JPH0791312B2 - 位置９（１１）が飽和され位置１０が三重結合を含む基により置換された新規なステロイド、その製造方法及び薬剤 - Google Patents

位置９（１１）が飽和され位置１０が三重結合を含む基により置換された新規なステロイド、その製造方法及び薬剤

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JPH0791312B2
JPH0791312B2 JP62039317A JP3931787A JPH0791312B2 JP H0791312 B2 JPH0791312 B2 JP H0791312B2 JP 62039317 A JP62039317 A JP 62039317A JP 3931787 A JP3931787 A JP 3931787A JP H0791312 B2 JPH0791312 B2 JP H0791312B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、９（11）が飽和され位置10が三重結合を含む
基によって置換された新規なステロイド、その製造方
法、薬剤としてのその使用、並びにそれらを含有する医
薬組成物に関するものである。
本発明の主題は、一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒは水素原子、又は多くとも８個の炭素原子を
有し必要に応じ置換されたアルキル、アルケニル若しく
はアルキニル基、又は必要に応じ置換されたアリール若
しくはアラルキル基、又はアルコキシ基、必要に応じエ
ステル化されたカルボキシ基若しくはジアルキルアミノ
基又はハロゲン原子、又はトリアルキルシリル基のいず
れかを示し、 R6及びR7は、R6及びR7がこれらを結合した炭素原子と共
にシクロプルピル基を形成するか又はR6が水素原子を示
しかつR7が基R1を示すようなものであり、ここでR1は水
素原子、又は多くとも６個の炭素原子を有し必要に応じ
置換されたアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基
又はアセチルチオ基のいずれかを示し、 R2はメチル又はエチル基を示し、 Ｘ及びＹは一緒になって基： を示し、Ｘはヒドロキシ、アセチルオキシ、プロピオニ
ルオキシ、メトキシ又はエトキシ基を示しかつＹは水素
原子を示すか又はR4を示し、ここでR4は多くとも６個の
炭素原子を有するアルキル、アルケニル若しくはアルキ
ニル基を示し、 位置１（２）及び６（７）における点線はこれらを結合
した炭素原子間に第２の結合が存在しうることを示し、
R6及びR7がこれらを結合した炭素原子と一緒になってシ
クロプロピル基を形成する場合には位置６（７）に第２
の結合が存在しえないことを意味し、 位置６及び７における波線は置換基R6及びR7が可能な位
置α若しくはβのいずれか一方に位置することを示し、
ＲはR6とR7とがそれぞれ水素原子を示し、R2がメチル基
を示し、Ｘが必要に応じアシル化若しくはエーテル化さ
れたヒドロキシ基を示し、Ｙが水素原子若しくはR4を示
しかつ位置１（２）及び６（７）における点線がこれら
を結合した炭素原子間に第２結合を示さない場合には水
素原子を示し得ないことを意味する］ を有する化合物である。
Ｒに対する意味のうち、これらの基としてはメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル
及びｔ−ブチル、並びに必要に応じ分枝した基ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル若しくはオクチルを挙げること
ができる。
さらに次のアルケニル基：ビニル、アリル、１−プロペ
ニル、ブテニル；並びにアルキニル基、たとえばエチニ
ル若しくはプロパルギル又はブチニルを挙げることがで
きる。
これら異なる基はたとえば次の基によって置換すること
ができる：ヒドロキシル、必要に応じエステル化された
カルボキシ、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、必要に応じ保護されたアミノ、たとえばトリ
チルアミノ、クロルアセチルアミノ、トリフルオロアセ
チルアミノ、トリクロルエトキシカルボニルアミノ、モ
ノアルキル−若しくはジアルキル−アミノ、たとえばメ
チルアミノ及びジメチルアミノ；或いはハロゲン原子、
好ましくは塩素若しくは臭素。
Ｒがさらに示しうるアリール及びアラルキル基は、好ま
しくはフェニル、ベンジル若しくはフェニルエチル基で
ある。これらの基はさらにたとえば次の基によって置換
することもできる：ヒドロキシル、必要に応じエステル
化されたカルボキシ、アミノ、モノ−若しくはジ−アル
キルアミノ、たとえばメチルのようなアルキル、たとえ
ばメトキシのようなアルコキシ、たとえばメチルチオの
ようなアルキルチオ。
Ｒが示しうるアルコキシの意味は、たとえばメトキシ、
エトキシ、プロピルオキシ又はｔ−ブチルオキシ基とす
ることができる。
好適トリアルキルシリル基はトリメチルシリルである。
基R1が示しうる意味は、さらにＲにつき前記した意味か
ら選択することができる。同じことがR4についても言え
る。
Ｍは好ましくはナトリウム、カリウム若しくはリチウム
原子を示す。
Ｘがアシル化若しくはエーテル化されたヒドロキシル基
を示す場合、好適意味はアセチルオキシ、プロピオニル
オキシ、メトキシ若しくはエトキシである。
R1が水素原子とは異なる置換基を示す場合、この置換基
は好ましっくは位置７に存在する。R6及びR7がこれらを
結合する炭素原子と共に形成しうるシクロプロピル基
は、好ましくは６−β、７βである。
式（Ｉ）を有する化合物のうち、第１に好適なものは
式： ［式中、Ｒ、R1、R2、Ｘ、Ｙ、点線及び破線は上記の意
味を有する］ を有する化合物である。
より詳細には、本発明はその主題として上記式（Ｉ）に
おいて基Ｒ及びR1が包含しうる置換基を基ヒドロキシ
ル、必要に応じエステル化されたカルボキシ、アミノ、
保護アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ及びハ
ロゲン原子よりなる群から選択する化合物を包含する。
さらに詳細には、本発明はその主題として上記式（Ｉ）
を有する化合物においてＲを水素原子、１〜３個の炭素
原子を有するアルキル基、ヒドロキシメチル基及びフェ
ニル基よりなる群から選択するような化合物、並びに式
（Ｉ）を有する化合物において置換基R1を水素原子、１
