JPH0791299B2 - アンギオテンシンｉｉ拮抗薬としての置換ピラゾロピリミジン及びイミダゾピリダジン - Google Patents

アンギオテンシンｉｉ拮抗薬としての置換ピラゾロピリミジン及びイミダゾピリダジン

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JPH0791299B2
JPH0791299B2 JP3360427A JP36042791A JPH0791299B2 JP H0791299 B2 JPH0791299 B2 JP H0791299B2 JP 3360427 A JP3360427 A JP 3360427A JP 36042791 A JP36042791 A JP 36042791A JP H0791299 B2 JPH0791299 B2 JP H0791299B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は上昇した血圧の治療、鬱血性心不
全の治療及び上昇した眼内圧の治療にアンギオテンシン
II拮抗薬として有用である新規な置換ピラゾロピリミジ
ン及びイミダゾピリダジン化合物に関する。従って本発
明の置換ピラゾロピリミジン及びイミダゾピリダジン化
合物は降圧剤として有用である。
【０００２】レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）は
正常血圧の調節に中心的な役割を担っており高血圧の発
現と維持並びに鬱血性心不全に臨界的に関係していると
思われている。アンギオテンシンII（ＡII）、オクタペ
プチドホルモンは肺、腎及び他の多くの臓器の血管の内
皮に局在するアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によ
ってアンギオテンシンＩの切断中に主として血中に生産
され、ＲＡＳの最終産物である。ＡIIは細胞膜に存在す
る特異的受容体と相互作用することによってその作用を
示す強力な動脈血管収縮物質である。ＲＡＳを調節する
可能な方法の１つがアンギオテンシンII受容体拮抗であ
る。ＡIIのペプチド類縁体数種は受容体を競合的に遮断
することによってこのホルモンの作用を阻害することが
知られているが、それらの実験及び臨床応用は部分的な
作用薬活性と経口吸収不足によって制限されている〔M.
アントナシオ．Clin. Exp. Hypertens. 第Ａ４巻、２７
〜４６頁、１９８２年（M. Antonaccio. Clin. Exp. Hy
pertens. A4. 27-46(1982)) ；D. H. P.ストリーテン及
びG. H. アンダーソン、Jr. −ハンドブックオブハイパ
ーテンション、クリニカルファーマコロジーオブアンチ
ハイパーテンシブドラッグス、編集 A. E.ドイル、第５
巻、２４６〜２７１頁、エルセヴィアサイエンス出版、
アムステルダム、オランダ、１９８４年（D. H. P. Str
eeten and G.H. Anderson, Jr.-Handbook of Hypertens
ion, Clinical Pharmacology of Antihypertensive Dru
gs, ed. A. E. Doyle, Vol.5, pp.246-271 、Elsevier
Science Publisher, Amsterdam, The Netherlands, 198
4）〕。
【０００３】最近数種の非ペプチド化合物がＡII拮抗薬
として記載された。この化合物の具体例としては米国特
許第４，２０７，３２４号、同第４，３４０，５９８
号、同第４，５７６，９５８号、同第４，５８２，８４
７号及び同第４，８８０，８０４号、欧州特許出願第０
２８，８３４号、同第２４５，６３７号、同第２５３，
３１０号、同第２９１，９６９号、同第３２３，８４１
号、同第３２４，３７７号及び同第３８０，９５９号及
びA. T. チュ（Chiu) 等、〔Eur. J. Pharm. Exp. Ther
ap、第１５７巻、１３〜２１頁（１９８８年）〕及びP.
C. ウォング（Wong) 等〔J. Pharm. Exp. Therap 、第
２４７巻、１〜７頁（１９８８年）：ハイパーテンショ
ン、第１３巻、４８９〜４９７頁（１９８８年）〕によ
る論文に開示されるものである。米国特許、欧州特許出
願第０２８，８３４号及び同第２５３，３１０号及び２
件の論文は全て一般に低級アルキル橋を介して置換フェ
ニルに結合している置換イミダゾール化合物を開示して
いる。欧州特許出願第２４５，６３７号は降圧剤として
の４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｃ〕−ピリジン−６−カルボン酸及びその類
縁体の誘導体を開示している。
【０００４】本発明は鬱血性心不全の治療及び上昇した
眼内圧の治療にアンギオテンシンII拮抗薬及び降圧剤と
して有用である新規な置換ピラゾロピリミジン及びイミ
ダゾピリダジン化合物に関する。本発明の化合物は一般
式（Ｉ）を有する。
【化１７】 （式中、ＡはＮ又はＣであり、ＢはＮ又はＣであり、但
しＡ又はＢの１つだけがＮであり、ａ及びｂは各々一組
の二重結合を表わし、ＡがＮである場合ａが一組の二重
結合であり、ＢがＮである場合ｂが一組の二重結合であ
る。）
【０００５】従って式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）及び
（Ｉｂ）を有する化合物として表わすこともできる。
【化１８】 〔式中 Ｒ1aは(a) -H、 (b) -CO2R29 、 (c) -SO3R5、 (d) -NHSO2CF3 、 (e) -PO(OR5)2 、 (f) -SO2-NH-R8、 (g) -CONHOR5、 (h) -C(OH)(R8)-P(=O)(OR5)-OR5、 (i) -CN 、 (j) -PO(OR5)R4、
【化１９】 (t) CONHSO2R20、 (u) SO2NHCOR20、 (v) -SO2NH- ヘテロアリール（ヘテロアリールはＯ、Ｎ
又はＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子
を任意に含有することができる置換されない、モノ置換
された又はジ置換された５又は６員芳香族環であり、置
換基は -OH、-SH 、-(C1〜C4)-アルキル、-(C1〜C4)-ア
ルコキシ、Cl、Br、F 、I 、-NO2、-CO2H 、-CO2-(C1〜
C4)-アルキル、-NH2、-NH[(C1 〜C4)-アルキル] 及び-N
[(〜C4)-アルキル]2からなる群から選択される基であ
る）、 (w) -CH2SO2NH-ヘテロアリール、 (x) -CH2SO2NHCO-R20 、 (y) -CH2CONH-SO2R20 、 (z) -NHSO2NHCO-R20、 (aa) -NHCONHSO2-R20 、 (ab) -CONHSO2NR4R20 、 (ac) -SO2NHCONR4R20 、 (ad) -SO2N(R22)OR22 、 (ae) -SO2NHSO2R21 、 (af) -SO2NHPO(R24)2 、 (ag) -CONHPO(R24)2、 (ah) -SO2NHCN 、 (ai) -SO2NHCOR21、 (aj) -SO2NHSO2NR26R27 、 (ak) -SO2NHSO2N[CH2CH2]2Y 、（ＹはＯ又はＳ； (al) -NHSO2NHSO2R21 、 (am) -NHSO2NHPO(R24)2 、 (an) -NHSO2R21、 (ao) -NR26COCO2H、 (ap) -SO2NHCO2R20 、
【化２０】
【化２１】 であり、 Ｒ1 は(a) -CO2H 、 (b) -CO2R29 、 (c) -CONH-SO2-R20 、 (d) -CONHSO2NR8R8 、 (e) -CONHOR5、 (f) -C(OH)(R8)-P(=O)(OR5)-OR5 、 (g) -CN 、 (h) CONHNHSO2CF3、 (i) CH2SO2NH−ヘテロアリール、 (j) CH2SO2NHCOR20 、又は (k) CH2CONHSO2R20 ；
【化２２】 であり、Ｒ2a及びＲ2bは各々独立して (a) H、 (b) Br 、Cl、F 、I 、 (c) NO2、 (d) NH2、 (e) NH[(C1 〜C4)-アルキル] 、 (f) N[(C1〜C4)-アルキル]2、 (g) SO2NHR8、 (h) CF3、 (i) (C1〜C6)-アルキル、 (C2〜C6)-アルケニル又は
(C2〜C6)-アルキニル又は (j) (C1〜C4)-アルコキシであり、 Ｒ3aは(a) H、 (b) Cl 、Br、I 又は F、 (c) (C1〜C6)-アルキル、 (d) (C1〜C6)-アルコキシ、 (e) (C1〜C6)-アルコキシ-(C1〜C4)-アルキルであり、 Ｒ3bは(a) H (b) Cl 、Br、I 又は F、 (c) NO2、 (d) (C1〜C6)-アルキル、 (C2〜C6)-アルケニル又は
(C2〜C6)-アルキニル、 (e) (C1〜C6)-アルカノイルオキシ、 (f) (C3〜C6)-シクロアルキル、 (g) (C1〜C6)-アルコキシ、 (h) -NHSO2R4 、 (i) ヒドロキシ-(C1〜C4)-アルキル、 (j) フリル、 (k) (C1〜C4)-アルキルチオ、 (l) (C1〜C4)-アルキルスルフィニル、 (m) (C1〜C4)-アルキルスルホニル、 (n) NH2、 (o) NH[(C1 〜C4)-アルキル] 、 (p) N[(C1〜C4)-アルキル]2、 (q) (C1〜C4)-パーフルオロアルキル、 (r) -SO2-NHR8、 (s) アリール｛アリールは置換されないか又は置換され
たフェニルであり、ここで置換基は Cl 、Br、I 、F 又
は置換されないか又は N(R4)2 、CO2R4、OH、N(R4)CO2R
20 、S(O)n R20 （ｎは０〜２である）からなる群から
選択される基で置換された（C1〜C4)-アルキル、（C1〜
C4)-アルコキシ、NO2 、CF3 、（C1〜C4)-アルキルチ
オ、OH、NH2 、-NH[(C1 〜C4)-アルキル] 、-N[(C1〜
C4)-アルキル]2、-CO2H 、-CO2-(C1〜C4)-アルキル、N
(R4)CO2R20 又は
【化２３】 からなる群から選択される１又は２個の置換基である｝ (t) アリール-(C1〜C4)-アルキルであり、Ｒ4 はＨ、置
換されないか又はアリールで置換された（C1〜C6)-アル
キルであり、Ｒ4aは（C1〜C6)-アルキル、アリール又は
アリール-CH2- であり、Ｒ5 はＨ又は -CHR4OCOR4aであ
り、Ｅは単結合、-NR12(CH2)s - 、-S(O) n (CH2) s -
（ｎは０〜２であり、ｓは０〜５である）、-CH(OH)-、
-O- 、CO- であり、 Ｒ6 は(a) アリール、 (b) (C1〜C6)-アルキル、 (C2〜C5)-アルケニル又は
(C2〜C5)-アルキニル（これらの各々は置換されないか
又はアリール、C3〜C7−シクロアルキル、Cl、Br、F 、
I 、-OH 、CF3 、-CF2CF3 、CCl3、-NH2、-NH〔(C1〜
C4)-アルキル] 、-N[(C1〜C4)-アルキル]2、-NH-SO
2R4 、-COOR4、-SO2NHR8、（C1〜C4)-アルコキシ、（C1
〜C4)-アルキル−Ｓからなる群から選択される置換基で
置換される）、 (c) Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択される１又は２個の
原子を含有することができる、置換されない、モノ置換
された又はジ置換されたヘテロ芳香族５又は６員環（置
換基は -OH、-SH 、（C1〜C4)-アルキル、（C1〜C4)-ア
ルキルオキシ、-CF3、Cl、Br、I 、F 、NO2 、-CO2H 、
-CO2-(C1〜C4)-アルキル、-NH2、-NH[( C1〜C4)-アルキ
ル] 、-N[(C1〜C4)-アルキル]2からなる群から選択され
る基である）、 (d) (C3〜C7)-シクロアルキルであり、Ｒ7a、Ｒ7b及び
Ｒ7cは独立して (a) H、 (b) アリール-(C1〜C4)-アルキル- 、 (c) ヘテロアリール-(C1〜C4)-アルキル- 、 (d) 置換されないか又は -OH、-NH2、グアニジノ、（C1
〜C4)-アルコキシ、-S(O) n R20 、（C1〜C4)-アルキル
アミノ、（C1〜C4)-ジアルキルアミノ、-COOR4、-CON(R
4)R20 、-OCON(R4)R20、-O-COR4 、（C3〜C5)-シクロア
ルキル、-N(R4)CON(R4)R20、-N(R4)COOR20、-CONHSO2R
20 、-N(R4)SO2R20からなる群から選択される置換基で
置換された（C1〜C4)-アルキル、 (e) （C2〜C4)-アルケニル、 (f) -CO-アリール、 (g) （C3〜C7)-シクロアルキル、 (h) Cl 、Br、I 又はF 、 (i) -OH 、 (j) -OR20 、 (k) （C1〜C4)-パーフルオロアルキル、 (l) -SH 、 (m) -S(O) n R20 、 (n) -CHO、 (o) -CO2R4、 (p) -SO3H 、 (q) -N(R4)2 、 (r) -N(R4)CO2R20、 (s) -N(R4)CONR4R20、 (t) -N(R4)CSNR4R20、 (u) -N(R4)CON[CH2CH2]2G 、（Ｇは-CH2- 、-O- 、-N(R
4)- 又は-N(COR20)-である) (v) -SO2NR8R9 、 (w) -CH2OCOR4 、 (x) -N(R4)-SO2-(C1〜C4)-アルキル、 (y) １個の窒素原子を含有し、Ｎ、Ｏ又はＳから選択さ
れる他の１個のヘテロ原子を任意に含有する５又は６員
飽和複素環、例えばピロリジン、モルホリン又はピペラ
ジン、 (z) アリール、 (aa) ヘテロアリール、 (ab)
【化２４】 (ac) -NHSO2-(C1〜C4)-パーフルオロアルキル、 (ad) -CONHSO2R20 、 (ae) -SO2NHCOR20 、 (af) -SO2NH- ヘテロアリール、 (ag) -S(O) n - アリール、 (ah) -S(O) n CH2-アリール、 (ai) -CON(R4)2 、 (aj) -N[CH2CH2]2G又は (ak) -CON[CH2CH2]2Gであり、Ｒ8 はＨ、（C1〜C5)-ア
ルキル、フェニル又はベンジルであり、Ｒ9 はＨ、（C1
〜C4)-アルキルであり、Ｒ10はＨ、（C1〜C6)-アルキ
ル、（C2〜C4)-アルケニル、C1〜C4−アルコキシアルキ
ル又は -CH2-C6H4R19 であり、Ｒ11は -CN、-NO2又は-C
O2R4であり、Ｒ12はＨ、（C1〜C4)-アシル、（C1〜C6)-
アルキル、アリル、（C3〜C6)-シクロアルキル、フェニ
ル又はベンジルであり、Ｒ13はＨ、（C1〜C8)-アルキ
ル、（C1〜C8)-パーフルオロアルキル、（C3〜C6)-シク
ロアルキル、フェニル又はベンジルであり、Ｒ14はＨ、
（C1〜C6)-アルキルであり、Ｒ15はＨ、（C1〜C6)-アル
キル、（C3〜C6)-シクロアルキル、フェニル又はベンジ
ルであり、Ｒ16は -NR8R9 、-OR9、-NHCONH2、-NHCSN
H2、
【化２５】 であり、Ｒ17及びＲ18は独立して（C1〜C4)-アルキルで
あるか又は一緒に結合して-(CH2)q - （ｑは２又は３で
ある）である。Ｒ19はＨ、-NO2、-NH2、-OH 又は-OCH3
であり、 Ｒ20は(a) アリール、 (b) ヘテロアリール、 (c) （C1〜C8)-アルキル（アルキル基は置換されないか
又はアリール、ヘテロアリール、-OH 、-SH 、（C3〜
C5)-シクロアルキル、 -O(C1〜C4)-アルキル、-S-(C1〜
C4)-アルキル、-CF3、Cl、Br、F 、I 、-NO2、-CO2H 、
-CO2R4、NHCOR4a 、-NH2、 -NH[(C1〜C4)-アルキル] 、
-N[(C1〜C4)-アルキル]2、PO3H2 、PO(OH)（アリー
ル）、PO(OH)[(C1〜C4)-アルキル] からなる群から選択
される置換基で置換される）、 (d) 置換されないか又は（C1〜C6)-アルキル、-OH 、-N
H2、 -NH[(C1〜C4)-アルキル] 、-N[(C1〜C4)-アルキ
ル]2、NHCOR4a 、-CO2H 、-CO2R4、Cl、Br、F 、I 、-C
F3からなる群から選択される１又は２個の置換基で置換
されたC3〜C5−シクロアルキル、又は (e) （C1〜C4)-パーフルオロアルキルであり、 Ｘは(a) 炭素−炭素単結合 (b) -CO-、 (c) -O- 、 (d) -S- 、 (e) -N(R12)-、 (f) -CON(R14)-、 (g) -N(R14)CO-、 (h) -OCH2-、 (i) -CH2O-、 (j) -SCH2-、 (k) -CH2S-、 (l) -NHC(R8)(R9)、 (m) -NR8SO2-、 (n) -SO2NR8-、 (o) -C(R8)(R9)NH- 、 (p) -CH=CH- 、 (q) -CF=CF- 、 (r) -CH=CF- 、 (s) -CF=CH- 、 (t) -CH2CH2-、 (u) -CF2CF2-、
【化２６】 であり、Ｒ1aがＨである場合、Ｘは (aa) -O-C(R1)H、 (ab) -C(R1)H-O- 、 (ac) -N(R15)-C(R1)H-、又は (ad) -C(R1)H-NR15 であることができ、 Ｒ21は(a) アリール、 (b) ヘテロアリール、 (c) （C3〜C7)-シクロアルキル、 (d) （C1〜C6)-アルキル又はアリール、ヘテロアリー
ル、-OH 、-SH 、（C1〜C4)-アルキル、（C3〜C7)-シク
ロアルキル、 -O(C1〜C4)-アルキル、-S(C1 〜C4)-アル
キル、-CF3、Cl、Br、F 、I 、-NO2、-CO2H 、-CO2-(C1
〜C4)-アルキル、-N[(C1〜C4)-アルキル]2、-PO3H2、-P
O(OH) (O-(C1〜C4)-アルキル) 、PO(OR26) (R27)、モル
ホリニル又は（C1〜C4)-アルキルピペラジニルからなる
群から選択される１又は２個の置換基で置換された（C1
〜C6)-アルキル、又は (e) -(C1〜C4)-パーフルオロアルキルであり、 Ｒ22は(a) 水素、 (b) アリール、 (c) ヘテロアリール、 (d) （C3〜C7)-シクロアルキル、 (e) （C1〜C6)-アルキル又はアリール、ヘテロアリー
ル、-OH 、-SH 、（C1〜C4)-アルキル、 -O(C1〜C4)-ア
ルキル、 -S(C1〜C4)-アルキル、-CF3、Cl、Br、F 、I
、-NO2、-CO2H 、-CO2-(C1〜C4)-アルキル、-NH2、 -N
H[(C1〜C4)-アルキル] 、-N[(C1〜C4)-アルキル]2、-PO
3H2、-PO(OH) (O-(C1〜C4)-アルキル) 、-PO(OR26) (R
27) 、モルホリニル又は（C1〜C4)-アルキルピペラジニ
ルからなる群から選択される置換基で置換された（C1〜
C6)-アルキル、又は (f) -(C1〜C4)-パーフルオロアルキルであり、 Ｒ23は(a) Ｈ、 (b) 上で定義したアリール又は (c) アリール、Ｆ、Cl、Br、-OH 、-NH2、-NH(C1〜C4)-
アルキル、-N[(C1〜C4)-アルキル]2又は CF3で任意に置
換された（C1〜C6)-アルキルであり、 Ｒ24は(a) 上で定義したアリール、 (b) アリール、F 、Cl、Br、-OH 、-NH2、-NH(C1〜C4)-
アルキル、-N[(C1〜C4)-アルキル]2、CF3 、-COOR26 又
はCNで任意に置換された（C1〜C6)-アルキル、 (c) -OCH(R26)-O-R26a又は (d) -OH 、-O-(C1〜C6)-アルキル（アルキルは(b) で定
義されている）であり、 Ｒ25は(a) Ｈ、 (b) アリール、Ｆ、Cl、Br、-OH 、-NH2、 -NH[(C1〜
C4)-アルキル] 、-N[(C1〜C4)-アルキル]2、CF3 、-COO
R26 又はCNで任意に置換された (C1〜C6)-アルキル又は (c) F 、Cl、Brであり、Ｒ26はＨ、アリール、（C1〜
C6)-アルキル又は置換（C1〜C6)-アルキルであり、置換
基はアリール又はヘテロアリールからなる群から選択さ
れ、ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択
される１〜３個のヘテロ原子を含有する置換されない、
モノ置換された又はジ置換された５又は６員ヘテロ芳香
族環であり、置換基は -OH、-SH 、（C1〜C4)-アルキ
ル、（C1〜C4)-アルコキシ、-CF3、Cl、Br、I 、F 及び
NO2 からなる群から選択される基であり、Ｒ26a はアリ
ール、（C1〜C6)-アルキル又はアリール-(C1〜C6)-アル
キルであり、Ｒ27はＨ、（C1〜C5)-アルキル、アリール
又はアリールメチルであり、Ｒ28はＨ、（C1〜C6)-アル
キル、（C2〜C4)-アルケニル又は（C1〜C4)-アルコキシ
アルキルであり、 Ｒ29は(a) （C1〜C4)-アルキル、 (b) CHR30-O-COR31、 (c) CH2CH2-N[(C1 〜C2)-アルキル]2、 (d) CH2CH2-N[CH2CH2]2O 、 (e) (CH2CH2O)y -O-[(C1 〜C4)-アルキル] （ｙは１又
は２である）、 (f) アリール又はCH2-アリール（アリールは上で定義し
た通りか又はCO2-(C1 〜C4)-アルキルで任意に置換され
る）、
【化２７】 及びＲ30及びＲ31は独立して（C1〜C6)-アルキル又はフ
ェニルである〕。又はその医薬的に使用し得る塩。
【０００６】式（Ｉ）の化合物の１実施態様は、
【化２８】 ｛式中、Ｒ1aが(a) -COOH 、
【化２９】 (d) -P(=O)(OR4)-R8、 (e) -NH-SO2CF3、 (f) -CO2R29 、 (g) -CONHSO2R20 、 (h) -SO2NHCOR20 、 (i) -SO2NH- ヘテロアリール、 (j) -CH2SO2NH-ヘテロアリール、 (k) -CH2SO2NHCO-R20 、 (l) -CH2CONH-SO2R20 、 (m) -NHSO2NHCO-R20、 (n) -NHCONHSO2-R20、 (o) -CONHSO2NR4R20、 (p) -SO2NHCONR4R20、又は (q) -SO2NHCO2R20; でありＲ2a及びＲ2bがＨ、Ｆ、Cl、
CF3 又は（C1〜C6)-アルキルであり、Ｒ3aがＨであり、
Ｒ3bがＨ、Ｆ、Cl、CF3 、（C1〜C6)-アルキル、（C5〜
C6)-シクロアルキル、-COOCH3 、-COOC2H5、-SO2-CH3、
NH2 、-N[(C1〜C4)-アルキル]2又は-NH-SO2CH3であり、
Ｅが単結合、-O- または-S- であり、 Ｒ6 が(a) 置換されないか又は Cl 、CF3 、CCl3、-O-C
H3、-OC2H5、-S-CH3、-S-C2H5 又はフェニルからなる群
から選択される置換基で置換された（C1〜C5)-アルキ
ル、 (b) （C2〜C5)-アルケニル又は（C2〜C5)-アルキニル、 (c) （C3〜C5)-シクロアルキルであり、Ｒ7a、Ｒ7b及び
Ｒ7cが独立して(a) Ｈ、 (b) （C1〜C4)-アルキル (c) （C2〜C4)-アルケニル、 (d) -OH、 (e) -CH2OCOR4、 (f) -NH2 、 (g) -NH-C(=O)-O-(C1〜C4)-アルキル、 (h) -NH-C(=O)-NHR20、 (i) -(C1 〜C4)-アルコキシ、 (j) -NH[(C1〜C4)-アルキル] 、 (k) -N[(C1 〜C4)-アルキル]2、 (l) Cl 、F 又はBr、 (m) -CF3 、 (n) -CO2R4 、 (o) -CH2-OH、 (p) １個の窒素原子を含有し、Ｎ、Ｏ又はＳから選択さ
れる他の１個のヘテロ原子を含有する５又は６員飽和複
素環、例えばピロリジン、モルホリン又はピペラジン、 (q) 上で定義した-CO-アリール、 (r) -S(O)n -(C1〜C4)-アルキル、 (s) -SO2-NH-(C1〜C4)-アルキル、 (t) -SO2-NH- アリール、 (u) -NH-SO2CH3 、 (v) アリール、 (w) ヘテロアリール、 (x) -N[CH2CH2]G 又は (y) -CON[CH2CH2]2G、 (z) -CON(R4)2、 (aa)
【化３０】 であり、ＸがＣ−Ｃ単結合又は-CO-である。｝の化合物
である。
【０００７】この実施態様の種類としては、式中、 Ｒ1aが(a) -COOH 、 (b)
【化３１】 (c) -P(=O)(OR4)-R8、 (d) -NH-SO2-CF3 、 (e) -CONHSO2R20 、 (f) -SO2NHCOR20 、 (g) -SO2NH- ヘテロアリール、 (h) -CH2SO2NH-ヘテロアリール、 (i) -CH2SO2NHCO-R20 、 (j) -CH2CONH-SOR20 、 (k) -NHSO2NHCO-R20、 (l) -NHCONHSO2-R20、 (m) -CONHSO2NR4R20、 (n) -SO2NHCONR4R20、又は (o) -SO2NHCO2R20であり、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3a及びＲ3bが
各々Ｈであり、Ｒ6 がｎ−プロピル、ｎ−ブチル、メチ
ル、エチル、シクロプロピル又は-CH2-S-CH3であり、Ｒ
7aが-(C1〜C4)-アルキル、アリール、ヘテロアリール、
-(C1〜C4)-パーフルオロアルキル、-(C3〜C6)-シクロア
ルキルであり、Ｒ7bが -H 、-F、Cl、-(C1〜C4)-アルキ
ル、-(C1〜C4)-パーフルオロアルキルであり、Ｒ7cが-
(C1〜C4)-アルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1
〜C4)-パーフルオロアルキル、-(C3〜C6)-シクロアルキ
ル、CO2R4 、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、N[CH2C
H2]2NH、N[CH2CH2]2NCOR20、NHSO2CF3、SO2NHCOR20又は
CON[(C1〜C2)-アルキル]2であり、Ｅが単結合又は-S-
であり、Ｘが単結合である化合物である。
【０００８】上述の種類の具体例は次の化合物、すなわ
ち （1)２−ブチル−３−〔（２′−カルボキシビフェン−
４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン、 （2)３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イル）メ
チル〕−２−プロピルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン、 （3)３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イル）メ
チル〕−２−エチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン、 （4)３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イル）メ
チル〕−２−イソプロピルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ミジン、 （5)３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イル）メ
チル〕−２−シクロプロピルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピ
リミジン、 （6)３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イル）メ
チル〕−７−メチル−２−プロピルピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジン、 （7)３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イル）メ
チル〕−７−エチル−２−プロピルピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジン、 （8)３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イル）メ
チル〕−２−エチル−７−メチルピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジン、 （9)３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イル）メ
チル〕−２，７−ジエチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ミジン、 （10) ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イル）
メチル〕−５，７−ジメチル−２−プロピルピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （11) ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イル）
メチル〕−５，７−ジメチル−２−エチルピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （12) ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イル）
メチル〕−２−シクロプロピル−５，７−ジメチルピラ
ゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （13) ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イル）
メチル〕−５−エチル−７−メチル−２−プロピルピラ
ゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （14) ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イル）
メチル〕−２，５−ジエチル−７−メチルピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （15) ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イル）
メチル〕−２−エチル−７−メチル−５−メチルアミノ
ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （16) ５−アミノ−３−〔（２′−カルボキシビフェン
−４−イル）メチル〕−７−メチル−２−エチルピラゾ
ロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （17) ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イル）
メチル〕−２−エチル−５−メチルアミノ−７−トリフ
ルオロメチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （18) ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イル）
メチル〕−２−エチル−５−メチル−７−メチルアミノ
ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （19) ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イル）
メチル〕−７−ジメチルアミノ−２−エチル−５−メチ
ルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （20) ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イル）
メチル〕−２−エチル−５−メチル−７−フェニルアミ
ノピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （21) ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イル）
メチル〕−２−エチル−５−メチル−７−（モルホリン
−４−イル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （22) ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イル）
メチル〕−２−エチル−７−メチル−５−（モルホリン
−４−イル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （23) ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イル）
メチル〕−２−エチル−７−メトキシ−５−メチルピラ
ゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （24) ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イル）
メチル〕−２−エチル−５−ヒドロキシメチル−７−メ
チルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （25) ５−カルボキシ−３−〔（２′−カルボキシビフ
ェン−４−イル）メチル〕−２−エチル−７−メチルピ
ラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （26) ５−カルボメトキシ−３−〔（２′−カルボキシ
ビフェン−４−イル）メチル〕−２−エチル−７−メチ
ルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （27) ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イル）
メチル〕−２−エチル−７−メチル−５−フェニルピラ
ゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （28) ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イル）
メチル〕−５−（２−クロロ）フェニル−２−エチル−
７−メチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （29) ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イル）
メチル〕−５−（４−クロロ）フェニル−２−エチル−
７−メチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （30) ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イル）
メチル〕−２−エチル−７−メチル−５−（２−トリフ
ルオロメチル）フェニルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミ
ジン、 （31) ６−アミノ−３−〔（２′−カルボキシビフェン
−４−イル）メチル〕−５，７−ジメチル−２−エチル
ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （32）３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イル）
メチル〕−５，７−ジメチル−２−エチル−６−エチル
アミノピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、
【０００９】（33) ３−〔（２′−カルボキシビフェン
−４−イル）メチル〕−５，７−ジメチル−２−エチル
−６−フルオロピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （34) ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イル）
メチル〕−５，７−ジメチル−２−（２，２，２−トリ
フルオロエチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （35) ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イル）
メチル〕−５，７−ジメチル−２−（ペンタフルオロエ
チルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （36) ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イル）
メチル〕−５，７−ジメチル−２−（３，３，３−トリ
フルオロエチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （37) ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イル）
メチル〕−５，７−ジメチル−２−（４，４，４−トリ
フルオロブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （38) ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イル）
メチル〕−５，７−ジメチル−２−（２，２−ジフルオ
ロプロピルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （39) ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イル）
メチル〕−５，７−ジメチル−２−トランス−２−ブテ
ニルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （40) ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イル）
メチル〕−５，７−ジメチル−２−トランス−１−プロ
ペニルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （41) ２−アリル−３−〔（２′−カルボキシビフェン
−４−イル）メチル〕−５，７−ジメチルピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （42) ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イル）
メチル〕−５，７−ジメチル−２−（２−プロピニル）
ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （43) ２−（２−ブチニル）−３−〔（２′−カルボキ
シビフェン−４−イル）メチル〕−５，７−ジメチルピ
ラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （44) ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イル）
メチル〕−５，７−ジメチル−２−（４，４，４−トリ
フルオロ−２−ブチニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ミジン、 （45) ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イル）
メチル〕−５，７−ジメチル−２−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン、 （46) ２−ブチル−３−〔（２′−（テトラゾール−５
−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，
５−ａ〕ピリミジン、 （47) ２−プロピル−３−〔（２′−（テトラゾール−
５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕ピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （48) ２−エチル−３−〔（２′−（テトラゾール−５
−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，
５−ａ〕ピリミジン、 （49) ２−イソプロピル−３−〔（２′−（テトラゾー
ル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕ピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （50) ２−シクロプロピル−３−〔（２′−（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕ピラゾ
ロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （51) ７−メチル−２−プロピル−３−〔（２′−（テ
トラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕
ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （52) ７−エチル−２−プロピル−３−〔（２′−（テ
トラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕
ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （53) ２−エチル−７−メチル−３−〔（２′−（テト
ラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕ピ
ラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （54) ２，７−ジエチル−３−〔（２′−（テトラゾー
ル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕ピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （55) ５，７−ジメチル−２−プロピル−３−〔（２′
−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メ
チル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （56) ５，７−ジメチル−２−エチル−３−〔（２′−
（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチ
ル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （57) ２−シクロプロピル−５，７−ジメチル−３−
〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （58) ５−エチル−７−メチル−２−プロピル−３−
〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （59) ２，５−ジエチル−７−メチル−３−〔（２′−
（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチ
ル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、
【００１０】（60) ２−エチル−７−メチル−５−メチ
ルアミノ−３−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）
ビフェン−４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕
ピリミジン、 （61) ５−アミノ−７−メチル−２−エチル−３−
〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （62) ２−エチル−５−メチルアミノ−７−トリフルオ
ロメチル−３−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）
ビフェン−４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕
ピリミジン、 （63）２−エチル−５−メチル−７−メチルアミノ−３
−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４
−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （64) ７−ジメチルアミノ−２−エチル−５−メチル−
３−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−
４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン、 （65) ２−エチル−５−メチル−７−フェニルアミノ−
３−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−
４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン、 （66) ２−エチル−５−メチル−７−（モルホリン−４
−イル）−３−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）
ビフェン−４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕
ピリミジン、 （67）２−エチル−７−メチル−５−（モルホリン−４
−イル）−３−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）
ビフェン−４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕
ピリミジン、 （68) ２−エチル−７−メトキシ−５−メチル−３−
〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （69) ２−エチル−５−ヒドロキシメチル−７−メチル
−３−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン
−４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン、 （70) ５−カルボキシ−２−エチル−７−メチル−３−
〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （71) ５−カルボメトキシ−２−エチル−７−メチル−
３−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−
４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン、 （72) ２−エチル−７−メチル−５−フェニル−３−
〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （73) ５−（２−クロロ）フェニル−２−エチル−７−
メチル−３−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビ
フェン−４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピ
リミジン、 （74) ５−（４−クロロ）フェニル−２−エチル−７−
メチル−３−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビ
フェン−４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピ
リミジン、 （75) ２−エチル−７−メチル−５−（２−トリフルオ
ロメチル）フェニル−３−〔（２′−（テトラゾール−
５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕ピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （76) ６−アミノ−５，７−ジメチル−２−エチル−３
−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４
−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （77) ５，７−ジメチル−２−エチル−６−エチルアミ
ノ−３−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェ
ン−４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミ
ジン、 （78) ５，７−ジメチル−２−エチル−６−フルオロ−
３−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−
４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン、 （79) ５，７−ジメチル−３−〔（２′−（テトラゾー
ル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−２−
（２，２，２−トリフルオロエチルピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジン、 （80) ５，７−ジメチル−２−（ペンタフルオロエチル
−３−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン
−４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン、 （81) ５，７−ジメチル−３−〔（２′−（テトラゾー
ル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−２−
（３，３，３−トリフルオロプロピルピラゾロ〔１，５
−ａ〕ピリミジン、 （82) ５，７−ジメチル−３−〔（２′−（テトラゾー
ル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−２−
（４，４，４−トリフルオロブチルピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジン、 （83) ５，７−ジメチル−２−（２，２−ジフルオロプ
ロピル−３−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビ
フェン−４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピ
リミジン、 （84) ５，７−ジメチル−２−トランス−２−ブテニル
−３−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン
−４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン、 （85) ５，７−ジメチル−３−〔（２′−（テトラゾー
ル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−２−ト
ランス−１−プロペニルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミ
ジン、 （86) ２−アリル−５，７−ジメチル−３−〔（２′−
（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチ
ル〕−ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （87) ５，７−ジメチル−２−（２−プロピニル）−３
−〔（２′−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （88) ２−（２−ブチニル）−５，７−ジメチル−３−
〔（２′−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （89) ５，７−ジメチル−３−〔（２′−テトラゾール
−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−２−
（４，４，４−トリフルオロ−２−ブチニル）ピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （90) ５，７−ジメチル−３−〔（２′−テトラゾール
−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラゾロ〔１，
５−ａ〕ピリミジン、 （91) ５，７−ジメチル−２−エチル−３−〔（２′−
（Ｎ−（（フェニルスルホニル）カルボキサミド）ビフ
ェン−４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ミジン、 （92) ５，７−ジメチル−２−エチル−３−〔（２′−
（Ｎ−（（メチルスルホニル）カルボキサミド）ビフェ
ン−４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミ
ジン、 （93) ５，７−ジメチル−２−エチル−３−〔（２′−
（Ｎ−（（トリフルオロメチルスルホニル）カルボキサ
ミド）ビフェン−４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５
−ａ〕ピリミジン、 （94) ３−〔（２′−（Ｎ−（（２−アミノエチル）ス
ルホニル）カルボキサミド）ビフェン−４−イル）メチ
ル〕−５，７−ジメチル−２−エチルピラゾロ〔１，５
−ａ〕ピリミジン、 （95) ５，７−ジメチル−２−エチル−３−〔（２′−
（Ｎ−（（モルホリン−４−イル）スルホニル）カルボ
キサミド）ビフェン−４−イル）メチル〕ピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン、
【００１１】（96) ５，７−ジメチル−〔（２′−（Ｎ
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）カルボキサミ
ド）ビフェン−４−イル）メチル〕−２−エチル−３−
ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （97) ３−〔（２′−（Ｎ−（シクロペンチルスルホニ
ル）カルボキサミド）ビフェン−４−イル）メチル〕−
５，７−ジメチル−２−エチルピラゾロ〔１，５−ａ〕
ピリミジン、 （98) ５，７−ジメチル−２−エチル−３−〔（２′−
（Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ビフェン−４−イル）
メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （99) ５，７−ジメチル−３−〔（２′−（Ｎ−（４，
６−ジメチルピリミジン−２−イル）スルファミド）ビ
フェン−４−イル）メチル〕−２−エチルピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （100)５，７−ジメチル−２−エチル−３−〔（２′−
（Ｎ−（トリアジン−２−イル）スルファミド）ビフェ
ン−４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミ
ジン、 （101)５，７−ジメチル−２−エチル−３−〔（２′−
（Ｎ−（オキサゾール−２−イル）スルファミド）ビフ
ェン−４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ミジン、 （102)３−〔（２′−（Ｎ−（アセチル）スルホンアミ
ド）ビフェン−４−イル）メチル〕−５，７−ジメチル
−２−エチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （103)３−〔（２′−（Ｎ−（ベンゾイル）スルホンア
ミド）ビフェン−４−イル）メチル〕−５，７−ジメチ
ル−２−エチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （104)５，７−ジメチル−２−エチル−３−〔（２′−
（Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）スルファミド）ビフェ
ン−４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミ
ジン、 （105)３−〔（２′−（Ｎ−（４−クロロベンゾイル）
スルホンアミド）ビフェン−４−イル）メチル〕−５，
７−ジメチル−２−エチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ミジン、 （106)５，７−ジメチル−２−エチル−３−〔（２′−
（Ｎ−（（モルホリン−４−イル）カルボニル）スルフ
ァミド）ビフェン−４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，
５−ａ〕ピリミジン、 （107)５，７−ジメチル−２−エチル−３−〔（２′−
（Ｎ−（（ピペラジン−１−イル）カルボニル）スルフ
ァミド）ビフェン−４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，
５−ａ〕ピリミジン、 （108) ５，７−ジメチル−２−エチル−３−〔（２′
−（（Ｎ−（トリフルオロメチル）カルボニル）スルフ
ァミド）ビフェン−４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，
５−ａ〕ピリミジン、 （109)３−〔（２′−（Ｎ−（（２−カルボキシエチ
ル）カルボニル）スルファミド）ビフェン−４−イル）
メチル〕−５，７−ジメチル−２−エチルピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （110)５，７−ジメチル−３−〔（２′−（（Ｎ−（２
−エトキシエチル）カルボニル）スルファミド）ビフェ
ン−４−イル）メチル〕−２−エチルピラゾロ〔１，５
−ａ〕ピリミジン、 （111)５，７−ジメチル−２−エチル−３−〔（２′−
（Ｎ−（（フェニルスルホニル）カルボキサミド）メチ
ルビフェン−４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジン、 （112)５，７−ジメチル−３−〔（２′−（Ｎ−（４，
６−ジメチルピリミジン−２−イル）スルファミド）メ
チルビフェン−４−イル）メチル〕−２−エチルピラゾ
ロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （113)５−カルボエトキシ−２−シクロプロピル−７−
メチル−３−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビ
フェン−４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピ
リミジン、 （114)５−カルボエトキシ−７−メチル−２−プロピル
−３−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン
−４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン、 （115)３−〔（２′−（Ｎ−（ベンゾイル）スルホンア
ミド）ビフェン−４−イル）メチル〕−５−カルボエト
キシ−２−シクロプロピル−７−メチルピラゾロ〔１，
５−ａ〕ピリミジン及び （116)３−〔（２′−（Ｎ−（ベンゾイル）スルホンア
ミド）ビフェン−４−イル）メチル〕−５−カルボエト
キシ−７−メチル−２−プロピルピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジン、 （117)２−シクロプロピル−５，７−ジメチル−３−
〔（２′−（Ｎ−（ブトキシカルボニル）スルホンアミ
ド）ビフェン−４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジン、 （118)２−シクロプロピル−５，７−ジメチル−３−
〔（２′−（Ｎ−（ブトキシカルボニル）スルホンアミ
ド）−５′−イソブチルビフェン−４−イル）メチル〕
ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （119)２−シクロプロピル−５，７−ジメチル−３−
〔（２′−（Ｎ−（ブトキシカルボニル）スルホンアミ
ド）−５′−プロピルビフェン−４−イル）メチル〕ピ
ラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （120)２−シクロプロピル−５，７−ジメチル−３−
〔（２′−（Ｎ−（プロポキシカルボニル）スルホンア
ミド）−５′−イソブチルビフェン−４−イル）メチ
ル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （121)２−シクロプロピル−５，７−ジメチル−３−
〔（２′−（Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）スルホ
ンアミド）ビフェン−４−イル）メチル〕ピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン、 （122)２−シクロプロピル−５，７−ジメチル−３−
〔（２′−（Ｎ−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロプ
ロパン−１−カルボニル）スルホンアミド）ビフェン−
４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン、 （123)２−シクロプロピル−５，７−ジメチル−３−
〔（２′−（Ｎ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプ
ロパン−１−カルボニル）スルホンアミド）ビフェン−
４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン、 （124)２−シクロプロピル−５，７−ジメチル−３−
〔（２′−（Ｎ−（シアノ）スルホンアミド）ビフェン
−４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン、 （125)２−シクロプロピル−５，７−ジメチル−３−
〔（２′−（Ｎ−（２−チアゾロ）スルホンアミド）ビ
フェン−４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピ
リミジン、 （126)Ｎ，Ｎ，７−トリメチル−２−シクロプロピル−
３−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−
４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン
−５−カルボキサミド、 （127)Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シクロプロピル−７−メ
チル−３−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェン−４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ミジン−５−カルボキサミド、 （128)Ｎ，Ｎ，５，７−テトラメチル−２−シクロプロ
ピル−３−〔（２′−（Ｎ−（シクロプロパンカルボニ
ル）スルホンアミド）ビフェン−４−イル）メチル〕ピ
ラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−５−カルボキサミ
ド、 （129)Ｎ，Ｎ，５，７−テトラメチル−２−シクロプロ
ピル−３−〔（２′−（Ｎ−（（Ｒ）−２，２−ジメチ
ルシクロプロパン−１−カルボニル）スルホンアミド）
ビフェン−４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕
ピリミジン−５−カルボキサミド、 （130)Ｎ，Ｎ，５，７−テトラメチル−２−シクロプロ
ピル−３−〔（２′−（Ｎ−（（Ｓ）−２，２−ジメチ
ルシクロプロパン−１−カルボニル）スルホンアミド）
ビフェン−４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕
ピリミジン−５−カルボキサミド、 （131)Ｎ，Ｎ，５，７−テトラメチル−２−シクロプロ
ピル−３−〔（２′−（Ｎ−（シアノ）スルホンアミ
ド）ビフェン−４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジン−５−カルボキサミド、 （132)Ｎ，Ｎ，５，７−テトラメチル−２−シクロプロ
ピル−３−〔（２′−（Ｎ−（２−チアゾロ）スルホン
アミド）ビフェン−４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，
５−ａ〕ピリミジン−５−カルボキサミドである。
【００１２】第２実施態様としては式（Ｉ）の
【化３２】 Ｒ1aが
【化３３】 （ｅ）−CO2R29、 （ｆ）−CONHSO2R20、 （ｇ）−SO2NHCOR20、 （ｈ）−SO2NH −ヘテロアリール、 （ｉ）−CH2SO2NH−ヘテロアリール、 （ｊ）−CH2SO2NHCO−R20 、 （ｋ）−CH2CONH −SO2R20、 （ｌ）−NHSO2NHCO −R20 、 （ｍ）−NHCONHSO2 −R20 、 （ｎ）−CONHSO2NR4R20 、 （ｏ）−SO2NHCONR4R20 又は （ｐ）−SO2NHCO2R20 であり、
【００１３】Ｒ2a及びＲ2bがＨ、Ｆ、Cl、CF3 、（C1〜
C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル又は（C2〜
C6）−アルキニルであり、Ｒ3aがＨ、Ｆ又はClであり、
Ｒ3bがＨ、Ｆ、Cl、CF3 、（C1〜C6）−アルキル、（C2
〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C5〜
C6）−シクロアルキル、−COOCH3、−COOC2H5、−SO2-C
H3 、−N(R4)2又は−NH−SO2CH3であり、Ｅが単結合、
−Ｏ−又は−Ｓ−であり、 Ｒ6 が（ａ）置換されないか又はCl、CF3 、CCl3、−Ｏ
−CH3 、−OC2H5 、−Ｓ−CH3 、−Ｓ−C2H5又はフェニ
ルからなる群から選択される置換基で置換された（C1〜
C5）−アルキル、 （ｂ）（C2〜C5）−アルケニル又は（C2〜C5）−アルキ
ニル又は （ｃ）（C3〜C5）−シクロアルキルであり、
【００１４】Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cが独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）（C1〜C4）−アルキル、 （ｃ）（C2〜C4）−アルケニル、 （ｄ）−OH、 （ｅ）−CH2OCOR4、 （ｆ）−NH2 、
【化３４】 （ｉ）−（C1〜C4）−アルコキシ、 （ｊ）−NH〔（C1〜C4）−アルキル〕、 （ｋ）− N〔（C1〜C4）−アルキル〕2 、 （ｌ）Cl、Ｆ又はBr、 （ｍ）−CF3 、 （ｎ）−CO2R4 、 （ｏ）−CH2 −OH、 （ｐ）５又は６員飽和複素環、 （ｑ）−CO−アリール、 （ｒ）−S(O)n −（C1〜C4）−アルキル、 （ｓ）−SO2 −NH−（C1〜C4）−アルキル、 （ｔ）−SO2 −NH−アリール、 （ｕ）−NH−SO2CH3、 （ｖ）アリール、 （ｗ）ヘテロアリール、 （ｘ）− N〔CH2CH2〕G 、 （ｙ）−CON 〔CH2CH2〕2G、 （ｚ）−CON(R4)2又は
【化３５】 であり、ＸがＣ−Ｃ単結合又は−CO−である化合物であ
る。
【００１５】この実施態様の種類としてはＲ1aが（ａ）
−COOH、
【化３６】 （ｄ）−NH−SO2 −CF3 、 （ｅ）−CONHSO2R20、 （ｆ）−SO2NHCOR20、 （ｇ）−SO2NH −ヘテロアリール、 （ｈ）−CH2SO2NH−ヘテロアリール、 （ｉ）−CH2SO2NHCO−R20 、 （ｊ）−CH2CONH −SOR20 、 （ｋ）−NHSO2NHCO −R20 、 （ｌ）−NHCONHSO2 −R20 、 （ｍ）−CONHSO2NR4R20 、 （ｎ）−SO2NHCONR4R20 、又は （ｏ）−SO2NHCO2R20 ；であり、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3a及び
Ｒ3bが各々ＨでありＲ6 がｎ−プロピル、ｎ−ブチル、
メチル、エチル、シクロプロピル又は−CH2 −Ｓ−CH3
であり、Ｒ7aが−（C1〜C4）−アルキル、アリール、ヘ
テロアリール、−（C1〜C4）−パーフルオロアルキル、
−（C3〜C6）−シクロアルキルであり、Ｒ7bが−Ｈ、−
Ｆ、−Cl、−（C1〜C4）−アルキル、−（C1〜C4）−パ
ーフルオロアルキルであり、Ｒ7cが−（C1〜C4）−アル
キル、アリール、ヘテロアリール、−（C1〜C4）−パー
フルオロアルキル、CON(R4)2、−（C3〜C6）−シクロア
ルキル、CO2R4 、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、 N
〔CH2CH2〕2NH 、 N〔CH2CH2〕2NCOR20 、NHSO2CF3、SO
2NHCOR20又は CON〔（C1〜C2）−アルキル〕2 であり、
Ｅが単結合又は−Ｓ−であり、Ｘが単結合である化合物
である。
【００１６】上述の種類の具体例は次の化合物である。 （１） ２−ブチル−３−〔（２′−カルボキシビフェ
ン−４−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダ
ジン、 （２） ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）メチル〕−２−プロピルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピ
リダジン、 （３） ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）メチル〕−２−エチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリ
ダジン、 （４） ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）メチル〕−２−イソプロピルイミダゾ〔１，２−
ｂ〕ピリダジン、 （５） ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）メチル〕−２−シクロプロピルイミダゾ〔１，２−
ｂ〕ピリダジン、 （６） ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）メチル〕−７−メチル−２−プロピルイミダゾ
〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （７） ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）メチル〕−７−エチル−２−プロピルイミダゾ
〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （８） ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）メチル〕−２−エチル−７−メチルイミダゾ〔１，
２−ｂ〕ピリダジン、 （９） ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）メチル〕−２，７−ジエチルイミダゾ〔１，２−
ｂ〕ピリダジン、 （１０） ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）メチル〕−５，７−ジメチル−２−プロピルイミダ
ゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、
【００１７】（１１） ３−〔（２′−カルボキシビフ
ェン−４−イル）メチル〕−５，７−ジメチル−２−エ
チルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （１２） ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）メチル〕−２−シクロプロピル−５，７−ジメチル
イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （１３） ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）メチル〕−５−エチル−７−メチル−２−プロピル
イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （１４） ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）メチル〕−２，５−ジエチル−７−メチルイミダゾ
〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （１５） ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）メチル〕−２−エチル−７−メチル−５−メチルア
ミノイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （１６） ５−アミノ−３−〔（２′−カルボキシビフ
ェン−４−イル）メチル〕−７−メチル−２−エチルイ
ミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （１７） ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）メチル〕−２−エチル−５−メチルアミノ−７−ト
リフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （１８） ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）メチル〕−２−エチル−５−メチル−７−メチルア
ミノイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （１９） ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）メチル〕−７−ジメチルアミノ−２−エチル−５−
メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （２０） ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）メチル〕−２−エチル−５−メチル−７−フェニル
アミノイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、
【００１８】（２１） ３−〔（２′−カルボキシビフ
ェン−４−イル）メチル〕−２−エチル−５−メチル−
７−（モルホリン−４−イル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕
ピリダジン、 （２２） ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）メチル〕−２−エチル−７−メチル−５−（モルホ
リン−４−イル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （２３） ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）メチル〕−２−エチル−７−メトキシ−５−メチル
イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （２４） ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）メチル〕−２−エチル−５−ヒドロキシメチル−７
−メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （２５） ５−カルボキシ−３−〔（２′−カルボキシ
ビフェン−４−イル）メチル〕−２−エチル−７−メチ
ルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （２６） ５−カルボメトキシ−３−〔（２′−カルボ
キシビフェン−４−イル）メチル〕−２−エチル−７−
メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （２７） ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）メチル〕−２−エチル−７−メチル−５−フェニル
イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （２８） ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）メチル〕−５−（２−クロロ）フェニル−２−エチ
ル−７−メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （２９） ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）メチル〕−５−（４−クロロ）フェニル−２−エチ
ル−７−メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （３０） ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）メチル〕−２−エチル−７−メチル−５−（２−ト
リフルオロメチル）フェニルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピ
リダジン、
【００１９】（３１） ６−アミノ−３−〔（２′−カ
ルボキシビフェン−４−イル）メチル〕−５，７−ジメ
チル−２−エチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （３２） ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）メチル〕−５，７−ジメチル−２−エチル−６−エ
チル−アミノイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （３３） ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）メチル〕−５，７−ジメチル−２−エチル−６−フ
ルオロイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （３４） ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）メチル〕−５，７−ジメチル−２−（２，２，２−
トリフルオロエチル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジ
ン、 （３５） ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）メチル〕−５，７−ジメチル−２−（ペンタフルオ
ロエチル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （３６） ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）メチル〕−５，７−ジメチル−２−（３，３，３−
トリフルオロエチル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジ
ン、 （３７） ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）メチル〕−５，７−ジメチル−２−（４，４，４−
トリフルオロブチル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジ
ン、 （３８） ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）メチル〕−５，７−ジメチル−２−（２，２−ジフ
ルオロプロピル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （３９） ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）メチル〕−５，７−ジメチル−２−トランス−２−
ブテニルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （４０） ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）メチル〕−５，７−ジメチル−２−トランス−１−
プロペニルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、
【００２０】（４１） ２−アリル−３−〔（２′−カ
ルボキシビフェン−４−イル）メチル〕−５，７−ジメ
チルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （４２） ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）メチル〕−５，７−ジメチル−２−（２−プロピニ
ル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （４３） ２−（２−ブチニル）−３−〔（２′−カル
ボキシビフェン−４−イル）メチル〕−５，７−ジメチ
ルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （４４） ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）メチル〕−５，７−ジメチル−２−（４，４，４−
