JPH0790041B2 - 生体組織間の癒着の予防に有用な材料及びその調製法 - Google Patents

生体組織間の癒着の予防に有用な材料及びその調製法

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JPH0790041B2
JPH0790041B2 JP2295193A JP29519390A JPH0790041B2 JP H0790041 B2 JPH0790041 B2 JP H0790041B2 JP 2295193 A JP2295193 A JP 2295193A JP 29519390 A JP29519390 A JP 29519390A JP H0790041 B2 JPH0790041 B2 JP H0790041B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （発明の分野） 本発明は癒着予防材に関する。より詳細には本発明は外
科手術中に生体組織、たとえば皮膚、血管または器官の
癒着を予防するのに有用な生体適合性材料に関する。
（先行技術の説明） 生体組織、たとえば血管、または腎臓、肝臓および腸を
含めた器官は粘膜または漿膜で覆われており、これによ
りそれらは互いに独立して機能することができる。これ
ら粘膜または漿膜の例は、胸腔の体壁胸膜および器官胸
膜、ならびに腹腔の壁側腹膜および腸間膜であり、それ
ぞれ対応する器官を保護している。漿膜で覆われたこれ
らの身体部分の外科手術または炎症は、損傷を受けた部
分の大きさに関係なく癒着をもたらすであろう。このよ
うな生体組織間の癒着は身体の特定の部分のみでなくあ
らゆる生体組織に見られる。生体組織間の癒着はこれま
で外科領域に重大な問題を提起してきた。
整形外科領域においても慢性または急性の関節炎の症
状、たとえば化膿性リウマチ様関節炎、関節のりん
（淋）質、結核性または外傷性の損傷、たとえば骨折も
しくはねんざは、関節を形成する骨の表面が互いに癒着
し、これにより関節の運動を制限する強直性疾患を生じ
る。とう（橈）骨と尺骨が互いに癒着する先天性とう尺
骨癒合症は、分離した骨がしばしば再癒着するので、外
科手術により治療するのは困難である。
上記のように生体組織の癒着は多かれ少なかれ大部分の
外科領域に見られる。癒着は外科手術、術後細菌感染、
炎症または合併症に伴う機械的および化学的刺激を含め
た種々の理由で起こる。従って生体組織間の術後癒着を
予防する必要がある。
一般的な癒着予防剤、たとえば流動パラフィン、しょう
のう油、コンドロイチン硫酸および尿素は一時的に作用
するにすぎないのでそれらが示す効果は不十分であっ
た。他方、癒着が起こる恐れのある身体部分に術後癒着
予防のために用いられている合成高分子膜、たとえばガ
タパーチャまたはポリ（テトラフルオロエチレン）は体
内に異物として残るであろう。従って、使用済みの膜を
再手術により取り出す必要がある。
このため、手術後の癒着を予防する方法が以前から求め
られていた。他の人々は生分解性材料を用いて癒着予防
の問題に対処した。米国特許第4,603,695号明細書（198
6年８月５日、イケダらに付与）には吸収性ポリエステ
ルポリマーの使用が延べられている。ちなみにこの明細
書にはキチンの使用についても延べられている。この材
料はインビボで加水分解により吸収される。
キチンおよびキトサン（部分脱アセチル化キチン）は周
知の生体適合性材料であり、それらの製法は米国特許第
2,040,880号明細書（1936年５月19日）に記載されてい
る。キトサン誘導体、N,O−カルボキシメチルキトサ
ン、およびその製法が米国特許第4,619,995号明細書（1
986年10月28日、E.R.ヘイズに付与）に記載されてい
る。
キチンおよび他の多糖類を創傷治癒または癒着予防のた
めに用いることは米国特許第3,632,754,4,,532,134,4,6
59,700,4,572,906,4,378,017号、英国特許第2026516