〜４個の炭素原子を有するアルキル基及びアセチルチオ
基よりなる群から選択し或いは Ｘ及びＹが基： を示すように選択した化合物を包含する。
より詳細には、Ｒが水素原子若しくはメチル基を示し、
R2がメチル基を示し、Ｘ及びＹをＲが水素原子とは異な
る場合にはＸが基OHを示しかつＹが水素原子を示すよう
に選択し、或いはＸ及びＹが一緒になって基： を示すよう選択した化合物が好適である。
より詳細には、本発明はその主題として実施例中に後記
する化合物、すなわち 10−β−エチニル−17−β−ヒドロキシ−３−オキソ−
19−ノル−17−α−プレグナ−４−エン−21−カルボン
酸のγ−ラクトン、 17β−ヒドロキシ−10−β−（１−プロピニル）−エス
トル−４−エン−３−オン、 17−β−ヒドロキシ−３−オキソ−10−β−（１−プロ
ピニル）−19−ノル−17−α−プレグナ−４−エン−21
−カルボン酸のγ−ラクトン を包含する。
さらに、本発明は、その主題として、式（II）： ［式中、Ｒ′は上記の意味を有するＲ又は反応基が保護
されたＲのいずれかを示し、R2は上記の意味を有しかつ
Ｋはケトン基の保護基を示す］ を有する化合物を、 I.先ず最初に強塩基の存在下でトリメチルスルホニウム
ハロゲン化物で処理し、次いでアセトニトリルの金属誘
導体で処理し、最後に塩基及び次いで酸によって処理す
るか、又は 先ず最初に式： ［式中、Alkは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
を示す］ を有する試薬で強塩基の存在下に処理し、次いで酸によ
り処理して式（IA）： を有する生成物を得るか、又は II.還元剤により処理し、次いで酸により処理して式（I
3A）： を有する生成物を得るか、又は III.有機金属R4MGX［ここでＸはハロゲン原子を示す］
により、次いで酸により処理して式（I4A）： を有する生成物を得、かつ必要に応じ式IA、I3A及びI4A
を有する生成物を酸の存在下でオルト蟻酸アルキルによ
り処理し、次いで、脱水素剤により処理して下記式IB、
I3B及びI4B： を有する生成物を得、これら式IB、I3B及びI4Bを有する
生成物を必要に応じ 式R1MgX′［ここでR1は上記の意味を有しかつＸ′はハ
ロゲン原子を示す］を有する有機マグネシウム化合物に
より必要に応じ銅塩の存在下で処理し、又は 式(R1)2CuLiを有する有機金属化合物、次いで酸により
処理して式IC、I3C及びI4Cを有する次の生成物： を７−α及び７−β混合物として得、この混合物を必要
に応じ分離し、かつ所望ならば７−β生成物を脱水素化
剤にかけて対応の６（７）δ生成物を得、又は 式IB、I3B及びI4Bを有する生成物を沃化トリメチルスル
ホニウム及び沃化トリメチルスルホキソニウムよりなる
群から選択される試薬の作用に強塩基の存在下でかけて
式ID、I3D及びI4Dを有する次の生成物： を６−α、７−α及び６−β、７−β混合物として得、
かつ必要に応じて得られた異性体を分離しかつ必要に応
じ生成物 IA，I3A，I4A IB，I3B，I4B IC，I3C，I4C ID，I3D，I4D を脱水素化剤で処理し又は位置１（２）にて分子を脱水
素化しうる微生物により処理して位置１（２）に不飽和
を有する対応の化合物を得、さらに所望ならば位置10に
おける置換基がヒドロキシアルキル型の置換基Ｒを含む
化合物を四臭化炭素又は四塩化炭素によりトリフェニル
ホスフィンの存在下で処理して対応の臭素化又は塩素化
誘導体を生成させ、また必要に応じ位置10にエチニル置
換基を有する化合物をハロスクシンイミドで処理して位
置10における置換基−Ｃ≡Ｃ−Halを有する対応の化合
物を得、さらに所望ならば位置17−αに水素原子又は基
R4を有する化合物の位置17−βにおけるヒドロキシル基
をアシル化又はエーテル化する ことを特徴とする、式（Ｉ）を有する化合物の製造方法
に関する。
Ｒが包含しうる基、たとえばヒドロキシ若しくはアミノ
基の保護基は公知の基から選択される。
Ｋが示しうるケトン基の保護基はケタール、チオケター
ル、オキシム又はアルコキシムとすることができる。た
とえばビス−メトキシのようなケタール又はたとえばエ
チレンジオキシのような環式ケタールを使用するのが好
適である。これらの基は酸性媒体中で除去される。
好適に使用されるトリメチルスルホニウムハロゲン化物
は沃化物である。作用を生ぜしめるために存在させる強
塩基は好ましくはカリウムｔ−ブチラートである。
次いで、アセトニトリルの金属誘導体を反応させ、かつ
たとえばこれをブチルリチウムの存在下で作成したリチ
ウム誘導体することができる。このように得られた位置
17にシアノエチル基を有する誘導体を次いでたとえば水
酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムとしうる塩基の
作用にかけ、かつ得られた生成物を好ましくは塩酸で酸
性化する。
式（II）を有する化合物に対するアリルテトラ−アルキ
ル−ホスホロジアミデート、好ましくはテトラ−メチル
の作用は、シュッルツ及びヤオワングによりシンセシス
（1980）、第289頁に記載された方法にしたがって行な
われる。作用を生ぜしめるために存在させる強塩基は好
ましくはブチルリチウムである。
さらにこの作用は、ジアザビシクロオクタン（DABCO）
又はクラウンエーテルの存在下で行なうこともできる。
この後、酸性化を好ましくは塩酸によって行なう。
式IIを有する化合物から式I3Aを有する化合物への還元
は標準法によって行なわれる。たとえば硼水素化ナトリ
ウムのような水素化物を使用することができる。
保護基Ｋの加水分解は、酸性媒体中でたとえば塩酸の添
加により標準法で行なわれる。
マグネシウム化合物R4XMgの添加は常法によって行なわ
れ、たとえばその操作は無水媒体、たとえばテトラヒド
ロフラン若しくはエチルエーテル中において室温より低
い温度で行なわれる。上記した他の反応については、た
とえば塩酸のような酸を作用させて位置３にケトン基を
再生させる。
化合物I4Aに至る環化で使用される強塩基は、好ましく
はメタノール中の水酸化カリウムである。
アミンとの反応を生ぜしめるために存在させる酸は好ま
しくはパラトルエンスルホン酸である。
トリメチルスルホニウムハロゲン化物は好ましくは沃化
物であり、かつ使用する強塩基は水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム若しくはカリウムｔ−ブチラートである。