トリフルオロ−２−ブチニル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕
ピリダジン、 （４５） ３−〔（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）メチル〕−５，７−ジメチル−２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダ
ジン、 （４６） ２−ブチル−３−〔（２′−（テトラゾール
−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕イミダゾ
〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （４７） ２−プロピル−３−〔（２′−（テトラゾー
ル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕イミダゾ
〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （４８） ２−エチル−３−〔（２′−（テトラゾール
−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕イミダゾ
〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （４９） ２−イソプロピル−３−〔（２′−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕イミ
ダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （５０） ２−シクロプロピル−３−〔（２′−（テト
ラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕イ
ミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、
【００２１】（５１） ７−メチル−２−プロピル−３
−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４
−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （５２） ７−エチル−２−プロピル−３−〔（２′−
（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチ
ル〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （５３） ２−エチル−７−メチル−３−〔（２′−
（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチ
ル〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （５４） ２，７−ジエチル−３−〔（２′−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕イミ
ダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （５５） ５，７−ジメチル−２−プロピル−３−
〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （５６） ５，７−ジメチル−２−エチル−３−
〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （５７） ２−シクロプロピル−５，７−ジメチル−３
−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４
−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （５８） ５−エチル−７−メチル−２−プロピル−３
−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４
−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （５９） ２，５−ジエチル−７−メチル−３−
〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （６０） ２−エチル−７−メチル−５−メチルアミノ
−３−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン
−４−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジ
ン、
【００２２】（６１） ５−アミノ−７−メチル−２−
エチル−３−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビ
フェン−４−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピ
リダジン、 （６２） ２−エチル−５−メチルアミノ−７−トリフ
ルオロメチル−３−〔（２′−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェン−４−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−
ｂ〕ピリダジン、 （６３） ２−エチル−５−メチル−７−メチルアミノ
−３−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン
−４−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジ
ン、 （６４） ７−ジメチルアミノ−２−エチル−５−メチ
ル−３−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェ
ン−４−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダ
ジン、 （６５） ２−エチル−５−メチル−７−フェニルアミ
ノ−３−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェ
ン−４−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダ
ジン、 （６６） ２−エチル−５−メチル−７−（モルホリン
−４−イル）−３−〔（２′−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェン−４−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−
ｂ〕ピリダジン、 （６７） ２−エチル−７−メチル−５−（モルホリン
−４−イル）−３−〔（２′−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェン−４−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−
ｂ〕ピリダジン、 （６８） ２−エチル−７−メトキシ−５−メチル−３
−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４
−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （６９） ２−エチル−５−ヒドロキシメチル−７−メ
チル−３−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェン−４−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリ
ダジン、 （７０） ５−カルボキシ−２−エチル−７−メチル−
３−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−
４−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジ
ン、
【００２３】（７１） ５−カルボメトキシ−２−エチ
ル−７−メチル−３−〔（２′−（テトラゾール−５−
イル）ビフェン−４−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２
−ｂ〕ピリダジン、 （７２） ２−エチル−７−メチル−５−フェニル−３
−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４
−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （７３） ５−（２−クロロ）フェニル−２−エチル−
７−メチル−３−〔（２′−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェン−４−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−
ｂ〕ピリダジン、 （７４） ５−（４−クロロ）フェニル−２−エチル−
７−メチル−３−〔（２′−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェン−４−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−
ｂ〕ピリダジン、 （７５） ２−エチル−７−メチル−５−（２−トリフ
ルオロメチル）フェニル−３−〔（２′−（テトラゾー
ル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕イミダゾ
〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （７６） ６−アミノ−５，７−ジメチル−２−エチル
−３−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン
−４−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジ
ン、 （７７） ５，７−ジメチル−２−エチル−６−エチル
アミノ−３−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビ
フェン−４−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピ
リダジン、 （７８） ５，７−ジメチル−２−エチル−６−フルオ
ロ−３−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェ
ン−４−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダ
ジン、 （７９） ５，７−ジメチル−３−〔（２′−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−２
−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾ〔１，
２−ｂ〕ピリダジン、 （８０） ５，７−ジメチル−２−（ペンタフルオロエ
チル）−３−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビ
フェン−４−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピ
リダジン、
【００２４】（８１） ５，７−ジメチル−３−
〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル〕−２−（３，３，３−トリフルオロプロ
ピル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （８２） ５，７−ジメチル−３−〔（２′−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−２
−（４，４，４−トリフルオロブチル）イミダゾ〔１，
２−ｂ〕ピリダジン、 （８３） ５，７−ジメチル−２−（２，２−ジフルオ
ロプロピル）−３−〔（２′−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェン−４−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−
ｂ〕ピリダジン、 （８４） ５，７−ジメチル−２−トランス−２−ブテ
ニル−３−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェン−４−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリ
ダジン、 （８５） ５，７−ジメチル−３−〔（２′−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−２
−トランス−１−プロペニルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピ
リダジン、 （８６） ２−アリル−５，７−ジメチル−３−
〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （８７） ５，７−ジメチル−２−（２−プロピニル）
−３−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン
−４−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジ
ン、 （８８） ２−（２−ブチニル）−５，７−ジメチル−
３−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−
４−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジ
ン、 （８９） ５，７−ジメチル−３−〔（２′−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−２
−（４，４，４−トリフルオロ−２−ブチニル）イミダ
ゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （９０） ５，７−ジメチル−３−〔（２′−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−２
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イミダゾ
〔１，２−ｂ〕ピリダジン、
【００２５】（９１） ５，７−ジメチル−２−エチル
−３−〔（２′−（Ｎ−（（フェニルスルホニル）カル
ボキサミド）ビフェン−４−イル）メチル〕イミダゾ
〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （９２） ５，７−ジメチル−２−エチル−３−
〔（２′−（Ｎ−（（メチルスルホニル）カルボキサミ
ド）ビフェン−４−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−
ｂ〕ピリダジン、 （９３） ５，７−ジメチル−２−エチル−３−
〔（２′−（Ｎ−（（トリフルオロメチルスルホニル）
カルボキサミド）ビフェン−４−イル）メチル〕イミダ
ゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （９４） ３−〔（２′−（Ｎ−（（２−アミノエチ
ル）スルホニル）カルボキサミド）ビフェン−４−イ
ル）メチル〕−５，７−ジメチル−２−エチルイミダゾ
〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （９５） ５，７−ジメチル−２−エチル−３−
〔（２′−（Ｎ−（（モルホリン−４−イル）スルホニ
ル）カルボキサミド）ビフェン−４−イル）メチル〕イ
ミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （９６） ５，７−ジメチル−〔（２′−（Ｎ−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）カルボキサミド）ビフ
ェン−４−イル）メチル〕−２−エチル−３−イミダゾ
〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （９７） ３−〔（２′−（Ｎ−（シクロペンチルスル
ホニル）カルボキサミド）ビフェン−４−イル）メチ
ル〕−５，７−ジメチル−２−エチルイミダゾ〔１，２
−ｂ〕ピリダジン、 （９８） ５，７−ジメチル−２−エチル−３−
〔（２′−（Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ビフェン−
４−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジ
ン、 （９９） ５，７−ジメチル−３−〔（２′−（Ｎ−
（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）スルファミ
ド）ビフェン−４−イル）メチル〕−２−エチルイミダ
ゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （１００） ５，７−ジメチル−２−エチル−３−
〔（２′−（Ｎ−（トリアジン−２−イル）スルファミ
ド）ビフェン−４−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−
ｂ〕ピリダジン、
【００２６】（１０１） ５，７−ジメチル−２−エチ
ル−３−〔（２′−（Ｎ−（オキサゾール−２−イル）
スルファミド）ビフェン−４−イル）メチル〕イミダゾ
〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （１０２） ３−〔（２′−（Ｎ−（アセチル）スルホ
ンアミド）ビフェン−４−イル）メチル〕−５，７−ジ
メチル−２−エチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジ
ン、 （１０３） ３−〔（２′−（Ｎ−（ベンゾイル）スル
ホンアミド）ビフェン−４−イル）メチル〕−５，７−
ジメチル−２−エチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジ
ン、 （１０４） ５，７−ジメチル−２−エチル−３−
〔（２′−（Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）スルファミ
ド）ビフェン−４−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−
ｂ〕ピリダジン、 （１０５） ３−〔（２′−（Ｎ−（４−クロロベンゾ
イル）スルホンアミド）ビフェン−４−イル）メチル〕
−５，７−ジメチル−２−エチルイミダゾ〔１，２−
ｂ〕ピリダジン、 （１０６） ５，７−ジメチル−２−エチル−３−
〔（２′−（Ｎ−（（モルホリン−４−イル）カルボニ
ル）スルファミド）ビフェン−４−イル）メチル〕イミ
ダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （１０７） ５，７−ジメチル−２−エチル−３−
〔（２′−（Ｎ−（（ピペラジン−１−イル）カルボニ
ル）スルファミド）ビフェン−４−イル）メチル〕イミ
ダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （１０８） ５，７−ジメチル−２−エチル−３−
〔（２′−（（Ｎ−（トリフルオロメチル）カルボニ
ル）スルファミド）ビフェン−４−イル）メチル〕イミ
ダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （１０９） ３−〔（２′−（Ｎ−（（２−カルボキシ
エチル）カルボニル）スルファミド）ビフェン−４−イ
ル）メチル〕−５，７−ジメチル−２−エチルイミダゾ
〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （１１０） ５，７−ジメチル−３−〔（２′−（（Ｎ
−（２−エトキシエチル）カルボニル）スルファミド）
ビフェン−４−イル）メチル〕−２−エチルイミダゾ
〔１，２−ｂ〕ピリダジン、
【００２７】（１１１） ５，７−ジメチル−２−エチ
ル−３−〔（２′−（Ｎ−（（フェニルスルホニル）カ
ルボキサミド）メチルビフェン−４−イル）メチル〕イ
ミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （１１２） ５，７−ジメチル−３−〔（２′−（Ｎ−
（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）スルファミ
ド）メチルビフェン−４−イル）メチル〕−２−エチル
イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （１１３） ５−カルボエトキシ−２−シクロプロピル
−７−メチル−３−〔（２′−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェン−４−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−
ｂ〕ピリダジン、 （１１４） ５−カルボエトキシ−７−メチル−２−プ
ロピル−３−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビ
フェン−４−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピ
リダジン、 （１１５） ３−〔（２′−（Ｎ−（ベンゾイル）スル
ホンアミド）ビフェン−４−イル）メチル〕−５−カル
ボエトキシ−２−シクロプロピル−７−メチルイミダゾ
〔１，２−ｂ〕ピリダジン及び （１１６） ３−〔（２′−（Ｎ−（ベンゾイル）スル
ホンアミド）ビフェン−４−イル）メチル〕−５−カル
ボエトキシ−７−メチル−２−プロピルイミダゾ〔１，
２−ｂ〕ピリダジン、 （１１７） ２−シクロプロピル−５，７−ジメチル−
３−〔（２′−（Ｎ−（ブトキシカルボニル）スルホン
アミド）ビフェン−４−イル）メチル〕イミダゾ〔１，
２−ｂ〕ピリダジン、 （１１８） ２−シクロプロピル−５，７−ジメチル−
３−〔（２′−（Ｎ−（ブトキシカルボニル）スルホン
アミド）−５′−イソブチルビフェン−４−イル）メチ
ル〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （１１９） ２−シクロプロピル−５，７−ジメチル−
３−〔（２′−（Ｎ−（ブトキシカルボニル）スルホン
アミド）−５′−プロピルビフェン−４−イル）メチ
ル〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （１２０） ２−シクロプロピル−５，７−ジメチル−
３−〔（２′−（Ｎ−（プロポキシカルボニル）スルホ
ンアミド）−５′−イソブチルビフェン−４−イル）メ
チル〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、
【００２８】（１２１） ２−シクロプロピル−５，７
−ジメチル−３−〔（２′−（Ｎ−（シクロプロパンカ
ルボニル）スルホンアミド）ビフェン−４−イル）メチ
ル〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、 （１２２） ２−シクロプロピル−５，７−ジメチル−
３−〔（２′−（Ｎ−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシク
ロプロパン−１−カルボニル）スルホンアミド）ビフェ
ン−４−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダ
ジン、 （１２３） ２−シクロプロピル−５，７−ジメチル−
３−〔（２′−（Ｎ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシク
ロプロパン−１−カルボニル）スルホンアミド）ビフェ
ン−４−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダ
ジン、 （１２４） ２−シクロプロピル−５，７−ジメチル−
３−〔（２′−（Ｎ−（シアノ）スルホンアミド）ビフ
ェン−４−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリ
ダジン、 （１２５） ２−シクロプロピル−５，７−ジメチル−
３−〔（２′−（Ｎ−（２−チアゾロ）スルホンアミ
ド）ビフェン−４−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−
ｂ〕ピリダジン、 （１２６） Ｎ，Ｎ，７−トリメチル−２−シクロプロ
ピル−３−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェン−４−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリ
ダジン−５−カルボキサミド、 （１２７） Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シクロプロピル−
７−メチル−３−〔（２′−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェン−４−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２−
ｂ〕ピリダジン−５−カルボキサミド、 （１２８） Ｎ，Ｎ，５，７−テトラメチル−２−シク
ロプロピル−３−〔（２′−（Ｎ−（シクロプロパンカ
ルボニル）スルホンアミド）ビフェン−４−イル）メチ
ル〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−５−カルボキ
サミド、 （１２９） Ｎ，Ｎ，５，７−テトラメチル−２−シク
ロプロピル−３−〔（２′−（Ｎ−（（Ｒ）−２，２−
ジメチルシクロプロパン−１−カルボニル）スルホンア
ミド）ビフェン−４−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２
−ｂ〕ピリダジン−５−カルボキサミド、 （１３０） Ｎ，Ｎ，５，７−テトラメチル−２−シク
ロプロピル−３−〔（２′−（Ｎ−（（Ｓ）−２，２−
ジメチルシクロプロパン−１−カルボニル）スルホンア
ミド）ビフェン−４−イル）メチル〕イミダゾ〔１，２
−ｂ〕ピリダジン−５−カルボキサミド、 （１３１） Ｎ，Ｎ，５，７−テトラメチル−２−シク
ロプロピル−３−〔（２′−（Ｎ−（シアノ）スルホン
アミド）ビフェン−４−イル）メチル〕イミダゾ〔１，
２−ｂ〕ピリダジン−５−カルボキサミド、 （１３２） Ｎ，Ｎ，５，７−テトラメチル−２−シク
ロプロピル−３−〔（２′−（Ｎ−（２−チアゾロ）ス
ルホンアミド）ビフェン−４−イル）メチル〕イミダゾ
〔１，２−ｂ〕ピリダジン−５−カルボキサミド。
【００２９】式（Ｉ）の化合物の第３実施態様は化合物
【化３７】 （式中 Ｒ1 は（ａ）−CO2H、 （ｂ）−CO2R29、 （ｃ）−CONH−SO2 −R20 、 （ｄ）−CONHSO2NR8R8 、 （ｅ）−CONHOR5 、
【化３８】 （ｇ）−CN、 （ｈ）CONHNHSO2CF3、 （ｉ）CH2SO2NH−ヘテロアリール、 （ｊ）CH2SO2NHCOR20 、 （ｋ）CH2CONHSO2R20 、
【化３９】 Ｒ2a及びＲ2bがＨ、Br、Ｉ、Ｆ、Cl、CF3 、（C1〜C6）
−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−ア
ルキニル、（C1〜C4）−アルコキシル又はフェニルであ
る。Ｒ3a及びＲ3bは独立してBr、Ｉ、Cl、Ｆ、（C1〜
C4）−アルキル、（C2〜C4）−アルケニル、（C2〜C4）
−アルキニル、（C1〜C4）−アルコキシル、NO2 、CF
3 、SO2NR8R8、（C1〜C4）−アルキルチオ、ヒドロキシ
ル又は NR8R8である。Ｅは単結合、−Ｏ−又は−Ｓ−で
ある。
【００３０】Ｒ6 は（ａ）置換されないか又はCl、CF
3 、CCl3、−Ｏ−CH3 、−OC2H5 、−Ｓ−CH3 、−Ｓ−
C2H5又はフェニルからなる群から選択される置換基で置
換された（C1〜C5）−アルキル、 （ｂ）（C2〜C5）−アルケニル又は（C2〜C5）−アルキ
ニル、 （ｃ）（C3〜C5）−シクロアルキルである。
【００３１】Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cは独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）（C1〜C4）−アルキル、 （ｃ）（C2〜C4）−アルケニル、 （ｄ）−OH、 （ｅ）−CH2OCOR4、 （ｆ）−NH2 、
【化４０】 （ｉ）−（C1〜C4）−アルコキシ、 （ｊ）−NH〔（C1〜C4）−アルキル〕、 （ｋ）− N〔（C1〜C4）−アルキル〕2 、 （ｌ）Cl、Ｆ又はBr、 （ｍ）−CF3 、 （ｎ）−CO2R4 、 （ｏ）−CH2 −OH、 （ｐ）１個の窒素原子を含有し、Ｎ、Ｏ又はＳから選択
される他の１個のヘテロ原子を含有していてもよい、５
又は６員飽和複素環、例えばピロリジン、モルホリン又
はピペラジン、 （ｑ）上で定義した−CO−アリール、 （ｒ）−S(O)n −（C1〜C4）−アルキル、 （ｓ）−SO2 −NH−（C1〜C4）−アルキル、 （ｔ）−SO2 −NH−アリール、 （ｕ）−NH−SO2CH3、 （ｖ）アリール、 （ｗ）ヘテロアリール、 （ｘ）− N〔CH2CH2〕2G、 （ｙ）−CON 〔CH2CH2〕2G、 （ｚ）−CON(R4)2、
【化４１】 であり、Ｘは−OCHR1 −、−R1CHO −、−NR15CHR1−又
は−CHR1NR15−である。）である。
【００３２】この実施態様の種類としては Ｒ1 が（ａ）−CO2H、 （ｂ）−CO2R29、 （ｃ）−CONH−SO2 −R20 、 （ｄ）−CONHSO2NR8R8、 （ｅ）−CONHOR5 、
【化４２】 （ｇ）−CN、 （ｈ）CONHNHSO2CF3、 （ｉ）CH2SO2NH−ヘテロアリール、 （ｊ）CH2SO2NHCOR20 、又は （ｋ）CH2CONHSO2R20 ；
【化４３】
【００３３】Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3a及びＲ3bが各々Ｈであ
り、Ｒ6 がｎ−プロピル、ｎ−ブチル、メチル、エチ
ル、シクロプロピル又は−CH2 −Ｓ−CH3 であり、Ｒ7a
が−（C1〜C4）−アルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、−（C1〜C4）−パーフルオロアルキル、−（C3〜
C6）−シクロアルキルであり、Ｒ7bが−Ｈ、−Ｆ、−C
l、−（C1〜C4）−アルキル、−（C1〜C4）−パーフル
オロアルキルであり、Ｒ7cが−（C1〜C4）−アルキル、
アリール、ヘテロアリール、−（C1〜C4）−パーフルオ
ロアルキル、CON(R4)2、−（C3〜C6）−シクロアルキ
ル、CO2R4 、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、 N〔CH2C
H2〕2NH 、 N〔CH2CH2〕2NCOR20 、NHSO2CF3、SO2NHCOR
20又は CON〔( C1〜C2）−アルキル〕2 であり、Ｅが単
結合又は−Ｓ−であり、Ｘが−OCHR1 −又は−CHR1−Ｏ
−である化合物である。
【００３４】上述の種類の具体例は以下の表で挙げる次
の化合物である。
【化４４】
【化４５】
【化４６】
【化４７】 式（Ｉ）の化合物の第４の実施態様は
【化４８】 Ｒ1 が（ａ）−CO2H、 （ｂ）−CO2R29、 （ｃ）−CONH−SO2 −R20 、 （ｄ）−CONHSO2NR8R8 、 （ｅ）−CONHOR5 、
【化４９】 （ｇ）−CN、 （ｈ）CONHNHSO2CF3、 （ｉ）CH2SO2NH−ヘテロアリール、 （ｊ）CH2SO2NHCOR20 、又は （ｋ）CH2CONHSO2R20 ；
【化５０】
【００３５】Ｒ2a及びＲ2bがＨ、Br、Ｉ、Ｆ、Cl、CF
3 、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、
（C2〜C6）−アルキニル、（C1〜C4）−アルコキシル又
はフェニルであり、Ｒ3a及びＲ3bが独立してBr、Ｉ、C
l、Ｆ、（C1〜C4）−アルキル、（C2〜C4）−アルケニ
ル、（C2〜C4）−アルキニル、（C1〜C4）−アルコキシ
ル、NO2 、CF3 、SO2NR8R8、（C1〜C4）−アルキルチ
オ、ヒドロキシル又は NR8R8であり、Ｅが単結合、−Ｏ
−又は−Ｓ−であり、 Ｒ6 が（ａ）置換されないか又はCl、CF3 、CCl3、−Ｏ
−CH3 、−OC2H5 、−Ｓ−CH3 、−Ｓ−C2H5又はフェニ
ルからなる群から選択される置換基で置換された（C1〜
C5）−アルキル、 （ｂ）（C2〜C5）−アルケニル又は（C2〜C5）−アルキ
ニル、 （ｃ）（C3〜C5）−シクロアルキルであり、
【００３６】Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cが独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）（C1〜C4）−アルキル、 （ｃ）（C2〜C4）−アルケニル、 （ｄ）−OH、 （ｅ）−CH2OCOR4、 （ｆ）−NH2 、
【化５１】 （ｉ）−（C1〜C4）−アルコキシ、 （ｊ）−NH〔（C1〜C4）−アルキル〕、 （ｋ）− N〔（C1〜C4）−アルキル〕2 、 （ｌ）Cl、Ｆ又はBr、 （ｍ）−CF3 、 （ｎ）−CO2R4 、 （ｏ）−CH2 −OH、 （ｐ）１個の窒素原子を含有し、さらにＮ、Ｏ又はＳか
ら選択される他の１個のヘテロ原子を含有してもよい、
５又は６員飽和複素環、例えばピロリジン、モルホリン
又はピペラジン、 （ｑ）上で定義した−CO−アリール、 （ｒ）−S(O)n −（C1〜C4）−アルキル、 （ｓ）−SO2 −NH−（C1〜C4）−アルキル、 （ｔ）−SO2 −NH−アリール、 （ｕ）−NH−SO2CH3、 （ｖ）アリール、 （ｗ）ヘテロアリール又は （ｘ）− N〔CH2CH2〕2G、 （ｙ）−CON 〔CH2CH2〕2G、 （ｚ）−CON(R4)2、
【化５２】 であり、Ｘが−OCHR1 −、−R1CHO −、−NR15CHR1−、
又は−CHR1NR15−である化合物である。
【００３７】この実施態様の種類としては Ｒ1 が（ａ）−CO2H、 （ｂ）−CO2R29、 （ｃ）−CONH−SO2 −R20 、 （ｄ）−CONHSO2NR8R8、 （ｅ）−CONHOR5 、
【化５３】 （ｇ）−CN、 （ｈ）CONHNHSO2CF3、 （ｉ）CH2SO2NH−ヘテロアリール、 （ｊ）CH2SO2NHCOR20 、 （ｋ）CH2CONHSO2R20 、又は
【化５４】 Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3a及びＲ3bが各々Ｈであり、Ｒ6 がｎ−
プロピル、ｎ−ブチル、メチル、エチル、シクロプロピ
ル又は−CH2 −Ｓ−CH3 であり、Ｒ7aが−（C1〜C4）−
アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（C1〜C4）−
パーフルオロアルキル、−（C3〜C6）−シクロアルキ
ル、Ｒ7bが−Ｈ、−Ｆ、−Cl、−（C1〜C4）−アルキ
ル、−（C1〜C4）−パーフルオロアルキルであり、Ｒ7c
が−（C1〜C4）−アルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、−（C1〜C4）−パーフルオロアルキル、−（C3〜
C6）−シクロアルキル、CO2R4 、１Ｈ−テトラゾール−
５−イル、 N〔CH2CH2〕2NH 、 N〔CH2CH2〕2NCOR20 、
NHSO2CF3、SO2NHCOR20又は CON〔（C1〜C2）−アルキ
ル〕2 であり、Ｅが単結合又は−Ｓ−であり、Ｘが−OC
HR1 −又は−CHR1−Ｏ−である化合物である。
【００３８】上述の種類の具体例は以下の表で挙げる次
の化合物である。
【化５５】
【化５６】
【化５７】
【化５８】
【００３９】前述のアルキル置換基はメチル、エチル、
イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチ
ル等の指定された長さを有する直鎖及び分枝鎖炭化水素
を示す。アルケニル及びアルキニル置換基は各々ビニ
ル、アリル及び２−ブテニルのような炭素−炭素二重結
合又は三重結合を各々含有するように変性される上述の
アルキル基を示す。シクロアルキルは置換されないか又
は他の炭化水素置換基で置換することができる各々３〜
８個のメチレン基からなる環を示し、例えばシクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び４−メチル
シクロヘキシルを包含する。アルコキシ置換基は酸素橋
を介して結合した上述のアルキル基を示す。前述のアリ
ール置換基はフェニル又はナフチルを示す。前述のヘテ
ロアリール置換基は窒素、酸素及びイオウからなる群か
ら選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するあらゆる
５又は６員芳香環を示し、例えばピリジル、チエニル、
フリル、イミダゾリル及びチアゾリルを包含する。
【００４０】 用いられた略記の表 試薬 ： ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド ＡＩＢＮ アゾ（ビス）イソブチロニトリル ＤＤＱ ジクロロジシアノキノン Ａc2Ｏ 無水酢酸 ＴＥＡ トリエチルアミン ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン ＰＰh3 トリフェニルホスフィン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＭＳ−Cl トリメチルシリルクロリド Ｉｍ イミダゾール AcSK チオ酢酸カリウム ｐ−TsOH ｐ−トルエンスルホン酸溶媒 ： ＤＭＦ ジメチルホルムアミド HOAc(AcOH) 酢酸 EtOAc(EtAc) 酢酸エチル Ｈex ヘキサン ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド MeOH メタノール iPrOH イソプロパノールその他 ： rt 室温 ＴＢＤＭＳ ｔ−ブチルジメチルシリル ＯＴｆ OSO2CF3 ＯＴｓ OSO2−（４−メチル）フェニル ＯＭｓ OSO2CH3 Ｐｈ フェニル ＦＡＢ−ＭＳ（ＦＡＢＭＳ） 高速原子衝突質量スペクトル分析 ＮＯＥ 核オーバーハウザー効果 SiO2 シリカゲル トリチル トリフェニルメチル
【００４１】本発明の化合物を製造するためのプロセス
及び方法は下記反応経路で示される。５のようなピラゾ
ロ〔１，５−ａ〕ピリミジン類は経路１、２及び４で示
されるように容易に合成される。経路１において、シア
ノ酢酸は２当量のｎ−ブチルリチウムで二重に脱プロト
ン化され、ジアニオンはR6アシルクロリドで消失され
る。酸性化で生成物は脱カルボキシル化され、β−ケト
ニトリル１を生じる。1次いでこの物質は望ましい側鎖
においてNaH 、ＤＭＳＯ及びアルキルハライド２でアル
キル化され、３を生じる。還流エタノール中におけるβ
−ケトニトリル３とヒドラジンとの縮合からアミノピラ
ゾール４を得（通常単離されない）、しかる後適切なジ
カルボニル（又はジカルボニル相当）化合物との縮合か
らピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン５を得る。2
【００４２】経路２は１２のようなビアリールＡ−II拮
抗剤に至るもう１つの経路を示す。６−ようなｐ−ヨー
ドベンジル基による１のアルキル化から対応β−ケトニ
トリル７を得る。経路１の場合のようなこの物質の縮合
から予想された３−ｐ−ヨードベンジルピラゾロ〔１，
５−ａ〕ピリミジン１０を得る。この物質と有機スズ試
薬１１（又は関連二有機亜鉛試薬１３）とのビアリール
カップリングから、３−ビアリールメチルピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン１２を得る。3
【００４３】経路３は経路４で用いられるジカルボニル
相当物の製造について示す。この物質は経路４で示され
るようにピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン類の５位で
基の部位特異的導入の余地がある。4 この物質と一般化
５−アミノピラゾール４との縮合しかる後過酸化水素酸
化から５−（メチルスルホニル）ピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジン誘導体１６を得る。この物質からニトリ
ルへの変換は、ピリジンもしくはキノリン中で加熱しな
がらCuCNを用いるか又はＤＭＦもしくはＤＭＳＯ中で加
熱しながらNaCNを用いて行うことができる。5 次いでニ
トリルは容易にカルボン酸エステル6 、カルボン酸、ケ
トン又はアルキルに変換される。