号、欧州特許第200574号および国際特許出願公開WO 86
/00912,WO 87/07618号（PCT/US87/01246）明細書に延
べられている。しかしこれらの明細書はいずれも水性溶
液に可溶性のキチン誘導体からフィルムおよびゲルを調
製するための簡単な方法を教示するものではない。
（発明の要約） 本発明の目的は、癒着を予防しうる生分解性の吸収性材
料を提供することである。
本発明の他の目的は、予定された期間後に分解し始める
無毒性イオン架橋により一時的に架橋することによって
粘弾性流体を形成しうる癒着予防用材料を提供すること
である。
本発明のさらに他の目的は、容易に軟質フィルム、ゲ
ル、またはゲルコアを有する膜となすことができ、かつ
ヒトまたは他の哺乳動物について行われる手術に際して
容易にかつ安全に付与することができる生体適合性材料
から調製しうる、癒着予防用材料を提供することであ
る。
従ってこれらおよび関連の目的は、希酸性水性溶液に可
溶な生分解性キチン誘導体よりなる材料を組織間に癒着
予防のために挿入することを含む好ましい方法により達
成される。
本発明の癒着予防用材料の１つは、経時的に生体組織に
溶解する水性ヒドロゲルポリマーである。この材料は目
的特性を得るための水を既に含有するので、後続の加水
分解は不必要である。従来ヒドロゲルは用いられていた
が、それらは寿命を改善するために共有結合しているた
め不都合なほど長い分解時間をもつか、または有効であ
るのに十分なほど長くその部位に保持されなかった。本
発明の癒着予防材は身体により分解されて簡単な糖にな
り、次いで代謝される多糖類単位から構成される生体適
合性かつ生分解性のポリマーからなる。癒着予防に用い
られるこれらヒドロゲル材料の半減期はインビボで約２
−３日から約１年に及ぶ。従って、外科処理を受けてい
る温血哺乳動物の、癒着が起こる恐れのある身体部位に
癒着予防材を配置することにより癒着を予防することが
できる。予防材がその場に留まる期間は溶解または分解
により吸収される速度に依存する。本発明の材料から調
製される癒着予防材はそれを除去するための再手術を必
要とすることなく消失する。
好ましい形態においてはキチン誘導体はN,O−CM（カル
ボキシル メチル−キトサンであり、第２の好ましいキ
チン誘導体はキトサンである。他の好ましいキチン誘導
体はＮ−CM−キトサン;O−CM−キトサン；硫酸化Ｎ−CM
−キトサンおよびCM−キチンである。
好ましい方法はさらに、材料を組織間に挿入する前に最
高４重量％のキチン誘導体を水性溶液に溶解することに
よりゲルを調製する工程からなる。材料を組織間に挿入
する前に抗トロンボゲン薬を可溶性の生分解性キチン誘
導体と混合する工程が含まれてもよい。好ましい方法に
おいては水性溶液は酢酸を含有する。
他の形態において生体組織間の癒着を予防する方法は、
キトサン;CM−キチン;N−CM−キトサン;N,O−CM−キト
サン;O−CM−キトサンまたはそれらの混合物よりなる群
から選ばれる員子を水性溶液に溶解し；次いで溶液を乾
燥させてフィルム状となす。次いで架橋剤を含有する水
性溶液でフィルムを湿潤（架橋）させ；該フィルムを高
温の水性溶液に溶解することにより粘弾性流体を調製す
る。次いで該粘弾性流体を生体組織間に癒着予防のため
に挿入する。この方法において適切な架橋剤の１つは硫
酸であり硫酸の濃度は0.5M以下である。この形態におい
て他の適切な架橋剤はアスパラギン酸、グルタミン酸、
これらの酸の対応する塩、またはそれらの混合物よりな
る群から選ばれる員子であり、その際湿潤用溶液が架橋
剤で飽和される。
あるいはフィルムが湿潤用溶液の作用により溶解する前
に架橋が起こる架橋剤濃度の水性溶液を用いて架橋を行
うことができる。
さらに他の形態において生体組織間の癒着を予防する方
法はキトサン;CM−キチン;N−CM−キトサン;N,O−CM−
キトサン;O−CM−キトサンおよびそれらの混合物よりな
る群から選ばれる員子を水性溶液に溶解する工程からな
