JPH04288016A - 活性型ビタミンｄ３類軟カプセル剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は活性型ビタミンＤ３　類
軟カプセル剤の製造方法に関し、更に詳細には製造時間
が大幅に短縮でき、かつ製造工程中における活性型ビタ
ミンＤ３　類の失活を防止することのできる活性型ビタ
ミンＤ３　類軟カプセル剤の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ビタミ
ンＤ３　は生体内で代謝を受け、その構造中の１α位及
び２５位の炭素が水酸化されて１α，２５−ジヒドロキ
シコレカルシフェロールとなり、生理活性を発現すると
いわれている。現時点では、この１α，２５−ジヒドロ
キシコレカルシフェロールがビタミンＤとしては最も生
理活性の高い代謝産物であるとされており、ビタミンＤ
代謝異常患者に対して医療上高い評価が得られている。 また、このものの類似化合物として、１α位に水酸基を
有する１α−ヒドロキシコレカルシフェロール、１α，
２４−ジヒドロキシコレカルシフェロール、１α，２４
，２５−トリヒドロキシコレカルシフェロール等の１α
−ヒドロキシビタミンＤ類が合成され、これらは１α，
２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールと同様な生理
活性を有することから、活性型ビタミンＤ３　類として
臨床への応用が期待されている。この活性型ビタミンＤ
３　類は生理活性が高いので、１回の投与量は　０．５
μｇ　と極めて少量であるため、患者に対して正確な投
与量を保障し、かつ投与が容易な剤型としては、油性基
剤に溶解し、軟カプセルとするのが好ましい（特開昭６
１−２３３６１８　号）。

【０００３】しかし、活性型ビタミンＤ３　類は何れも
熱及び光に対して不安定で酸化され易いので、一般に使
用されている油性基剤に溶解して軟カプセルとしたのみ
では保存中に活性が低下してしまう。このため、従来、
油性基剤を予め光照射して安定化しておく方法（特開昭
５３−７５３２０号）、あるいは剤皮にタール色素等の
紫外線吸収剤を含有させておく（特開昭５４−８４０２
３号）などの方法がとられていた。しかしながら、油性
基剤を予め光照射することは操作が煩雑であると共にコ
スト高の原因となり、また紫外線吸収剤の使用は、人体
に対する悪影響を考慮すると好ましくない。

【０００４】これに対し、本発明者は、活性型ビタミン
Ｄ３　類を、実質的に不飽和酸を含まない中鎖脂肪酸ト
リグリセリドに溶解して軟カプセル剤皮中に充填した軟
カプセル剤が、室内散乱光下で３０日間保存してもほと
んど活性が低下せず、安定であることを先に報告した（
特開昭６１−１８９２２９　号）。ところが、この特定
のトリグリセリドを用いた軟カプセル剤においても、で
きるだけ速やかにカプセル充填用内容液を調製しないと
、内容液の調製中に活性型ビタミンＤ３　類が失活して
しまうことがあるという問題があった。この問題は特に
活性型ビタミンＤ３　類軟カプセル剤を大量生産する場
合の大きな障害となっていた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】斯かる実情において、本
発明者らは鋭意研究を行った結果、活性型ビタミンＤ３
　類を少量のエタノールに溶解した後、前記中鎖脂肪酸
トリグリセリドに混合すれば、極めて短時間で活性型ビ
タミンＤ３　類が完全に均一に溶解した内容液が得られ
、かつ内容液調製中に活性型ビタミンＤ３　類が失活す
ることなく、大量生産できることを見出し、本発明を完
成した。

【０００６】すなわち、本発明は活性型ビタミンＤ３　
類を少量のエタノールに溶解した後、実質的に不飽和酸
を含まない中鎖脂肪酸トリグリセリドに混合し、得られ
た内容液を軟カプセル剤皮中に充填することを特徴とす
る軟カプセル剤の製造方法を提供するものである。