【００４４】経路５はＥがＳであるピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジン類に至る経路について示す。２のブロモ
メチル基はＤＭＳＯ及び加熱によりアルデヒドに変換さ
れる。この物質は示されたホスホネートアニオンと縮合
され、しかる後前記のようにケテンジチオアセタールに
変換される。ヒドラジン及びジカルボニルとの縮合から
最終化合物２１を得る。
【００４５】経路６はＥがＮであるピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジン類に至る経路について示す。ブロミド２
によるマロノニトリルのアルキル化から２２を得る。ヒ
ドラジン及びジカルボニルとの縮合から２１を得、しか
る後これは２５を得るためアルキル化及び／又はアシル
化される。
【００４６】スルフィド２１は経路７で示されるように
ナトリウムアルコキシドとの処理で対応アルコキシ誘導
体に容易に変換される。7 スルフィドからスルホンへの
変換は置換反応に役立つであろう。
【化５９】
【化６０】
【化６１】
【化６２】
【化６３】
【化６４】
【化６５】
【化６６】
【化６７】
【化６８】
【００４７】更に好ましいアルキル化剤（３２ａ、３２
ｂ及び３２ｃ；経路８）を含めた置換ベンジルハライド
（２）は、欧州特許出願第253,310 号及び第291,969 号
並びにそこで引用された参考文献で記載されているよう
に製造できる。加えて、Ni（０）又はPd（０）触媒クロ
スカップリング反応を用いてビフェニル前駆体３１ａ、
３１ｂ及び３１ｃを製造する好ましい方法〔Ｅ．ネギ
シ、Ｔ．タカハシ及びＡ．Ｏ．キング、オーガニック・
シンセシス、第６６巻、第６７頁、１９８７年（E.Negi
shi, T.Takahashi and A.O.King, Org.Synthesis, 66,
67(1987)) 〕は経路８で示されている。経路８で示され
るように、ｔ−BuLiによる４−ブロモトルエン（２７）
の処理しかる後ZnCl2 溶液の添加から有機亜鉛化合物
（２９）を得る。次いで化合物（２９）は、Ni(PPh3)Cl
2 の存在下で３０ａ又は３０ｂとカップリングされ、望
ましいビフェニル化合物３１ａ又は３１ｂを得る。同様
に、１−ブロモ−２−ニトロベンゼン（３０ｃ）は、Pd
(PPh3)4 触媒〔Cl2Pd(PPh3)2を(i-Bu)2AlH（２当量）で
処理して製造〕の存在下で有機亜鉛化合物２９とカップ
リングされビフェニル化合物３１ｃを得る。次いでこれ
らの前駆体３１ａ、３１ｂ及び３１ｃは欧州特許出願第
253,310 号及び第291,969 号に記載された操作に従い、
ハロメチルビフェニル誘導体３２ａ、３２ｂ及び３２ｃ
に各々変換される。
【００４８】第二フェニル環上に更に置換基が存在する
場合（R2は水素以外）、Pd（０）触媒クロスカップリン
グ反応を用いてビフェニル前駆体３６及び３７を製造す
るために好ましい方法〔Ｊ．Ｋ．スチル、アンゲワンテ
・ケミー・インターナショナル・エディション・イン・
イングリッシュ、第２５巻、第５０８頁、１９８６年
（J.K.Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 25, 508
(1986)）〕は反応経路９で示されている。経路９で示さ
れるように、ｐ−トリルトリメチルスズ（３３）はPd(P
Ph3)4 ５モル％の存在下、還流トルエン中で３４又は３
５とカップリングされ、望ましいビフェニル化合物３６
及び３７を生じる。表１はこのプロトコールの合成有用
性について示す。化合物３６（R2＝NO2)及び３７（R2＝
NO2)は接触還元、ジアゾ化及び塩化銅（Ｉ）との処理で
それらの各クロリドに変換できた。フルオロアリールブ
ロミドへの直接カップリングで得られなかったビフェニ
ルフルオリドは、還元、テトラフルオロホウ酸ジアゾニ
ウム塩の形成及び熱分解により３６（R2＝NO2)及び３７
（R2＝NO2)から製造された。次いでこれらの前駆体３６
（R2＝NO2 、Ｆ又はCl）及び３７（R2＝NO2 、Ｆ又はC
l）は欧州特許出願第253,310 号及び第291,969 号に記
載された操作に従い、ハロメチルビフェニル誘導体３８
及び３９に各々変換される。
【化６９】
【化７０】
【化７１】
【化７２】
【化７３】
【化７４】
【化７５】
【化７６】
【００４９】一方、ビアリールスルホンアミド４５及び
４６は経路１０で示されるように、適切なアリール有機
スズ前駆体のパラジウム（０）触媒クロスカップリング
反応〔Ｊ．Ｋ．スチル、ピュア・アンド・アプライド・
ケミストリー、第５７巻、第１７７１頁、１９８５年
（J.K.Stille, Pure Appl. Chem., 57, 1771(1985)) ；
Ｔ．Ｒ．ベイリー、テトラヘドロン・レターズ、第２７
巻、第４４０７頁、１９８６年（T.R.Bailey, Tetra. L
ett., 27, 4407(1986)) ；Ｄ．Ａ．ウィドーソン及び
Ｙ．Ｚ．ザング、テトラヘドロン、第４２巻、第２１１
１頁、１９８６年（D.A.Widdowson and Y.Z.Zhang, Tet
rahedron, 42, 2111(1986)) 〕を用いて製造できる。芳
香族前駆体４１又は４０から得られた有機スズ化合物３
３〔Ｓ．Ｍ．モエアレイン、ジャーナル・オブ・オルガ
ノメタリック・ケミストリー、第３１９巻、第２９頁、
１９８７年（S.M.Moerlein, J.Organometallic Chem.,
319, 29(1987))〕は触媒として、Pd(PPh3)4 又は(PPh3)
2PdCl2を用いてアリールスルホンアミド４３及び４４と
カップリングされてビアリールスルホンアミド４５及び
４６を各々生じ、しかる後対応ビフェニルメチルブロミ
ド４７及び４８に変換される。一方、ビフェニルメチル
ブロミド４７及び４８は経路１１で示されたようにPd
（０）触媒クロスカップリング反応を用いて適切な有機
スズ前駆体５１から製造してもよい。
【００５０】Ｒ1a＝−NHSO2NHR20の化合物は経路１２で
記載されたように適切な一級アミンとスルファミド５９
との反応により製造される〔Ｓ．Ｄ．マクダーモット及
びＷ．Ｊ．スピラン、シンセシス、第１９２頁、１９８
３年（S.D.McDermott and W.J.Spillane, Synthesis, 1
92(1983)）〕。化合物５９は無水トリフルオロ酢酸との
処理後に対応Ｎ−ｔ−ブチルスルファミド５８から得ら
れ〔Ｊ．Ｄ．カット及びＷ．Ｌ．マチア、ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー、第３９巻、第５６
６頁、１９７４年（J.D.Catt and W.L.Matier, J.Org.C
hem., 39, 566(1974))〕、後者は芳香族アミン５７とｔ
−ブチルスルファモイルクロリドとの反応により製造さ
れる〔Ｗ．Ｌ．マチア、Ｗ．Ｔ．コマー及びＤ．ドイチ
ュマン、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー、第１５巻、第５３８頁、１９７２年（W.L.Matier,
W.T.Comer and D.Deitchman, J.Med.Chem., 15, 538(19
72))〕。化合物５７は対応ニトロ誘導体５６から得られ
る。
【００５１】R1＝−CH2SO2NHCOR20 である式Ｉの拮抗剤
は経路１３で示されたように製造される。２−ブロモト
ルエン（６１）はｔ−ブチルリチウムしかる後塩化亜鉛
で処理される。次いで得られた金属亜鉛種と４−ブロモ
安息香酸メチルエステル（６２）とのカップリングが、
触媒としてビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル
（II) クロリドで行われる。次いで得られたビフェニル
（６３）の臭素化がＮ−ブロモスクシンイミドを用いて
行われ、ブロミド６４を得る。チオ尿素によるブロミド
の処理から塩６５を得るが、これは塩素で処理されてス
ルホニルクロリド６６を生じる。ｔ−ブチルアミンによ
る６６の処理からスルホンアミド６７を得るが、これは
水素化リチウムアルミニウムとの処理でアルコール６８
に変換される。６８から対応ヨウ化物６９への変換はメ
タンスルホニルクロリドとの処理でスルホン酸エステル
を得、しかる後アセトン中ヨウ化ナトリウムとの処理で
行われる。ヨウ化物６９は適切なβ−ケトニトリルのナ
トリウム塩をアルキル化するために用いられ、スルホン
アミド７０を生じる。次いで対応ピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジン７１は還流エタノール中ヒドラジンによ
る７０の処理、しかる後適切な１，３−ジカルボニル化
合物との反応から製造され、更にトリフルオロ酢酸しか
る後適切なアシル化剤との処理から望ましいアシルスル
ホンアミド７３を得る。
【化７７】
【００５２】Ｒ1aが−CONHSO2R20(R20＝アルキル、アリ
ール又はヘテロアリールの場合）である式Ｉ及び式Ｉａ
の化合物は、経路１４で示されたように対応カルボン酸
誘導体（７４）から製造される。前記のようにして得た
カルボン酸（７４）は、還流塩化チオニルとの又は好ま
しくは低温で塩化オキサリル及び触媒量のジメチルホル
ムアミドとの処理から対応酸クロリドに変換できる
〔Ａ．Ｗ．バーグスターラー、Ｌ．Ｏ．ウェイゲル及び
Ｃ．Ｇ．シェファー、シンセシス、第７６７頁、１９７
６年（A.W.Burgstahler, L.O.Weigel and C.G.Shaefer,
Synthesis, 767(1976))〕。次いで酸クロリドはＲ20SO
2NH2のアルカリ金属塩で処理することができ、望ましい
アシルスルホンアミド７５を形成する。一方、これらの
アシルスルホンアミドは無水Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバ
モイル中間体を用いてカルボン酸から製造してもよい
〔Ｆ．Ｊ．ブラウン（F.J.Brown)ら、欧州特許出願第19
9543号；Ｋ．Ｌ．シェパード及びＷ．ハルクゼンコ、ジ
ャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー、
第１６巻、第３２１頁、１９７９年（K.L.Shepard and
W.Halczenko, J.Het.Chem., 16, 321(1979))〕。好まし
くは、カルボン酸（７４）はアシルイミダゾール中間体
に変換でき、しかる後適切なアリール又はアルキルスル
ホンアミドと１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウ
ンデカ−７−エン〔ＤＢＵ）とで処理でき、所望のアシ
ルスルホンアミド７５を得る。〔Ｊ．Ｔ．ドルモンド
（J.T.Drummond) 及びＧ．ジョンソン（G.Johnson)、テ
トラヘドロン・レターズ、第２９巻、第１６５３頁、１
９８８年〕。
【００５３】一般構造Ｉｂのイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピ
リダジン類保有アンギオテンシンII拮抗剤は、経路１５
〜２４で示されたようにして容易に合成される。経路１
５及び１６は置換３−アミノピリダジン類７９の合成に
ついて示しているが、これはイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピ
リダジン類の合成に用いられる中間体である。経路１５
において、４−アミノ−１，２，４−トリアゾールは置
換β−ジカルボニル化合物７６と縮合されて７７のよう
な中間体を生じる。フェナシルブロミドによる７７のア
ルキル化から７８のような塩を得、しかる後塩基性加水
分解で置換３−アミノピリダジン類（７９）を得る。8
一方、Ｒ7cがエステル基である３−アミノピリダジン類
は経路１６に従い製造してもよい。経路１６において、
置換コハク酸エステル（８０）は塩基性媒体中でジメチ
ルオキサレートと縮合されて付加物８１を生じる。9 ８
１の脱カルボアルコキシル化10 から置換ケトグルタル
酸エステル類８２を得、しかる後これはヒドラジン水和
物と縮合されてジヒドロピリダゾン類８３を生じる。11
次いでこれらの中間体（８３）は熱酢酸中臭素でピリ
ダゾン類８４に酸化され、しかる後オキシ塩化リンとの
反応で置換３−クロロピリダジン類（８５）に変換され
る。12 クロロピリダジン類８５は密閉反応器内におい
て高温でアンモニアにより３−アミノピリダジン類７９
（Ｒ7cはCO2Me)に直接変換されるか、又はそれらはベン
ジルアミンと反応させてから水素添加分解により脱ベン
ジル化してもよい。置換３−アミノ−６−アリールピリ
ダジン類（Ｒ7cがアリールである７９）は、経路１６に
類似した方法でアセトフェノン誘導体からも容易に製造
される。13
【化７８】
【化７９】
【００５４】経路１７はイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダ
ジン環を形成する３−アミノピリダジン類（７９）との
反応に要するR6置換基を有したα−クロロ−β−ケトエ
ステル類（８７）の製造に関する一般的経路について示
す。R6がメチル又はエチルであることが望まれる場合、
適切なβ−ケトエステル類（８６）は市販されている。
一方、様々なR6置換基を有するβ−ケトエステル類は酸
クロリドと共にマロン酸エチルから誘導されたジアニオ
ンのアシル化で容易に製造される。反応混合物の酸性化
から脱カルボキシル化して、経路１７で示されたように
β−ケトエステル８６を得る。14 次いでβ−ケトエス
テル８６は塩化スルフリルで塩素化されてα−クロロ−
β−ケトエステル８７を生じる。15
【００５５】経路１８は置換イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピ
リダジンアンギオテンシンII拮抗剤の合成に関する次の
段階について示す。高温におけるアミン塩基の存在下置
換３−アミノピリダジン７９とα−クロロ−β−ケトエ
ステル８７との反応からイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダ
ジンエステル８８を得る。反応は密閉圧力容器中８０℃
で塩化メチレン中において好都合に行われるが、一方高
沸点ハロゲン化炭素溶媒に代えて反応を大気圧下で行っ
てもよい。次いでイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダゾンエ
ステル８８はＴＨＦ中水素化リチウムアルミニウムでア
ルコール８９に還元され、しかる後粉末モレキュラーシ
ーブの存在下で二酸化マンガンを用いてアルデヒド９０
に酸化される。一方、エステル８８からアルデヒド９０
への１工程変換は低温でトルエン又は塩化メチレンのよ
うな溶媒中水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて行
ってもよい。
【化８０】
【化８１】
【００５６】イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン保有ア
ンギオテンシンII拮抗剤の合成の次の段階において、ア
ルデヒド９０は経路１９で示されたようにベンジル置換
イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン９６に変換される。
グリニャール試薬（９１）は適切な置換４−ブロモフェ
ノールのｔ−ブチルジメチルシリルエーテルから最初に
製造される。このグリニャール試薬はＴＨＦ中０℃でア
ルデヒド９０と反応せしめられ、後処理した後にアルコ
ール９２が単離される。次いでシリル保護基がテトラ−
ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドでアルコール９２か
ら除去され、フェノール９３を生じる。９３の二級アル
コールはその場で生成されたジヨードジメチルシランを
アセトニトリル中室温で用いてメチレン基に還元され、
９４を生じる。16
【００５７】Ｘ＝Ｏである一般構造Ｉｂのイミダゾ
〔１，２−ｂ〕ピリダジン保有アンギオテンシンII拮抗
剤は経路２０で示されたように中間フェノール９４から
製造される。フェノール９４と置換２−クロロ安息香酸
との修正ウルマンカップリングからＸ＝ＯでかつＲ1aが
カルボン酸基である９５のような拮抗剤を得る。17 ９
４と置換２−ブロモベンゾニトリルとの同様の反応しか
る後ニトリル（９６）とトリメチルスズアジドとのトル
エン中で高温の反応から、Ｘ＝ＯでかつＲ1aがテトラゾ
ール基である９７のような拮抗剤を得る。
【化８２】
【化８３】
【００５８】Ｘが単結合である一般構造Ｉｂのイミダゾ
〔１，２−ｂ〕ピリダジン保有アンギオテンシンII拮抗
剤は、経路２１−２４で示されたように、中間置換フェ
ノール類９４から製造される。経路２１は、Ｒ1aがカル
ボン酸（１０１）又は１０２もしくは１０３のようなカ
ルボン酸から誘導される酸相当基のいずれかである拮抗
剤に関する最終合成工程について示す。フェノール９４
は最初にピリジン中で無水トリフルオロメタンスルホン
酸を用いてフェノールトリフレート９８に変換される。
次いでトリフレート９８はトリフレート９８とヘキサメ
チルジスズとのパラジウム触媒反応により多用的なアリ
ールトリメチルスタネート９９に変換される。18 次い
でスタネート９９は、異なるＲ1a、Ｒ2a及びＲ2b置換基
を有する一般構造ＩｂのアンギオテンシンII拮抗剤を製
造するために、様々な置換アリールハライドとのパラジ
ウム触媒クロスカップリング反応で用いられる。19 こ
の経路において、スタネート９９と置換２−ヨード安息
香酸ｔ−ブチルとのパラジウム触媒クロスカップリング
から１００のようなエステルを得る。１００におけるｔ
−ブチルエステル基の酸性加水分解から望ましいカルボ
ン酸１０１を得る。アシル基がＲ2a及びＲ2b置換基を有
する芳香環に直接結合された１０２のようなアシルスル
ホンアミド類は、還流ＴＨＦ中カルボニルイミダゾール
でカルボン酸を活性化し、次いでＤＢＵの存在下スルホ
ンアミドと反応させることにより１０１から製造され
る。同様に、カルボニルジイミダゾールでカルボン酸１
０１を活性化し、次いで置換５−アミノテトラゾールと
反応させることで１０３のような構造の拮抗剤に至る。
【化８４】
【化８５】
【００５９】経路２２において、スタネート９９からＸ
が単結合で、かつＲ1aがトリフルオロメタンスルホンア
ミド基であるアンギオテンシンII拮抗剤に至る工程が示
されている。スタネート９９と置換２−ブロモニトロベ
ンゼンとのパラジウム触媒クロスカップリングから１０
４のようなニトロビフェニル類を得る。１０４のニトロ
基は、接触還元によるか又は代わりに塩酸中で塩化第一
スズのような還元剤を用いてアミノ基（１０５）に還元
される。次いでアミン１０５は、ピリジンのような塩基
の存在下で、無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応
せしめられ、１０６に関連したトリフルオロメタンスル
ホンアミド類を生じる。経路２３は、Ｘが単結合でかつ
Ｒ1aがテトラゾール基である、一般構造Ｉｂのアンギオ
テンシンII拮抗剤の製造について示す。スタネート９９
と置換２−ブロモベンゾニトリルとのパラジウム触媒ク
ロスカップリング反応から一般構造１０７のシアノビフ
ェニル類に至る。これらのシアノ化合物はトルエンのよ
うな適切な溶媒中、高温でトリメチルスズアジドとの反
応により１０８のようなテトラゾール類に変換される。
経路２４は、Ｘが単結合であり、かつＲ1aが、スルホニ
ル基がＲ2a及びＲ2b置換基保有芳香環に直接結合された
アシルスルホンアミドである一般構造Ｉｂのアンギオテ
ンシンII拮抗剤の合成について示す。スタネート９９と
置換Ｎ−ｔ−ブチル−２−ブロモスルホンアミドとのパ
ラジウム触媒クロスカップリング反応からｔ−ブチル保
護ビフェニルスルホンアミド１０９を得る。カップリン
グ反応後において、ｔ−ブチル保護基はもはや不要であ
り、それは塩化メチレン中トリフルオロ酢酸のような酸
性条件下で除去されて１１０のようなスルホンアミド類
を生じる。ＴＨＦのような溶媒中、高温でＤＢＵのよう
な塩基存在下、ビフェニルスルホンアミド類（１１０）
と前形成アシルイミダゾール（カルボン酸R20CO2H及び
カルボニルジイミダゾールから製造）との反応から１１
１に関連したアシルスルホンアミド類を得る。
【化８６】
【化８７】
【化８８】
【００６０】３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジ
アゾリジン基はカルボン酸及びテトラゾールに関する生
体同配体として機能することが示された。20 Ｘが単結
合でかつＲ1aが３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサ
ジアゾリジン環である一般式ＩｂのアンギオテンシンII
拮抗剤の合成は経路２５で示されている。経路２２で得
られた中間体１０４のニトロ基は粉末亜鉛及び共溶媒と
してエタノール含有の水性塩化アンモニウム溶液を用い
て１１２のようなヒドロキシルアミノ保有中間体に部分
還元される。塩化メチレン中における置換ヒドロキシル
アミノ中間体１１２とエトキシカルボニルイソシアネー
トとの反応から１１３のような付加物を得るが、しかる
後これはエタノール中トリトンＢ（Triton B）で環化さ
れ、Ｒ1aとして３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサ
ジアゾリジン環を有する１１４のような置換アンギオテ
ンシンII拮抗剤を生じる。経路２６は、Ｘが−Ｏ−ＣＨ
Ｒ1 −基として定義される、一般式Ｉｂのアンギオテン
シンII拮抗剤の、本発明の好ましい態様について示す。
この構造を有する拮抗剤の合成は、経路１９で得られた
フェノール性中間体９４から始める。９４のようなフェ
ノール類は、還流アセトン中、炭酸カリウムのような塩
基性反応条件下で、置換α−ブロモフェニル酢酸エステ
ルと反応せしめられ、１１５のような置換フェノキシフ
ェニル酢酸エステルを生じる。中間体１１５のエステル
基は、メタノール中で水酸化ナトリウムにより加水分解
され、カルボン酸保有アンギオテンシンII拮抗剤１１６
（R1＝CO2H) を生じる。次いで、１１５のような酸類は
それらのアシルイミダゾール誘導体として１，１′−カ
ルボニルイミダゾール（ＴＨＦ、加熱）で活性化され、
しかる後ＤＢＵ存在下でスルホンアミド（R20SO2NH2)と
反応せしめられ、経路中に示された置換アシルスルホン
アミド類１１７を生じる。一方、中間アシルイミダゾー
ルは、５−アミノテトラゾールと反応させて、１１８の
ような一般構造Ｉｂの誘導体に至ってもよい。この経路
において、Ｒ10には保護基として機能する置換基を含む
が、これはカップリング反応後に除去されて、Ｒ10が水
素である構造１１８の化合物を生じる。
【化８９】
【００６１】経路２６で示された１１６のような化合物
は、ラセミ混合物として得られ、これらの混合物は本技
術分野において公知の技術を用いてエナンチオマー的に
純粋な化合物に分割してもよいことは明らかである。エ
ナンチオマーのジアステレオマー塩は、分別結晶化のよ
うな技術で分離してもよく、純粋なエナンチオマーが再
生される。一方、ジアステレオマーエステル、アミド、
イミド又は他のカルボン酸誘導体は、エナンチオマー的
に純粋なアルコール、アミン又はアミド及び一般構造１
１６のラセミ酸から製造してもよい。次いでジアステレ
オマーは、クロマトグラフィー又は結晶化で分離し、し
かる後個別的エナンチオマーに逆変換してもよい。好ま
しいエナンチオマーは生物学的アッセイで調べたとこ
ろ、更に活性な化合物である。
【００６２】 引用された参考文献 １．Ｊ．Ｃ．クラウス、Ｔ．Ｌ．カップス、Ｄ．Ｓ．ワイズ、Ｌ．Ｂ．タウン センド、シンセシス、１９８３年、第３０８頁〔J.C.Krauss, T.L.Cupps, D.S.W ise, L.B.Tounsend, Synthesis(1983)308 〕 ２．Ｍ．Ｈ．エルナジ、Ｍ．Ｒ．Ｈ．エルモガヤー、Ｇ．Ｅ．Ｈ．エルジミー 、アドバンシス・イン・ヘテロサイクリック・ケミストリー：ピラゾロピリミジ ン類の化学、１９８７年、第４１巻、第３１９−３７６頁〔M.H.Elnadgi, M.R.H .Elmoghayar, G.E.H.Elgemeie, Advances in Heterocyclic Chemistry ： Chemi stry of Pyrazolopyrimidines(1987)41, 319-376〕 Ｇ．ミューメル、Ｒ．ハンケ、Ｅ．ブライトマイアー、シンセシス、１９８２ 年、第６７３頁〔G.Muhmel, R.Hanke, E.Breitmaier, Synthesis(1982)673 〕 Ｊ．Ｓ．バジャ、Ｐ．Ｊ．サイケス、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエテ ィ・パーキンＩ、１９８０年、第４８１頁〔J.S.Bajwa, P.J.Sykes, J.Chem.Soc ., Perkin I(1980)481〕 Ｊ．Ｊ．バキュエロ、Ｌ．フュエンテス、Ｊ．Ｃ．デルカスチロ、Ｍ．Ｉ．ペ レズ、Ｊ．Ｌ．ガーシア、Ｊ．Ｌ．ソト、シンセシス、１９８７年、第３３頁〔 J.J.Vaquero, L.Fuentes, J.C.Del Castillo, M.I.Perez, J.L.Garcia, J.L.Sot o, Synthesis(1987)33〕 Ｃ．Ｋ．チュー、Ｊ．Ｊ．スー、Ｍ．メスバー、Ｓ．Ｊ．カトラー、ジャーナ ル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー、１９８６年、第２３巻、第３４ ９頁〔C.K.Chu, J.J.Suh, M.Mesbah, S.J.Cutler, J.Het.Chem.(1986)23, 349〕 ３．Ｊ．Ｋ．スチル、ピュア・アンド・アプライド・ケミストリー、１９８５ 年、第５７巻、第１７７１頁 Ｔ．Ｒ．ベイリー、テトラヘドロン・レターズ、１９８６年、第３７巻、第４ ４０７頁 Ｉ．Ｐ．ベレツカヤ、ジャーナル・オブ・オルガノメタリック・ケミストリー 、１９８３年、第２５０巻、第５５１頁〔I.P.Beletskaya, J.Organomet. Chem. (1983)250, 551〕 Ｄ．Ａ．ウィドーソン、Ｙ．Ｚ．ジャン、テトラヘドロン、１９８６年、第４ ２巻、第２１１１頁〔D.A.Widdowson, Y.Z.Zhang, Tetrahedron(1986)42, 2111 〕 Ｊ．Ｋ．スチル、アンゲワンテ・ケミー・インターナショナル・エディション ・イン・イングリッシュ、１９８６年、第２５巻、第５０８頁〕 Ｍ．クマダ、ピュア・アンド・アプライド・ケミストリー、１９８０年、第５ ２巻、第６６９頁 Ｋ．タマオ、Ｋ．スミタニ、Ｙ．キソ、Ｍ．ゼンバヤシ、Ａ．フジオカ、Ｓ． コダマ、Ｉ．ナカジマ、Ａ．ミナト、Ｍ．クマダ、ブチレン・オブ・ザ・ケミカ ル・ソサエティ・オブ・ジャパン（Bull.Chem.Soc.Jap.) 、１９７６年、第４９ 巻、第１９５８頁 ４．Ｓ．Ｍ．Ｓ．チャウハン、Ｊ．ジュンジャッパ、テトラヘドロン、１９７ ６年、第３２巻、第１７７９年〔S.M.S.Chauhan, J.Junjappa, Tetrahedron(197 6) 32, 1779 〕 Ｈ．ジュンジャッパ、テトラヘドロン、１９９０年、第４６巻、第５７７頁 ５．Ｊ．Ｒ．ベック、Ｓ．Ａ．アックマン、Ｍ．Ａ．スタザック、Ｆ．Ｌ．ラ イト、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー、１９９８年、第 ２５巻、第９５５頁〔J.R.Beck, S.A.Ackmann, M.A.Staszak, F.L.Wright, J.He t.Chem.(1988)25, 955〕 Ｔ．Ｊ．シュワン、Ｈ．チーケルマン、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリッ ク・ケミストリー、１９６４年、第１巻、第２０１頁〔T.J.Schwan, H.Tieckelm ann, J.Het.Chem.(1964) 1, 210 〕 ６．Ｗ．Ｊ．グリーンリー、Ｅ．Ｄ．トーセット、ジャーナル・オブ・オーガ ニック・ケミストリー、１９８１年、第４６巻、第５３５１頁〔W.J.Greenlee, E.D.Thorsett, J.Org.Chem.(1981)46, 5351 〕 ７．チョーハン、参考文献４参照 ８．ベッカー、Ｈ．Ｇ．Ｏ．、ベトチャー、Ｈ．、テトラヘドロン、１９６８ 年、第２６８７頁〔Becker.H.G.O. ；Boettcher, H., Tetrahedron(1968)2687 ９．ブレイズ、Ｅ．Ｅ．、ゴールト、Ｈ．、ブレ・ソサ・キミ、１９１１年、 第９巻、第４５１頁〔Blaise, E.E., Gault. H., Bull.Soc.Chim.(1911)9, 451 〕 １０．クラプチョ、Ａ．Ｐ．(Krapcho, A.P.) 、テトラヘドロン・レターズ、 １９７３年、第９５７頁 １１．ミツイ、Ｓ．、サイトー、Ｈ．、日本化学雑誌、１９５７年、第７８巻 、第５７７頁 １２．マクミラン、Ｆ．Ｈ．、カン、Ｋ．Ａ．、マクミラン、Ｃ．Ｂ．、シュ ワルツ、Ｂ．Ｊ．、キング、Ｊ．Ａ．、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカ ル・ソサエティ、１９５７年、第７８巻、第５７７頁〔McMillan, F.H., Kun, K .A., McMillan, C.B., Schwartz, B.J., King, J.A., J.Am.Chem.Soc.(1957), 7 8, 577〕 １３．ワーマス、Ｃ．Ｇ．、シュレワー、Ｇ．、ボーギュイノン、Ｊ．Ｊ．、 マヒオロス、Ｇ．、ボーチェット、Ｍ．Ｊ．、モイア、Ｇ．、カン、Ｊ．Ｐ．、 ワームス、Ｐ．、ビジアー、Ｋ．、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト リー、１９８９年、第３２巻、第５２８頁〔Wermuth, C.G., Schlewer, G., Bou rguignon, J.J., Maghioros, G., Bouchet, M.J., Moire, C., Kan, J.P., Worm s, P., Biziere, K., J.Med.Chem.(1989)32, 528〕 １４．ウィーレンガ、Ｗ．、スカルニック、Ｈ．Ｉ．、オーガニック・シンセ シス、１９８３年、第６１巻、第５頁〔Wierenga, W., Skulnick, H.I., Org.Sy nth.(1983) Vol. 61, 5 〕 １５．ベーム、Ｗ．Ｒ．(Boehme, W.R.)、オーガニック・シンセシス、１９６ ３年、第４巻、第５９０頁 アリーン（Allihn）, Ber.、１８７８年、第１１巻、第５６７頁 １６．ウィギンズ、Ｊ．Ｍ．、シンセティック・コミュニケーションズ、１９ ８８年、第１８巻、第７４１頁〔Wiggins, J.M.Synth.Commun.(1988)18, 741 〕 １７．ボガー、Ｄ．Ｌ．、ヨハネス、Ｄ．、ジャーナル・オブ・オーガニック ・ケミストリー、１９９０年、第５５巻、第６０００頁〔Boger, D.L., Yohanne s, D., J.Org.Chem.(1990) 55, 6000 〕 １８．エチャバレン、Ａ．Ｍ．(Echavarren, A.M.), スチル、Ｊ．Ｋ．、ジャ ーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ、１９８７年、第１０９巻、 第５４７８頁 １９．ミルスタイン、Ｄ．(Milstein, D.)、スチル、Ｊ．Ｋ．、ジャーナル・ オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ、１９７９年、第１０１巻、第４９９ ２頁 ２０．クラウス、Ｊ．Ｌ．、ファーマコロジカル・リサーチ・コミュニケーシ ョンズ、１９８３年、第１５巻、第１１９頁〔Kraus, J.L., Pharmacol. Res. C ommun.(1983)15, 119 〕 クラウス、Ｊ．Ｌ．、ドゥゲネット、Ｐ．、ヤオウアンク、Ｊ．Ｊ．、ジャー ナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー、１９８２年、第１９巻、第９ ７１頁〔Kraus, J.L., Dugenet, P., Yaouanc, J.J., J.Heterocyclic Chem.(19 82)19, 971〕 ２１．Ａ．Ａ．シンクラ、アニュアル・レポーツ・イン・メディシナル・ケミ ストリー、第１０巻、Ｒ．Ｖ．ハインゼルマン編集、アカデミックプレス、ニュ ーヨーク−ロンドン、１９７５年、第３１章、第３０６−３２６頁（A.A.Sinkul a, Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol. 10, R.V.Heinzelman, Ed., Academic Press, New York-London, 1975, Ch. 31, pp. 306-326）
【００６３】官能基変換が望ましい類縁体を得るため、
アリール及びヘテロ環上で行えることは当業者にとり明
らかであろう。例えば、エステルはそれらをアミンと共
に加熱してアミドに変換してもよく、アミド窒素がヘテ
ロ環に存在しているときには、ＤＭＦ中で水素化ナトリ
ウムのような塩基を用いて、適切なアルキルハライドで
アルキル化してもよい。官能基保護はこれらの合成全体
において、後の反応条件と適合するように選択される。
最終的に、このような保護基は式Ｉの望ましい光学活性
化合物を得るため除去される。本発明の化合物は、様々
な無機及び有機酸及び塩基と塩を形成するが、これも本
発明の範囲内に属する。このような塩としてはアンモニ
ウム塩、ナトリウム及びカリウム塩のようなアルカリ金
属塩、カルシウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ
土類金属塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシル
アミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、アルギニン、
リジン等のようなアミノ酸との塩がある。更に、有機及
び無機酸、例えばHCl 、HBr 、H2SO4 、H3PO4 、メタン
スルホン酸、トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル
酸、カンホルスルホン酸との塩も製造してよい。無毒性
の生理学上許容される塩が好ましいが、他の塩も、例え
ば生成物を単離又は精製する上で有用である。塩は、遊
離酸又は遊離塩基形の生成物を、塩が不溶性である溶媒
もしくは媒体又は、水のような溶媒中で１当量以上の適
切な塩基又は酸と反応させ、しかる後減圧除去するか、
又は凍結乾燥するか、又は適切なイオン交換樹脂で、現
存塩の陽イオンを他の陽イオンと交換するような慣用的
手段により形成することができる。
【００６４】更に、本発明における一般式Ｉの化合物
は、インビボで親化合物に逆変換しうるプロドラッグ誘
導体を得るため官能基で誘導してよいことも明らかであ
ろう。プロドラッグ投与の概念は広義に解釈されてきた
〔例えば、Ａ．Ａ．シンクラ、アニュアル・レポーツ・
イン・メディシナル・ケミストリー、第１０巻、Ｒ．
Ｖ．ハインゼルマン編集、アカデミックプレス、ニュー
ヨーク−ロンドン、１９７５年、第３１章、第３０６−
３２６頁；Ｈ．フェレス、ドラッグス・オブ・トゥディ
・第１９巻、第４９９−５３８頁、１９８３年（H.Ferr
es, Drugs of Today, Vol. 19, 499-538(1983)) ；ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、第１８
巻、第１７２頁、１９７５年〕。このようなプロドラッ
グの例としては低級アルキル（例えば、メチル又はエチ
ルエステル）、アリール（例えば、５−インダニルエス
テル）、アルケニル（例えば、ビニルエステル）、アル
コキシアルキル（例えば、メトキシメチルエステル）、
アルキルチオアルキル（例えば、メチルチオメチルエス
テル）、アルカノイルオキシアルキル（例えば、ピバロ
イルオキシメチルエステル）及び置換又は非置換アミノ
エチルエステル（例えば、２−ジメチルアミノエチルエ
ステル）のような生理学上許容され、かつ代謝上不安定
なエステル誘導体がある。加えて、代謝上不安定なエス
テルに類似し、インビボで一般式Ｉの親化合物を生じる
ことができるのであれば、一般式Ｉの化合物のいかなる
生理学上許容される相当物も本発明の範囲内に属する。
【００６５】アンギオテンシンII（ＡII) は強力な動脈
血管収縮物質であって、それは細胞膜上に存在する特異
的レセプターと相互作用することでその作用を発揮す
る。本発明で記載された化合物はレセプターにおいてＡ
IIの競合的拮抗剤として作用する。ＡII拮抗剤を同定し
てそれらの効力をインビトロで調べるために、下記２種
のリガンド−レセプター競合アッセイが確立された。ウサギ大動脈膜調製液を用いたレセプター競合アッセイ ３つの凍結ウサギ大動脈〔ペル−フリーズ・バイオロジ
カルズ（Pel-Freeze Biologicals) から入手〕を５mMト
リス−０．２５Ｍスクロース、pH７．４緩衝液（５０m
l）に懸濁し、ホモゲナイズし、しかる後遠心した。混
合物をチーズクロスで濾過し、上澄を20,000rpm 、４℃
で３０分間遠心した。こうして得たペレットを、０．２
％牛血清アルブミン及び０．２mg／mlバシトラシン含有
の、５０mMトリス−５mM MgCl2緩衝液３０mlに再懸濁
し、懸濁液を１００本のアッセイ管に用いた。スクリー
ニング用に試験されたサンプルは二重に行った。その膜
調製液（０．２５ml）に 125Ｉ−Sar1Ile8−アンギオテ
ンシンII〔ニューイングランド・ヌクレア（NewEngland
Nuclear) から入手〕（１０ml；20,000 cpm) を試験サ
ンプルと共に又はそれなしで加え、混合物を３７℃で９
０分間インキュベートした。次いで混合物をpH７．４の
氷冷５０mMトリス−０．９％NaCl（４ml）で希釈し、ガ
ラス繊維フィルター〔ＧＦ／Ｂワットマン（Whatman)、
２．４″（約６cm）径〕で濾過した。フィルターをシン
チレーションカクテル（１０ml）に浸漬し、バッカード
２６６０トリカーブ（Packard 2660 Tricarb) 液体イン
チレーションカウンターを用いて放射能をカウントし
た。全特異的結合 125Ｉ−Sar1Ile8−アンギオテンシン
IIの５０％置換を示す有効ＡII拮抗剤の阻害濃度（ＩＣ
50）がＡII拮抗剤としてのこのような化合物の効力測定
値として表示された。
【００６６】牛副腎皮質調製液を用いたレセプターアッ
セイ 牛副腎皮質をＡIIレセプター源として選択した。秤量さ
れた組織（０．１ｇが１００本のアッセイ管に必要とさ
れる）をトリスＨCl（５０mM）のpH７．７緩衝液に懸濁
し、ホモゲナイズした。ホモゲネートを20,000rpm で１
５分間遠心した。上澄を捨て、ペレットを緩衝液〔フェ
ニルメタンスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）（０．１
mM）を含有したNa2HPO4(１０mM）−NaCl（１２０mM）−
ＥＤＴＡ二ナトリウム（５mM）〕に再懸濁した（化合物
のスクリーニングのために、通常二重に管が用いられ
る）。膜調製液（０．５ml）に 3Ｈ−アンギオテンシン
II（５０mM）（１０ml）を試験サンプルと共に又はそれ
なしで加え、混合物を３７℃で１時間インキュベートし
た。次いで混合物をトリス緩衝液（４ml）で希釈し、ガ
ラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂワットマン、２．４″
径）で濾過した。フィルターをシンチレーションカクテ
ル（１０ml）に浸漬し、パッカード２６６０トリカーブ
液体シンチレーションカウンターを用いて放射能をカウ
ントした。全特異的結合 3Ｈ−アンギオテンシンIIの５
０％置換を示す有効ＡII拮抗剤の阻害濃度（ＩＣ50)
が、ＡII拮抗剤としてのこのような化合物の効力測定値
として表示された。前記方法を用いて本発明の代表的化
合物が評価され、少なくともＩＣ50＜５０mMの活性を示
すことがわかり、それにより有効なＡII拮抗剤として本
発明の化合物の利用可能性を立証かつ確認した。本発明
で記載された化合物の潜在的降圧効果は下記方法を用い
て評価される：雄性チャールズ・リバー・スプラグ・ド
ーリー（Charles River Sprague-Dawley）ラット（３０
０〜３７５ｇ）をメトヘキシタール〔ブレビタール（Br
evital)；５０mg／kg i.p. 〕で麻酔した。気管をＰＥ
２０５チュービングでカニューレ挿入した。ステンレス
スチールピッチングロッド（１．５mm厚、１５０mm長）
を右眼窩から脊柱下に挿入した。ラットをハーバード・
ローデント・ベンチレーター（Harvard Rodent Ventila
tor)上に直ちにおいた（速度−６０回／min 、容量−
１．１cc／１００ｇ体重）。右頚動脈を結紮し、左右双
方の迷走神経を切断し、左頚動脈を薬物投与用にＰＥ５
０チュービングでカニューレ挿入し、体温を直腸温度プ
ローブから入力される恒温制御ヒーティングパッドによ
り３７℃に維持した。次いで、アトロピン（１mg／kg
i.v.)、１５分間後にプロプラノロール（１mg／kg i.