ジアステレオマの分離はクロマトグラフィー又は結晶化
などの標準手段によって行なわれる。
化合物IA、I3A及びI4Aに対しオルト蟻酸エステルを反応
させる目的は式： を有する３−アルコキシ−δ−3,5−化合物を得ること
である。
式IOA、IO3A、IO4Aにおいて基Ｒ、R2及びR4は上記の意
味を有しかつAlK3は１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル基を示す。使用するオルト蟻酸エステルは好ましくは
パラトルエンスルホン酸の存在下におけるオルト蟻酸エ
チルである。使用する脱水素剤は好ましくはクロラニル
（テトラクロル−1,4−ベンゾキノン）である。DDQ（2,
3−ジクロル−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン）も
使用することができる。式R1MgX′［ここでＸ′は塩
素、臭素若しくは沃素原子を示す］を有する化合物の作
用は、好ましくはたとえば第二銅塩、たとえば第二銅の
酢酸塩、塩化物若しくは臭化物、或いは第一銅塩、たと
えば第一銅の塩化物、臭化物若しくは沃化物の存在下で
行なわれる。
式(R1)2CuLiを有する化合物の作用後に使用される酸は
塩酸、硝酸又は硫酸である。
異なる異性体の可能な分離は、クロマトグラフィー又は
分別結晶化によって達成される。７−β化合物の可能な
脱水素は上記の条件下で行なわれる。
沃化トリメチルスルホニウム及び沃化トリメチルスルホ
キソニウムに対応するイリドを生成するために使用する
塩基は、ナトリウム水素化物又はカリウムｔ−ブチラー
トである。
可能な分離は上記標準法にしたがって行なわれる。
化合物IA〜I4A、IB〜I4B、IC〜I4C及びID〜I4Dから位置
１（２）に不飽和を有する化合物への変換は、好ましく
は細菌「アルスロバクター・シンプレックス（Arthro-b
acter simplex）」を生化学的ルートで作用させて行な
われる。他の微生物も使用することができる。この場
合、反応は好ましくは緩衝水性媒体中で行なわれる。
化合物をｐ−ベンゾキノンの誘導体又はクロラニルの作
用にかけて化学法を使用することもできる。反応はたと
えばジオキサン、アセトン、ベンゼン若しくはｔ−ブチ
ルアルコールなどの有機溶媒中の溶液で行なわれる。
脱水素剤としては無水第一セレン酸又は無水第二セレン
酸フェニルも使用することができる。
式IA、IB及びICを有する化合物、並びに位置１（２）に
不飽和を有する対応の化合物に対し作用させるアルカリ
水酸化物は、好ましくは水酸化ナトリウム若しくはカリ
ウムである。
このように得られた化合物に作用させうる酸試薬は塩
酸、硫酸、硝酸若しくは酢酸である。
位置10に置換基エチニルを有する化合物と反応させるハ
ロスクシンイミドはＮ−ブロモ−若しくはＮ−クロルス
クシンイミドである。操作は好ましくは硝酸銀の存在下
で行なわれる。
位置βにヒドロキシル基を有しかつ位置17−αに水素原
子又は基R4を有する化合物の可能なアシル化は常法にし
たがって行なわれる。たとえば無水アシル若しくはハロ
ゲン化物、たとえば、無水酢酸若しくは塩化アセチルを
使用することができる。同じ化合物のエーテル化は、た
とえばアルキルハロゲン化物によって通常の条件下で行
なわれる。
さらに本発明はその主題として上記式（I3A）を有する
化合物の製造方法をも包含し、この方法は式（II′）： ［式中、Ｋ、Ｒ′及びR2は上記の意味を有しかつR17は
水素原子又はヒドロキシル基の保護基を示す］ を有する化合物を酸及び必要に応じヒドロキシル基の保
護解除試薬で処理することを特徴とする。
R17がヒドロキシル基の保護基を示す場合、これは公知
の基から選択される。ヘンゾイル及びテトラヒドロピラ
ニル基が好適である。これらの基は、一般に基３−ケト
ン−δ−４を得ることを目的として酸処理により除去さ
れる。そうでなければ、式（II′）の分子を標準の保護
解除試薬で処理する。
上記したように、好適酸処理は塩酸の添加である。
本発明による方法の出発時に使用する式（II）及び（I
I′）を有する化合物は、式： Ｒ′−Ｃ≡Ｃ−Liを有するリチウム化合物を式（II
I）： ［式中、B1はヒドロキシル基の保護基を示す］を有する
化合物に作用させて、式（II′）： ［式中、R17は水素原子又は上記の基B1を示す］ を有する化合物を得、この化合物を先ず最初に保護基が
前段の反応の際に開裂されていなければヒドロキシル基
の保護解除のための反応にかけ、次いで酸化反応にかけ
て式（II）を有する化合物を得ることによって製造する
ことができる。
R1が示しうる保護基は、好ましくはたとえばベンゾイル
のようなアシル基である。リチウム化合物Ｒ′−Ｃ≡Ｃ
−Liは常法により製造することができる。基B1の加水分
解は、前段の反応の際にまだ開裂が生じていなければ常
法によって実現することができる。塩基媒体中における
加水分解を用いることができる。位置17における酸化は
たとえばテトラヘドロンレタースNo.31（1975）、第264
7頁にしたがって作成されたクロルクロム酸ピリジニウ
ムを用いて行なわれ、この種の製造の例はヨーロッパ特
許第0,023,856号（実施例５）に記載されている。
式（III）を有する化合物並びに式（II′）を有する或
る種の化合物は文献公知であり、或いは公知化合物から
出発して同様な方法で作成することができる。式（II
I）を製造するための文献としては、フランス特許BF第
1,550,974号を挙げることができ、化合物（II′）の製
造については上記ヨーロッパ特許EPO第023,856号を挙げ
ることができる。
一般式（Ｉ）を有する化合物は極めて興味ある薬理学的
性質を示し、これらは特にアルドステロンの拮抗剤であ
って有機カリウムを保持しながらナトリウム利尿を増大
させる。
さらに、式（Ｉ）を有する化合物は極めて少ないホルモ
ン副作用しか示さないと言う利点を有する。
リセプタ及びインビボで行なった試験が特に示した所で
は、式（Ｉ）を有する化合物は従来記載された抗アルド
ステロン化合物よりも低い抗アンドロゲン性質を付与す
る。
したがって式（Ｉ）を有する化合物は、特に動脈血圧症
及び心不全症を対処するために遊離に使用することがで
きる。
したがって、本発明はその主題として薬剤としての上記
式（Ｉ）を有する化合物を包含する。
より詳細には、本発明はその主題としてＲを水素原子、
１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシメ
チル基及びフェニル基よりなる群から選択し、R1を水素
