JPH02209875A - ２−アミノメチル−５−メチルピラジン及びその製造方法 - Google Patents
２−アミノメチル−５−メチルピラジン及びその製造方法Info
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- JPH02209875A JPH02209875A JP16972888A JP16972888A JPH02209875A JP H02209875 A JPH02209875 A JP H02209875A JP 16972888 A JP16972888 A JP 16972888A JP 16972888 A JP16972888 A JP 16972888A JP H02209875 A JPH02209875 A JP H02209875A
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Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は医薬品の製造中間体として有用な新規な二置換
ピラジン誘導体に関するものである。
ピラジン誘導体に関するものである。
更に詳しく述べれば、本発明は免疫グロブリンＥ（以下
１ｇＢという）産生抑制作用を有し、ＩｇＨに起因する
疾患、例えばある種の気管支喘息、アレルギー性鼻炎、
アトピー性皮膚炎、過敏症などの治療剤として有用な４
Ｈ−キノリジン−４−オン誘導体の製造中間体として有
用な、式 で表される２−アミノメチル−５−メチルピラジン及び
その製造方法に関するものである。
１ｇＢという）産生抑制作用を有し、ＩｇＨに起因する
疾患、例えばある種の気管支喘息、アレルギー性鼻炎、
アトピー性皮膚炎、過敏症などの治療剤として有用な４
Ｈ−キノリジン−４−オン誘導体の製造中間体として有
用な、式 で表される２−アミノメチル−５−メチルピラジン及び
その製造方法に関するものである。
従来の技術
本発明者らは先に一般式
（式中のＲはフェニル基を置換基として有することもあ
る炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｙは炭素数１〜６
の直鎮状または枝分かれ状のアルキレン基であり、Ｂは
単結合または−ＮＨ−であり、Ｎｅｔは置換基を有する
こともある５〜６員環の芳香族異項環基である）で表さ
れる４Ｈ−キノリジン−４−オン誘導体がＩｇＢ産生抑
制作用を有し、ＩｇＨに起因する疾患の治療剤として有
用であることを見出しすでに特許出願している（特願昭
６２−２９４５０２号）。
る炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｙは炭素数１〜６
の直鎮状または枝分かれ状のアルキレン基であり、Ｂは
単結合または−ＮＨ−であり、Ｎｅｔは置換基を有する
こともある５〜６員環の芳香族異項環基である）で表さ
れる４Ｈ−キノリジン−４−オン誘導体がＩｇＢ産生抑
制作用を有し、ＩｇＨに起因する疾患の治療剤として有
用であることを見出しすでに特許出願している（特願昭
６２−２９４５０２号）。
また、この前記の一般式（ｎ）の化合物の中で一般式
（式中のＲ１は炭素数１〜３のアルキル基であり、ｎは
０〜３の整数であり、Ｒ，Ｙ及びＢは前記と同じ意味を
もつ）で表される化合物が好ましく、特に、式 で表される化合物が好ましいことを見出している。
０〜３の整数であり、Ｒ，Ｙ及びＢは前記と同じ意味を
もつ）で表される化合物が好ましく、特に、式 で表される化合物が好ましいことを見出している。
この式（ＴＶ＞で表される化合物は、式で表される化合
物と本発明の前記式（Ｉ）で表される化合物とを反応さ
せることにより容易に製造することができる。
物と本発明の前記式（Ｉ）で表される化合物とを反応さ
せることにより容易に製造することができる。
これまで二置換ピラジン誘導体としては種々の化合物が
報告されており、また２−アミノメチルピラジンもすで
に合成されている。〔ジャーナルオブ メディシナル
ケミストリー （Ｊ、 Ｍｅｄ。
報告されており、また２−アミノメチルピラジンもすで
に合成されている。〔ジャーナルオブ メディシナル
ケミストリー （Ｊ、 Ｍｅｄ。
Ｃｈｅｍ、 ） １１巻、９１１〜９１２ページ、１９
８６年〕しかしながら、２−アミノメチル−５−メチル
ピラジンはこれまで全く製造されていない。
８６年〕しかしながら、２−アミノメチル−５−メチル