v.)を投与した。３０分間後に式Ｉの拮抗剤を静脈内又
は経口投与した。次いでアンギオテンシンIIを典型的に
は５、１０、３０、４５及び６０分間隔で、しかる後試
験化合物が活性を示すかぎり３０分間毎に投与した。平
均動脈血圧の変化を各アンギオテンシンIIチャレンジ毎
に記録し、アンギオテンシンII応答の阻害率を計算し
た。
【００６７】このように、本発明の化合物は高血圧を治
療する上で有用である。それらは急性及び慢性うっ血性
心不全の管理にも有益である。これらの化合物は、二次
高アルドステロン症、一次及び二次肺性高アルドステロ
ン症、一次及び二次肺性高血圧、糖尿病性ネフロパシー
のような腎不全、糸球体腎炎、硬皮症、糸球体硬化症、
一次腎疾患、最終段階腎疾患、腎移植療法等のタンパク
尿、腎血管性高血圧、左心室機能不全、糖尿病性レチナ
パシーの治療、片頭痛、レノノー病、管腔崩壊過剰のよ
うな血管障害の管理並びにアテローム性動脈硬化プロセ
スを最小に抑制する上でも有用と予想される。これらの
及び類似の阻害に関する本発明の化合物の適用は当業者
にとり明らかであろう。本発明の化合物は、高眼内圧を
治療し、かつ網膜血流を高めるためにも有用であり、か
かる治療の必要な患者に錠剤、カプセル、注射剤その他
のような典型的医薬処方剤として及び溶液、軟膏、イン
サート、ゲルその他の形で局所眼用処方剤として投与す
ることができる。眼内圧を治療するために製造された医
薬処方剤は典型的には約０．１〜１５重量％、好ましく
は０．５〜２重量％の本発明の化合物を含有する。高血
圧及び前記臨床的症状の管理において、本発明の化合物
は経口投与用に錠剤、カプセル又はエリキシル、経直腸
投与用に坐剤、非経口又は筋肉内投与用に無菌溶液又は
懸濁液その他のような組成物で利用される。本発明の化
合物はこのような治療の必要な患者（動物及びヒト）に
最良の薬学的効力を発揮する投薬量で投与できる。用量
は疾患の性質及び重篤度、患者の体重、患者が従う特別
食、併用薬物療法及び当業者が認識する他のファクター
に応じて患者毎に変わるが、投薬量範囲は通常約１〜１
０００mg／患者／日であり、これは１回で又は複数回に
分けて投与できる。投薬量範囲は好ましくは約２．５〜
２５０mg／患者／日、更に好ましくは約２．５〜７５mg
／患者／日である。
【００６８】本発明の化合物は、他の降圧剤及び／又は
利尿剤及び／又はアンギオテンシン変換酵素阻害剤及び
／又はカルシウムチャンネル遮断剤と組合せて投与する
こともできる。例えば、本発明の化合物はアミロリド、
アテノロール、ベンドロフルメチルアジド、クロロタリ
ドン、クロロチアジド、クロニジン、酢酸クリプテナミ
ン及びタンニン酸クリプテナミン、デセルピジン、ジア
ゾキシド、硫酸グアネチジン、塩酸ヒドララジド、ヒド
ロクロロチアジド、メトラゾン、酒石酸メトプロロー
ル、メチクロチアジド、メチルドーパ、塩酸メチルドー
パ、ミノキシジル、塩酸パルギリン、ポリチアジド、プ
ラゾシン、プロプラノロール、インドジャボク、レシン
ナミン、レセルピン、ナトリウムニトロプルシド、スピ
ロノラクトン、マレイン酸チモロール、トリクロルメチ
アジド、カンシル酸トリメタファン、ベンズチアジド、
キネタゾン、チクリナファン、トリアムテレン、アセタ
ゾラミド、アミノフィリン、シクロチアジド、エタクリ
ン酸、フロセミド、メレトキシリンプロカイン、エタク
リン酸ナトリウム、カプトプリル、塩酸デラプリル、エ
ナラプリル、エナラプリラト、ホシノプリルナトリウ
ム、リシノプリル、ペントプリル、塩酸キナプリル、ラ
マプリル、テプロチド、ゾフェノプリルカルシウム、ジ
フルシナール、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジ
ピン、ニフェジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソル
ジピン、ニトレンジピン等のような化合物並びにそれら
の混合物及び組合せと共に投与することができる。
【００６９】典型的には、これらの組合せに関する個別
的１日投薬量は、それらが単独で投与される場合の実体
に関して最少に推奨される臨床投薬量の約１／５以上最
大に推奨されるレベル以下の範囲である。これらの組合
せを説明するため、２．５〜２５０mg／日範囲で臨床的
に有効な本発明のアンギオテンシンII拮抗剤の１種は表
示された１日当たり用量範囲で下記化合物と０．５〜２
５０mg／日範囲のレベルで有効に組合せることができ
る：ヒドロクロロチアジド（１５〜２００mg）、クロロ
チアジド（１２５〜２０００mg）、エタクリン酸（１５
〜２００mg）、アミロリド（５〜２０mg）、フロセミド
（５〜８０mg）、プロプラノロール（２０〜４８０m
g）、マレイン酸チモロール（５〜６０mg）、メチルド
ーパ（６５〜２０００mg）、フェロジピン（５〜６０m
g）、ニフェジピン（５〜６０mg）及びニトレンジピン
（５〜６０mg）。加えて、ヒドロクロロチアジド（１５
〜２００mg）＋アミロリド（５〜２０mg）＋本発明のア
ンギオテンシンII拮抗剤（３〜２００mg）又はヒドロク
ロロチアジド（１５〜２００mg）＋マレイン酸チモロー
ル（５〜６０mg）＋本発明のアンギオテンシンII拮抗剤
（０．５〜２５０mg）又はヒドロクロロチアジド（１５
〜２００mg）＋ニフェジピン（５〜６０mg）＋本発明の
アンギオテンシンII拮抗剤（０．５〜２５０mg）の三剤
組合せが高血圧患者で血圧をコントロールするために有
効な組合せである。当然ながら、これらの用量範囲は１
日投薬量を分割するため必要に応じ単位ベースで調節で
き、前記のようにその用量は疾患の性質及び重篤度、患
者の体重、特別食及び他のファクターに応じて変わる。
【００７０】典型的には、これらの組合せは下記のよう
な医薬組成物に処方することができる。式Ｉの化合物又
は生理学上許容される塩の化合物又は混合物約１〜１０
０mgが許容される調剤実務により要求されるような単位
剤形で生理学上許容されるビヒクル、キャリア、賦形
剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味剤等と配合される。
これらの組成物又は製剤における活性物質の量は示され
た範囲内で適切な投薬量が得られるような量である。錠
剤、カプセルその他で配合されうるアジュバントの例は
以下である：トラガカントゴム、アラビアゴム、コーン
スターチ又はゼラチンのような結合剤；微結晶セルロー
スのような賦形剤；コーンスターチ、前ゼラチン化デン
プン、アルギン酸その他のような崩壊剤；ステアリン酸
マグネシウムのような滑沢剤；スクロース、ラクトース
又はサッカリンのような甘味剤；ペパーミント、冬緑油
又はチェリーのような香味剤。単位剤形がカプセルであ
る場合、それは前記タイプの物質に加えて脂肪油のよう
な液体キャリアを含有していてもよい。様々な他の物質
がコーティングとして又はそうでなく投薬単位の物形を
改めるために存在してもよい。例えば、錠剤はシェラッ
ク、糖又は双方でコートしてもよい。シロップ又はエリ
キシルは活性化合物、甘味剤としてスクロース、保存剤
としてメチル及びプロピルパラベン、色素並びにチェリ
ー又はオレンジフレーバーのような香味剤を含有しても
よい。注射用の無菌組成物は慣用的調剤実務に従い注射
用水のようなビヒクル、ゴマ油、ヤシ油、ピーナツ油、
綿実油等のような天然植物油又はオレイン酸エチル等の
ような合成脂肪ビヒクルに活性物質を溶解又は懸濁して
処方することができる。緩衝剤、保存剤、酸化防止剤そ
の他も必要に応じて配合できる。本発明の化合物は高眼
内圧を治療する上でも有用であり、このような治療の必
要な患者に錠剤、カプセル、注射剤のような典型的医薬
処方剤として及び溶液、軟膏、インサート、ゲルその他
の形で局所眼用処方剤として投与することができる。眼
内圧を治療するために製造された医薬処方剤は典型的に
は約０．１〜１５重量％、好ましくは０．５〜２．０重
量％の本発明の化合物を含有する。このように、本発明
の化合物は高血圧を治療する上で有効である。それらは
急性及び慢性うっ血性心不全の管理、二次高アルドステ
ロン症、一次及び二次肺性高血圧、糖尿病性ネフロパシ
ーのような腎不全、糸球体腎炎、硬皮症等、腎血管性高
血圧、左心室機能不全、糖尿病性レチノパシーの治療並
びに片頭痛又はレイノー病のような血管障害の管理に関
しても有益である。これらの及び類似の障害に関する本
発明の化合物の適用は当業者にとり明らかであろう。
【００７１】本発明の化合物の有用な中枢神経系（ＣＮ
Ｓ）活性は下記アッセイで立証かつ例示される。知覚機能アッセイ 知覚機能を高めるこれらの化合物の効力は、フィゾスチ
グミンのようなコリン作動剤及びヌートロピック剤（no
otropic agent)が活性であるとわかったラット受動回避
アッセイで立証することができる。このアッセイにおい
て、ラットは暗所領域に入るそれらの自然的傾向を抑制
するように訓練される。用いられる試験装置は２室から
なり、そのうち一方は明るく照明され、他方は暗い。ラ
ットは照明室に入れられ、それらが暗室に入るために要
した経過時間が記録される。暗室に入ると、それらは足
に短い電気ショックをうける。試験動物は学習を破壊す
るムスカリン性拮抗剤スコポラミン０．２mg／kgで前処
置されるか又はスコポラミン及び可能なスコポラミン効
果の逆転に関して試験される化合物で処置される。２４
時間後、ラットは照明室に戻される。この訓練に付され
かつコントロールビヒクルのみで処置された正常な若い
ラットは装置に接触したが但しショックをうけなかった
試験動物よりも暗室に再度入る上で更に長い時間を要す
る。訓練前にスコポラミンで処置されたラットは２４時
間後に試験された場合にこのためらいを示さない。有効
な試験化合物は学習に関してスコポラミンが生じる破壊
効果を克服することができる。典型的には、本発明の化
合物はこの受動回避アッセイにおいて約０．１〜約１０
０mg／kgの用量範囲で有効となるべきである。
【００７２】不安緩解アッセイ 本発明の化合物の不安緩解活性は条件情緒応答（ＣＥ
Ｒ）アッセイで立証することができる。ジアゼパムは臨
床上有用な不安緩解剤であって、このアッセイにおいて
活性である。ＣＥＲプロトコールにおいて、雄性スプラ
グ−ドーリーラット（２５０〜３５０ｇ）は標準操作室
において毎週（１週間当たり５日間）の訓練セッション
にわたり食物補給用に可変間隔（VI) ６０秒スケジュー
ルでレバーを押すように訓練される。次いですべての動
物は毎日２０分間の条件付けセッションを有するが、各
セッションは固定Ｌ１Ｄ１Ｌ２Ｄ２Ｌ３順序で交互の５
分間明所（Ｌ）及び２分間暗所（Ｄ）期間に分けられ
る。双方の期間（Ｌ又はＤ）においてレバーを押せばVI
６０秒スケジュールで食物ペレットを与え、暗所（Ｄ）
おけるレバー押しはVI２０秒の独立したショック供与ス
ケジュールで穏やかな足ショック（０．８mA、０．５se
c)も誘導する。レバー押しは暗所期間中に抑制ささる
が、これは条件情緒反応（ＣＥＲ）の形成を反映する。
このパラダイムにおける薬物試験は消滅条件下で行われ
る。消滅中に動物は、暗所における食物への応答がショ
ックでもはや罰せられないことを学習する。したがっ
て、応答速度は暗所期間中徐々に増加し、不安緩解薬物
で処置された動物はビヒクル処置動物よりも速い応答速
度の増加を示す。本発明の化合物はこの試験操作におい
て約０．１〜約１００mg／kgの範囲で有効となるべきで
ある。
【００７３】抑制アッセイ 本発明の化合物の抗うつ活性はマウスを用いた尾懸垂試
験で立証することができる。このアッセイで陽性コント
ロールとして機能する臨床上有用な抗うつ剤はデシプラ
ミンである。その方法は、尾で懸垂されたマウスが揺動
及び不動の交互期を示し、抗うつ剤がこれら２形態の挙
動間のバランスを揺動の方に変えるという観察に基づい
ている。５分間の試験期間における不動時間はマイクロ
コンピューターに接続されたキーパッドを用いて記録さ
れるが、これにより実験者は各動物に識別コードを割当
て、不動期間の潜在期及び頻度について調べることがで
きる。本発明の化合物はこの試験操作において約０．１
〜約１００mg／kgの範囲で有効となるべきである。
【００７４】精神分裂病アッセイ 本発明の化合物の抗ドーパミン作動活性はアポモルフィ
ン誘導常同症モデルで立証することができる。このアッ
セイで陽性コントロールとして用いられる臨床上有用な
抗精神病剤はハロペリドールである。そのアッセイ方法
はラットにおけるドーパミン作動系の刺激が常同症運動
挙動を生じるという観察に基づいている。アポモルフィ
ン誘導常同症を阻止して精神分裂症状を防止する古典的
神経弛緩薬の有効性の間には強い相関がある。試験化合
物での前処理と共に及びそれなしにアポモルフィンで誘
導された常同症挙動はマイクロコンピューターに接続さ
れたキーパッドを用いて記録される。本発明の化合物は
このアッセイにおいて約０．１〜約１００mg／kgの範囲
で有効となるべきである。前記臨床症状の治療におい
て、本発明の化合物は経口投与用に錠剤、カプセル又は
エリキシル、経直腸投与用に坐剤、非経口又は筋肉内投
与用に無菌溶液又は懸濁液その他のような組成物として
利用される。本発明の化合物はかかる治療の必要な患者
（動物及びヒト）に最良の薬学的効力を発揮する投薬量
で投与できる。用量は疾患の性質及び重篤度、患者の体
重、患者が従う特別食、併用薬物療法及び当業者が認識
する他のファクターに応じて患者毎に変わるが、投薬量
範囲は通常約５〜６０００mg／患者／日であり、これは
１回で又は複数回に分けて投与できる。投薬量範囲は好
ましくは約１０〜４０００mg／患者／日、更に好ましく
は約２０〜２０００mg／患者／日である。知覚機能の最
大増強を得るため、本発明の化合物は他の知覚増強剤と
組合せてもよい。これらにはヘプチルフィゾスチグミン
及びテトラヒドロアクリジン（ＴＨＡ：タクリン）のよ
うなアセチルコリン／エステラーゼ阻害剤、オキソトレ
モリンのようなムスカリン作動剤、オクチルラミプリ
ル、カプトプリル、セラナプリル、エナラプリル、リシ
ノプリル、ホシノプリル、及びゾフェノプリルのような
アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ニモジピンのような
中枢作用カルシウムチャンネル遮断剤、ピラセタムのよ
うなヌートロピック剤がある。最良の不安緩解活性を得
るため、本発明の化合物はアルプラゾラム、ロラゼパ
ム、ジアゼパム及びブシピロンのような他の不安緩解剤
と組合せてもよい。最良の抗うつ活性を得るため、本発
明の化合物と他の抗うつ剤との組合せも用いられる。こ
れらにはノルトリプチリン、アミトリプチリン及びトラ
ゾドンのような三環系抗うつ剤、トラニルシプロミンの
ようなモノアミンオキシダーゼ阻害剤がある。最大の抗
精神病活性を得るため、本発明の化合物はプロメタジ
ン、フルフェナジン及びハロペリドールのような他の抗
精神病剤と組合せてもよい。下記実施例は式（Ｉ）の化
合物の製造及び医薬組成物中へのそれらの配合について
示すが、それ自体は特許請求の範囲で記載された発明を
制限するものと解釈されるべきでない。すべての 1Ｈ−
ＮＭＲスペクトルはバリアンＸＬ−３００フーリエ（Va
rian XL-300 Fourier)変換スペクトロメーター又はブル
カー（Bruker) ２５０MHz スペクトロメーターで記録さ
れた。化学シフトはテトラメチルシランから低磁場側
（ppm)として報告される。質量スペクトルはニュージャ
ージー州ラーウェイのメルク社質量スペクトル設備から
得た。分析ＴＬＣはＥ．Ｍ．メルクプレコートシリカプ
レート（ガラス上０．２５mm、キーゼルゲル６０Ｆ254)
上でＵＶ視認により行った。すべてのクロマトグラフィ
ーはＥ．Ｍ．メルクシリカゲルで行った。すべての反応
は当業者にとり標準的な条件下において乾燥窒素雰囲気
下で行った。
【００７５】中間体の調製 ２−ｔ−ブトキシカルボニル−４′−メチルビフェニル ｐ−ブロモトルエン（３０ｇ）を溶解した脱水エーテル
（１５０ml）溶液に、−７８℃で、ペンタン（１．７
Ｍ）（２１０ml）にｔ−BuLiを含む溶液を、滴下用漏斗
を用いて、１．５時間をかけて徐々に添加した。つい
で、冷却浴を除き、混合物をさらに室温で２時間攪拌し
た。このフラスコの内容物を、ついで徐々に室温で（管
を用いて）エーテル（１Ｍ、１８０ml）と脱水ＴＨＦ
（３６０ml）中にZnCl2 を、事前に混合した溶液中へ添
加した。この混合物を室温で２時間攪拌し、ついで、こ
のスラリーを NiCl2（Ph3P)2（２．１ｇ）と２−ｔ−ブ
トキシカルボニルヨードベンゼン（３５．６ｇ）とを含
む脱水ＴＨＦ（３６０ml）溶液中に（管を用いて）添加
した。この混合物を室温で一夜（１８時間）攪拌した
後、氷冷した０．５Ｎ・HCl （１，５００ml）中に攪拌
しながら、ゆっくりと注いだ。有機層を分離し、水層を
エーテル（３×３００ml）で抽出した。まとめた有機層
を水、塩水で洗浄し、ついでMgSO4 で脱水した。溶剤を
除去し、油状の粗生成物（３２ｇ）を得た。この物質
を、シリカゲルフラッシュカラム上で、酢酸エチル−ヘ
キサン（１：１２）を用いて精製し、油状の標記化合物
（２４ｇ、７６％）を得た。1 H NMR (CDCl3)：δ 1.24 (s,9H) 2.42 (s, 3H), 7.2-
7.8 (m, 8H); FAB-MS :m/e 269 (M＋H).
【００７６】４−ブロモメチル−２′−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−ビフェニル ２−ｔ−ブトキシカルボニル−４′−メチルビフェニル
（２５．３ｇ、９５mmol）を含むCCl4（２００ml）溶液
に新しく開けたＮ−ブロモサクシンイミド（１７．６
ｇ、０．０９９ mol）とジベンゾイルパーオキサイド
（２．２８ｇ、０．００９４mol ）を加えた。この混合
物を４時間還流し、室温まで冷却し、濾過した。この溶
液を飽和NaHSO3（１×５０ml）、飽和NaHCO3（１×５０
ml）、水（１×５０ml）、飽和NaCl（１×５０ml）で洗
浄し、MgSO4 を用いて脱水した。この溶液を濾過し、減
圧下で濃縮した。この残渣を１００mlの熱ヘキサンに溶
解した。溶液を冷却することにより結晶化が徐々に進ん
だ。このフラスコを最終的には−２０℃に冷却し、沈澱
を濾過して回収した。この固体を氷冷したヘキサンで洗
浄し、減圧で乾燥し、白色の固体２７ｇ（８８％）を得
た。1 H-NMR (CDCl3)： 1.23 (s, 9H), 4.53 (s, 2H), 7.2-
7.5 (m, 7H), 7.68 (d, 1H).
【００７７】２−シアノ−４′−メチルビフェニル ｐ−ブロモトルエン（３０ｇ）を含む脱水エーテル（１
５０ml）溶液に−７８℃でペンタン（１．７Ｍ）（２１
０ml）中にｔ−BuLiを含む溶液を滴下漏斗を用いて、ゆ
っくりと、１．５時間をかけて添加した。ついで、浴を
除き、この混合物を室温でさらに２時間攪拌した。この
フラスコ内の内容物をついで徐々に（管を用いて）室温
で、ZnCl2 を事前に混合したエーテル（１Ｍ）（１８０
ml）及び脱水ＴＨＦ（３６０ml）溶液に添加した。この
混合物をその温度で２時間攪拌し、ついでこのスラリー
を NiCl2（Ph3P)2（２．１ｇ）と２−ブロモベンゾニト
リル（２１．３ｇ）を含む脱水ＴＨＦ（３００ml）溶液
に（管を用いて）添加した。室温で１夜（１８時間）攪
拌した後、この混合物を徐々に氷冷した１ＮHCl （１５
００ml）中に攪拌しながら注いだ。この有機層を分離
し、水相をエーテル（３×３００ml）で抽出した。有機
層をまとめ、水、塩水で洗浄し、ついでMgSO4を用いて
脱水した。溶剤を除去し、半固体状の塊（３４ｇ）の粗
生成物を得た。この物質を酢酸エチル−ヘキサン（１：
１２）を用いるシリカゲルフラッシュカラムで精製し、
低融点の固体（２８ｇ、８８％）として所期のニトリル
を得た。1 H NMR (CDCl3)： 2.42 (s,3H), 7.2-7.8 (m, 8H); FAB
-MS : m/e 194 (M+ ＋1).
【００７８】トリメチルスタニル アジド NaN3（１．２kg、１８．５mol ）を含む濃厚水溶液（３
リットル）にトリメチルチンクロライド（６００ｇ、３
mol ）を含むジオキサン（４００ml）溶液を３回に分け
て激しく攪拌しながら添加した。直ちに沈澱を生じた。
この混合物を室温で一夜攪拌した後、濾過した。残渣を
水で洗浄し、吸引下、ついで減圧下でP2O5を用いて乾燥
した。収率５４１ｇ（８８％）、融点１２０−１２２
℃。
【００７９】５−〔２−（４′−メチルビフェニル）〕
テトラゾール ２−シアノ−４′−メチルビフェニル（３９０ｇ、２．
０２mol ）を含むトルエン（２．３リットル）溶液に室
温でトリメチルチンアジド（５２５ｇ、２．５５mol ）
を加えた。この混合物を２４時間還流し、室温まで冷却
し、濾過し、トルエンで洗浄し、漏斗中で吸引脱水し
た。この沈澱を再びトルエン（３．５リットル）中に再
懸濁し、ＴＨＦ（２５０ml）を加えた。室温で無水のHC
l を通常の速度で通気し、透明な溶液を得た（４５
分）。さらに２０分間攪拌しながらHClガスを通気する
ことにより白色の結晶を生成した。この反応混合物を一
夜攪拌した。固体の生成物を濾過し、トルエン、ついで
エーテルで洗浄した後、減圧下で乾燥した。これにより
融点１５２−１５４℃のテトラゾール２５０ｇ（収率５
３％）を得た。1 H-NMR (CDCl3)： 2.40 (s, 3H), 7.19(dd, 1H), 7.55
(m, 2H), 8.25(dd, 1H)。
【００８０】Ｎ−トリフェニルメチル−５−〔２−
（４′−メチルビフェニル）〕テトラゾール ５−〔２−（４′−メチルビフェニル）〕テトラゾール
（２５０ｇ、１．０６mol ）を含むにごったCH2Cl2（４
リットル）の溶液に室温でトリフェニルメチルクロライ
ド（３１０ｇ、１．１１mol ）を添加した。この反応混
合物を攪拌し、トリエチルアミン（１９０ml、１３８
ｇ、１．３６mol ）を分けて添加した。添加後、この混
合物を９０分間還流下に攪拌した。この溶液を室温まで
冷却し、水（２×１リットル）で洗浄し、MgSO4 を用い
て脱水し、シリカゲルプラグを通して濾過した後、固体
となるまでロータリーエバポレーターで濃縮した。これ
をトルエンから結晶し、融点１６６−１６８℃、類白色
の固体（４２５ｇ、８４％）の生成物を得た。1 H-NMR (CDCl3)： 2.28 (s, 3H), 6.9-7.05 (m, 10H),
7.2-7.5 (m, 12H), 7.9(dd, 1H)。
【００８１】Ｎ−トリフェニルメチル−５−〔２−
（４′−ブロモメチルビフェニル）〕−テトラゾール Ｎ−トリフェニルメチル−５−〔２−（４′−メチルビ
フェニル）〕−テトラゾール（４２５ｇ、０．８９mol
）を含むCCl4（４．０リットル）溶液に、Ｎ−ブロモ
サクシンイミド（１５９ｇ、０．８９mol ）とジベンゾ
イルパーオキサイド（２２ｇ、０．０８９mol ）を添加
した。この混合物を２時間還流し、室温まで冷却し、濾
過した。この濾液を減圧で濃縮し、粘稠な油状物を得
た。この油状物にエーテル（２．０リットル）を添加
し、透明な液体を得た。結晶化、濾過することにより、
融点１３７−１３９℃の白色固体（３６７ｇ、７４％）
を得た。1 H-NMR (CDCl3)： 4.38 (s, 2H), 6.9-8.0 (m, 23H) 。
【００８２】２−ニトロ−４′−メチルビフェニル ５．０ｇ（１９．６mmol）の４−（トリメチルスタニ
ル）トルエン、４．０８ｇ（２０．２mmol）の１−ブロ
モ−２−ニトロベンゼン及び１３８mg（０．２mmol）の
ビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（II) ク
ロライドを含む１００mlのＤＭＦ溶液を１１０℃で４時
間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、塩水と１Ｎ
・KOH の混合物中に注ぎ、ついでエーテルで３回抽出し
た。まとめた有機性の物質を１ＮのKOH で洗浄後、塩水
で洗浄し、マグネシウムサルフェートを用いて脱水し、
減圧下で溶剤を除き、ヘキサン中に５％の酢酸エチルを
含む液を用いて、中程度の圧力のもとでシリカゲル上で
クロマトグラフにかけ、明るいレモン様の黄色の油状物
としての標記の化合物３．７６ｇ（９０％収率）を得
た。１０％の酢酸エチル／ヘキサンにおけるＲｆは、
０．３１、紫外線とアンモニウムモリブデート／セリッ
クサルフェート染色により可視化した。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) ：δ 7.82 (4 line m,1H),
7.60 (6 line m,1H), 7.44 (m, 2H), 7.23 (m, 4H), 2.
40 (s, 3H).
【００８３】４′−ブロモメチル−２−ニトロビフェニ
ル ３．７４ｇ（１７．５mmol）の２−ニトロ−４′−メチ
ルビフェニル、１２３mg（０．９mmol）のＡＩＢＮ及び
３．４３ｇ（１９．３mmol）のＮＢＳを含む１８０mlの
CCl4溶液／懸濁液を３０分還流した。この混合物を室温
まで冷却し、中程度のフリット漏斗を通して濾過し、水
で洗浄後、マグネシウムサルフェートを用いて脱水し、
減圧下で溶剤を除き、ヘキサン中に７％の酢酸エチルを
用いて中程度の圧力のもとでシリカゲル上でクロマトグ
ラフにかけ、明るい黄色の結晶性固体としての標記化合
物４．７１ｇ（９２％収率）を得た。１０％酢酸エチル
／ヘキサンにおけるＲｆは０．２、紫外線とアンモニウ
ムモリブデート／セリックサルフェート染色で可視化し
た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) ：δ 7.88 (m, 1H), 7.63
(m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.31 (m, 2H),
4.54 (s, 2H); ｄ６．６９（ベンジリック部分）にジブロム化された物
質に対する小さなシングレットが観察された。
【００８４】実施例１ ３−シクロプロピル−３−オキソプロパンニトリル １５．０ｇ（１７６mmol）の２−シアノ酢酸と１００mg
の１，１０−フェナンスロリンを含む５００mlのＴＨＦ
溶液を機械的に攪拌しながら、この液に−７８℃で２．
５Ｍのｎ−ブチリチウムを含むヘキサン溶液１４１ml
（３５２mmol）を添加した。この溶液を水浴中で０℃に
加温した。０℃で１５分経過後、大部分の褐色は消失し
た。この混合物を−７８℃に冷却し、これに８mlのＴＨ
Ｆ中にシクロプロパンカルボニルクロライドを含む溶液
８．０ml（８８mmol）を添加した。この混合物を室温ま
で加温し、１５分攪拌し、水中５％HCl を含む溶液の３
００ml中に注ぎ、エーテルを用いて３回抽出した。有機
性の物質をまとめたものを重炭酸ソーダの飽和溶液、つ
いで塩水で洗浄し、マグネシウムサルフェートを用いて
脱水後、減圧下で溶剤を除き、３０％の酢酸エチルを含
むヘキサンを用いて中程度の圧力のもとで、シリカゲル
上でクロマトグラフにかけ、標記の化合物６．５ｇ（収
率５４％）を得た。この標記化合物をＢＨＴをＷ／Ｗで
１％含むCH2Cl2の４０ml中に−５℃で保存した。２０％
酢酸エチル／ヘキサンにおけるＲｆは０．１２、ニンヒ
ドリン染色（緑色）によって可視化した。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) ：δ 3.63 (s, 2H), 2.10
(m, 1H), 1.20 (m, 1H), 1.10 (m, 2H).
【００８５】実施例２ ３−オキソヘプタンニトリル 標記の化合物を上記の実施例と同様にして調製した。こ
の標記化合物を透明な油状物として単離した。６．３２
ｇ、収率６０％。２０％の酢酸エチル／ヘキサン中にお
けるＲｆは０．１８、ニンヒドリン染色によって可視化
した。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) ：δ 3.46 (s, 2H), 2.62 (3
line, m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.92
(t, J=7.3Hz, 2H);13 C-NMR (75.4 MHz, CDCl3) ：δ 197.6, 113.8 , 41.
9, 31.9，25.3, 22.0, 13.7.
【００８６】実施例３ ３−オキソヘキサンニトリル この物質を上記の実施例と同様に調製した。この標記化
合物を透明な油状物として単離した。２５％酢酸エチル
／ヘキサン中におけるＲｆは０．２２、ニンヒドリン染
色によって可視化した。
【００８７】実施例４ ３−オキソヘキサンニトリル この物質を上記の実施例と同様に調製した。この標記化
合物を透明な油状物として、１３．８ｇ、３９％の収率
で単離した。３０％酢酸エチル／ヘキサン中におけるＲ
ｆは０．２０、ニンヒドリン染色により可視化した。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) ：δ 3.49 (s, 2H), 2.68
(q, 2H), 1.15 (t, 3H).
【００８８】実施例５ ２−〔（２′−Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール
−５−イル）ビフェ−４−ニル）−メチル〕−３−オキ
ソヘプタンニトリル １．８０ｇ（１４．４mmol）の３−オキソヘプタンニト
リルを含む８０mlのＤＭＳＯ溶液に油中６０％NaH １．
１５ｇ（２８．７mmol）を添加した。３０分後、４．０
０ｇ（７．１８mmol）のＮ−トリフェニルメチル−５−
〔２（４′−ブロモメチルビフェニル）〕テトラゾール
をこの溶液中に全量を１回で添加した。３時間後、この
溶液を塩水中に注いだ。フェノールフタレインの指示薬
としての量を加え、ついで酢酸を丁度ピンク色が消失す
るまで添加した。この混合物をエーテルで３回抽出し
た。有機性の物質をまとめ、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液、ついで塩水で洗浄後、MgSO4 で脱水し、減圧下で溶
剤を除き、１５％酢酸エチル／ヘキサンを用い中程度の
圧力のもとでシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、白
色泡状の標記化合物２．０８ｇ（収率４８％）を得た。
２０％酢酸エチル／ヘキサンにおけるＲｆは０．２３、
紫外線及びアンモニウムモリブデート／セリックサルフ
ェート染色で可視化した。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) ：δ 7.93 (m, 1H), 7.47 (1
0 line, m, 2H), 7.40-7.20 (m, 10H), 7.04 (m, 4H),
6.90 (m, 6H), 3.44 (X of ABX, 1H), 3.03 (ABof ABX,
JAB = 13.8 Hz, JAX = 8.6 Hz, JBX = 5.3 Hz, Δv
= 43.5 Hz, 2H), 2.59 (sym. 12 line, m, 2H), 1.55
(m, 2H), 1.28 (m, 2H), 0.88 (t, J=7.3Hz, 3H).
【００８９】実施例６ ３−シクロプロピル−３−オキソ−２−〔（２′−（Ｎ
−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェ−４−ニル）メチル）プロパンニトリル １．１８ｇ（１０．８mmol）の３−シクロプロピル−３
−オキソ−プロパンニトリルを含む８０mlのＤＭＳＯ溶
液に８６１mg（２１．５mmol）の油中６０％NaH を添加
した。１時間後に、３．００ｇ（５．３８mmol）のＮ−
トリフェニルメチル−５−〔２−（４′−ブロモメチル
ビフェニル）〕テトラゾールをこの溶液に全量を１回で
添加した。３時間後、この溶液を塩水中に注ぎ、エーテ
ルで３回抽出した。有機性の物質をまとめ、MgSO4 で脱
水し、減圧下で溶剤を除き、２０％酢酸エチル／ヘキサ
ンを用いて中程度の圧力のもとで、シリカゲル上でクロ
マトグラフにかけ、白色泡状の標記化合物２．３６ｇ、
収率７５％を単離した。２５％酢酸エチル／ヘキサンに
おけるＲｆは０．２３、紫外線及びアンモニウムモリブ
デート／セリックサルフェート染色で可視化した。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) ：δ 7.91 (m, 1H), 7.53-7.
15 (overlapping m's,12H), 7.13-6.84 (m, 10H), 3.58
(X of ABX, 1H), 3.05 (AB of ABX, 2H), 2.13(m, 1
H), 1.14 (m, 2H), 1.03 (m, 2H).