原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基及びアセ
チルチオ基よりなる群から選択し、或いはＸ及びＹが
基： を示すよう選択する一般式（Ｉ）を有する化合物を薬剤
として包含する。
特に、本発明はその主題として一般式（Ｉ）を有する次
の化合物を薬剤として包含する： 10−β−エチニル−17−β−ヒドロキシ−３−オキソ−
19−ノル−17−α−プレグナ−４−エン−21−カルボン
酸のγ−ラクトン、 17−β−ヒドロキシ−10−β−（１−プロピニル）−エ
ストル−４−エン−３−オン、 17−β−ヒドロキシ−３−オキソ−10−β−（１−プロ
ピニル）−19−ノル−17−α−プレグナ−４−エン−21
−カルボン酸のγ−ラクトン。
有効な投薬量は、処置すべき症状及び投与ルートに応じ
て変化する。たとえば後記実施例１の化合物につき経口
ルートで成人に投与する場合、たとえば毎日５〜500m
g、好ましくは10〜200mgとすることができる。
式（Ｉ）の化合物は経口、経腸、経皮又は静脈内ルート
で使用される。これらは錠剤、被覆錠、カシェ剤、カプ
セル、顆粒、エマルジョン、シロップ、座薬及び注射製
剤として処方することができる。
したがって、さらに本発明はその主題として式（Ｉ）を
有する少なくとも１種の化合物を活性成分として含有す
る医薬組成物を包含する。活性成分は、これら医薬組成
物中に一般に使用される賦形薬、たとえばタルク、アラ
ビヤゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、コ
コア脂、水性若しくは非水性ペヒクル、動物性若しくは
植物性脂肪、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の
湿潤剤、分散剤若しくは乳化剤及び保存料と組合せるこ
とができる。
以下、実施例により本発明をさらに説明するが、これら
のみに限定されない。
実施例1:10−β−エチニル−17−β−ヒドロキシ−３−
オキソ−19−ノル−17−α−プレグナ−４−エン−21−
カルボン酸のγ−ラクトン （ａ）ラクトン化 不活性雰囲気下で、ヘキサン中1.65Nのｎ−ブチルリチ
ウム20.8mlを−50℃にて21mlのテトラヒドロフラン中へ
導入し、かつ15分間かけて−50℃でテトラヒドロフラン
15ml中のアリル−N,N,N′,N′−テトラメチル−ホスホ
ロジアミデート溶液3.52mlを加えた。得られたオリンジ
色の溶液を−30℃にて１時間攪拌し、次いで約10分間か
けて−30℃で５−α−ヒドロキシ−10−β−エチニル−
エストラン−3,17−ジオンの環式3,3−（1,2−エタンジ
イル）アセタール 1.55gをテトラヒドロフラン30ml中の溶液として加え
た。温度を20℃まで戻しかつ20℃にて1.5時間攪拌した
後、塩酸の2N水溶液30mlを３℃にて攪拌しながら室温で
30分間かけて滴下した。酢酸エチルで抽出を行ない、抽
出物を塩水で洗浄し、次いで脱水しかつ減圧蒸溜して濃
縮乾固させ、2.7gの求める生成物を得た。
（ｂ）脱ケタール化及び脱水 20℃にて不活性雰囲気下に、上記で得られた化合物2.
7gを27mlのエタノールに溶解させ、次いで5.4mlの6N塩
酸水溶液を攪拌しながら50℃にて１時間45分かけて添加
し、次いで減圧下に濃縮乾固させた。塩水を加え、かつ
塩化メチレンで抽出を行なった。抽出物を水洗し、脱水
しかつ減圧蒸溜によって濃縮乾固した。残留物（1.5g）
をシリカ上でクロマトグラフにかけ、石油エーテルと酢
酸エチルとの混液（6/4）で溶出させ、 900mgの10−β−エチニル−17−β−ヒドロキシ−３−
オキソ−19−ノル−17−α−プレグナ−４−エン−21−
カルボン酸のγ−ラクトン（融点136℃）（不純）、
並びに260mgの10−β−エチニル−エストル−４−エン
−3,17−ジオン（融点206℃）及び110mgの10−β−エ
チニル−17−α−ヒドロキシ−３−オキソ−19−ノル−
プレグナ−４−エン−21−カルボン酸のγ−ラクトン
（融点265℃）を得た。
化合物の検査 IRスペクトル（クロロホルム） OHの不存在;CCH;3305cm-1（ｆ）及び2100cm-1； ３−オン;1672cm-1及び1645cm-1;17−オン;1735cm-1；
δ−4;1623cm-1;fのＣ＝C;867cm-1。
NMRスペクトル（デューテロクロロホルム） 0.96ppmにおけるピーク、18Meの水素に寄与； 2.29ppmにおけるピーク、Ｃ＝CHの水素に寄与； 5.83ppmにおけるピーク、H4に寄与。
化合物の検査 IRスペクトル（クロロホルム） 3305cm-1におけるＣ＝CH:1765cm-1におけるγ−ラクト
ン： 1671cm-1、1624及び866cm-1におけるδ4,3−オン。
NMRスペクトル（デューテロクロロホルム） 0.84ppmにおけるピーク、18Meの水素に寄与； 2.27ppmにおけるピーク、Ｃ＝CHの水素に寄与； 5.28ppmにおけるピーク、水素H4に寄与； 予想化合物の検査 化合物を、分析のため塩化メチレンとイソプロピルエ
ーテルとの混液から結晶化させて精製した。500mgの結
晶化生成物が得られた。Ｆ136℃（不純）。
分析値：C29H28O3（352.45） 計算値:C％78.37 Ｈ％8.01 実測値： 78.2 8.1 （135℃にて乾燥後） ［α］20 D：＋155.5（Ｃ＝１％クロロホルム） IRスペクトル（クロロホルム） 3305cm-1における＝CH;1765cm-1におけるγ−ラクト
ン； 1672cm-1、1624及び867cm-1におけるδ4,3−オン。
UVスペクトル（エタノール） Max.235nm ε＝16,700 Max.314nm ε＝ 1,700 NMRスペクトル（デューテロクロロホルム） 1.08ppmにおけるピーク、18−Meの水素に寄与； 2.30ppmにおけるピーク、Ｃ＝CHの水素に寄与； 約5.81ppmにおけるピーク、水素H4に寄与； 0.9〜2.8ppm、その他のプロトン。
製造:10−β−エチニル−５−α−ヒドロキシ−エスト
ラン−3,17−ジオンの環式3,3−（1,2−エタンジイル）
アセタールを次のように製造した 20℃にて不活性雰囲気下に、ヨーロッパ特許第0,023,85
6号公報に記載された10−β−エチニル−５−α−17−
β−ジヒドロキシ−エストラン−３−オンの環式1,2−
エタンジイルアセタール1.9gを60mlのアセトン中に溶解
し、次いで約20分間かけて＋５℃にて1.5mlのバウアー