【０００７】本発明においては、まず活性型ビタミンＤ
３　類を少量のエタノールに溶解する。ここで使用する
エタノールは、無水エタノールが好ましい。エタノール
の使用量は、活性型ビタミンＤ３　類を短時間のうちに
溶解するのに必要な最低量であればよいが、中鎖脂肪酸
トリグリセリド１００重量部に対して１０重量部以下、
特に０．０１〜１重量部が好ましい。エタノールの量が
多すぎると軟カプセル剤皮が溶解してしまい、無水エタ
ノールの量が少なすぎると活性型ビタミンＤ３　類を完
全に溶解するのに長時間を要するため好ましくない。

【０００８】次いで、得られたエタノール溶液を中鎖脂
肪酸トリグリセリドと混合することにより、軟カプセル
剤充填用内容液を得る。本発明で使用される中鎖脂肪酸
トリグリセリドはよく精製された不飽和酸を実質的に含
まない炭素数８〜１２の脂肪酸から構成されるトリグリ
セリドであり、例えばトリカプリル酸グリセリド、トリ
カプリン酸グリセリド、トリラウリン酸グリセリド等が
挙げられる。これらは単独でも、また２種以上の混合物
であってもよく、例えばパナセート８００、同８１０又
は同８１２（何れも日本油脂株式会社の商品名）として
市販されている。かかる中鎖脂肪酸トリグリセリドの使
用量は、活性型ビタミンＤ３　類を溶解する量であれば
特に制限されないが、活性型ビタミンＤ３　類１重量部
に対して５０，０００〜８００，０００　重量部が好ま
しい。

【０００９】かくして得られた軟カプセル剤充填用内容
液は、自体公知の手段により軟カプセル剤皮に充填され
る。ここで軟カプセル剤皮としては、通常の軟カプセル
剤に用いられる成分、例えばゼラチン、コハク化ゼラチ
ン等を主成分とし、これにグリセリン、ソルビトール、
遮光剤、防腐剤等を添加したものが用いられる。

【００１０】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。

【００１１】実施例 １α−ヒドロキシコレカルシフェロール１０ｍｇを窒素
ガス気流下に攪拌して２ｇの無水エタノールに溶解し、
更にパナセート８１０（日本油脂株式会社製）１９９８
ｇを攪拌しながら混合して、軟カプセル充填液とし、常
法に従って、コハク化ゼラチンとグリセリンより成るカ
プセル剤皮を用いて１α−ヒドロキシコレカルシフェロ
ール軟カプセル剤を得た。

【００１２】比較例 １α−ヒドロキシコレカルシフェロール１０ｍｇを窒素
ガス気流下にて、実施例と同じ条件で攪拌して２０００
ｇのパナセート８１０に溶解して軟カプセル充填液とし
、以下実施例と同様に操作して１α−ヒドロキシコレカ
ルシフェロール軟カプセル剤を得た。

【００１３】試験例 上記実施例及び比較例の軟カプセル充填用内容液の製造
時に攪拌しながら経時的に液を採取して、１α−ヒドロ
キシコレカルシフェロールの溶液中の含量を測定し、溶
解に要する時間を比較した。その結果を表１に示す。

【表１】 その結果、本発明方法によれば５分で完全に溶解してい
るのに対し、比較例では６０分でも完全に溶解しておら
ず、完全に溶解するには１２０分を要した。また、本発
明方法では内容液調製中の１α−ヒドロキシコレカルシ
フェロールの失活はほとんど認められなかった。

【００１４】

【発明の効果】本発明方法によれば、従来の製法に比べ
て１／２０以下の時間で軟カプセル剤充填用内容液が得
られ、製造工程中に活性型ビタミンＤ３　類が失活する
ことなく、効率よく活性型ビタミンＤ３　類軟カプセル
剤が得られる。本発明方法は、大量生産する場合に特に
有利である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　活性型ビタミンＤ３　類を少量のエタ
   ノールに溶解した後、実質的に不飽和酸を含まない中鎖
   脂肪酸トリグリセリドに混合し、得られた内容液を軟カ
   プセル剤皮中に充填することを特徴とする軟カプセル剤
   の製造方法。