をラネーニッケ
ルと反応させ、更に脱アセチル化して、構造式：で表される化合物を得、次いで該化合物を直接環化せし
めるか、又は酸化してキノン体を得た後に環化せしめる
ことを特徴とする、構造式：で表される光学活性ｄ−α−トコトリエノールの製造方
法。