ス試薬を攪拌しながら＋５℃にて40分間かけて滴加し
た。
2mlのイソプロパノールと10mlの酢酸エチルとを添加
し、次いでチオ硫酸ナトリウム及び次いで塩水で洗浄
し、脱水しかつ減圧蒸溜によって濃縮乾固させた。得ら
れた粗生成物1.92gを塩化メチレンとイソプロピルエー
テルとの混液から結晶化させて、1.55gの求める生成物
を得た。融点207℃。
分析値：C22H30O4（358.48） 計算値:C％73.71 Ｈ％8.43 実測値： 74.0 8.6 IRスペクトル（クロロホルム） 3480cm-1における５位置のOH;3305cm-1におけるＣ＝CH;
1751cm-1におけるＣ＝Ｏ。
NMRスペクトル（デューテロクロロホルム） 0.92ppmにおけるピーク、メチル18の水素に寄与； 8.25ppmにおけるピーク、エチニルの水素に寄与； 3.99ppmにおけるピーク、 のメチレンの水素に寄与； 4.27ppmにおけるピーク、位置５におけるヒドロキシル
の水素に寄与。
実施例2:17−β−ヒドロキシ−10−β−（１−プロピニ
ル）エストル−４−エン−３−オン 不活性雰囲気下に1gの５−α−ヒドロキシ−10−β−
（１−プロピニル）−17−β−（2H−テトラヒドロピラ
ニル−２−オキシ）エストラン−３−オンの1,2−エタ
ンジイル環式アセタールを10mlのエタノール及び2mlの6
N塩酸水溶液に懸濁させかつ50℃まで加熱した。約15分
間で溶液が得られ、これを50℃にて５時間15分攪拌し
た。減圧下で蒸溜してエタノールを除去し、残留物を水
で溶解させ、かつ塩化メチレンで抽出した。抽出物を水
洗し、脱水しかつ減圧蒸溜して濃縮乾固した。残留物
（840mg）をシリカ上でクロマトグラフにかけ、シクロ
ヘキサンと酢酸エチルとの混液（1/1）で溶出させて、5
70mgの求める生成物を得た。融点172℃。
この生成物を微量分析用に塩化メチレンとイソプロピル
エーテルとの混液から結晶化させた。570mgから出発し
て、520mgの求める生成物が得られた。融点172℃。
分析値：C21H28O2（312.45） 計算値:C％78.1 Ｈ％8.8 実測値： 78.3 9.1 IRスペクトル（クロロホルム） 3612cm-1におけるOH;1667cm-1における共役ケトン1622c
m-1における−Ｃ＝Ｃ−。
UVスペクトル（エタノール） Max.235nm ε＝15700。
NMRスペクトル（デューテロクロロホルム） 0.84ppmにおけるピーク、メチル−18の水素に寄与； 1.88ppmにおけるピーク、プロピニルのメチルの水素に
寄与； 3.66ppmにおけるピーク、位置17における水素に寄与。
5.78ppmにおけるピーク、位置４における水素に寄与。
製造:5−α−ヒドロキシ−10−β−（１−プロピニル）
−17−β−（2H−テトラヒドロピラニル−２−オキシ）
エストラン−３−オンの1,2−エタンジイル環式アセタ
ールを次のように作成した 工程A:10−β−エチニル−５−α−ヒドロキシ−17−β
−（2H−テトラヒドロピラニル−２−オキシ）エストラ
ン−３−オンの1,2−エタンジイル環式アセタール。
20℃にて10−β−エチニル−５−α−17−ジヒドロキシ
−エストラン−３−オンの1,2−エタンジイル環式アセ
タール3.75gと37mgのテトラヒドロフランと10mlのジヒ
ドロフランと0.2mlのPOCl3とを混合し、かつ得られた黄
色溶液を20℃にて1.5時間攪拌した。この反応混合物を1
50mlの水に注ぎ、かつ塩化メチレンで抽出した。抽出物
を水洗し、脱水しかつ減圧蒸溜によって濃縮乾固させ
た。残留物（6.15g）をシリカ上でクロマトグラフにか
け、石油エーテルと酢酸エチルとの混液（8/2）＋１パ
ーミル（per mil）のトリエチルアミンで溶出させて、
4.45gの求める生成物を得た。融点約100℃。
IRスペクトル（クロロホルム） 位置17におけるOHの不存在;3485cm-1における位置５のO
H;3305cm-1（ｆ）及び2100cm-1（ｆ）における−Ｃ＝C
H。
NMRスペクトル（デューテロクロロホルム＋１滴のC5D
5M） 0.82ppm及び0.83ppmにおけるピーク、メチル−18の水素
に寄与； 2.24ppmにおけるピーク、エチニルの水素に寄与： 3.33ppm〜4.0ppmにおけるピーク、 の水素に寄与； 3.94ppmにおけるピーク、 のメチレンの水素に寄与； 4.23ppmにおけるピーク、位置５におけるヒドロキシル
の水素に寄与； 4.64ppmにおけるピーク、 の水素に寄与。
工程B:5−α−ヒドロキシ−10−β−（１−プロピニ
ル）−17−β−（2H−テトラヒドロピラニル−２−オキ
シ）エストラン−３−オンの1,2−エタンジイル環式ア
セタール 20℃にて不活性雰囲気下に、５−α−ヒドロキシ−10−
β−エチニル−17−β−2H−テトラヒドロピラニル−２
−オキシ−エストラン−３−オンの1,2−エタンジイル
環式アセタール4.42gを40mlのテトラヒドロフラン中に
溶解し、テトラヒドロフラン中の1.6Mのｎ−ブチルリチ
ウム13.7mlを加え、かつ温度を20℃に戻した。
3.1mlの沃化メチルを加え、反応混合物を20〜33℃とな
し、無色溶液を得た。次いで、これを45分間攪拌し、次
いで３℃にて塩化アンモニウムの水溶液20mlを導入し
た。この反応混合物をデカントし、次いで酢酸エチルで
抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、脱水しかつ減圧蒸溜
により濃縮乾固した。残留物（4.47g）をシリカ上でク
ロマトグラフにかけ、石油エーテルと酢酸エチルとの混
液（8/2）＋１パーミルのトリエチルアミンで溶出させ
て、3.9gの求める生成物を得た。融点113℃。
IRスペクトル（クロロホルム） 3485cm-1における位置５のOH。
NMRスペクトル（デューテロクロロホルム） 0.8ppm及び0.82ppmにおけるピーク、メチル−18の水素
に寄与； 1.85ppmにおけるピーク、プロペニルのメチルに寄与； 3.33ppm及び4ppmにおけるピーク、 の水素に寄与； 4.64ppmにおけるピーク、 の水素に寄与。
実施例3:17−β−ヒドロキシ−３−オキソ−10−β−
（１−プロピニル）−19−ノル−17−α−プレグナ−４
−エン−21−カルボン酸のγ−ラクトン （ａ）ラクトン化 12mlのテトラヒドロフランを−50℃にてｎ−ブチルリチ
ウムのヘキサン中の1.65N溶液12mlへ導入し、次いで約1
5分間かけて−50℃でテトラヒドロフラン8mlにおけるN,