る。次いで溶液を乾燥させてフィルム状となす。pH6に
おいて負に帯電したアミノ酸で飽和した架橋剤浴中に該
フィルムを装入することにより、粘弾性流体を囲む閉鎖
フィルムが調製される。次いでこの粘脱性流体を封入し
たフィルムを組織間に癒着予防のために挿入する。この
形態においてアミノ酸はアスパラギン酸、グルタミン
酸、これらの酸の対応する塩、またはそれらの混合物よ
りなる群から選ばれる。これらおよび他の本発明の目的
および利点は本発明の幾つかの例および形態を示す以下
の詳細な記述から明らかになるであろう。
（好ましい形態の記述） 本発明の癒着予防材として用いられる生分解性の吸収性
ヒドロゲルポリマーは、インビボで経時的にゲルおよび
／または流体の状態に戻るポリマーである。これらポリ
マー材料の例にはアミノ糖を含有する多糖類、たとえば
キトサンもしくはその誘導体、またはキチンもしくはそ
の誘導体が含まれる。キチンはβ（２−４）結合からな
るＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンのホモポリマーであ
り、昆虫および甲殻類の甲殻中に見出される主成分であ
る。キトサンは部分脱アセチル化キチンであり、本発明
の目的に関しては50％以上脱アセチル化されたものと定
義する。
これらの材料のうち、不溶解性材料を形成するほど高度
に架橋していない水溶性ポリマーを用いることが好まし
い。誘導体化せずに粘弾性材料として使用しうるか、ま
たは無毒性イオン架橋により一時的に架橋して約２−５
日から約１年までの期間内に分解し始める物質を形成し
たポリマーを用いるのが有利であることが見出された。
分解時間を変化させるためには膜またはフィルムの厚さ
および架橋の程度を変化させることができる。これらの
材料の例は下記の構造式Ｉ−VIにより示されるものであ
る。
I.N−CM−キトサン 式中、ＲはＨ（18−52％の時間） またはＲは （０−30％の時間） またはＲは （18−70％の時間） II.O−CM−キトサン 式中、R1はＨ（０−82％の時間） またはR1は （18−100％の時間） および R2はＨ（50−100％の時間） またはR2は （０−50％の時間） III.N,O−CM−キトサン 式中、R1はＨ（０−82％の時間） またはR1は （18−100％の時間） および R2はＨ（０−60％の時間） またはR2は （18−100％の時間） またはR2 （０−40％の時間） および R3はＨ（０−100％の時間） またはR3は （０−50％の時間） IV.キチン 式中、ＲはＨ（０−40％の時間） またはＲは （60−100％の時間） V.キトサン 式中、ＲはＨ（50−100％の時間） またはＲは （０−50％の時間） VI.CM−キチン 式中、ＲはＨ（０−30％の時間） またはＲは （18−70％の時間） またはＲは （０−82％の時間） 上記の式により表されるポリマーの例には下記のものが
含まれる：酢酸キトサン；乳酸キトサン；硫酸キトサ
ン；グルタミン酸キトサン；メチル−キトサン;N,O−カ
ルボキシメチル−キトサン;N−カルボキシメチル−キト
サン;O−カルボキシメチル−キトサン;N,O−カルボキシ
エチル−キトサン;N−カルボキシエチル−キトサン;O−
カルボキシエチル−キトサン;N,O−カルボキシプロピル
−キトサン;N−カルボキシプロピル−キトサン;O−カル
ボキシプロピル−キトサン；架橋キトサンまたはそれら
の誘導体、ならびにカルボキシアルキル−キチン、たと
えばカルボキシメチル−キチン、カルボキシエチル−キ
チンおよびカルボキシプロピル−キチン。
これらのポリマーは天然物から、または発酵法により調
製され、すべて市販されている。本発明に用いられるこ
れらの生分解性ポリマーの分子量は、好ましくは約1,00
0−約5,000,000ダルトンである。４重量％までのキチン
誘導体を水性溶液に溶解することによりゲルを調製しう
る。
膜、フィルムまたはシート状のポリマーを用いる場合、
分解して粘弾性材料となるポリマーフィルムまたは織物