ピラジンはこれまで全く製造されていない。
発明が解決しようとしている問題点
本発明の目的は、ＩｇＢ産生抑制作用を有し、ＩｇＢに
起因する疾患治療剤として有用な式（ＴＶ）の化合物の
製造中間体として重要な２−アミノメチル〜５−メチル
ピラジン（Ｉ）及びその製造方法を提供することである
。
起因する疾患治療剤として有用な式（ＴＶ）の化合物の
製造中間体として重要な２−アミノメチル〜５−メチル
ピラジン（Ｉ）及びその製造方法を提供することである
。
問題点を解決するための手段
本発明の式（１）の化合物は新規化合物であり、以下の
ようにして製造することができる。
ようにして製造することができる。
例えば、式
ジンを得たのち、これを不活性溶媒中、例えばメタノー
ル中、ヒドラジン・１水和物で処理して製造することが
できる。
ル中、ヒドラジン・１水和物で処理して製造することが
できる。
また、式（ＶＴ）の化合物を不活性溶媒中、例えばアセ
トニトリル中アジ化ナトリウムと反応させて式 で表される２−クロロメチル−５−メチルピラジンを不
活性有機溶媒中、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
中、フタルイミド カリウムと反応させて式で表される
２−フタルイミドメチル−５−メチルピラで表される２
−アジドメチル−５−メチルピラジンを得たのち、これ
を不活性溶媒中、例えばエタノール中適当な触媒、例え
ば酸化白金の存在下、接触水添することによっても製造
することができる。
トニトリル中アジ化ナトリウムと反応させて式 で表される２−クロロメチル−５−メチルピラジンを不
活性有機溶媒中、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
中、フタルイミド カリウムと反応させて式で表される
２−フタルイミドメチル−５−メチルピラで表される２
−アジドメチル−５−メチルピラジンを得たのち、これ
を不活性溶媒中、例えばエタノール中適当な触媒、例え
ば酸化白金の存在下、接触水添することによっても製造
することができる。
また、本発明の製造方法で出発原料として用いられる式
（ＶＩ）の化合物を直接アンモニア水と反応させること
によっても製造することができる。
（ＶＩ）の化合物を直接アンモニア水と反応させること
によっても製造することができる。
さらに、式（ＶＩ）の化合物は２．５−ジメチルビラジ
ンヲＮ−クロロスクシンイミドでクロル化することによ
って製造することができる。
ンヲＮ−クロロスクシンイミドでクロル化することによ
って製造することができる。
上述したように、本発明の式（Ｉ）で表される２−アミ
ノメチル−５−メチルピラジンは、式（Ｖ）で表される
化合物と反応させることにより容易に式（ＴＶ）で表さ
れる１−カルボエトキシ−３−シアノ−２−（５−メチ
ルピラジニイルメチルアミノ）−４Ｈ−キノリジン−４
−オンに導くことができる。
ノメチル−５−メチルピラジンは、式（Ｖ）で表される
化合物と反応させることにより容易に式（ＴＶ）で表さ
れる１−カルボエトキシ−３−シアノ−２−（５−メチ
ルピラジニイルメチルアミノ）−４Ｈ−キノリジン−４
−オンに導くことができる。
この式（ｒＶ）で表される化合物はジニトロフェニル化
したアスカリス蛋白に対してアトブチイブセカンダリ−
レスポンス（ａｄａｐｔｉｖｅ ５ｅｃｏｎｄａｒｙｒ
ｅｓｐｏｎｓｅ）を示しているＢＡＬＢ／ｃ系マウスの
膵臓細胞を用いた１ｇ産生量測定試験で顕著なＩｇＢ産
生抑制作用を示し、ＩｇＥに起因する疾患、例えば気管
支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、過敏症
の治療剤としてきわめて有用な化合物である。
したアスカリス蛋白に対してアトブチイブセカンダリ−
レスポンス（ａｄａｐｔｉｖｅ ５ｅｃｏｎｄａｒｙｒ
ｅｓｐｏｎｓｅ）を示しているＢＡＬＢ／ｃ系マウスの
膵臓細胞を用いた１ｇ産生量測定試験で顕著なＩｇＢ産
生抑制作用を示し、ＩｇＥに起因する疾患、例えば気管
支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、過敏症
の治療剤としてきわめて有用な化合物である。
実施例
本発明の内容を以下の参考例及び実施例により更に詳細
に説明する。なお参考例及び実施例中の化合物の融点は
すべて未補正である。
に説明する。なお参考例及び実施例中の化合物の融点は