N,N′,N′−テトラメチルホスホルアミデート アリル
エステルの溶液2.06mlを導入した。全体を−30℃にて１
時間攪拌し、次いで約10分間かけて−30℃で880mgの５
−α−ヒドロキシ−10−β−（１−プロピニル）エスト
ラン−3,17−ジオンの3,3−（1,2−エタンジイル）環式
アセタールを添加し、かつ温度を20℃まで戻し、１時間
攪拌した。＋３℃にて20mgの2N塩酸水溶液を攪拌しなが
ら20℃にて約30分間かけて導入し、次いでデカントしか
つ塩水で洗浄した後、酢酸エチルで抽出を行なった。抽
出物を水洗し、脱水しかつかつ減圧下での蒸溜によって
濃縮乾固し、2gの乾燥残留物を得た。
（ｂ）脱ケタール化及び脱水 不活性雰囲気下にて、上記で単離した化合物2gを40mlの
エタノール中に溶解させ、4mlの6N塩酸水溶液を加え、
かつ全体を60℃まで3.5時間加熱した。エタノールを減
圧下で蒸溜除去し、残留物を塩化メチレンで溶解させ、
水洗し、脱水しかつ減圧下での蒸溜により濃縮乾固させ
た。残留物（1.2g）をシリカ上でのクロマトグラフィー
によって精製し、石油エーテルと酢酸エチルとの混液
（6/4）で溶出させ、次いで石油エーテルと酢酸エチル
との混液（1/1）で抽出して、415mgの17−β−ヒドロキ
シ−３−オキソ−10−β−（１−プロピニル）−19−ノ
ル−17−α−プレグナ−４−エン−21−カルボン酸の予
想の粗製γ−ラクトンを得た。融点234℃。
この生成物を塩化メチレンとイソプロピルエーテルとの
混液から結晶化させて、361mgの純粋な生成物を得た。
融点235℃。
分析値：C24H30O3（366.51） 計算値:C％78.65 Ｈ％8.25 実測値： 78.5 8.4 IRスペクトル（クロロホルム） 1764cm-1におけるγ−ラクトンＣ＝O:1669cm-1における
３−ケト−δ−4:1623cm-1におけるCN。
NMRスペクトル（デューテロクロロホルム） 1.03ppmにおけるピーク、18−Meに寄与； 1.88ppmにおけるピーク、CH3−Ｃ＝Ｃに寄与： 5.79ppmにおけるピーク、H4に寄与。
さらに、290mgの10−β−（１−プロピニル）−エスト
ル−４−エン−3,17−ジオンが得られた。融点212℃。
IRスペクトル（クロロホルム） 1733cm-1における17−ケト;1660−1622cm-1における３
−ケト−δ−４。
NMRスペクトル（デューテロクロロホルム） 0.96ppmにおけるピーク、18−Meに寄与； 1.87ppmにおけるピーク、＝Ｃ−Meに寄与； 5.69ppmにおけるピーク、H4に寄与。
さらに、30mgの17−α−ヒドロキシ−３−オキソ−10−
β−（１−プロピニル）−19−ノル−プレグナ−４−エ
ン−21−カルボン酸のγ−ラクトンが得られた。融点18
8℃。
IRスペクトル（クロロホルム） 1762cm-1におけるγ−ラクトンのＣ＝O;1669及び1662cm
-1における３−ケト−δ−４。
NMRスペクトル（デューテロクロロホルム） 0.83ppmにおけるピーク、18−Meに寄与； 1.88ppmにおけるピーク、CH3−Ｃ＝Ｃに寄与； 5.79ppmにおけるピーク、H4に寄与。
製造:5−α−ヒドロキシ−10−β−（１−プロピニル）
−エストラン−3,17−ジオンの3,3−（1,2−エタンジイ
ル）環式アセタールを次のように作成した： 不活性雰囲気下に、2.2gの５−α−ヒドロキシ−10−β
−（１−プロピニル）−17−β−（2H−テトラヒドロピ
ラニル−２−オキシ）エストラン−３−オンの1,2−エ
タンジイル環式アセタールを120℃にて44mlの酢酸中に
溶解させた。20℃にて攪拌しながら35分間かけて11mlの
水を加え、次いで酢酸を減圧下での蒸溜によって除去し
た。重炭酸ナトリウムの水溶液を中和のために加え、次
いで酢酸エチルで抽出を行なった。抽出物を塩水で洗浄
し、脱水しかつ減圧下で濃縮乾固させた。残留物（2.3
g）をシリカ上でクロマトグラフにかけ、クロルヘキサ
ンと酢酸エチルとの混液（7/5）、次いで（1/1）にて溶
出させることにより、700mgの求める生成物（II）を集
め、さらに715mgの出発化合物（Ｉ）と、225mgの５−α
−ヒドロキシ−10−β−（１−プロピニル）−17−β−
テトラヒドロピラニルオキシ−エストラン−３−オン
（IV）と、200mgの５−α−17−β−ジヒドロキシ−10
−β−（１−プロピニル）−エストラン−３−オン（II
I）とを得た。
化合物（II）の検査：（求める化合物） IRスペクトル（クロロホルム） 3609cm-1における位置17のOH;3480cm-1における位置５
のOH。
NMRスペクトル（デューテロクロロホルム＋１滴のC5O
5N） 0.8ppmにおけるピーク、メチル−18の水素に寄与； 1.86ppmにおけるピーク、プロピニルメチルの水素に寄
与； 2.97ppm及び4.2ppmにおけるピーク、位置５及び17にお
けるヒドロキシルの水素に寄与； 3.58〜3.66〜3.75ppmにおけるピーク、位置17における
水素に寄与。
化合物（IV）の検査： IRスペクトル（クロロホルム） 3305cm-1におけるOH（遊離）＋少量の結合体;1709cm-1
におけるＣ＝Ｏ。
NMRスペクトル（デューテロクロロホルム） 0.83〜0.85ppmにおけるピーク、メチル−18の水素に寄
与； 1.91ppmにおけるピーク、プロピニルメチルの水素に寄
与； 3.33〜4.11ppmにおけるピーク、 の水素に寄与； 4.64ppmにおけるピーク、 水素に寄与。
化合物（III）の検査 IRスペクトル（クロロホルム） 3609cm-1におけるOH遊離＋結合体;1709cm-1におけるＣ
＝Ｏ。
NMRスペクトル（デューテロクロロホルム） 0.83ppmにおけるピーク、メチル−18の水素に寄与； 1.93ppmにおけるピーク、プロピニルメチルの水素に寄
与； 3.59−3.67−3.74ppmにおけるピーク、位置17における
水素に寄与； 工程B:5−α−ヒドロキシ−10−β−（１−プロピニ
ル）エストラン−3,17−ジオンの1,2−エタンジイル環
式アセタール。
不活性雰囲気下かつ20℃にて、990mgの５−α−17−β
−ジヒドロキシ−10−β−（１−プロピニル）エストラ
ン−３−オンの1,2−エタンジイル環式アセタールを30m
lのアセトン中に溶解し、次で＋３℃にて0.92mlのボワ
ース試薬を＋３℃にて1.5時間かけて攪拌しながら滴下
した。この反応混合物を重炭酸ナトリウムに注ぎ込み、
