JPH0791195B2 - 活性型ビタミンｄ類の経口投与用カプセル剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は光安定性を有する活性型ビタミンＤ類の経口投
与用カプセル剤に関する。

［従来の技術と発明が解決しようとする問題点］ 近年、強いビタミンＤ様生物活性を有する活性型ビタミ
ンＤ類、例えば１α−ヒドロキシコレカルシフェロール
等が開発され、ビタミンＤ代謝障害に起因する種々の疾
患、例えばくる病、骨軟化症等への適用が注目されてい
る。これらの活性型ビタミンＤ類は生物活性が極めて強
いので１回の投与量が微量であり、そのために製剤中の
含量の均一性や安定性が特に要求される。この製剤化の
方法としては、活性型ビタミンＤ類をトリグリセライド
等の油性基剤に溶解して油性溶液とし、これを軟カプセ
ル化して経口投与用製剤とする方法等がとられている。

しかしながら、活性型ビタミンＤ類はいずれも熱，光，
酸素等に対して不安定であり、その中でも特に光に対し
て鋭敏で、例えばガラスビンに入れた活性型ビタミンＤ
の油性溶液を太陽光に当てると30分間で50％も失活する
場合もある。したがって製剤化作業はかかる点を配慮し
て行なわれるが、完全な遮光下で行なうことは実際上不
可能であり、光による影響は避けられない。

このため従来活性ビタミンＤを光安定化するための種々
の提案がなされてきた。例えば、ジブチルヒドロキシト
ルエン，没食子酸エステル類またはトコフェロール類を
安定化剤として添加する方法（特開昭53−12414号）、
ジブチルヒドロキシアニソールを安定化剤として添加す
る方法（特開昭57−40414号），ヒドロキノンを安定化
剤として添加する方法（特開昭57−40415号）等があ
る。しかしいずれも充分満足すべき結果は得られていな
い。

本発明は上記情況に鑑みてなされたもので、光に対する
安定性を向上せしめた活性型ビタミンＤ類の経口投与用
カプセル剤を提供することを目的とするものである。

［問題点を解決するための手段］ 本発明は、活性型ビタミンＤ類の油性溶液にカロチノイ
ド類を含有せしめることによって活性型ビタミンＤ類を
光安定化するという所期の目的を達成するものである。

すなわち、本発明は活性型ビタミンＤ類の油性溶液にカ
ロチノイド類を含有せしめてなる安定な活性型ビタミン
Ｄ類の経口投与用カプセル剤に関する。

本発明において用いられる活性型ビタミンＤ類は、１α
−ヒドロキシコレカルシフェロール,24−ヒドロキシコ
レカルシフェロール,25−ヒドロキシコレカルシフェロ
ール,1α,24−ジヒドロキシコレカルシフェロール,1α,
25−ジヒドロキシコレカルシフェロール,24,25−ジヒド
ロキシコレカルシフェロール,1α,24,25−トリヒドロキ
シコレカルシフェロール,25−ヒドロキシエルゴカルシ
フェロール,1α,25−ジヒドロキシエルゴカルシフェロ
ール等である。これらの活性型ビタミンＤ類の油性基剤
に対する添加量は、活性型ビタミンＤ類１重量部に対し
て油性基剤10,000〜10,000,000重量部の割合である。

また、本発明において用いられるカロチノイド類はリコ
ピン，β−カロチン，キサントフィル，カプサンチン，
β−アポ−８′−カロチナール，ビキシン等であり、ま
たこれらを主成分とする天然色素も使用することができ
る。しかしながらカロチノイド類はできるだけ純度の高
いものが効果があり、したがって天然色素由来の不純物
を含むものよりも、高純度で市販されているβ−カロチ
ン，ビキシン等が好ましい。また、カロチノイド類自体
も光による劣化があるため、カロチノイド類の安定化剤
としてジブチルヒドロキシトルエン，ブチルヒドロキシ
アニソール，トコフェロール類、没食子酸エステル類等
を１種または２種以上加えると、さらに効果が向上す
る。カロチノイド類は油性基剤に完全に溶解しない状
態、すなわち懸濁状態でも差し支えないが、完全に溶解
した方が好ましい。そのため、その使用量は油性基剤に
対して0.1〜0.001重量％が好ましい。