【００９０】実施例７ ２−シクロプロピル−５，７−ジメチル−３−〔（２′
−（テトラゾール−５−イル）−ビフェ−４−ニル）メ
チル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン １．２１ｇ（２．０６mmol）の３−シクロプロピル−２
−〔（２′−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール
−５−イル）ビフェ−４−ニル）メチル〕−３−オキソ
プロパンニトリルを含む２０mlのエタノール溶液中に
０．１９６ml（６．１８mmol）の無水ヒドラジンを添加
した。この混合物を５時間還流し、ついで減圧下で溶剤
を除いた。この粗生成物を１時間０．１Torrに暴露し、
明るい黄色の泡状物を得、ついでこれを２０mlのＤＭＦ
に再溶解した。この溶液に０．７０６ml（１２．３mmo
l）の酢酸と１．２７ml（１２．４mmol）の２，４−ペ
ンタンジオンを添加した。この溶液を１２０℃で６時間
加熱し、ついで室温に冷却し、塩水で稀釈した。この混
合物をエーテルで３回抽出し、ついで水性の物質を廃棄
した。有機性の物質をまとめ、５％の NaOH 水溶液で２
回抽出し、ついでこの有機層を廃棄した。水性の抽出液
をまとめ、エーテルで１回洗浄した。指示薬量のフェノ
ールフタレインをこの水性物質に添加し、ついでピンク
色が丁度消失するまで濃HCl を添加した。数滴の１０％
NaOH を丁度ピンク色になるまで加え、ついで４mlの酢
酸を加えた。この混合物をエーテル／メチレンクロライ
ドの混合液で２回抽出し、ついでエーテルのみで２回抽
出した。有機性の物質をまとめ、MgSO4 で脱水、活性炭
を用い脱色し、粉末セルローズの濾過助剤を通して濾過
し、減圧下で溶剤を除き、ついで１／５０／４９の酢酸
／酢酸エチル／ヘキサンを用いて中程度の圧力のもと
で、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、再び１／１
５／８４の濃水酸化アンモニウム／メタノール／メチレ
ンクロライドを用いて中程度の圧力のもとで、シリカゲ
ル上でクロマトグラフにかけた。この精製された物質の
溶剤を減圧で除き、０．１Torrで泡状となるようにし、
スパチュラで粉末状とし、ついで０．１Torrに一夜置
き、痕跡量のアンモニアを除いた。最終重量として３１
４mg（収率３６％）の標記化合物を得た。１／１５／８
４の濃水酸化アンモニウム／メタノール／メチレンクロ
ライドにおけるＲｆは０．２３、紫外線とアンモニウム
モリブデート／セリックサルフェート染色で可視化し
た。1 H-NMR (300 MHz, DMSO)：δ 7.59-7.45 (m, 2H), 7.45
-7.35 (m, 2H), 7.14-6.94 (4 line m, 4H), 6.71 (s,
1H), 4.08 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.
02 (m, 1H), 0.90 (m, 4H) ; MS (FAB) m/e 422 (M＋
1).
【００９１】実施例８ ２−シクロプロピル−７−メチル−３−〔（２′−（テ
トラゾール−５−イル）ビフェ−４−ニル）メチル〕−
５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピ
リミジン 標記化合物を１．１７ｇ（２．００mmol）の３−シクロ
プロピル−２−〔（２′−（Ｎ−トリフェニルメチル−
テトラゾール−５−イル）ビフェ−４−ニル）メチル〕
−３−オキソプロパンニトリルを出発原料として上記実
施例と同様にして調製した。１／１４／８５の濃水酸化
アンモニウム／メタノール／メチレンクロライドを用い
シリカゲル上で中程度の圧力のクロマトグラフで、この
標記化合物を精製し、無定形の固体として５０４mg、収
率５３％を得た。１／１２／８７の濃水酸化アンモニウ
ム／メタノール／メチレンクロライドにおけるＲｆは
０．１３、紫外線で可視化した。1 H-NMR (300 MHz, CD3OD) ：δ 7.59-7.48 (m, 2H), 7.
48-7.38 (m, 2H), 7.16-6.95 (4 line m, 4H), 7.12
(s, 1H), 4.18 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.94 (m,1H),
0.95 (m, 4H); MS (FAB) m/e 476 (M＋1).
【００９２】実施例９ ２−シクロプロピル−３−〔（２′−（テトラゾール−
５−イル）ビフェ−４−ニル）−メチル〕−５，７−ビ
ス（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ミジン 標記化合物を１．１７ｇ（２．００mmol）の３−シクロ
プロピル−２−〔（２′−（Ｎ−トリフェニルメチル−
テトラゾール−５−イル）ビフェ−４−ニル）メチル〕
−３−オキソプロパンニトリルを出発原料として上記実
施例と同様にして調製した。１／３３／６６の酢酸／酢
酸エチル／ヘキサンを用いて中程度の圧力のもとでシリ
カゲル上で、ついで、再び１／１０／８９の濃水酸化ア
ンモニウム／メタノール／メチレンクロライドを用い中
程度の圧力のもとで、シリカゲル上でクロマトグラフに
かけ、８０℃で一夜０．１Torrに置いた後、４３４mg
（４１％収率）の無定形のカナリヤ黄色の固体を単離し
た。１／１５／８４の濃水酸化アンモニウム／メタノー
ル／メチレンクロライドにおけるＲｆは０．２１、紫外
線で可視化した。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) ：δ 8.23 (m, 1H), 7.56
(m, 2H), 7.46-7.13 (4 line m, 4H), 7.31 (s, 1H),
7.25 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.16(m,
2H), 1.10 (m, 2H) ; MS (FAB) m/e 530 (M＋1).
【００９３】実施例１０ ５−（トリメチルスタニル）トルエン ２．１５ｇ（１００mmol）のトリメチルクロライドを含
む５００mlのＴＨＦ溶液に−３５℃で１１３ml（１１３
mmol）の１．０Ｍのｐ−トリルマグネシウムブロマイド
を３分間かけて添加した。この混合物を室温まで加温
し、１時間攪拌した後、飽和アンモニウムクロライド水
溶液を添加した。この混合物をエーテルで３回抽出し
た。この有機性の物質をまとめ、塩水で洗浄し、MgSO4
で脱水後、減圧下で溶剤を留去し、ついで０．１Torrで
蒸溜し、６６−７４℃で標記化合物を溜出した。蒸溜ポ
ット中に残ったビトリルは冷却後結晶化した。透明な光
っている溶液としては２５．４ｇ（収率９２％）の標記
化合物を得た。
【００９４】実施例１１ Ｎ−tert−ブチル−２−ブロモベンゼンスルホンアミド ２−ブロモベンゼンスルホニルクロライドの４．０ｇ
（１６mmol）を含む７５mlのメチレンクロライド溶液に
０℃で３．７ml（３５mmol）のtert−ブチルアミンを添
加した。この混合物を室温まで加温し、１時間攪拌し
た。この混合物を５％HCl 水溶液中に注ぎ、エーテルで
３回抽出した。有機性の物質をまとめ、MgSO4 で脱水
し、減圧下で溶剤を留去し、ついでヘキサン／アセトン
から再結晶して、３．１９ｇ（収率７０％）の標記化合
物を得た。１０％酢酸エチル／ヘキサンにおけるＲｆは
０．１７、紫外線で可視化した。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) ：δ 8.17 (m, 1H), 7.72
(m, 1H), 7.50-7.33 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 1.22 (s,
9H).
【００９５】実施例１２ Ｎ−tert−ブチル−４′−メチル−２−スルホンアミド
ビフェニル ３．１９ｇ（１０．９mmol）のＮ−tert−ブチル−２−
ブロモベンゼンスルホンアミド、２．９７ｇ（１１．７
mmol）の５−（トリメチルスタニル）トルエン、及び１
３５mg（０．２１８mmol）の（Ph3P)2PdCl2 を含む５０
mlのＤＭＦ溶液を１２０℃で４時間加熱した。この混合
物を塩水及び濃NH4OH 水溶液で稀釈し、ついでエーテル
で３回抽出した。有機性の物質をまとめ、５％の NaOH
水溶液、ついで塩水で洗浄した。有機性物質を１mlの酢
酸で処理し、減圧下で溶剤を蒸溜し、トルエンからスト
リップし、ついでヘキサン／CH2Cl2から再結晶して、白
色結晶の標記化合物２．１３ｇ（収率６４％）を得た。
２回目の結晶も得られたが、出発原料のブロモベンゼン
スルホンアミドが混入していた。この物質は以降の精製
のために別に保存した。７％酢酸エチル／ヘキサンにお
けるＲｆは０．１７、紫外線及びアンモニウムモリブデ
ート／セリックサルフェートの染色で可視化した。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) ：δ 8.16 (m, 1H), 7.59-7.
22 (m, 7H), 3.56 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 0.99 (s, 9
H).
【００９６】実施例１３ ４′−ブロモメチル−Ｎ−tert−ブチル−２−スルホン
アミドビフェニル ２．１２ｇ（６．９９mmol）のＮ−tert−ブチル−４′
−メチル−２−スルホンアミドビフェニル、１．３７ｇ
（７．６９mmol）のＮＢＳ、及び４９mg（０．３５mmo
l）のＡＩＢＮを含む７０mlの CCl4 溶液／懸濁液を９
０分間還流した。得られた混合物をフリット漏斗を通し
て濾過し、水で２回洗浄し、ついで１０％酢酸エチル／
ヘキサンを用いシリカゲル上で中程度の圧力のクロマト
グラフィーにかけて精製し、１．６１ｇ（収率６０％）
の標記化合物を得た。１０％酢酸エチル／ヘキサンにお
けるＲｆは０．１０、紫外線とアンモニウムモリブデー
ト／セリックサルフェートの染色で可視化した。
【００９７】実施例１４ ３−シクロプロピル−３−オキソ−２−〔（２′−（Ｎ
−tert−ブチルスルホンアミド）−ビフェ−４−イル）
メチル〕プロパンニトリル ３０３mg（２．７７mmol）の３−シクロプロピル−３−
オキソプロパンニトリルを含む７mlのＤＭＳＯ溶液に１
１６mg（２．９１mmol）の油中６０％NaH を添加した。
１０分後、３mlのＤＭＳＯ中の５３０mg（１．３９mmo
l）の４′−ブロモメチル−Ｎ−tert−ブチル−２−ス
ルホン−アミドビフェニルを加えた。室温で１時間攪拌
した後、この混合物を塩水中に注ぎ、エーテルで３回抽
出した。有機性の物質をMgSO4 を用いて脱水し、減圧下
で溶剤を留去し、２５％酢酸エチル／ヘキサンを用い中
程度の圧力のもとでシリカゲル上でクロマトグラフにか
け４８０mg（８４％収率）の標記の化合物を得た。３０
％の酢酸エチル／ヘキサンにおけるＲｆは０．１７、紫
外線と、アンモニウムモリブデート／セリックサルフェ
ートの染色で可視化した。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) ：δ 8.18 (m, 1H), 7.61-7.
27 (overlapping m' s,7H), 3.86 (X of ABX, 1H), 3.5
0 (s, 1H), 3.26 (AB of ABX, 2H), 2.28 (m, 1H), 1.2
1 (m, 2H), 1.13 (m, 2H), 1.00 (s, 9H).
【００９８】実施例１５ ２−シクロプロピル−５，７−ジメチル−３−〔（２′
−スルホンアミドビフェ−４−ニル）メチル〕ピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン ４８０mg（１．１７mmol）の３−シクロプロピル−３−
オキソ−２−〔（２′−（Ｎ−tert−ブチルスルホンア
ミド）ビフェ−４−ニル）メチル〕プロパンニトリルと
０．６３２ml（１９．９mmol）の無水ヒドラジンを含む
１５mlのエタノール溶液を５時間還流し、ついで減圧下
で溶剤を留去した。粗生成物を１時間０．１Torrに置
き、明るい黄色の泡状の物質を得、ついでこれを１５ml
のＤＭＦに再溶解した。この溶液に０．７９６ml（１
３．９mmol）の酢酸、１．４３ml（１３．９mmol）の
２，４−ペンタンジオンを添加した。この溶液を１２０
℃で６時間加熱した後、室温まで冷却し、塩水で稀釈し
た。この混合物をエーテルで３回抽出した。有機性物質
をまとめ、MgSO4 で脱水し、減圧下で溶剤を留去した。
生成物は標記の化合物とｔ−ブチル保護されたスルホン
アミド、２−シクロプロピル−５，７−ジメチル−３−
〔（２′−（Ｎ−tert−ブチルスルホンアミド）ビフェ
−４−ニル）−メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミ
ジン、の両者を含む混合物であった。この混合物を７ml
のＴＦＡに溶解し、室温で一夜攪拌して、この混合物の
保護を完全に外した。ＴＦＡを減圧下で除き、粗生成物
を４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いシリカゲル上で、
中程度の圧力でクロマトグラフィーにかけて精製して１
３６mg（収率２７％）の標記化合物を得た。４０％酢酸
エチル／ヘキサンにおけるＲｆは０．１３であり、紫外
線で可視化した。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) ：δ 8.10 (m, 1H), 7.59-7.
21 (m, 7H), 6.42 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.12 ((N
H2) s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.92 (m,1
H), 0.98 (m, 2H), 0.91 (m, 2H).
【００９９】実施例１６ ２−シクロプロピル−５，７−ジメチル−３−〔（２′
−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）ビフェ−４−ニ
ル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン １３６mg（０．３１４mmol）の２−シクロプロピル−
５，７−ジメチル−３〔（２′−スルホンアミドビフェ
−４−ニル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ンを含む５mlのＤＭＦ溶液に２６mg（０．６６０mmol）
の油中６０％ NaHを添加した。１０分後、０．０４７ml
（０．４０９）のベンゾイルクロライドを添加した。３
０分後、この混合物を塩水中に注ぎ、ついで１mlの酢酸
を加えた。この混合物をエーテルで３回で抽出した。有
機性の物質をまとめたものを塩水で洗浄し、MgSO4 で脱
水後、減圧下で溶剤を留去し、１／９／９０の濃水酸化
アンモニウム／メタノール／メチレンクロライドを用い
て中程度の圧力のもとでシリカゲル上でクロマトグラフ
にかけ、６６mg（３９％収率）の標記の化合物を得た。
２０％の１／８／９１の濃水酸化アンモニウム／メタノ
ール／メチレンクロライドにおけるＲｆは０．１０であ
り、紫外線で可視化した。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) ：δ 8.17 (m, 1H), 7.60
(m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.38-7.23 (m, 5H), 7.15 (m,
4H), 6.47 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.
54 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.04 (m, 2H), 0.96 (m, 2
H); MS (FAB) m/e 537 (M ＋1).
【０１００】実施例１７ ３−シクロプロピル−３−オキソ−２−〔（２′−ニト
ロビフェ−４−イル）メチル〕プロパンニトリル ２．６１ｇ（２４．０mmol）の３−シクロプロピル−３
−オキソプロパンニトリルを含む１５０mlのＤＭＳＯ溶
液に１．０１ｇ（２５．２mmol）の油中６０％MaH を添
加した。１時間後、３．５０ｇ（１２．０mmol）の４′
−ブロモメチル−２−ニトロビフェニルをこの溶液に全
量を１回に添加した。３時間後、この溶液を塩水中に注
ぎ、エーテルで３回抽出した。この有機性の物質をまと
め、MgSO4 で脱水し、減圧下で溶剤を留去し、３／４０
／５７の酢酸エチル／CH2Cl2／ヘキサンを用い中程度の
圧力でシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、１．２９
ｇ（収率３４％）の黄色グラス状の標記化合物を得た。
３／４０／５７の酢酸エチル／CH2Cl2／ヘキサンにおけ
るＲｆは０．１３、紫外線及びアンモニウムモリブデー
ト／セリックサルフェートの染色で可視化した。ジアル
キル化された物質のＲｆは同じ溶剤混合物において０．
１９である。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) ：δ 7.87 (4 line m,1H),
7.63 (6 line m,1H), 7.50 (m, 1H), 7.44 (4 line
m, 1H), 7.32 (m, 4H), 3.84 (X of ABX, 1H), 3.25 (A
B of ABX, 2H), 2.19 (m, 1H), 1.18 (m, 2H), 1.08
(m, 2H).
【０１０１】実施例１８ ２−シクロプロピル−７−メチル−５−メチルチオ−３
−〔（２′−ニトロビフェ−４−ニル）メチル〕ピラゾ
ロ〔１，５−ａ〕ピリミジン １１．１ｇ（３４．７mmol）の３−シクロプロピル−３
−オキソ−２−〔（２′−ニトロビフェ−４−ニル）メ
チル〕プロパンニトリルと４．０ml（１２６mmol）のヒ
ドラジンを含む４００mlの脱水エタノール溶液を４時間
還流した。この混合物を室温まで冷却し、ついで減圧下
て溶剤を留去した。得られた泡状物を一夜真空下におき
（最終重量１１．８ｇ）、ついで１mlのピペリジン及び
９．１４ｇ（５６．４mmol）の１，１−ビス（メチルチ
オ）ブテ−１−エン−３−オンと共に、６００mlの酢酸
に再溶解した。この混合物を９０℃で５時間加熱し、室
温まで冷却し、減圧下で溶剤を留去し、ついでトルエン
からストリップした。この粗生成物をヘキサン中１０％
酢酸エチルを用い中程度の圧力のもとでシリカゲル上で
クロマトグラフにかけ、２．５０ｇ（収率１７％）の、
明るい黄色の結晶性固体の標記化合物を得た。２０％酢
酸エチル／ヘキサンにおけるＲｆは０．２４、紫外線、
ヨード及びアンモニウムモリブデート／セリックサルフ
ェート染色で可視化した。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) ：δ 7.81 (4 line m, 1H),
7.58 (6 line m, 1H),7.43 (m, 2H), 7.38 (m, 2H),
7.20 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 2.59 (s,
3H), 2.58 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 0.99 (m, 2H), 0.
94 (m, 2H). ＭS (FAB) m/e 431 (M＋1).
【０１０２】実施例１９ ２−シクロプロピル−７−メチル−スルホニル−３−
〔（２′−ニトロビフェ−４−ニル）メチル〕ピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン ２．４ml（２３mmol）の過酸化水素及び２．４０ｇ
（５．５７mmol）の溶液を５５℃で９時間加温した。こ
の混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶剤を留去し、つ
いでトルエンからストリップし、ついでさらに精製する
ことなく使用した。２０％酢酸エチル／ヘキサン中のＲ
ｆは０．２４、紫外線、ヨード及びニンヒドリン染色で
可視化した。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) ：characteristic peaks- δ
4.30 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.80 (s, 3H).
【０１０３】実施例２０ ２−シクロプロピル−７−メチル−５−シアノ−３−
〔（２′−ニトロビフェ−４−ニル）メチル〕ピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン ３．０ｇ（６１mmol）の NaCN を含む４００mlのＤＭＳ
Ｏ懸濁液を NaCN の全量が溶解するまで５５℃で加熱し
た。この混合物を室温まで冷却し、そして上記の実施例
１９の反応から得られた粗生成物のＤＭＳＯ溶液を加え
た。この混合物を５０℃で１時間加温した。この混合物
を室温まで冷却し、ついで砕氷と水中に注いだ。この混
合物をエーテルで３回抽出した。有機性の物質をまと
め、MgSO4で脱水し、減圧下で溶剤を留去し、さらに精
製することなく使用した。１．８５ｇの粗製標記化合物
（２工程の粗収率８１％）を得た。３５％酢酸エチル／
ヘキサンにおけるＲｆは０．６０、紫外線、ヨード、ニ
ンヒドリン及びアンモニウムモリブデート／セリックサ
ルフェート染色で可視化した。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) ：δ 7.82 (4 line m, 1H),
7.59 (6 line m,1H),7.44 (m, 2H), 7.33 (2 line m,
2H), 7.22 (2 line m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (s,
2H), 2.75 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.08 (m, 2H), 1.0
4 (m, 2H).
【０１０４】実施例２１ メチル−２−シクロプロピル−７−メチル−３−
〔（２′−ニトロビフェ−４−ニル）メチル〕ピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン−５−カルボキシレート １．８０ｇの２−シクロプロピル−７−メチル−５−シ
アノ−３−〔（２′−ニトロビフェ−４−ニル）〕メチ
ル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンを含む３５０ml
の脱水メタノール溶液を０℃に冷却した。HCl ガスを３
０分間にわたって通気した。氷浴を除き、この混合物を
一夜攪拌した。この混合物に０．８mlの水を加えた。２
時間後、この混合物を氷浴中で冷却し、飽和重炭酸ナト
リウム溶液を塩基性となるまで徐々に添加した。この溶
液をエーテルで４回抽出した。水層を食塩で飽和し、つ
いでメチレンクロライドで２回抽出した。有機性の物質
をまとめ、MgSO4 で脱水し、減圧で溶剤を留去し、さら
に精製することなく使用した。１．５９ｇの粗製標記化
合物（粗収率８２％）を得た。５０％酢酸エチル／ヘキ
サンにおけるＲｆは０．６３、紫外線、ヨード、及びニ
ンヒドリンで可視化した。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) ：δ 7.80 (4 line m, 1H),
7.59 (6 line m, 1H),7.42 (m, 2H), 7.35 (g, 1H),
7.33 (2 line m, 2H), 7.20 (2 line m, 2H),4.37 (s,
2H), 4.01 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.
05 (m, 2H), 0.98 (m, 2H). MS (FAB) m/e 443 (M ＋
1).
【０１０５】実施例２２ メチル２−シクロプロピル−７−メチル−３−〔（２′
−アミノビフェ−４−ニル）メチル〕ピラゾロ〔１，５
−ａ〕ピリミジン−５−カルボキシレート １．５９ｇのメチル２−シクロプロピル−７−メチル−
３−〔（２′−ニトロビフェ−４−ニル）メチル〕ピラ
ゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−５−カルボキシレート
及び０．５ｇのラネ−ニッケルを含む３０mlのメタノー
ルと１５０mlＴＨＦ溶液／懸濁液を２．５時間１気圧の
水素下で攪拌した。この混合物をセライトを通して濾過
し、減圧で溶剤を留去し、ついでヘキサン中１０％酢酸
エチルを用いて中程度の圧力のもとでシリカゲル上でク
ロマトグラフにかけ、明るい黄色の結晶性固体の標記化
合物２．５０ｇ（収率１７％）を得た。２０％酢酸エチ
ル／ヘキサンにおけるＲｆは０．２４、紫外線、ヨー
ド、及びアンモニウムモリブデート／セリックサルフェ
ート染色で可視化した。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) ：δ 7.32 (m, 5H), 7.11
(m, 2H), 6.80 (6 line m,1H), 6.74 (4 line m, 1H),
4.37 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.73 (br, s, 2H),2.76
(s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.09 (m, 2H), 0.99 (m, 2H).
MS (FAB) m/e 413 (M＋1).
【０１０６】実施例２３ ２−シクロプロピル−７−メチル−３−〔（２′−
（（（トリフルオロメチル）スルホニル）アミノ）ビフ
ェ−４−ニル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミ
ジン−５−カルボン酸 ７８mg（０．１８９mmol）のメチル２−シクロプロピル
−７−メチル−３−〔（２′−アミノビフェ−４−ニ
ル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−５−
カルボキシレートと３１２mg（１．５２mmol）の２，６
−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリミジンを含む１０ml
のメチレンクロライド溶液に０℃で０．５mlのメチレン
クロライド中の０. １２８ml（０．７６１mmol）のトリ
フルオロメタンスルホン酸無水物を添加した。２０分
後、この混合物を２０mlのメチレンクロライドで稀釈
し、５％の重炭酸ナトリウム溶液で塩基性とし、酢酸を
用いて再び酸性とし、ついでメチレンクロライドで３回
抽出した。有機性物質をまとめ、MgSO4 で脱水し、減圧
で溶剤を留去し、トルエンからストリップし、ついで２
０％酢酸エチル／ヘキサンを用い、中程度の圧力のもと
でシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、１１０mg（収
率８６％）のメチル２−シクロプロピル−７−メチル−
３−〔（２′−（ビス（（トリフルオロメチル）スルホ
ニル）アミノ）ビフェ−４−ニル）メチル〕ピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン−５−カルボキシレートを得
た。３５％酢酸エチル／ヘキサンにおけるＲｆは０．４
２、紫外線、ヨード及びアンモニウムモリブデート／セ
リックサルフェート染色で可視化した。 MS (FAB) m/e 677 (M ＋1)。
【０１０７】上記から得た生成物の１１０mgを含む３０
mlのメタノール溶液に５mlの２．５Ｎ NaOH を添加し
た。この混合物を１５分間（透明となるまで）攪拌し
た。フェノールフタレンを添加し、無色となるまで濃HC
l で酸性にした。この混合物をさらに数mlの酢酸を用い
て酸性とした。揮発性の有機物を減圧で除き、粗生成物
を水とメチレンクロライドで再分配した。水層をメチレ
ンクロライドで２回抽出した。有機性の物質をまとめ、
MgSO4 で脱水し、減圧で溶剤を留去し、ついで１／３／
９６の酢酸／メタノール／ CH2Cl2 を用いて中程度の圧
力のもとでシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、７９
mg（収率９２％）の標記の化合物を得た。１／５／９４
の酢酸／メタノール／CH2Cl2におけるＲｆは０．１５、
紫外線、ヨード及びアンモニウムモリブデート／セリッ
クサルフェート染色で可視化した。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) ：δ 7.61 (d, J=7.9 Hz, 1
H), 7.43 (s, 1H), 7.38(m, 3H), 7.27 (m, 4H), 4.35
(s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.14 (m, 2H),
1.07 (m, 2H). MS (FAB) m/e 531 (M＋1).
【０１０８】実施例２５ メチル−２−シクロプロピル−７−メチル−３−
〔（２′−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）ア
ミノ）ビフェ−４−ニル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジン−５−カルボキシレート ２７３mgの２−シクロプロピル−７−メチル−３−
〔（−２′−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）
アミノ）−ビフェ−４−ニル）メチル〕ピラゾロ〔１，
５−ａ〕ピリミジン−５−カルボン酸を含む１５０mlの
メタノール溶液に５ｇのアンバーリスト−１５（Amberl
yst −１５）を加えた。この混合物を６０℃で９時間
（通常は一晩行なうことが望ましい）加熱した。室温ま
で冷却した後、５mlのピリジンを加え、この混合物を３
０分間攪拌した。この混合物を濾過し、減圧下で溶剤を
留去し、トルエンからストリップし、ついで１／１／９
８の酢酸／メタノール／ CH2Cl2 を用いて中程度の圧力
でシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、黄色固体の標
記化合物９１mg（収率３２％）を得た。１／３／９６の
酢酸／メタノール／ CH2Cl2 におけるＲｆは０．５８、
白色光、紫外線、ヨード、及びアンモニウムモリブデー
ト／セリックサルフェート染色によって可視化した。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) ：δ 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1
H), 7.42 (2 line m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.35 (s, 1
H), 7.23 (m, 4H), 4.40 (s, 2H), 4.02 (s, 3H),2.77
(s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.09 (m, 2H), 1.01 (m, 2H).
MS (FAB) m/e 545(M ＋1).