次いで酢酸エチルで抽出した。この抽出物を塩水で洗浄
し、脱水し、減圧下での蒸溜により濃縮乾固させて1gの
乾燥残留物を得、これをシリカ上でクロマトグラフにか
け、シクロヘキサンと酢酸エチルとの混液（7/3）＋１
％のトリエチルアミンで溶出させた。860mgの求める生
成物が得られた。融点172℃。
分析用の試料を塩化メチレンとイソプロピルエーテルと
の混液から結晶化させ、125mgから出発して85mgの求め
る生成物が得られた。融点＝172℃。
分析： 計算値:C％74.16 Ｈ％8.66 実測値： 74.1 8.7 IRスペクトル（クロロホルム） 3488cm-1における位置５のOH;1731cm-1における１−ケ
ト。
NMRスペクトル（デューテロクロロホルム） 0.91ppmにおけるピーク、メチル−18の水素に寄与； 1.85ppmにおけるピーク、プロピニルのメチルの水素に
寄与； 3.98ppmにおけるピーク、 のメチレンの水素に寄与； 4.22ppmにおけるピーク、位置４におけるヒドロキシル
の水素に寄与。
実施例4:医薬組成物の例 実施例１の化合物50mgを活性成分として用いることによ
り錠剤を作成した： 実施例１の化合物 ………50mg 賦形薬（タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム） 本発明による化合物の薬理学的検討 ラット腎臓の鉱質コルチコイドリセプタに対する抗アル
ドステロン活性の検討： ４〜６日前に副腎剔出した体重140〜160gの雄スプラグ
ドーリー種EOPSラッドを殺しかつその腎臓をその場で50
mlのトリス10mM−蔗糖0.25M緩衝液（HCl、pH7.4）で灌
流した。次いで、腎臓を除去し、皮膜剥離し、かつ０℃
にてポッターポリテトラフルオロエチレンガラスでホモ
ゲナイズした（組織1gにつき3mlの緩衝液）。このホモ
ゲナイズ物を０℃にて800gで10分間遠心分離した。
グルココルチコイドリセプタに対するトリチル化アルド
ステロンの固定を排除するためグルココルチコイドリセ
プタに対してのみ固定する11−β−17−β−ジヒドロキ
シ−17−α−（１−プロピニル）アンドロスタ−1,4,6
−トリエン−３−オンステロイドを最終濃度10-6Mにて
上澄液に添加した。この上澄液を０℃にて105,000gで60
分間超遠心分離した。このようにして得られた上澄液の
１部を０℃にて一定濃度（Ｔ）のトリチル化アルドステ
ロンと共に増大濃度（０〜2500×10-9M）の冷アルドス
テロン又は試験する冷化合物の存在下で培養した。培養
時間（ｔ）の後、結合したトリチル化アルドステロン
（Ｂ）の濃度を活性炭−デキストランに対する吸着の技
術によって測定した。
相対的接触親和性の計算 相対的接触親和性（RLA）の計算を次のように行なっ
た： 次の２本の曲線を描いた：冷比較ホルモンの濃度の対数
の関数としての結合したトリチル化ホルモンB/T及び試
験冷化合物の濃度の対数の関数としてB/Tの％。
式I50＝（B/T・max＋B/Tmin）/2の直線を決定した。B/T
max＝濃度Ｔにおけるこのトリチル化ホルモンの培養に
つき結合したトリチル化ホルモンの％。
B/Tmin＝冷ホルモンの大過剰（2500×10-9M）の存在下
における濃度（Ｔ）のこのトリチル化ホルモンの培養に
つき結合したトリチル化ホルモンの％。
直線I50とこれら曲線との交点は、リセプタについする
トリチル化ホルモンの結合を50％抑制する冷基準ホルモ
ン（CH）及び試験冷化合物（CX）の濃度を評価すること
を可能にする。試験化合物の相対接触親和性（RLA）は
次式により決定される： 次の結果が得られた：
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｊ 43/00 9051−4Ｃ

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒは 水素原子、又は 多くとも８個の炭素原子を有する置換されていてもよい
    アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、又は 置換されていてもよいアリール若しくはアラルキル基、
    又は １〜８個の炭素原子を有するアルコキシ基、エステル化
    されていてもよいカルボキシ基若しくはジアルキルアミ
    ノ基、又は ハロゲン原子、又は トリアルキルシリル基 のいずれかを示し、 R6及びR7はこれらを結合した炭素原子と共にシクロプロ
    ピル基を形成するか、或いはR6は水素原子を示しかつR7
    は基R1を示し、ここでR1は水素原子、又は多くとも６個
    の炭素原子を有する置換されていてもよいアルキル、ア
    ルケニル若しくはアルキニル基、又はアセチルチオ基の
    いずれかを示し、 R2はメチル又はエチル基を示し、 Ｘ及びＹは一緒になって基： を示すか、或いはＸはアシル化又はエーテル化されてい
    てもよいヒドロキシル基を示しかつＹは水素原子を示す
    か又はR4を示し、ここでR4は多くとも６個の炭素原子を
    有するアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を示
    し、 位置１（２）及び６（７）における点線はこれらを結合
    した炭素原子間に第２の結合が存在し得ることを示し、
    ただし、R6及びR7がこれらを結合した炭素原子と一緒に
    なってシクロプロピル基を形成する場合には位置６
    （７）に第２の結合が存在し得ないものとし、 位置６及び７における波線は置換基R6及びR7が可能な位
    置α又はβのいずれか一方に位置することを示し、 ただし、Ｒは、R6とR7とがそれぞれ水素原子を示し、R2
    がメチル基を示し、Ｘがアシル化又はエーテル化されて
    いてもよいヒドロキシ基を示し、Ｙが水素原子又はR4を
    示しかつ位置１（２）及び６（７）における点線がこれ
    らを結合した炭素原子間に第２の結合を示さない場合に
    は、水素原子を示し得ないものとする］ を有する化合物。
  2. 【請求項２】式： ［式中、Ｒ、R1、R2、Ｘ、Ｙ、点線及び波線は上記の意
    味を有する］ に相当する特許請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）を
    有する化合物。
  3. 【請求項３】基Ｒ及びR1を構成しうる置換基がヒドロキ
    シル、エステル化されていてもよいカルボキシ、アミ