すべて未補正である。
参考例 １
２−クロロメチル−５−メチルピラジン２．５−ジメチ
ルピラジン（４００ｍ＞ 、Ｎ−クロロスクシンイミ
ド（４９０ｇ＞ 、２．２°−アゾビス（インブチロニ
トリル＞ （６，４ｇ）、四塩化炭素（２，１６１り
、クロロホルム（０，２４ｊり の混合物を５０分間
加熱還流する。反応液を氷冷し、ヘキサン（１，６０１
） 、ジエチルエーテル（０，３２１）を加え析出する
不溶物をろ去し、溶媒を減圧下に留去し２−クロロメチ
ル−５−メチルピラジン粗製物６４０ｇを無色油状物質
として得る。このものの一部を取り３０ｃｍウィドマー
分留管を用いて分留し、沸点３０〜５０℃（１ｍ＋ｎＨ
ｇ）の留分を集め、純粋な２−クロロメチル−５−メチ
ルピラジンを得る。
ルピラジン（４００ｍ＞ 、Ｎ−クロロスクシンイミ
ド（４９０ｇ＞ 、２．２°−アゾビス（インブチロニ
トリル＞ （６，４ｇ）、四塩化炭素（２，１６１り
、クロロホルム（０，２４ｊり の混合物を５０分間
加熱還流する。反応液を氷冷し、ヘキサン（１，６０１
） 、ジエチルエーテル（０，３２１）を加え析出する
不溶物をろ去し、溶媒を減圧下に留去し２−クロロメチ
ル−５−メチルピラジン粗製物６４０ｇを無色油状物質
として得る。このものの一部を取り３０ｃｍウィドマー
分留管を用いて分留し、沸点３０〜５０℃（１ｍ＋ｎＨ
ｇ）の留分を集め、純粋な２−クロロメチル−５−メチ
ルピラジンを得る。
’）Ｉ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）
δ： ２．５０（ｓ、 ３Ｈ）、 ４゜７６（ｓ、 ２
Ｈ）、 ８．４４（ｓ、 ＬＨ）。
Ｈ）、 ８．４４（ｓ、 ＬＨ）。
８、６０ （ｓ、 ＩＨ）
実施例 ｌ
２−クロロメチル−５−メチルピラジン粗製物（参考例
１．６４５ ｇ）の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１，０β）溶液に、フタルイミド カリウム（５７６
ｇ）を加え５０℃で１時間撹拌する。反応液を水１０ｊ
７にあけ析出結晶をろ取する。この結晶を乾燥し、酢酸
エチル（４，０β）およびメタノール（０，４Ｒ）を加
えてよく撹拌した後不溶物をろ失する。ろ液を約５００
−にまで濃縮し析出結晶をろ取することにより、２−フ
タルイミドメチル−５−メチルピラジン（３３０ｇ）
を無色結晶として得る。
１．６４５ ｇ）の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１，０β）溶液に、フタルイミド カリウム（５７６
ｇ）を加え５０℃で１時間撹拌する。反応液を水１０ｊ
７にあけ析出結晶をろ取する。この結晶を乾燥し、酢酸
エチル（４，０β）およびメタノール（０，４Ｒ）を加
えてよく撹拌した後不溶物をろ失する。ろ液を約５００
−にまで濃縮し析出結晶をろ取することにより、２−フ
タルイミドメチル−５−メチルピラジン（３３０ｇ）
を無色結晶として得る。
融 点 ： １４８〜１５０℃
）Ｉ ＮＭＲ（ＣＤＣ’１３）
δ： ２．５３（ｓ、 ３Ｈ）、 ５．０１（３，
２８）、 ７．７５（ＩＩ＋、 ２旧。
２８）、 ７．７５（ＩＩ＋、 ２旧。
７．８８（ｍ、 ２）１）、９．３６（Ｓ、 １１）、
９．５４（ｓ、 ＬＨ）２−７タルイミドメチルー５−
メチルピラジン（１０３０ｇ）のメタノール（４，２ｆ
＞ 溶液にヒドラジン−水和物（２３６ｇ）を加えて
２時間加熱還流する。
９．５４（ｓ、 ＬＨ）２−７タルイミドメチルー５−
メチルピラジン（１０３０ｇ）のメタノール（４，２ｆ
＞ 溶液にヒドラジン−水和物（２３６ｇ）を加えて
２時間加熱還流する。
この水溶液に水冷下５規定カセイソーダ液（１２５０ｄ
）を加えｐ）１１３とした後、減圧下に溶媒を留去し、
残渣の油状物を減圧蒸留し、沸点８０〜９０℃（２ｍｍ
）ｔに）の留分を集め、無色油状の２−アミノメチル−
５−メチルピラジン４３６ｇを得る。
）を加えｐ）１１３とした後、減圧下に溶媒を留去し、
残渣の油状物を減圧蒸留し、沸点８０〜９０℃（２ｍｍ
）ｔに）の留分を集め、無色油状の２−アミノメチル−
５−メチルピラジン４３６ｇを得る。
ＩＲ（ｎｅａｔ）： ３６００．１４８０．１０３０
ｃｍ−’’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： １．７７（ｂｒ、 ２Ｈ）、 ２．５４（ｓ、
３）１）、 ３．９９（Ｓ。