また用いる油性基剤としては、活性型ビタミンＤ類を前
記比率において溶解し得る油状物質であればよく、例え
ば天然油でもよく、特に中鎖（炭素数８〜10）トリグリ
セライド，プロピレングリコール脂肪酸ジエステル，ポ
リグリセリン脂肪酸エステル等が好ましい。

本発明の経口投与用カプセル剤は活性型ビタミンＤ類お
よびカロチノイド類を油性基剤に同時にまたは逐次に添
加して調製すればよく例えば油性基剤に活性ビタミンＤ
類を溶解させた油性溶液にカロチノイド類を添加するこ
とによって得られるが、経口投与用カプセル剤としての
使用形態は、この組成物を充填したカプセル、例えばか
かる組成物を硬カプセルに充填するかまたはかかる組成
物をゼラチンを主成分とする皮剤で被覆した軟カプセル
製剤としたものである。上記皮剤は例えばセラチン，ま
たはアシル化剤にて処理されたモディファイドゼラチ
ン，グリセリン，プロピレングリコールおよびソルビト
ールを使用してなるものであるが、これらの他に、例え
ば特開昭54−84023号記載の紫外線吸収剤または紫外線
除去剤を加えて紫外線の活性型ビタミンＤ類に対する影
響を軽減するようにしてもよい。紫外線吸収剤としては
従来の紫外線吸収剤の他、カラメルを使用することも好
ましく、皮剤当り１〜40重量％の添加で好結果が得られ
る。さらにこの皮剤には可視部に吸収をもつ着色剤を必
要に応じて添加してもよい。

次いで本発明の実施例を挙げて具体的に述べるが、本発
明はこれらによってなんら限定されるものではない。

［実施例］ 実施例１ 油性基剤としてプロピレングリコールジカプリル酸エス
テル（商品名「セフゾール228」：日光ケミカル社製）
を用い、これに１α−ヒドロキシコレカルシフェロール
を10μg/mlになるように溶解せしめた。この溶液にさら
に下記の第１表に示す種々の安定化剤を溶解せしめ、無
色透明のガラスビンに入れて密封し、太陽直射光がガラ
ス窓越しに入る場所に置いた。これらの各試料について
３日後、７日後および14日後の１α−ヒドロキシコレカ
ルシフェロールの残存率（表中「D₃残存率」と記す）を
高速液体クロマトグラフィーにて測定した。結果を第１
表に示す。

第１表から明らかなように、安定化剤としてβ−カロチ
ン，ビキシン，キサントフィルを添加した場合は、ジブ
チルヒドロキシトルエン（BHT）やα−トコフェロール
およびその組合せ剤を添加した場合より、各測定時にお
いて明らかに光に対する安定性が向上していることがわ
かる。

実施例２ 油性基剤としてプロピレングリコールジカプリル酸エス
テル（商品名「セフゾール228」：日光ケミカル社製）
を用い、これにβ−カロチンを0.02重量％溶解せしめ、
さらにBHTおよびα−トコフェロールを溶解せしめた。
この溶液に１α−ヒドロキシコレカルシフェロールを10
μg/mlになるように溶解せしめ、実施例１と同様に無色
透明ガラスビンに入れて密封し、太陽直射光がガラス窓
越しに入る場所に置き、３日後、７日後および14日後の
１α−ヒドロキシコレカルシフェロールの残存率（「D₃
残存率」）を同様に測定した。また、対象として安定化
剤がBHTのみおよびβ−カロチンのみである試料を同様
に調製し、同様に測定した。結果を第２表に示す。

第２表から明らかなように、安定化剤としてβ−カロチ
ンだけを添加してものよりカロチノイドの安定化剤であ
るBHTまたはα−トコフェロールをさらに加えたものの
方がより光安定性が向上することが判明した。

実施例３ 各種油性基剤に対する本発明の安定化剤の安定性を調べ
るために、次の実験を行った。

No.1…グリセリン直鎖飽和脂肪酸エステル（O.D.O.:日
清精油社製） No.2…プロピレングリコール直鎖飽和脂肪酸エステル
（セフゾール228:日光ケミカル社製） No.3…ヘキサグリセリン直鎖飽和脂肪酸エステル（セフ
ゾール668:日光ケミカル社製） No.4…ジグリセリン直鎖飽和脂肪酸（炭素数８）エステ
ル（日光ケミカル社製） 上記各油性基剤にβ−カロチンを0.02重量％、BHTを0.0
2重量％溶解せしめ、さらに１α−ヒドロキシコレカル
シフェロールを10μg/mlとなるように溶解せしめた。こ
の溶液を実施例１と同様に無色透明ガラスビンに入れて
密封し、太陽直射光がガラス窓越しに入る場所に置い
た。各試料について３日後、７日後、14日後の１α−ヒ
ドロキシコレカルシフェロールの残存率（「D₃残存
率」）を測定した。また、対照として安定化剤（β−カ
ロチンおよびBHT）を含有しないものを同様に調製し、
同様に測定した。結果を第３表に示す。