【０１０９】実施例２６ ３−〔（２′−カルボキシビフェニ−４−イル〕−６，
８−ジメチル−２−エチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリ
ダジン 工程Ａ：エチル（２−エチル−６，８−ジメチル−イミ
ダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−３−イル）カルボキシ
レートの調製 高圧容器中のCH2Cl2１０ml中の３−アミノ−４，６−ジ
メチルピリダジン０．５９８ｇ（４．８６ミリモル）の
懸濁液にジイソプロピルエチルアミン０．９４１ｇ
（１．２７ml；７．２８ミリモル）およびエチルａ−ク
ロロプロピオニルアセテート１．３０１ｇ（７．２８ミ
リモル）を添加した。反応混合物に磁気撹拌棒を備え付
け、しっかりと密封し、次いで加熱し１６時間７５℃の
油浴中で撹拌した。フラスコを次に室温まで冷却し、開
封し反応混合物を真空で蒸発させた。残留物をEtOAc と
水の間に分配し、有機層を分離した。有機層を食塩水で
洗浄し、乾燥し(MgSO4) 、濾過し蒸発した。残留茶色固
形物を５０％ EtOAc−ヘキサンで溶離されるシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィーカラム上で精製した。精
製された画分と真空蒸発を組合せて標題の化合物０．８
７４ｇ（７３％）を得た。1 H NMR (300 MHz,CDCl3,ppm)：δ1.32(t,J=7.6 Hz,3H),
1.42(t,J=8.0 Hz,3H),2.58(s,3H),2.60(s,3H),3.10(q,J
=7.6 Hz,2H),4.44(q,J=8.0 Hz,2H),6.86(s,1H).FAB-M
S：m/e 248 (M＋1)．
【０１１０】工程Ｂ：２−エチル−６，８−ジメチル−
３−ヒドロキシメチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジ
ンの調製 無水ＴＨＦ２１ml中に溶解された工程Ａの生成物２．７
０２ｇ（１０．９ミリモル）の溶液に０℃でＴＨＦ中の
水素化リチウムアルミニウムの１．０Ｍ溶液６．０mlを
添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で撹拌した。１時間
後ＴＬＣ分析（７５％ EtOAc−ヘキサン）はエステルの
完全な還元を示し、反応混合物を水０．２３ml、１５％
水酸化ナトリウム溶液０．２３ml、および最後に水０．
６９mlの段階的添加により急冷した。反応混合物を濾過
し、濾液を真空で蒸発した。残留油をEtOAc に再溶解し
乾燥し(MgSO4）、濾過し、蒸発して真空で乾燥しそれ以
上の精製なしで次の工程に使用される黄褐色固形物１．
８８４ｇ（８４％）を得た。1 H NMR (300 MHz,CDCl3,ppm)：δ1.32(t,J=7.6 Hz,3H),
2.49(s,3H),2.58(s,3H),2.83(q,J=7.6 Hz,2H),2.95(t,J
=8 Hz,1H),4.98(d,J=8 Hz,2H),6.70(s,1H)．FAB-MS：m/
e 206 (M＋1)．
【０１１１】工程Ｃ：２−エチル−６，８−ジメチル−
イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−３−カルボキシア
ルデヒドの調製 CH2Cl2１５mlに溶解された工程Ｂの生成物０．８８６ｇ
（４．３２ミリモル）の溶液に粉末４Ａモレキュラシー
ブ１．７７２ｇと二酸化マグネシウム４．４３０ｇ（５
１ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で磁気的に撹
拌した。１６時間後、ＴＬＣ分析（５０％ EtOAc−ヘキ
サン）は完全な反応を示し、混合物を濾過した。濾液を
真空で濃縮し、残留物を５０％ EtOAc−ヘキサンに再溶
解し、シリカゲルの短い詰め物を通して濾過により精製
した。濾液の蒸発および真空での乾燥は黄褐色固形物と
して標題の化合物０．７８１ｇ（８９％）を得た。1 H NMR (400 MHz,CDCl3,ppm)：δ1.33(t,J=7.6 Hz,3H),
2.57(s,3H),2.62(s,3H),3.11(q,J=7.6 Hz,2H),6.95(s,1
H),10.42(s,1H)． FAB-MS：m/e 204 (M＋1)．
【０１１２】工程Ｄ：１−（２−エチル−６，８−ジメ
チル−イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−３−イル）
−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）メタノールの調製 磁気撹拌棒、隔壁、還流冷却器および窒素入り口を備え
付けた１００ml三ツ首丸底フラスコを乾燥し、マグネシ
ウム削り屑０．６０８ｇ（２５ミリモル）および乾燥Ｔ
ＨＦ１５mlを仕込んだ。乾燥ＴＨＦ１０ml中に溶解され
た４−ブロモフェノールから誘導されたｔ−ブチルジメ
チルシリルエーテル７．１８２ｇ（２５ミリモル）の溶
液を注入器によって添加し、反応混合物を還流で３時間
撹拌した。磁気撹拌棒、隔壁を備え付け、工程Ｃの生成
物０．７４７ｇ（３．７ミリモル）の溶液を含有する５
０ml分離フラスコを氷−水浴中０℃で撹拌した。グリニ
ャール反応混合物を３５℃に冷却しおおよそ１．０Ｍ溶
液５ml（５ミリモル）を注入器によって第２反応混合物
に転移した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その
時点でのＴＬＣ分析（５０％ EtOAc−ヘキサン）はアル
デヒドの完全な反応を示した。反応混合物を１０％重硫
酸ナトリウム水で急冷し、次いでＴＨＦと飽和食塩水の
間に分配した。有機層を分離し、真空で蒸発して、ＴＨ
Ｆに溶解して、乾燥し(MgSO4) 、濾過して油に濃縮し
た。残留油を１０mlＴＨＦに再溶解してＴＨＦ中のテト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムフッ化物の１．０Ｍ溶液５
mlで処理した。室温で１時間撹拌後反応混合物を真空で
蒸発して、残留油をＴＨＦで溶離されるシリカゲルの短
い詰め物を通して濾過により精製した。濾液を濃縮し、
生成物をＴＨＦ／ヘキサンから沈降させてオフホワイト
の結晶性固形物として標題の化合物０．８９６ｇ（８３
％）を得た。1 H NMR (400 MHz,CDCl3/10% CD3OD,ppm)：δ1.04(t,J=
7.6 Hz,3H),2.35(s,3H),2.42(,3H),2.53(m,2H),6.16(s,
1H),6.60(s,1H)6.63(d,J=8.8 Hz,2H),7.09(d,J=8.8 Hz,
2H)． FAB-MS：m/e 298 (M＋1)．
【０１１３】工程Ｅ：４−〔（２−エチル−６，８−ジ
メチル−イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−３−イ
ル）メチル〕フェノールの調製 アセトニトリル１２ml中の工程Ｄの生成物２．６０７ｇ
（８．８ミリモル）とヨウ化ナトリウム５．２５７ｇ
（３５．１ミリモル）の撹拌された懸濁液に窒素雰囲気
下で注入器によってジクロロジメチルシラン２．１３ml
（１７．５ミリモル）を添加した。直ちに暗色化された
反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次にEtOAc と食塩
水の間に分配した。有機層を重炭酸ナトリウム水、１０
％チオ硫酸ナトリウム水で洗浄し、次に乾燥し(MgSO4)
、濾過して蒸発した。残留物を EtOAc−ヘキサンから
結晶化して淡黄色固形物として標題の化合物２．２１４
ｇ（９０％）を得た。1 H NMR (400 MHz,CD3OD,ppm)：δ1.25(t,J=7.6 Hz,3H),
2.56(s,3H),2.59(s,3H),2.84(q,J=7.6 Hz,2H),4.26(s,2
H),6.66(d,J=8.8 Hz,2H),7.05(d,J=8.8 Hz,2H),7.18(s,
1H). FAB-MS：m/e 282 (M＋1)．
【０１１４】工程Ｆ：４−〔（２−エチル−６，８ジメ
チル−イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−３−イル）
メチル〕フェニルトリフレートの調製 ０℃で乾燥ピリジン１８mlに溶解された工程Ｅの生成物
１．００６ｇ（３．６ミリモル）の磁気的に撹拌された
溶液に窒素雰囲気下で無水トリフルオロメタンスルホン
酸塩０．９ml（１．５１３ｇ、５．４ミリモル）を添加
した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、室温まで暖
めてさらに２時間撹拌した。ピリジンを真空で除去し、
残留物をEtOAc に溶解した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和重
炭酸ナトリウム水および最後に食塩水で２回洗浄し、次
に乾燥し(MgSO4) 、濾過して蒸発した。残留物を５０％
EtOAc−ヘキサンで溶離されるシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーカラム上で精製した。精製された画分
の蒸発および真空乾燥によりオフホワイトの結晶性固形
物として標題の化合物１．４４８ｇ（９８％）を得た。1 H NMR (400 MHz,CDCl3,ppm)：δ1.26(t,J=7.6 Hz,3H),
2.46(s,3H),2.58(s,3H),2.79(q,J=7.6 Hz,2H),4.32(s,2
H),6.66(s,1H),7.12(d,J=8.4 Hz,2H),7.28(d,J=8.4 Hz,
2H). FAB-MS：m/e 414 (M＋1)．
【０１１５】工程Ｇ：４−〔（２−エチル−６，８−ジ
メチル−イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−３−イ
ル）メチル〕フェニルトリメチルスタンナンの調製 １，４−ジオキサン１３．５ml中に溶解された工程Ｆの
生成物１．３９０ｇ（３．４ミリモル）、ヘキサメチル
ジスズ１．６５２ｇ（５．０ミリモル）、およびテトラ
キス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）
０．１９４ｇ（５モル％）の溶液に無水塩化リチウム
０．８５５ｇ（２０．２ミリモル）を添加した。反応混
合物を脱気し、窒素でフラッシュし、次に窒素雰囲気下
６０℃で２４時間磁気的に撹拌した。この時点で反応物
を室温まで冷却し、ジオキサンを真空で除去し、残留物
をEtOAc と水の間に分配した。有機層を抽出し、食塩水
で洗浄し、乾燥し(MgSO4) 、濾過して蒸発した。残留油
を３５％ EtOAc−ヘキサンで溶離されるシリカフラッシ
ュクロマトグラフィー上で精製し濃縮および真空乾燥
後、黄色油として標題の化合物０．６７７ｇ（４７％、
回収された出発物質を基準にして８４％）を得た。３５
％ EtOAc−ヘキサンを使用するカラムの追加の溶離で回
収された出発物質０．６１２ｇ（４４％）を得た。1 H NMR (400 MHz,CDCl3,ppm)：δ0.22(s,9H),1.28(t,J=
7.6 Hz,3H),2.47(s,3H),2.59(s,3H),2.82(q,J=7.6 Hz,2
H),4.29(s,2H),6.64(s,1H),7.21(d,J=8.0 Hz,2H),7.36
(d,J=8.0 Hz,2H). FAB-MS：m/e 428 (M＋1,50Sn118)．
【０１１６】工程Ｈ：ｔ−ブチル２−〔４−〔（２−エ
チル−６，８−ジメチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダ
ジン−３−イル）メチル〕−フェニル〕ベンゾエートの
調製 無水ＤＭＦ１ml中の工程Ｇの生成物０．１４９ｇ（０．
３５ミリモル）とｔ−ブチル２−ヨード安息香酸塩０．
１３２ｇ（０．４３ミリモル）の溶液にビス（トリフェ
ニルフォスフィン）パラジウム(II)塩化物５mgを添加し
た。混合物を脱気し、窒素でフラッシュし、次に窒素雰
囲気下１００℃で１２時間磁気的に撹拌した。反応混合
物を室温に冷却し、次にEtOAc および水の間に分配し
た。有機層を抽出し、分離し、乾燥し(MgSO4) 、濾過し
て蒸発した。残留物を５０％ EtOAc−ヘキサンで溶離さ
れるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラム上
で精製した。精製された画分の蒸発と真空乾燥でオフホ
ワイトの無定形固形物として標題の化合物０．１１１ｇ
（７３％）を得た。1 H NMR (400 MHz,CDCl3,ppm)：δ1.12(s,9H),1.31(t,J=
7.6 Hz,3H),2.47(s,3H),2.61(s,3H),2.86(q,J=7.6 Hz,2
H),4.36(s,2H),6.67(s,1H),7.17(d,J=8.4 Hz,2H),7.23
(d,J=8.4 Hz,2H),7.26(dd,J=1.2,7.8 Hz,1H),7.33(dt,J
=1.6,7.6 Hz,1H),7.43(dt,J=1.6,7.6 Hz,1H),7.72(dd,J
=1.2,8.0 Hz,1H). FAB-MS：m/e 442 (M＋1)．
【０１１７】工程Ｉ：３−〔（２′−カルボキシビフェ
ン−４−イル）メチル〕−６，８−ジメチル−２−エチ
ルイミダゾ〔１，２−ｂ〕−ピリダジンの調製 塩化メチレン０．２５ml中に溶解された工程Ｈの生成物
０．１１１ｇ（０．２５ミリモル）とアニソール０．０
５５ｇ（０．５１ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸
０．４mlを添加し、反応混合物を窒素雰囲気下室温で１
４時間撹拌した。反応混合物を次に真空で蒸発し、CHCl
3 −MeOH−NH4OH(８０：１５：１）で溶離されるシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィーカラム上で精製し
た。精製された画分の蒸発と真空乾燥で白色無定形固形
物として標題の化合物０．０８３ｇ（８６％）を得た。1 H NMR (400 MHz,CD3OD,ppm)：δ1.26(t,J=7.6 Hz,3H),
2.49(s,3H),2.54(s,3H),2.81(q,J=7.6 Hz,2H),4.34(s,2
H),6.86(s,1H),7.21(d,J=8.0 Hz,2H),7.25-7.35(m,3H),
7.34(d,J=8.0 Hz,2H),7.52(dd,J=1.6,7.6 Hz,1H)． FAB-MS：m/e 386 (M＋1)．
【０１１８】実施例２７ ６，８−ジメチル−２−エチル−３−〔（２′−（テト
ラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕イ
ミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン 工程Ａ：６，８−ジメチル−２−エチル−３−〔（２′
−シアノビフェン−４−イル）メチル〕−５，７−ジメ
チル−２−イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジンの調製 無水ＤＭＦ３ml中に溶解された実施例１の工程Ｇの生成
物０．３１３ｇ（０．７３ミリモル）と２−ブロモベン
ゾニトリル０．２００ｇ（１．１ミリモル）の溶液にビ
ス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム(II)塩化物
１０mgを添加した。混合物を脱気し、窒素でフラッシュ
し、次に窒素雰囲気下１２時間１００℃で磁気的に撹拌
した。反応混合物を次に室温まで冷却し、EtOAc と水の
間に分配した。有機層を抽出し、分離し、乾燥し(MgS
O4) 、濾過して蒸発した。残留物を５０％ EtOAc−ヘキ
サンで溶離されるシリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィーカラム上で精製した。精製された画分の蒸発と真空
乾燥で白色無定形固形物として標題の化合物０．２２６
ｇ（８３％）を得た。1 H NMR (400 MHz,CDCl3,ppm)：δ1.29(t,J=7.6 Hz,3H),
2.48(s,3H),2.59(s,3H),2.83(q,J=7.6 Hz,2H),4.37(s,2
H),6.65(s,1H),7.33(d,J=8.0 Hz,2H),7.37(dt,J=1.6,7.
8 Hz,1H)7.41-7.45(m,1H),7.42(d,J=8.0 Hz,2H),7.58(d
t,J=1.6,7.8 Hz,1H),7.71(dd,J=1.6,7.6 Hz,1H). FAB-MS：m/e 367 (M＋1)．
【０１１９】工程Ｂ：６，８−ジメチル−２−エチル−
３−〔（２′−テトラゾル−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル〕−イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジンの
調製 重い壁で囲んだ２０ml圧力管に磁気撹拌棒を備え付け、
工程Ａの生成物０．２２６ｇ（０．６０ミリモル）、無
水トルエン１．２mlおよびトリメチルスズアジド０．３
７３ｇ（１．８ミリモル）を仕込んだ。反応混合物を溶
解し、脱気し、窒素でフラッシュし、次にしっかりと密
封して、１２５℃で１２時間撹拌した。この過程の最後
で、反応混合物を室温まで冷却し、真空で蒸発した。残
留物をCHCl3 −MeOH−NH4OH(８０：１５：１）で溶離さ
れるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラム上
で精製した。精製された画分の蒸発と真空乾燥で白色無
定形固形物として標題の化合物０．１４２ｇ（５７％）
を得た。1 H NMR (400 MHz,CD3OD,ppm)：δ1.23(t,J=7.6 Hz,3H),
2.51(s,3H),2.57(s,3H),2.80(q,J=7.6 Hz,2H),4.34(s,2
H),6.99(s,1H),7.00(d,J=8.0 Hz,2H),7.15(d,J=8.0 Hz,
2H)7.48-7.51(m,2H),7.59-7.62(m,2H)． FAB-MS：m/e 410 (M＋1)．
【０１２０】実施例２８ ６，８−ジメチル−２−エチル−３−〔（２′−（トリ
フルオロメタンスルホニルアミノ）ビフェン−４−イ
ル）メチル〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン 工程Ａ：６，８−ジメチル−２−エチル−３−〔（２′
−ニトロビフェン−４−イル）メチル〕−５，７−ジメ
チル−２−イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジンの調製 無水ＤＭＦ２ml中に溶解された実施例１の工程Ｇの生成
物０．２２０ｇ（０．５１ミリモル）と２−ブロモニト
ロベンゼン０．１０４ｇ（０．５１ミリモル）の溶液に
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)塩化物
１１mgを添加した。混合物を脱気し、窒素でフラッシュ
し、次に窒素雰囲気下１４時間１００℃で磁気的に撹拌
した。反応混合物を次に室温まで冷却し、EtOAc と水の
間に分配した。有機層を抽出し、分離し、乾燥し(MgS
O4) 、濾過して蒸発した。残留物を５０％ EtOAc−ヘキ
サンで溶離されるシリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィーカラム上で精製した。精製された画分の蒸発および
真空乾燥で白色無定形固形物として標題の化合物０．１
４７ｇ（７４％）を得た。1 H NMR (400 MHz,CDCl3,ppm)：δ1.28(t,J=7.6 Hz,3H),
2.48(s,3H),2.60(s,3H),2.82(q,J=7.6 Hz,2H),4.35(s,2
H),6.66(s,1H),7.18(d,J=8.0 Hz,2H),7.27(d,J=8.0 Hz,
2H)7.38(d,J=8.4 Hz,1H),7.42(dt,J=1.2,7.0 Hz,1H),7.
55(dt,J=1.2,7.2Hz,1H),7.78(dd,J=1.2,8.0 Hz,1H). FAB-MS：m/e 387 (M＋1)．
【０１２１】工程Ｂ：６，８−ジメチル−２−エチル−
３−〔（２′−アミノビフェン−４−イル）メチル〕−
５，７−ジメチル−２−イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダ
ジンの調製 ５０mlのParr水素化容器に工程Ａの生成物０．１４７ｇ
（０．３８ミリモル）、エタノール１０mlおよび粉末炭
素上の１０％パラジウム触媒４０mgを仕込んだ。フラス
コをParr水素化装置にすえつけ反応混合物を水素雰囲気
下（４５psig)で２０分間振とうした。この過程の最後
に、反応混合物をParr装置から取り出し、濾過して真空
で蒸発して、さらに精製せずに次の工程で直接使用され
る標題の化合物０．１３２ｇ（９７％）を得た。1 H NMR (400 MHz,CDCl3,ppm)：δ1.29(t,J=7.6 Hz,3H),
2.49(s,3H),2.61(s,3H),2.85(q,J=7.6 Hz,2H),3.60-3.8
0(br s,2H),4.35(s,2H),6.67(s,1H),6.72(dd,J=1.2,8.0
Hz,1H),6.77(dt,J=1.2,7.0 Hz,1H),7.06(dd,J=1.2,7.0
Hz,1H),7.11(dt,J=1.2,7.0 Hz,1H),7.27-7.33(m,4H). FAB-MS：m/e 357 (M＋1)．
【０１２２】工程Ｃ：６，８−ジメチル−２−エチル−
３−〔（２′−（トリフルオロメタンスルホニルアミ
ノ）ビフェン−４−イル）−メチル〕イミダゾ〔１，２
−ｂ〕ピリダジンの調製 無水ピリジン中の工程Ｂの生成物の０．１〜０．５Ｍ溶
液を窒素雰囲気下０℃で磁気的に撹拌した。反応混合物
を無水トリフルオロメタンスルホン酸１．２当量で滴々
と処理し、撹拌を約２時間継続した。反応混合物を次に
室温まで暖め、ピリジンを真空で除去し残留物をEtOAc
と水の間に分配した。有機層を分離し、１．０Ｎ塩酸、
次に５％重炭酸ナトリウムで数回洗浄し、乾燥し(MgS
O4) 、濾過して蒸発した。生成物はシリカゲル上のクロ
マトグラフィーにより精製することができる。
【０１２３】実施例２９ ６，８−ジメチル−２−エチル−３−〔（２′−（Ｎ−
ベンゾイルスルホンアミド）ビフェン−４−イル）メチ
ル〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン 工程Ａ：６，８−ジメチル−２−エチル−３−〔（２′
−（Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド）ビフェン−４−イ
ル）メチル〕−５，７−ジメチル−２−イミダゾ〔１，
２−ｂ〕ピリダジンの調製 無水ＤＭＦ３ml中に溶解された実施例１の工程Ｇの生成
物０．３３６ｇ（０．７８ミリモル）とＮ−ｔ−ブチル
−２−ブロモベンゼンスルホンアミド０．２２９ｇ
（０．５１ミリモル）の溶液にビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム(II)塩化物３０mgを添加した。混合
物を脱気し、窒素でフラッシュし、次に窒素雰囲気下で
１２時間１００℃で磁気的に撹拌した。反応混合物を次
に室温まで冷却し、EtOAc と水の間に分配した。有機層
を抽出し、分離し、乾燥し(MgSO4) 、濾過して蒸発し
た。残留物を５０％ EtOAc−ヘキサンで溶離されるシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィーカラム上で精製し
た。精製された画分の蒸発および真空乾燥で無定形白色
固形物として標題の化合物０．１０４ｇ（２８％）を得
た。1 H NMR (400 MHz,CDCl3,ppm)：δ0.90(s,9H),1.36(t,J=
7.6 Hz,3H),2.53(s,3H),2.60(s,3H),2.93(q,J=7.6 Hz,2
H),4.37(s,2H),7.25-7.34(m,1H),7.28(d,J=8.0 Hz,2H),
7.29-7.52(m,3H),7.32(d,J=8.0 Hz,2H),8.14(d,J=8.0 H
z,1H).
【０１２４】工程Ｂ：６，８−ジメチル−２−エチル−
３−〔（２′−（スルホンアミド）ビフェン−４−イ
ル）メチル〕−５，７−ジメチル−２−イミダゾ〔１，
２−ｂ〕ピリダジンの調製 工程Ａの生成物を塩化メチレンのような適当な溶媒中の
トフルオロ酢酸とアニソール１〜２当量の存在下で約２
４時間室温で反応させた。反応混合物を塩化メチレンで
希釈し、水で、次いで５％重炭酸ナトリウム水で数回洗
浄した。有機層を次に乾燥し(MgSO4) 、濾過して蒸発し
た。生成物は適当な溶媒系で溶離されるシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィーカラム上で精製することがで
きる。精製された画分の蒸発および真空乾燥で標題の化
合物を得た。
【０１２５】工程Ｃ：６，８−ジメチル−２−エチル−
３−〔（２′−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）ビフ
ェン−４−イル）メチル〕−イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピ
リダジンの調製 磁気撹拌棒および窒素入り口を備え付けた乾燥器で乾燥
した丸底フラスコに安息香酸（１．２５当量）を仕込み
約０．５Ｍの最終濃度まで無水ＴＨＦに溶解した。反応
混合物を脱気し、窒素雰囲気下で撹拌し、１，１′−カ
ルボニルジイミダゾール（１．２５当量）を添加した。
混合物を次に還流で数時間撹拌し、次に室温まで冷却し
た。工程Ｂの生成物（１当量）を次に添加し、続いて
１，４−ジアゾビシクロ〔５．４．０．〕ウンデセ−７
−エン（１．２５当量）を添加した。反応混合物を再び
還流でさらに６〜２４時間撹拌し、次いで室温まで冷却
し、真空で蒸発した。残留物を適当な溶媒系で溶離され
るシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し
た。精製された画分の蒸発および真空乾燥で標題の化合
物を得た。
【０１２６】実施例３０ ２−〔４−〔（２−エチル−６，８−ジメチルイミダゾ
〔１，２−ｂ〕ピリダジン−３−イル）メチル〕フェノ
キシ〕フェニル酢酸 工程Ａ：メチル２−〔４−〔（２−エチル−６，８−ジ
メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−３−イル）
メチル〕フェノキシ〕フェニルアセテート アセトン４ml中に溶解された実施例１の工程Ｅの生成物
０．１０８ｇ（０．３８ミリモル）の溶液にａ−ブロモ
フェニル酢酸メチル０．１３２ｇ（０．５８ミリモル）
と粉末炭酸カリウム０．１０６ｇ（０．７８ミリモル）
を添加した。反応混合物を撹拌し、１２時間おだやかに
還流し、次いで室温まで冷却し、濾過して蒸発させた。
残留油を２０％ EtOAc−CH2Cl2で溶離されるシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィーカラム上で精製した。精
製した画分の蒸発は真空乾燥でガラス質固形物として標
題の化合物０．０６３ｇ（３８％）を得た。1H NMR (40
0 MHz,CDCl3,ppm)：δ1.23((t,J=7.6 Hz,3H),2.45(s,3
H),2.56(s,3H),2.76(q,J=7.6 Hz,2H),3.69(s,3H),4.21
(s,2H),5.55(s,1H),6.60(s,1H),6.79(d,J=8.8 Hz,2H),
7.11(d,J=8.8 Hz,2H),7.30-7.38(m,3H),7.50-7.54(m,2
H)．FAB-MS：m/e 430 (M＋1)．
【０１２７】工程Ｂ：２−〔４−〔（２−エチル−６，
８−ジメチル−イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−３
−イル）メチル〕フェノキシ〕フェニル酢酸の調製 メタノール２ml中に溶解された工程Ｆの生成物０．０６
３ｇ（０．１５ミリモル）の溶液に５．０Ｎ水酸化ナト
リウム溶液０．２mlを添加した。反応混合物を室温で撹
拌しＴＬＣ（CHCl3 −MeOH−NH4OH 、８０：１５：１）
により監視した。３時間後反応混合物を１．０Ｎ塩酸で
pH６に調整し、次いで真空で蒸発させた。残留物をCHCl
3 −MeOH−NH4OH(８０：１５：１）で溶離されるシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィカラム上で精製した。
精製された画分を合わせ、蒸発し、真空乾燥して淡黄色
無定形固形物として標題の化合物０．０３９ｇ（６３
％）を得た。1 H NMR (400 MHz,CD3OD,ppm)：δ1.22((t,J=7.6 Hz,3
H),2.50(s,3H),2.55(s,3H),2.78(q,J=7.6 Hz,2H),4.88
(s,2H),5.50(s,1H),6.85(d,J=8.8 Hz,2H),6.96(s,1H),
7.11(d,J=8.8 Hz,2H),7.25-7.34(m,3H),7.54-7.57(m,2
H). FAB-MS：m/e 416 (M＋1)．
【０１２８】実施例３１ ２−〔４−〔（２−エチル−６，８−ジメチルイミダゾ
〔１，２−ｂ〕ピリダジン−３−イル）メチル〕フェノ
キシ〕−２−（２−メチルフェニル）酢酸 工程Ａ：２−〔４−〔（２−エチル−６，８−ジメチル
イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−３−イル）メチ
ル〕フェノキシ〕−２−（２−メチルフェニル）酢酸の
調製 アセトン１ml中の実施例１、工程Ｅの生成物０．０５０
ｇ（０．１８ミリモル）と炭酸カリウム０．０４９ｇ
（０．３５ミリモル）の懸濁液に２−ブロモ−２−（２
−メチルフェニル）酢酸メチル０．０５２ｇ（０．２１
ミリモル）を添加し、反応混合物を撹拌して還流で１５
時間加熱した。この過程の最後でＴＬＣ分析（５０％ E
tOAc−ヘキサン）により反応混合物中に出発物質のみを
示した。ジメチルホルムアミド（１ml）と炭酸カリウム
の第２の添加分（０．０５０ｇ、０．３６ミリモル）を
反応混合物に加え、反応系を撹拌して８０℃で更に１５
時間加熱した。この過程の最後で、ＴＬＣ分析で完全な
反応及び予測されたメチルエステル以上の極性生成物の
生成が示された。反応混合物を真空蒸発し、残留物をCH
Cl3 −MeOH−NH4OH(８０：１５：１）で溶離されるシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィカラム上で精製し
た。精製された画分を合わせ、蒸発し、真空乾燥して無
定形固形物として標題のカルボン酸０．０８８ｇ（７８
％）を得た。1 H NMR (400 MHz,CD3OD,ppm)：δ1.22((t,J=7.6 Hz,3
H),2.44(s,3H),2.52(s,3H),2.57(s,3H),2.79(q,J=7.6 H
z,2H),4.28(s,2H),5.77(s,1H),6.83(d,J=8.8 Hz,2H),7.