シートを用いることが好ましい。限定ではないこれらの
例はスルフェート、ホスフェートもしくはボレートによ
り架橋した酢酸キトサンまたは乳酸キトサンのフィル
ム、またはグルタミン酸もしくはアスパラギ酸により架
橋したカルボキシメチル−キトサン（CM−キトサン）、
またはそれらの塩、たとえばグルタミン酸キトサンであ
る。これらのフィルムはすべてイオン交換その他の機構
により分解してゲル状材料となり、次いではるかに容易
にその部位から除去される。分解速度は無毒性架橋剤と
その環境との交換速度の関数である。
また、血液より粘稠かつ弾性である、そのためこれは２
生体組織間で血液が凝固するのを防止し、従って癒着が
生じるのを予防する粘弾性材料を注入することにより、
癒着を予防することもできる。これらの材料にはキトサ
ンおよびその誘導体ならびに水溶性キチン材料が含まれ
る。これらの材料の若干はわずかに複合体を形成し、ま
たはイオン架橋して、より粘弾性の物質を生じる可能性
がある。本発明材料は用途に応じて加熱滅菌、フィルタ
ー滅菌、または恐らく放射線滅菌することもできる。さ
らに材料を組織間に挿入する前に抗トロンボゲン薬、た
とえばヘパリンなどをキチン誘導体と混合することもで
きる。
以下の実施例を参照しながら本発明をさらに詳細に説明
する。ただしこれらの例は本発明を説明するために示さ
れたものであり、本発明の精神および範囲を限定するた
めのものではない。
実施例 １ A.1gの医療用キトサン（遊離アミン）、たとえばプロタ
ン社のプロトサンLV酢酸キトサンを44mlの２％酢酸溶液
に添加し、溶解するまで振とう、攪拌または混合した。
不溶性物質を除去した。溶液の粘度はブルックフィール
ド粘度計により測定して250cps以上であった。次いでこ
の溶液を注ぎ、乾燥させて透明なフィルムを製造した。
B.ある測定された厚さの上記フィルムを硫酸または硫酸
ナトリウムの希溶液に装入することによりフィルムをイ
オン架橋した。薄いフィルムを架橋させるほど高い濃度
のSO4−イオンを用いる必要があった。架橋または不溶
化反応は可溶性キトサンフィルムが溶解する機会以前に
行わなければならない。
厚さ0.04mmのフィルムは0.024M硫酸に装入した際に容
易に架橋し、弾性および軟質となった。
厚さ0.04mmのフィルムは0.24M硫酸中で架橋し、弾性
および軟質となった。
実施例 ２ 実施例1Aの場合と同じ方法を用いてフィルムを製造し
た。ただし乾燥酢酸キトサンフィルムを架橋させるため
に希硫酸溶液の代わりにpH6以下の硫酸ナトリウム、リ
ン酸ナトリウムまたはホウ酸ナトリウム溶液を用いた。
用いた硫酸ナトリウム溶液の濃度は厚さ0.024−0.1mmの
フィルムについては0.5Mであった。同様にこれらの厚さ
のフィルムを架橋させるために0.5Mのリン酸ナトリウ
ム、リン酸（10％）およびオルトリン酸１水素塩を用い
た。ホウ酸ナトリウム、Na2B2O7、の場合は0.4M濃度で
あった。
これらのフィルムの弾性率は湿潤状態で13−31パスカル
であった。
実施例 ３ 2.0gのキトサン（医療用）を100mlの0.17M酢酸に溶解し
た。不溶性物質を除去した。溶液の粘度は＞250cpsであ
った。この溶液を型に注入し、乾燥させた。
厚さ0.04−0.1mmのフィルムは、１％H2SO4（0.24M）に
より架橋または不溶化された。より厚いフィルムは薄い
フィルムより反応に時間を要した。このフィルムは水中
で１時間煮沸しても不溶化されなかった。
実施例 ４ 1gのN,O−CM−キトサンを100mlの脱イオン水と混合し
た。この溶液を平坦な表面に注ぎ、蒸発させることによ
りフィルムを製造した。次いでこの乾燥フィルムを室温
のグルタミン酸飽和溶液に装入して架橋させた。
薄い（厚さ0.5mm）フィルムは容易にイオン架橋して
薄い、わずかに弾性のフィルムを形成した。厚いフィル
ム（厚さ0.8mm以上）は内部にゼラチン状材料を含む架
橋外表を形成した。
実施例 ５ 上記例においてフィルムをグルタミン酸ではなくアスパ