ｃｍ−’’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： １．７７（ｂｒ、 ２Ｈ）、 ２．５４（ｓ、
３）１）、 ３．９９（Ｓ。
２ｔｌ）、 ８．４０（ｓ、 １ｔｌ）、 ８．
４７（ｓ、 ＬＨ）元素分析値： （ＣｓＨｓＮｓ
として）０％ ８％ Ｎ％ 理論値 ５８．５２ ７．３７ ３４．１２測
定値 ５８．４５ ７．２９ ３３．８７実施
例 ２ ２−クロロメチル−５−メチルピラジン粗製物（参考例
！１０．０ｇ） にアセトニトリル（６５ｍｆｆ）お
よび水（１５ｒｎｌ＞を加えて溶かし、室温でアジ化ナ
トリウム（５，６ｇ）を加え、３時間加熱還流する。反
応液を減圧下に濃縮し、残渣にエタノール（１００ｄ）
を加えて不溶物をろ去後溶媒を留去し、２−アジドメチ
ル−５−メチルピラジン粗製物を得る。このものをエタ
ノール１００ｍ１．に溶かし、酸化白金２００ｍｇを加
え、水素気流下３．５気圧室温で３時間撹拌する。不溶
物をろ去後ろ液を濃縮し、残渣の油状物を減圧蒸留（８
０〜ｂ アミノメチルー５−メチルピラジン（６，０ｇ）を得る
。
４７（ｓ、 ＬＨ）元素分析値： （ＣｓＨｓＮｓ
として）０％ ８％ Ｎ％ 理論値 ５８．５２ ７．３７ ３４．１２測
定値 ５８．４５ ７．２９ ３３．８７実施
例 ２ ２−クロロメチル−５−メチルピラジン粗製物（参考例
！１０．０ｇ） にアセトニトリル（６５ｍｆｆ）お
よび水（１５ｒｎｌ＞を加えて溶かし、室温でアジ化ナ
トリウム（５，６ｇ）を加え、３時間加熱還流する。反
応液を減圧下に濃縮し、残渣にエタノール（１００ｄ）
を加えて不溶物をろ去後溶媒を留去し、２−アジドメチ
ル−５−メチルピラジン粗製物を得る。このものをエタ
ノール１００ｍ１．に溶かし、酸化白金２００ｍｇを加
え、水素気流下３．５気圧室温で３時間撹拌する。不溶
物をろ去後ろ液を濃縮し、残渣の油状物を減圧蒸留（８
０〜ｂ アミノメチルー５−メチルピラジン（６，０ｇ）を得る
。
実施例 ３
２−クロロメチル−５−メチルピラジン粗製物（参考例
１．１．３５ ｇ） にアンモニア水（１０ｄ ）を
加え５０℃で１．５時間加熱撹拌する。反応液にジエチ
ルエーテル１０−を加えて洗浄後、水層を減圧下に濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、塩化メチレン−メタノール（１：Ｉ Ｖ／Ｖ）で溶出
することにより２−アミノメチル−５−メチルピラジン
５８０ｍｇを無色油状物として得る。
１．１．３５ ｇ） にアンモニア水（１０ｄ ）を
加え５０℃で１．５時間加熱撹拌する。反応液にジエチ
ルエーテル１０−を加えて洗浄後、水層を減圧下に濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、塩化メチレン−メタノール（１：Ｉ Ｖ／Ｖ）で溶出
することにより２−アミノメチル−５−メチルピラジン
５８０ｍｇを無色油状物として得る。
参考例 ２
１−カルボエトキシ−３−シアノ−２−メチルチオ−４
Ｈ−キノリジン−４−オン（５８６ｇ） に２−アミ
ノメチル−５−メチルピラジン０２５ ｇ）を加え、８
０℃で２時間加熱撹拌する。析出結晶をろ取し、メタノ
ールから再結晶することにより、１−カルボエトキシ−
３−シアノ−２−（５−メチルビラジニイルメチルアミ
ノ）−４トキノリジン−４−オン（５５３ｇ）を得る。
Ｈ−キノリジン−４−オン（５８６ｇ） に２−アミ
ノメチル−５−メチルピラジン０２５ ｇ）を加え、８
０℃で２時間加熱撹拌する。析出結晶をろ取し、メタノ
ールから再結晶することにより、１−カルボエトキシ−
３−シアノ−２−（５−メチルビラジニイルメチルアミ
ノ）−４トキノリジン−４−オン（５５３ｇ）を得る。
融 点 ： １８３〜１８６℃
ＩＲ（にＯｒ）： ２２００． １６９０． １６５
０． １６２５ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ！、） δ： １．４７（ｔ、 ３１１）、 ２．６０（ｂｒ
ｓ、 ３Ｈ）： ４．４９（０゜２Ｈ）、 ５．２５
（ｄ、 ２Ｈ）、 ６．９７（ｔ、 ＩＮ）、 ７．
５８（ｄｔ、 １）１）、 ８．２９（ｄ、 １）
１）、 ８．５０（ｂｒ ｓ、 １）Ｉ）８．５９（
ｂｒ ｓ、 ＩＮ）、 ９．１０（ｄ、 ｉＨ）、
９゜５５ （ｂｒ。
０． １６２５ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ！、） δ： １．４７（ｔ、 ３１１）、 ２．６０（ｂｒ