第３表から明らかなように、上記各種油性基剤に対して
本発明の安定化剤は安定であることがわかった。

実施例４ 油性基剤としてプロピレングリコールジカプリル酸エス
テルを用い、これにβ−カロチンとジブチルヒドロキシ
トルエンを各々0.02重量％溶解せしめ、次いで１α−ヒ
ドロキシコレカルシフェロールを溶解した。この油性溶
液をロータリー式軟カプセル充填機を用いてゼラチンを
主成分とする剤皮に１カプセル当り150mg充填し、１α
−ヒドロキシコレカルシフェロールを１カプセル当り１
μｇ含有する光安定化された軟カプセルを製造した。

実施例５ プロピレングリコールジカプリル酸エステルの代わりに
炭素数８〜10の脂肪酸のトリグリセライド（パナセート
810:日本油脂社製）を用いた以外は実施例４と同様に行
って光安定化された軟カプセルを製造した。

実施例６ プロピレングリコールジカプリル酸エステルの代わりに
プロピレングリコールジカプリン酸エステル（セフゾー
ル220:日光ケミカル社製）を用いた以外は実施例４と同
様に行って光安定化された軟カプセルを製造した。

実施例７ プロピレングリコールジカプリル酸エステルの代わりに
プロピレングリコールジカプリン酸エステルとパナセー
ト810との同量混合物を用いた以外は実施例４と同様に
行って光安定化された軟カプセルを製造した。

［発明の効果］ 以上説明したように、本発明によれば、活性型ビタミン
Ｄ類の油性溶液にカロチノイド類を添加することによ
り、活性型ビタミンＤ類の光に対する安定性を著しく向
上させることができ、光安定性の高い活性型ビタミンＤ
類の経口投与用カプセル剤を提供することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/22 Ｊ

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】活性型ビタミンＤ類の油性溶液にカロチノ
   イド類を含有せしめてなる安定な活性型ビタミンＤ類の
   経口投与用カプセル剤。
2. 【請求項２】活性型ビタミンＤ類が１α−ヒドロキシコ
   レカルシフェロール、24−ヒドロキシコレカルシフェロ
   ール、25−ヒドロキシコレカルシフェロール、１α,24
   −ジヒドロキシコレカルシフェロール、１α,25−ジヒ
   ドロキシコレカルシフェロール、24,25−ジヒドロキシ
   コレカルシフェロール、１α,24,25−トリヒドロキシコ
   レカルシフェロールからなる群より選ばれた少なくとも
   １種の活性型ビタミンＤ類である特許請求の範囲第１項
   記載の安定な活性型ビタミンＤ類の経口投与用カプセル
   剤。
3. 【請求項３】カロチノイド類がリコピン，β−カロチ
   ン，キサントフィル，カプサンチン，β−アポ−８′−
   カロチナール，ビキシンからなる群より選ばれた少なく
   とも１種のカロチノイドまたはこれらを主成分とする天
   然色素である特許請求の範囲第１項記載の安定な活性型
   ビタミンＤ類の経口投与用カプセル剤。
4. 【請求項４】活性型ビタミンＤ類の油性溶液が、活性型
   ビタミンＤ類１重量部に対して油性基剤が10,000〜10,0
   00,000重量部である特許請求の範囲第１項記載の安定な
   活性型ビタミンＤ類の経口投与用カプセル剤。
5. 【請求項５】活性型ビタミンＤ類の油性溶液にカロチノ
   イド類およびカロチノイド類を安定化する薬剤を含有せ
   しめてなる安定な活性型ビタミンＤ類の経口投与用カプ
   セル剤。
6. 【請求項６】カロチノイド類を安定化する薬剤が、ジブ
   チルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソー
   ル、トコフェロール類および没食子酸エステル類からな
   る群より選ばれた少なくとも１種の安定化剤を含有する
   特許請求の範囲第５項記載の安定な活性型ビタミンＤ類
   の経口投与用カプセル剤。