ラギン酸の飽和溶液に添加することにより同じ種類のフ
ィルムを製造した。グルタミン酸ではなくアスパラギン
酸を用いて製造した材料の特性には認めうるほどの相違
がなかった。
実施例 ６ 2gのN,O−CM−キトサンを100mlの水に添加した。この溶
液を十分に混合した。この溶液を小さな型に注入し、乾
燥させて厚いN,O−CM−キトサンフィルムを製造し、次
いでアスパラギン酸、グルタミン酸またはそれらの混合
物の飽和溶液を用いて架橋した。これらの酸はpH6で負
に帯電し、すなわちアミノ酸のＲ末端基にカルボン酸基
を含む酸性アミノ酸であり、従ってpH６でイオン化し
てアニオンとなる。生成した試料は外側フィルムまたは
膜を有するピロー構造を形成していた。膜が形成された
のはフィルムの外側のみが架橋し、内側は粘弾性のまま
維持されたからである。このピロー構造物を沸騰水に装
入すると、構造物のフィルムが濃厚な粘弾性物質中に再
吸収された。溶液中のCM−キトサンの全量は0.25％以下
であった。
実施例 ７ 2gの酢酸キトサンを0.9％NaClに添加し、混合した。酸
素の不在下に加熱滅菌したのち、この材料は適所に注入
しうる状態となった。
実施例 ８ ２％N,O−CM−キトサンを900mlの0.9％NaClに添加し
た。この溶液は癒着を予防するためにその部位に注入す
る粘弾性物質として用いることができた。
キチンまたはその誘導体を可溶化するために酢酸を用い
たが、キチンを可溶化しうる濃度の他の周知の酸を用い
ることもできる。
本発明の幾つかの例を記載したが、それらにつき本発明
の精神および範囲から逸脱することなく変更および修正
をなしうることは明らかである。

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】希酸性の水性溶液に可溶な、生分解性の、
    イオン架橋したカルボキシ含有キチン誘導体を含んで成
    る、生体組織間の癒着の予防に有用な材料。
  2. 【請求項２】キチン誘導体がN,O−カルボキシル メチ
    ル−キトサンである、特許請求の範囲第１項に記載の材
    料。
  3. 【請求項３】キチン誘導体がキトサンである、特許請求
    の範囲第１項に記載の材料。
  4. 【請求項４】キチン誘導体がＮ−カルボキシル メチル
    −キトサンである、特許請求の範囲第１項に記載の材
    料。
  5. 【請求項５】キチン誘導体がＯ−カルボキシル メチル
    −キトサンである、特許請求の範囲第１項に記載の材
    料。
  6. 【請求項６】キチン誘導体が硫酸化Ｎ−カルボキシル
    メチル−キトサンである、特許請求の範囲第１項に記載
    の材料。
  7. 【請求項７】キチン誘導体がカルボキシル メチル−キ
    チンである、特許請求の範囲第１項に記載の材料。
  8. 【請求項８】希酸性水性溶液が酢酸を含有しているもの
    である、特許請求の範囲第１項に記載の材料。
  9. 【請求項９】次の： キトサン、Ｎ−カルボキシル メチル−キトサン、N,O
    −カルボキシル メチル−キトサン、Ｏ−カルボキシル
    メチル−キトサンおよびそれらの混合物より成る群か
    ら選ばれる員子を希酸性の水性溶液に溶解し； 該溶液を乾燥してフィルム状となし； 溶解した該員子のアミノ基とイオン架橋することができ
    るアニオンを有する酸性の水性溶液で該フィルムを湿潤
    することによって該フィルムを架橋させ；そして 該フィルムを水性溶液に溶解する； 工程を含んで成る、生体組織間の癒着の予防に有用な粘
    弾性流体の調製法。
  10. 【請求項１０】硫酸のサルフェートアニオンがアミノ基
    とイオン架橋する、特許請求の範囲第９項に記載の方
    法。
  11. 【請求項１１】硫酸の濃度が0.5モル濃度以下である、
    特許請求の範囲第10項に記載の方法。
  12. 【請求項１２】アニオンがアスパラギン酸、グルタミン
    酸、これら酸の対応する塩、またはそれらの混合物より