ｓ、 ３Ｈ）： ４．４９（０゜２Ｈ）、 ５．２５
（ｄ、 ２Ｈ）、 ６．９７（ｔ、 ＩＮ）、 ７．
５８（ｄｔ、 １）１）、 ８．２９（ｄ、 １）
１）、 ８．５０（ｂｒ ｓ、 １）Ｉ）８．５９（
ｂｒ ｓ、 ＩＮ）、 ９．１０（ｄ、 ｉＨ）、
９゜５５ （ｂｒ。
元素分析値： （Ｃ＋５Ｌ１０Ｊｓとして）０％
８％ Ｎ％ 理論値 ６２．８０ ４．７２ １９．２７測
定値 ６２．９１ ４．６９ １９．４４手続
補正書 （方式） 補正の内容
８％ Ｎ％ 理論値 ６２．８０ ４．７２ １９．２７測
定値 ６２．９１ ４．６９ １９．４４手続
補正書 （方式） 補正の内容
Claims (4)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される２−アミノメチル−５−メチルピラジン
- （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物とフタルイミドカリウムとを反応させ
て、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物を製し、次いで常法により処理するこ
とを特徴とする２−アミノメチル−５−メチルピラジン
の製造方法 - （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物とアジ化ナトリウムとを反応させて、
式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物を製し、次いでこれを還元することを
特徴とする２−アミノメチル−５−メチルピラジンの製
造方法 - （４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物をアンモニア水と反応させることを特
徴とする２−アミノメチル−５−メチルピラジンの製造
方法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16972888A JPH0791279B2 (ja) | 1988-07-07 | 1988-07-07 | ２−アミノメチル−５−メチルピラジン及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16972888A JPH0791279B2 (ja) | 1988-07-07 | 1988-07-07 | ２−アミノメチル−５−メチルピラジン及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02209875A true JPH02209875A (ja) | 1990-08-21 |
| JPH0791279B2 JPH0791279B2 (ja) | 1995-10-04 |
Family
ID=15891751
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16972888A Expired - Lifetime JPH0791279B2 (ja) | 1988-07-07 | 1988-07-07 | ２−アミノメチル−５−メチルピラジン及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0791279B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103664804A (zh) * | 2013-11-12 | 2014-03-26 | 安徽中医药大学 | 吡考他胺类似物、制备方法及其应用 |
-
1988
- 1988-07-07 JP JP16972888A patent/JPH0791279B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103664804A (zh) * | 2013-11-12 | 2014-03-26 | 安徽中医药大学 | 吡考他胺类似物、制备方法及其应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0791279B2 (ja) | 1995-10-04 |
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