04(s,1H),7.11(d,J=8.8 Hz,2H),7.13-7.28(m,3H),7.47
(d,J=7.2 Hz,1H)． FAB-MS：m/e 430 (M＋1)．
【０１２９】実施例３２ ２−〔４−〔（２−エチル−６，８−ジメチルイミダゾ
〔１，２−ｂ〕ピリダジン−３−イル）メチル〕フェノ
キシ〕−２−（２−クロロフェニル）酢酸 工程Ａ：２−〔４−〔（２−エチル−６，８−ジメチル
イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−３−イル）メチ
ル〕フェノキシ〕−２−（２−クロロフェニル）酢酸メ
チルの調製 磁気撹拌棒と還流冷却器を備え付けた１０ml丸底フラス
コに実施例１、工程Ｅの生成物０．０５０ｇ（０．１８
ミリモル）、炭酸カリウム０．０４９ｇ（０．３５ミリ
モル）、メチル２−ブロモ−２−（２−クロロフェニ
ル）酢酸塩０．０５６ｇおよびジメチルホルムアミド１
mlを仕込んだ。反応混合物を撹拌して６０℃で１５時間
加熱し、その時点でＴＬＣ分析（５０％ EtOAc−ヘキサ
ン）は残留フェノールを示した。メチル２−ブロモ−２
−（２−クロロフェニル）酢酸塩（０．０５０ｇ；０．
１９ミリモル）の第２の添加分と炭酸カリウム０．０５
０ｇ（０．３６ミリモル）を添加し、反応系を９０℃で
更に１５時間加熱した。この時点でＴＬＣ分析は完全な
反応を示しそして混合物を室温まで冷却して真空蒸発し
た。残留物を５０％ EtOAc−ヘキサンで溶離されるシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィカラム上で精製し
た。精製された画分を合わせ、蒸発して真空乾燥し標題
の化合物０．０４４ｇ（５３％）を得た。1 H NMR (400 MHz,CDCl3,ppm)：δ1.26((t,J=7.6 Hz,3
H),2.49(s,3H),2.65(s,3H),2.81(q,J=7.6 Hz,2H),3.72
(s,3H),4.22(s,2H),6.06(s,1H),6.81(d,J=8.4 Hz,2H),
7.09(d,J=8.4 Hz,2H),7.24-7.28(m,3H),7.37-7.39(m,1
H),7.58-7.61(m,1H). FAB-MS：m/e 464 (M＋1)．
【０１３０】工程Ｂ：２−〔４−〔（２−エチル−６，
８−ジメチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−３−
イル）メチル〕フェノキシ〕−２−（２−クロロフェニ
ル）酢酸 メタノール２ml中の工程Ａの生成物０．０４１ｇ（０．
０９ミリモル）溶液に水酸化ナトリウムの１．０Ｎ溶液
０．５mlを添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌し
た。反応混合物を次に１．０Ｎ塩酸０．５mlでpH６に調
整し、次いで真空で濃縮した。残留物をCHCl3 −MeOH−
NH4OH(８０：１５：１）で溶離されるシリカゲルフラッ
シュクロマトグラフィカラム上で精製した。精製された
画分を合わせ、蒸発して真空乾燥して標題の化合物０．
０３０ｇ（７５％）を得た。1 H NMR (400 MHz,CD3OD,ppm)：δ1.22((t,J=7.6 Hz,3
H),2.52(s,3H),2.57(s,3H),2.80(q,J=7.6 Hz,2H),4.28
(s,2H),5.97(s,1H),6.84(d,J=8.4 Hz,2H),7.04(s,1H),
7.11(d,J=8.4 Hz,2H),7.27-7.30(m,2H),7.40-7.42(m,1
H),7.58-7.60(m,1H). FAB-MS：m/e 450 (M＋1)．
【０１３１】実施例３３ ２−〔４−〔（２−エチル−６，８−ジメチルイミダゾ
〔１，２−ｂ〕ピリダジン−３−イル）メチル〕フェノ
キシ〕−２−（３−クロロフェニル）酢酸 工程Ａ：２−〔４−〔（２−エチル−６，８−ジメチル
イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−３−イル）メチ
ル〕フェノキシ〕−２−（３−クロロフェニル）酢酸メ
チル 磁気撹拌棒と還流冷却器を備え付けた１０ml丸底フラス
コに実施例の工程Ｅの生成物０．０５０ｇ（０．１８ミ
リモル）、炭酸カリウム０．０４９ｇ（０．３５ミリモ
ル）、２−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）酢酸メ
チル０．０５６ｇ（０．２１ミリモル）およびジメチル
ホルムアミド１mlを仕込んだ。２−ブロモ−２−（３−
クロロフェニル）酢酸メチル（０．０５０ｇ；０．１９
ミリモル）と炭酸カリウム０．０５０ｇ（０．３６ミリ
モル）の第２の添加分を添加し、反応系を９０℃で更に
２４時間加熱した。反応混合物を次に室温まで冷却し、
過剰の炭酸カリウムを濾過により除去して濾液を真空濃
縮した。残留物を５０％ EtOAc−ヘキサンで溶離される
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィカラム上で精製
した。精製された画分を合わせ続いて蒸発、真空乾燥し
て標題の化合物０．０４３ｇ（５２％）を得た。1 H NMR (400 MHz,CDCl3,ppm)：δ1.25((t,J=7.6 Hz,3
H),2.47(s,3H),2.60(s,3H),2.79(q,J=7.6 Hz,2H),3.70
(s,3H),4.23(s,2H),5.52(s,1H),6.68(s,1H),6.79(d,J=
8.8 Hz,2H),7.12(d,J=8.8 Hz,2H),7.28-7.30(m,2H),7.3
9-7.42(m,1H),7.54(s,1H). FAB-MS：m/e 464 (M＋1)．
【０１３２】工程Ｂ：２−〔４−〔（２−エチル−６，
８−ジメチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−３−
イル）メチル〕フェノキシ〕−２−（３−クロロフェニ
ル）酢酸の調製 メタノール１ml中の工程Ａの生成物０．０４３ｇ（０．
０９ミリモル）の溶液に水酸化ナトリウムの１．０Ｎ溶
液０．５mlを添加し、反応混合物を室温で１５時間撹拌
した。反応混合物を１．０Ｎ塩酸０．５mlでpH６に調整
し、次いで真空濃縮した。残留物をCHCl3 −MeOH−NH4O
H(８０：１５：１）で溶離されるシリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィカラム上で精製した。精製された画分
を合わせ、蒸発し真空乾燥して標題の化合物０．０２８
ｇ（６７％）を得た。1 H NMR (400 MHz,CD3OD,ppm)：δ1.22((t,J=7.6 Hz,3
H),2.52(s,3H),2.57(s,3H),2.80(q,J=7.6 Hz,2H),4.28
(s,2H),5.52(s,1H),6.86(d,J=8.8 Hz,2H),7.03(s,1H),
7.12(d,J=8.8 Hz,2H),7.30-7.34(m,2H),7.49(d,J=6.8 H
z,1H),7.59(s,1H). FAB-MS：m/e 450 (M＋1)．次の表１は前述の実施例の手
順を使用して調製された追加の化合物を一覧表にして示
すものである。
【化９０】
【化９１】
【化９２】
【０１３３】実施例３４ 本発明の化合物を含有する典型的な薬学的組成物 Ａ：１カプセルにつき活性成分を５０mg含有する乾式充填カプセル 成 分 １カプセル当たりの量（mg) ──────────────────── ────────────── ５−カルボエトキシ−２−シクロプロピル− ５０ ７−メチル−３−〔（２′−（テトラゾル− ５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕ピ ラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン ラクトース １４９ ステアリン酸マグネシウム １ ────────────── カプセル（サイズ１号） ２００ ５−カルボエトキシ−２−シクロプロピル−７−メチル
−３−〔（２′（テトラゾル−５−イル）ビフェニ−４
−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンを
６０号粉末に粉砕し、ラクトースとステアリン酸カルシ
ウムをその粉末上へ６０号吸収布(blotting cloth)を通
過させてやることができる。合わせた成分を次に約１０
分間混合して１号乾燥ゼラチンカプセル中に充填した。
【０１３４】Ｂ：錠剤 典型的な錠剤は５−カルボエトキシ−２−シクロプロピ
ル−７−メチル−３−〔（２′（テトラゾル−５−イ
ル）ビフェニ−４−イル）メチル〕ピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジン（２５mg) 、プレゲル化スターチＵＳＰ
（８２mg) 、マイクロクリスタリンセルロース（８２m
g）およびステアリン酸マグネシウム（１mg）を含有す
る。
【０１３５】Ｃ：配合錠剤 典型的な配合錠剤は、例えば、５−カルボエトキシ−２
−シクロプロピル−７−メチル−３−〔（２′−（テト
ラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕ピ
ラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、ヒドロクロロチアジ
ドのような利尿薬を含み、プレゲル化スターチＵＳＰ
（８３mg）、マイクロクリスタリンセルロース（８２m
g）およびステアリン酸マグネシウム（１mg）からな
る。
【０１３６】Ｄ：座薬 直腸投与のための典型的な座薬調合剤は５−カルボエト
キシ−２−シクロプロピル−７−メチル−３−〔（２′
（テトラゾール−５−イル）ビフェニ−４−イル）メチ
ル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン（０．０８〜
１．０mg）、二ナトリウムカルシウムエデテート（０．
２５〜０．５mg）、およびポリエチレングリコール（７
７５〜１６００mg）を含有する。他の座薬調合剤は、例
えば、二ナトリウムカルシウムエデテートをブチル化ヒ
ドロキシトルエン（０．０４〜０．０８mg）に、そして
ポリエチレングリコールをSuppocirel、Wecobee FS、We
cobee M 、Witepsols などのような水素化植物油（６７
５〜１４００mg）に置換することにより作ることができ
る。さらに、これらの座薬調合剤は、例えば上記Ｃに記
述されたような薬学的に有効な量の別の高血圧薬および
／または利尿薬および／またはアンギオテンシン転換酵
素および／またはカルシウム通路閉塞物のような別の活
性成分も含むことができる。
【０１３７】Ｅ：注射薬 典型的な注射薬調合剤は５−カルボエトキシ−２−シク
ロプロピル−７−メチル−３−〔（２′−テトラゾール
−５−イル）ビフェニ−４−イル）メチル〕ピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン、無水二塩基リン酸ナトリウ
ム（１１．４mg）、ベンジルアルコール（０．０１ml）
および注射薬のための水（１．０ml）を含有する。その
ような注射薬調合剤はまた薬学的に有効量の別の抗高血
圧薬および／または利尿薬および／またはアンギオテン
シン転換酵素阻害剤および／またはカルシウム通過閉塞
物のような別の活性成分も含むことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 (72)発明者 プラサン ケー．チャクラヴァーティ アメリカ合衆国，08820 ニュージャーシ ィ，エジソン，チャーチル ロード 16 (72)発明者 ウィリアム ジェー．グリーンリー アメリカ合衆国，07666 ニュージャーシ ィ，ティーネック，ヘリック アヴェニュ ー 115 (72)発明者 マルコルム マクコス アメリカ合衆国，07728 ニュージャーシ ィ，フリーホールド，ローズ コート 48 (72)発明者 アーサー エー．パチェット アメリカ合衆国，07090 ニュージャーシ ィ，ウェストフィールド，ミニスィンク ウェイ 1090 (72)発明者 トマス エフ．ウェルシュ アメリカ合衆国，07090 ニュージャーシ ィ，ウェストフィールド．マリオン アヴ ェニュー 127

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 を有する化合物又はその医薬的に使用し得る塩。 〔式中 ＡはＮ又はＣである。 ＢはＮ又はＣである。 但しＡ又はＢの１つだけがＮである。 ａ及びｂは各々一組の二重結合を表わし、ＡがＮである
    場合ａが一組の二重結合であり、ＢがＮである場合ｂが
    一組の二重結合である。 Ｒ1aは(a) -H、 (b) -CO2R4、 (c) -SO3R5、 (d) -NHSO2CF3 、 (e) -PO(OR5)2 、 (f) -SO2-NH-R8、 (g) -CONHOR5、 (h) -C(OH)(R8)-P(=O)(OR5)2、 (i) -CN 、 (j) -PO(OR5)R4、 【化２】 (n) -CONHNHSO2CF3 、 【化３】 (t) CONHSO2R20、 (u) SO2NHCOR20、 (v) -SO2NH- ヘテロアリール〔ヘテロアリールはピリジ
    ル、モルホリニル、ピリミジニル、ピペラジニル、トリ
    アジニル、オキサゾリル、チアゾリル及びイミダゾリル
    (その各々は-OH、-SH 、-(C1〜C4)-アルキル、-(C1〜
    C4)-アルコキシ、Cl、Br、F 、I 、-NO2、-CO2H 、-CO2
    -(C1〜C4)-アルキル、-NH2、-NH[(C1 〜C4)-アルキル]
    または-N[(C1〜C4)-アルキル]2 によって置換されていて
    も良い)からなる群から選択される基を意味する〕、 (w) -CH2SO2NH-ヘテロアリール、 (x) -CH2SO2NHCO-R20 、 (y) -CH2CONH-SO2R20 、 (z) -NHSO2NHCO-R20、 (aa) -NHCONHSO2-R20 、 (ab) -CONHSO2NR4R20 、 (ac) -SO2NHCONR4R20 、 (ad) -SO2N(R22)OR22 、 (ae) -SO2NHSO2R21 、 (af) -SO2NHPO(R24)2 、 (ag) -CONHPO(R24)2、 (ah) -SO2NHCN 、 (ai) -SO2NHCOR21、 (aj) -SO2NHSO2NR26R27 、 (ak) -SO2NHSO2N[CH2CH2]2Y 、（ＹはＯ又はＳである） (al) -NHSO2NHSO2R21 、 (am) -NHSO2NHPO(R24)2 、 (an) -NHSO2R21、 (ao) -NR26COCO2H、 (ap) -SO2NHCO2R20 、 【化４】 【化５】 Ｒ1 は(a) -CO2H 、 (b) -CO2R29 、 (c) -CONH-SO2-R20 、 (d) -CONHSO2NR8R8 、 (e) -CONHOR5、 (f) -C(OH)(R8)-P(=O)(OR5)2、 (g) -CN 、 (h) CONHNHSO2CF3、 (i) CH2SO2NH−ヘテロアリール、 (j) CH2SO2NHCOR20 、 (k) CH2CONHSO2R20 、 【化６】 である。 Ｒ2a及びＲ2bは各々独立して (a) H、 (b) Br 、Cl、F 、I 、 (c) NO2、 (d) NH2、 (e) NH[(C1 〜C4)-アルキル] 、 (f) N[(C1〜C4)-アルキル]2、 (g) SO2NHR8、 (h) CF3、 (i) (C1〜C6)-アルキル、 (C2〜C6)-アルケニル又は(C
    2 〜C6)-アルキニル又は (j) (C1〜C4)-アルコキシである。 Ｒ3aは(a) H、 (b) Cl 、Br、I 又は F、 (c) (C1〜C6)-アルキル、 (d) (C1〜C6)-アルコキシ、 (e) (C1〜C6)-アルコキシ-(C1〜C4)-アルキルである。 Ｒ3bは(a) H、 (b) Cl 、Br、I 又は F、 (c) NO2、 (d) (C1〜C6)-アルキル、 (C2〜C6)-アルケニル又は(C
    2 〜C6)-アルキニル、 (e) (C1〜C6)-アルカノイルオキシ、 (f) (C3〜C6)-シクロアルキル、 (g) (C1〜C6)-アルコキシ、 (h) -NHSO2R4 、 (i) ヒドロキシ-(C1〜C4)-アルキル、 (j) フリル、 (k) (C1〜C4)-アルキルチオ、 (l) (C1〜C4)-アルキルスルフィニル、 (m) (C1〜C4)-アルキルスルホニル、 (n) NH2、 (o) NH[(C1 〜C4)-アルキル] 、 (p) N[(C1〜C4)-アルキル]2、 (q) (C1〜C4)-パーフルオロアルキル、 (r) -SO2-NHR8、 (s) アリール｛アリールは置換されないか又は Cl 、B
    r、I 、F 又は置換されないか又は N(R4)2 、CO2R4 、O
    H、N(R4)CO2R20 、S(O)n R20 （ｎは０〜２である）か
    らなる群から選択される基で置換された（C1〜C4)-アル
    キル、（C1〜C4)-アルコキシ、NO2 、CF3 、（C1〜C4)-
    アルキルチオ、OH、NH2 、-NH[(C1〜C4)-アルキル] 、-
    N[(C1〜C4)-アルキル]2、-CO2H 、-CO2-(C1〜C4)-アル
    キル、N(R4)CO2R20 又は 【化７】 からなる群から選択される１又は２個の置換基で置換さ
    れたフェニルである｝ (t) アリール-(C1〜C4)-アルキルである。 Ｒ4 はＨ、置換されないか又はアリールで置換された
    （C1〜C6)-アルキルである。 Ｒ4aは（C1〜C6)-アルキル、アリール又はアリール-CH2
    - である。 Ｒ5 はＨ又は -CHR4OCOR4aである。 Ｅは単結合、-NR12(CH2)s - 、-S(O) n (CH2) s - （ｎ
    は０〜２であり、ｓは０〜５である）、-CH(OH)-、-O-
    、CO- である。 Ｒ6 は(a) アリール、 (b) (C1〜C6)-アルキル、 (C2〜C5)-アルケニル又は
    (C2〜C5)-アルキニル（各々置換されないかアリール、C
    3〜C7−シクロアルキル、Cl、Br、F 、I、-OH 、CF3 、
    -CF2CF3 、CCl3、-NH2、-NH[C1〜C4)-アルキル] 、-N
    [(C1〜C4)-アルキル]2、-NH-SO2R4 、-COOR4、-SO2NH
    R8、（C1〜C4)-アルコキシ、（C1〜C4)-アルキル−Ｓか
    らなる群から選択される置換基で置換される）、 (c) ヘテロアリール、 (d) (C3〜C7)-シクロアルキルである。 Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cは独立して (a) H、 (b) アリール-(C1〜C4)-アルキル- 、 (c) ヘテロアリール-(C1〜C4)-アルキル- 、 (d) 置換されないか又は -OH、-NH2、グアニジノ、（C1
    〜C4)-アルコキシ、-S(O) n R20 、（C1〜C4)-アルキル
    アミノ、（C1〜C4)-ジアルキルアミノ、-COOR4、-CON(R
    4)R20 、-OCON(R4)R20、-O-COR4 、（C3〜C5)-シクロア
    ルキル、-N(R4)CON(R4)R20、-N(R4)COOR20、-CONHSO2R
    20 、-N(R4)SO2R20からなる群から選択される置換基で
    置換された（C1〜C4)-アルキル、 (e) （C2〜C4)-アルケニル、 (f) -CO-アリール、 (g) （C3〜C7)-シクロアルキル、 (h) Cl、Br、I 又はF 、 (i) -OH 、 (j) -OR20 、 (k) （C1〜C4)-パーフルオロアルキル、 (l) -SH 、 (m) -S(O) n R20 、 (n) -CHO、 (o) -CO2R4、 (p) -SO3H 、 (q) -N(R4)2 、 (r) -N(R4)CO2R20、 (s) -N(R4)CONR4R20、 (t) -N(R4)CSNR4R20、 (u) -N(R4)CON[CH2CH2]2G 、（Ｇは-CH2- 、-O- 、-N(R
    4)- 、又は-N(COR20)-である) (v) -SO2NR8R9 、 (w) -CH2OCOR4 、 (x) -N(R4)-SO2-(C1〜C4)-アルキル、 (y) １個の窒素原子を含有し、Ｎ、Ｏ又はＳから選択さ
    れる他の１個のヘテロ原子を任意に含有する５又は６員
    飽和複素環、例えばピロリジン、モルホリン又はピペラ
    ジン、 (z) アリール、 (aa) ヘテロアリール、 【化８】 (ac) -NHSO2-(C1〜C4)-パーフルオロアルキル、 (ad) -CONHSO2R20 、 (ae) -SO2NHCOR20 、 (af) -SO2NH- ヘテロアリール、 (ag) -S(O) n - アリール、 (ah) -S(O) n CH2-アリール、 (ai) -CON(R4)2 、 (aj) -N[CH2CH2]2G又は (ak) -CON[CH2CH2]2Gである。 Ｒ8 はＨ、（C1〜C5)-アルキル、フェニル又はベンジル
    である。 Ｒ9 はＨ、（C1〜C4)-アルキルである。 Ｒ10はＨ、（C1〜C6)-アルキル、（C2〜C4)-アルケニ
    ル、C1〜C4−アルコキシアルキル又は -CH2-C6H4R19 で
    ある。 Ｒ11は -CN、-NO2又は-CO2R4、パーフルオロアルキル
    （C1〜C4）である。 Ｒ12はＨ、（C1〜C4)-アシル、（C1〜C6)-アルキル、ア
    リル、（C3〜C6)-シクロアルキル、フェニル又はベンジ
    ルである。 Ｒ13はＨ、（C1〜C8)-アルキル、（C1〜C8)-パーフルオ
    ロアルキル、（C3〜C6)-シクロアルキル、フェニル又は
    ベンジルである。 Ｒ14はＨ、（C1〜C6)-アルキルである。 Ｒ15はＨ、（C1〜C6)-アルキル、（C3〜C6)-シクロアル
    キル、フェニル又はベンジルである。 Ｒ16は -NR8R9 、-OR9、-NHCONH2、-NHCSNH2、 【化９】 である。 Ｒ17及びＲ18は独立して（C1〜C4)-アルキルであるか又
    は一緒に結合して-(CH2)q - （ｑは２又は３である）で
    ある。 Ｒ19はＨ、-NO2、-NH2、-OH 又は-OCH3 である。 Ｒ20は(a) アリール、 (b) ヘテロアリール、 (c) （C1〜C8)-アルキル（アルキル基は置換されないか
    又はアリール、ヘテロアリール、-OH 、-SH 、（C3〜
    C5)-シクロアルキル、 -O(C1〜C4)-アルキル、-S-(C1〜
    C4)-アルキル、-CF3、Cl、Br、F 、I 、-NO2、-CO2H 、
    -CO2R4、NHCOR4a 、-NH2、 -NH[(C1〜C4)-アルキル] 、
    -N[(C1〜C4)-アルキル]2、PO3H2 、PO(OH)（アリー
    ル）、PO(OH)[(C1〜C4)-アルキル] からなる群から選択
    される置換基で置換される）、 (d) 置換されないか又は（C1〜C6)-アルキル、-OH 、-N
    H2、 -NH[(C1〜C4)-アルキル] 、-N[(C1〜C4)-アルキ
    ル]2、NHCOR4a 、-CO2H 、-CO2R4、Cl、Br、F 、I 、-C
    F3からなる群から選択される１又は２個の置換基で置換
    されたC3〜C5−シクロアルキル又は (e) （C1〜C4)-パーフルオロアルキルである。 Ｘは(a) 炭素−炭素単結合 (b) -CO-、 (c) -O- 、 (d) -S- 、 (e) -N(R12)-、 (f) -CON(R14)-、 (g) -N(R14)CO-、 (h) -OCH2-、 (i) -CH2O-、 (j) -SCH2-、 (k) -CH2S-、 (l) -NHC(R8)(R9)、 (m) -NR8SO2-、 (n) -SO2NR8-、 (o) -C(R8)(R9)NH- 、 (p) -CH=CH- 、 (q) -CF=CF- 、 (r) -CH=CF- 、 (s) -CF=CH- 、 (t) -CH2CH2-、 (u) -CF2CF2-、 【化１０】 (aa) -OCH(R1) 、 (ab) -CH(R1)O-、 (ac) -N(R15)-CH(R1)-、又は (ad) -CH(R1)-N(R15) である。 Ｒ21は(a) アリール、 (b) ヘテロアリール、 (c) （C3〜C7)-シクロアルキル、 (d) （C1〜C6)-アルキル又はアリール、ヘテロアリー
    ル、-OH 、-SH 、（C1〜C4)-アルキル、（C3〜C7)-シク
    ロアルキル、 -O(C1〜C4)-アルキル、-S(C1 〜C4)-アル
    キル、-CF3、Cl、Br、F 、I 、-NO2、-CO2H 、-CO2-(C1
    〜C4)-アルキル、-N[(C1〜C4)-アルキル]2、-PO3H2、-P
    O(OH) (O-(C1〜C4)-アルキル) 、PO(OR26) (R27)、モル
    ホリニル又は（C1〜C4)-アルキルピペラジニルからなる
    群から選択される１又は２個の置換基で置換された（C1
    〜C6)-アルキル又は (e) -(C1〜C4)-パーフルオロアルキルである。 Ｒ22は(a) 水素、 (b) アリール、 (c) ヘテロアリール、 (d) （C3〜C7)-シクロアルキル、 (e) （C1〜C6)-アルキル又はアリール、ヘテロアリー
    ル、-OH 、-SH 、（C1〜C4)-アルキル、 -O(C1〜C4)-ア
    ルキル、 -S(C1〜C4)-アルキル、-CF3、Cl、Br、F 、I
    、-NO2、-CO2H 、-CO2-(C1〜C4)-アルキル、-NH2、 -N
    H[(C1〜C4)-アルキル] 、-N[(C1〜C4)-アルキル]2、-PO
    3H2、-PO(OH) (O-(C1〜C4)-アルキル) 、-PO(OR26) (R
    27) 、モルホリニル又は（C1〜C4)-アルキルピペラジニ
    ルからなる群から選択される置換基で置換された（C1〜
    C6)-アルキル又は (f) -(C1〜C4)-パーフルオロアルキルである。 Ｒ23は(a) Ｈ、 (b) 上で定義したアリール又は (c) アリール、Ｆ、Cl、Br、-OH 、-NH2、-NH(C1〜C4)-
    アルキル、-N[(C1〜C4)-アルキル]2又は CF3で任意に置
    換された（C1〜C6)-アルキルである。Ｒ24は(a) 上で定
    義したアリール、 (b) アリール、F 、Cl、Br、-OH 、-NH2、-NH(C1〜C4)-
    アルキル、-N[(C1〜C4)-アルキル]2、CF3 、-COOR26 又
    はCNで任意に置換された（C1〜C6)-アルキル、 (c) -OCH(R26)-O-R26a又は (d) -OH 、-O-(C1〜C6)-アルキル（アルキルは(b) で定
    義されている）である。 Ｒ25は(a) Ｈ、 (b) アリール、Ｆ、Cl、Br、-OH 、-NH2、 -NH[(C1〜
    C4)-アルキル] 、-N[(C1〜C4)-アルキル]2、CF3 、-COO
    R26 又はCNで任意に置換された(C1 〜C6)-アルキル又は (c) F 、Cl、Brである。 Ｒ26はＨ、アリール、（C1〜C6)-アルキル又は置換（C1
    〜C6)-アルキルであり、置換基はアリール又はヘテロア
    リールからなる群から選択される。 Ｒ27はＨ、（C1〜C5)-アルキル、アリール又はアリール
    メチルである。 Ｒ28はＨ、（C1〜C6)-アルキル、（C1〜C4)-アルケニル
    又は（C1〜C4)-アルコキシアルキルである。 Ｒ29は(a) （C1〜C4)-アルキル、 (b) CHR30-O-COR31、 (c) CH2CH2-N[(C1 〜C2)-アルキル]2、 (d) CH2CH2-N[CH2CH2]2O 、 (e) (CH2CH2O)y -O-[(C1 〜C4)-アルキル] （ｙは１又
    は２である） (f) アリール又はCH2-アリール（アリールは上で定義し
    た通りか又はCO2-(C1 〜C4)-アルキルで任意に置換され
    る）、 【化１１】 Ｒ30及びＲ31は独立して（C1〜C6)-アルキル又はフェニ
    ルである〕。
  2. 【請求項２】 ＡがＮ又はＣであり、 ＢがＮ又はＣであり、 但しＡ又はＢの１つだけがＮであり、 ａ及びｂが各々一組の二重結合を表わし、ＡがＮである
    場合ａが一組の二重結合であり、ＢがＮである場合ｂが
    一組の二重結合であり、 Ｒ1aが(a) -COOH 、 【化１２】 (e) -NH-SO2CF3、 (f) -CO2R4、 (g) -CONHSO2R20 、 (h) -SO2NHCOR20 、 (i) -SO2NH- ヘテロアリール（ヘテロアリールは請求項
    １で定義された意味を有する）、 (j) -CH2SO2NH-ヘテロアリール、 (k) -CH2SO2NHCO-R20 、 (l) -CH2CONH-SO2R20 、 (m) -NHSO2NHCO-R20、 (n) -NHCONHSO2-R20、 (o) -CONHSO2NR4R20、 (p) -SO2NHCONR4R20、又は (q) -SO2NHCO2R20; でありＲ2a及びＲ2bがＨ、Ｆ、Cl、
    CF3 又は（C1〜C6)-アルキルであり、 Ｒ3aがＨであり、 Ｒ3bがＨ、Ｆ、Cl、CF3 、（C1〜C6)-アルキル、（C5〜
    C6)-シクロアルキル、-COOCH3 、-COOC2H5、-SO2-CH3、
    NH2 、-N[(C1〜C4)-アルキル]2又は-NH-SO2CH3であり、 Ｅが単結合、-O- 又は -S-であり、 Ｒ6 が(a) 置換されないか又は Cl 、CF3 、CCl3、-O-C
    H3、-OC2H5、-S-CH3、-S-C2H5 又はフェニルからなる群
    から選択される置換基で置換された（C1〜C5)-アルキ
    ル、 (b) （C2〜C5)-アルケニル又は（C2〜C5)-アルキニル、 (c) （C3〜C5)-シクロアルキルであり、 Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cが独立して (a) Ｈ、 (b) （C1〜C4)-アルキル (c) （C2〜C4)-アルケニル、 (d) -OH、 (e) -CH2OCOR4、 (f) -NH2 、 (g) -NHC(=O)O-(C1〜C4)-アルキル、 (h) -NHC(=O)O-NHR20、 (i) -(C1 〜C4)-アルコキシ、 (j) -NH[(C1〜C4)-アルキル] 、 (k) -N[(C1 〜C4)-アルキル]2、 (l) Cl 、F 又はBr、 (m) -CF3 、 (n) -CO2R4 、 (o) -CH2-OH、 (p) １個の窒素原子を含有し、Ｎ、Ｏ又はＳから選択さ
    れる他の１個のヘテロ原子を任意に含有する５又は６員
    飽和複素環、例えばピロリジン、モルホリン又はピペラ
    ジン、 (q) -CO- アリール、 (r) -S(O)n -(C1〜C4)-アルキル、 (s) -SO2-NH-(C1〜C4)-アルキル、 (t) -SO2-NH- アリール、 (u) -NH-SO2CH3 、 (v) アリール、 (w) ヘテロアリール、 (x) -N[CH2CH2]2G、 (y) -CON[CH2CH2]2G、 (z) -CONH(R4)2又は 【化１３】 であり、 ＸがＣ−Ｃ単結合又は-CO-である請求項１記載の化合物
    又は医薬的に使用し得る塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ1aが (a) -COOH 、 【化１４】 (d) -NH-SO2-CF3 、 (e) -CONHSO2R20 、 (f) -SO2NHCOR20 、 (g) -SO2NH- ヘテロアリール（ヘテロアリールは請求項
    ２で定義された意味を有する）、 (h) -CH2SO2NH-ヘテロアリール、 (i) -CH2SO2NHCO-R20 、 (j) -CH2CONH-SOR20 、 (k) -NHSO2NHCO-R20、 (l) -NHCONHSO2-R20、 (m) -CONHSO2NR4R20、 (n) -SO2NHCONR4R20、又は (o) -SO2NHCO2R20でありＲ2a、Ｒ2b、Ｒ3a及びＲ3bが各
    々Ｈであり、 Ｒ6 がｎ−プロピル、ｎ−ブチル、メチル、エチル、シ
    クロプロピル又は-CH2-S-CH3であり、 Ｒ7aが-(C1〜C4)-アルキル、アリール、ヘテロアリー
    ル、-(C1〜C4)-パーフルオロアルキル、-(C3〜C6)-シク
    ロアルキルであり、 Ｒ7bが -H 、-F、-Cl 、-(C1〜C4)-アルキル、-(C1〜
    C4)-パーフルオロアルキルであり、 Ｒ7cが-(C1〜C4)-アルキル、アリール、ヘテロアリー
    ル、-(C1〜C4)-パーフルオロアルキル、CON(R4)2、-(C3
    〜C6)-シクロアルキル、CO2R4 、１Ｈ−テトラゾール−
    ５−イル、N[CH2CH2]2NH、N[CH2CH2]2NCOR20、NHSO2C
    F3、SONHCO2R20又はCON[(C1 〜C2)-アルキル]2であり、 Ｅが単結合又は-S- であり、 Ｘが単結合である 請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 構造式Ｉ 【化１５】 を有する請求項１記載の化合物。 （式中 Ｒ1 は(a) CO2R29、 (b) １Ｈ−テトラゾール−５−イル、 (c) CO2(C1〜C4)-アルキル又は (d) CONHSO2R20である。 Ｒ2a及びＲ2bは独立して (a) Br、Cl、I 、F 、 (b) （C1〜C4)-アルキル、 (c) （C2〜C4)-アルケニル、 (d) （C2〜C4)-アルキニル、 (e) （C1〜C4)-アルコキシル、 (f) （C1〜C4)-アルキルチオ、 (g) CF3、 (h) SO2NR8R8 、 (i) NO2、 (j) OH 又は (k) NR8R8である。 Ｒ3a及びＲ3bは独立して (a) （C1〜C6)-アルキル、 (b) （C1〜C6)-アルケニル、 (c) （C1〜C6)-アルキニル、 (d) （C1〜C4)-アルコキシル、 (e) Cl 、Br、I 、F 又は (f) フェニルである。 Ｒ6 は(a) シクロプロピル又は (b) （C1〜C4)-アルキルである。 Ｒ7aは(a) （C1〜C4)-アルキル、 (b) CO2R4である。 Ｒ7bは(a) H、 (b) -(C1〜C6)-アルキル、 (c) フェニル、 (d) -(C1〜C4)-アルキル-CO2R4又は (e) -(C1〜C4)-アルキル-CO2H である。 Ｒ7cは(a) （C1〜C4)-アルキルである。 Ｘは(a) -OCHR1- (b) -CHR1-O- 、 (c) -NR15CHR1- 又は (d) -CHR1NR15- である。 Ｒ15は(a) Ｈ、 (b) （C1〜C4)-アルキル、 (c) （C2〜C4)-アルケニル又は (d) フェニルである。)
  5. 【請求項５】 構造式Ｉ 【化１６】 を有する請求項１記載の化合物。 （式中 Ｒ1 は(a) CO2R29、 (b) １Ｈ−テトラゾール−５−イル、 (c) CO2(C1〜C4)-アルキル又は (d) CONHSO2R20である。 Ｒ2a及びＲ2bは独立して (a) Br、Cl、I 、F 、 (b) （C1〜C4)-アルキル、 (c) （C2〜C4)-アルケニル、 (d) （C2〜C4)-アルキニル、 (e) （C1〜C4)-アルコキシル、 (f) （C1〜C4)-アルキルチオ、 (g) CF3、 (h) SO2NR8R8 、 (i) NO2、 (j) OH 又は (k) NR8R8である。 Ｒ3a及びＲ3bは独立して (a) （C1〜C6)-アルキル、 (b) （C1〜C6)-アルケニル、 (c) （C1〜C6)-アルキニル、 (d) （C1〜C4)-アルコキシル、 (e) Cl 、Br、I 、F 又は (f) フェニルである。 Ｒ6 は(a) シクロプロピル又は (b) （C1〜C4)-アルキルである。 Ｒ7aは(a) （C1〜C4)-アルキル、 (b) CO2R4である。 Ｒ7bは(a) H、 (b) -(C1〜C6)-アルキル、 (c) フェニル、 (d) -(C1〜C4)-アルキル-CO2R4又は (e) -(C1〜C4)-アルキル-CO2H である。 Ｒ7cは(a) （C1〜C4)-アルキルである。 Ｘは(a) -OCHR1-、 (b) -CHR1-O- 、 (c) -NR15CHR1- 又は (d) -CHR1NR15- である。 Ｒ15は(a) Ｈ、 (b) （C1〜C4)-アルキル、 (c) （C2〜C4)-アルケニル又は (d) フェニルである。)
  6. 【請求項６】 医薬的に使用し得る担体及び請求項１記
    載の化合物の治療上有効な量を包含している高血圧症の
    治療に有用な医薬組成物。
  7. 【請求項７】 アミロリド、アテノロール、ベンドロフ
    ルメチアジド、クロロタリドン、クロロチアジド、クロ
    ニジン、クリプテナミンアセテート及びクリプテナミン
    タンネート、デセルピジン、ジアゾキシド、グアネチデ
    ンスルフェート、ヒドララジンヒドロクロリド、ヒドロ
    クロロチアジド、メトラゾン、メトプロロールターテー
    ト、メチクロチアジド、メチルドーパ、メチルドペート
    ヒドロクロリド、ミノキシジル、パージリンヒドロクロ
    リド、ポリチアジド、ピラゾシン、プロプラノロール、
    ラウオルフィアセルペンチナ、レシンナミン、レセルピ
    ン、ニトロプルシドナトリウム、スピロノラクトン、チ
    モロールマレエート、トリクロルメチアジド、トリメト
    ファンカムシレート、ベンズチアジド、キネタゾン、チ
    クリナファン、トリアムテレン、アセタゾールアミド、
    アミノフィリン、シクロチアジド、エタクリン酸、フロ
    セミド、メレトキシリンプロカイン、エタクリン酸ナト
    リウム、カプトプリル、デラプリルヒドロクロリド、エ
    ナラプリル、エナラプリラト、ホシノプリルナトリウ
    ム、リシノプリル、ペントプリル、キナプリルヒドロク
    ロリド、ラマプリル、テプロチド、ゾフェノプリルカル
    シウム、ジフルニサル、ジルチアゼム、フェロジピン、
    ニカルジピン、ニフェジピン、ニルジピン、ニモジピ
    ン、ニソルジピン、ニトレンジピン等並びにその混合物
    及び組合わせからなる群から選択される薬剤である利尿
    剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウム経路
    遮断剤及びβ−遮断剤から選択される他の抗高血圧剤を
    包含する請求項６記載の組成物。
  8. 【請求項８】 眼科的に使用し得る担体及び請求項１記
    載の眼圧降下有効量を包含している眼高血圧症の治療の
    ための眼科用製剤。
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