    成る群から選ばれる員子によって与えられたものであ
    る、特許請求の範囲第９項に記載の方法。
  13. 【請求項１３】水性溶液がアニオンを与える酸性溶液で
    飽和されている、特許請求の範囲第12項に記載の方法。
  14. 【請求項１４】フィルムが湿潤用溶液の作用により溶解
    する前に架橋が起こるような架橋剤濃度を有する水性溶
    液を用いて架橋を行う、特許請求の範囲第９項に記載の
    方法。
  15. 【請求項１５】次の： キトサン、カルボキシル メチル−キトサン、Ｎ−カル
    ボキシル メチル−キトサン、N,O−カルボキシル メ
    チル−キトサン、Ｏ−カルボキシル メチル−キトサン
    およびそれらの混合物より成る群から選ばれる員子を水
    性溶液に溶解し； 該溶液を乾燥してフィルム状となし；そして 該フィルムをpH6において負に帯電しているアミノ酸で
    飽和されたイオン架橋剤浴中に挿入する； 工程を含んで成る、生体組織間の癒着の予防に有用な、
    粘弾性流体を囲む閉鎖フィルムの調製法。
  16. 【請求項１６】アミノ酸がアスパラギン酸、グルタミン
    酸、これら酸の対応する塩、またはそれらの混合物より
    成る群から選ばれる員子である、特許請求の範囲第15項
    に記載の方法。
  17. 【請求項１７】次の： 生分解性のカルボキシ含有キチン誘導体を希酸性の水性
    溶液に溶解し； 該溶液を乾燥してフィルム状となし； 該キチン誘導体のアミノ基とイオン架橋することができ
    るアニオンを有する酸性の水性溶液で該フィルムを湿潤
    することによって該フィルムを架橋させ；そして 該架橋フィルムを水性溶液に溶解する； 工程を含んで成る、生体組織間の癒着の予防に有用な粘
    弾性流体の調製法。
  18. 【請求項１８】硫酸のサルフェートアニオンがアミノ基
    とイオン架橋する、特許請求の範囲第17項に記載の方
    法。
  19. 【請求項１９】硫酸の濃度が0.5モル濃度以下である、
    特許請求の範囲第18項に記載の方法。
  20. 【請求項２０】アニオンがアスパラギン酸、グルタミン
    酸、これら酸の対応する塩、またはそれらの混合物より
    成る群から選ばれるアミノ酸によって与えられたもので
    ある、特許請求の範囲第17項に記載の方法。
  21. 【請求項２１】水性溶液が架橋剤により飽和されてい
    る、特許請求の範囲第20項に記載の方法。
  22. 【請求項２２】フィルムが湿潤用溶液の作用により溶解
    する前に架橋が起こるような架橋剤濃度を有する水性溶
    液を用いて架橋を行う、特許請求の範囲第17項に記載の
    方法。
  23. 【請求項２３】次の： 生分解性のカルボキシ含有キチン誘導体を希酸性の水性
    溶液に溶解し； 該溶液を乾燥してフィルム状となし； 該キチン誘導体のアミノ基とイオン架橋することができ
    るアニオンを有する酸性の水性溶液で該フィルムを湿潤
    することによって該フィルムを架橋させ； 抗血栓性物質を該架橋フィルムと混合し；そして 該フィルムを水性溶液に溶解する； 工程を含んで成る、生体組織間の癒着の予防に有用な、
    抗血栓性物質を含有する粘弾性流体の調製法。
  24. 【請求項２４】希酸性の水溶液に可溶な、生分解性のカ
    ルボキシ含有キチン誘導体より本質的に成り、最大４重
    量％の該キチン誘導体を酸性の水性溶液に溶解すること
    によってイオン架橋させてゲルの形態にされた、生体組
    織間の癒着の予防に有用な材料。
  25. 【請求項２５】希酸性の水性溶液に可溶な、生分解性
    の、イオン架橋したカルボキシ含有キチン誘導体より本
    質的に成る、抗血栓性剤が混合されている、生体組織間
    の癒着の予防に有用な材料。
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