    ノ、保護されたアミノ、モノ−若しくはジアルキルアミ
    ノ基及びハロゲン原子よりなる群から選択される特許請
    求の範囲第１又は２項記載の式（Ｉ）を有する化合物。
  4. 【請求項４】Ｒが水素原子、１〜３個の炭素原子を有す
    るアルキル基、ヒドロキシメチル基及びフェニル基より
    なる群から選択される特許請求の範囲第１〜３項のいず
    れかに記載の式（Ｉ）を有する化合物。
  5. 【請求項５】置換基R1が水素原子、１〜４個の炭素原子
    を有するアルキル基及びアセチルチオ基よりなる群から
    選択され、Ｘ及びＹが基： を示すものである特許請求の範囲第１〜４項のいずれか
    に記載の式（Ｉ）を有する化合物。
  6. 【請求項６】10β−エチニル−17β−ヒドロキシ−３−
    オキソ−19−ノル−17−α−プレグナ−４−エン−21−
    カルボン酸のγ−ラクトン、 17β−ヒドロキシ−10β−（１−プロピニル）−エスト
    ラ−４−エン−３−オン、 17β−ヒドロキシ−３−オキソ−10−β−（１−プロピ
    ニル）−19−ノル−17−α−プレグナ−４−エン−21−
    カルボン酸のγ−ラクトン のいずれかである特許請求の範囲第１項記載の一般式
    （Ｉ）を有する化合物。
  7. 【請求項７】一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒは 水素原子、又は 多くとも８個の炭素原子を有する置換されていてもよい
    アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、又は 置換されていてもよいアリール若しくはアラルキル基、
    又は １〜８個の炭素原子を有するアルコキシ基、エステル化
    されていてもよいカルボキシ基若しくはジアルキルアミ
    ノ基、又は ハロゲン原子、又は トリアルキルシリル基 のいずれかを示し、 R6及びR7はこれらを結合した炭素原子と共にシクロプロ
    ピル基を形成するか、或いはR6は水素原子を示しかつR7
    は基R1を示し、ここでR1は水素原子、又は多くとも６個
    の炭素原子を有する置換されていてもよいアルキル、ア
    ルケニル若しくはアルキニル基、又はアセチルチオ基の
    いずれかを示し、 R2はメチル又はエチル基を示し、 Ｘ及びＹは一緒になって基： を示すか、或いはＸはアシル化又はエーテル化されてい
    てもよいヒドロキシル基を示しかつＹは水素原子を示す
    か又はR4を示し、ここでR4は多くとも６個の炭素原子を
    有するアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を示
    し、 位置１（２）及び６（７）における点線はこれらを結合
    した炭素原子間に第２の結合が存在し得ることを示し、
    ただし、R6及びR7がこれらを結合した炭素原子と一緒に
    なってシクロプロピル基を形成する場合には位置６
    （７）に第２の結合が存在し得ないものとし、 位置６及び７における波線は置換基R6及びR7が可能な位
    置α又はβのいずれか一方に位置することを示し、 ただし、Ｒは、R6とR7とがそれぞれ水素原子を示し、R2
    がメチル基を示し、Ｘがアシル化又はエーテル化されて
    いてもよいヒドロキシ基を示し、Ｙが水素原子又はR4を
    示しかつ位置１（２）及び６（７）における点線がこれ
    らを結合した炭素原子間に第２の結合を示さない場合に
    は、水素原子を示し得ないものとする］ を有する化合物を製造するにあたり、式（II）： ［式中、Ｒ′は上記の意味を有するＲ又は反応基が保護
    されたＲのいずれかを示し、R2は上記の意味を有しかつ
    Ｋはケトン基の保護基を示す］ を有する化合物を、 I.先ず最初に強塩基の存在下でトリメチルスルホニウム
    ハロゲン化物で処理し、次いでアセトニトリルの金属誘
    導体で処理し、最後に塩基及び次いで酸によって処理す
    るか、又は先ず最初に式： ［式中、Alkは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
    を示す］ を有する試薬で強塩基の存在下に処理し、次いで酸によ
    り処理して式（IA）： を有する生成物を得るか、又は II.還元剤により処理し、次いで酸により処理して式（I
    3A）： を有する生成物を得るか、又は III.有機金属R4MGX［ここでＸはハロゲン原子を示す］
    により、次いで酸により処理して式（I4A）： を有する生成物を得、かつ必要に応じ式IA、I3A及びI4A
    を有する生成物を酸の存在下でオルト蟻酸アルキルによ
    り処理し、次いで、脱水素剤により処理して下記式IB、
    I3B及びI4B： を有する生成物を得、これら式IB、I3B及びI4Bを有する
    生成物を必要に応じ 式R1MgX′［ここでR1は上記の意味を有しかつＸ′はハ
    ロゲン原子を示す］を有する有機マグネシウム化合物に
    より必要に応じ銅塩の存在下で処理し、又は 式(R1)2CuLiを有する有機金属化合物、次いで酸により
    処理して式IC、I3C及びI4Cを有する次の生成物： を７α及び７β混合物として得、この混合物を必要に応
    じ分離し、かつ所望ならば７−β生成物を脱水素化剤に
    かけて対応の６（７）δ生成物を得、又は 式IB、I3B及びI4Bを有する生成物を沃化トリメチルスル
    ホニウム及び沃化トリメチルスルホキソニウムよりなる
    群から選択される試薬の作用に強塩基の存在下でかけて
    式ID、I3D及びI4Dを有する次の生成物： を６α、７α及び６β、７β混合物として得、かつ必要
    に応じ得られた異性体を分離しかつ必要に応じ生成物 IA，I3A，I4A IB，I3B，I4B IC，I3C，I4C ID，I3D，I4D を脱水素化剤で処理し又は位置１（２）にて分子を脱水
    素化しうる微生物により処理して位置１（２）に不飽和
    を有する対応の化合物を得、さらに所望ならば位置10に
    おける置換基がヒドロキシアルキル型の置換基Ｒを含む
    化合物を四臭化炭素又は四塩化炭素によりトリフェニル
    ホスフィンの存在下で処理して対応の臭素化又は塩素化
    誘導体を生成させ、また必要に応じ位置10にエチニル置
    換基を有する化合物をハロスクシンイミドで処理して位
    置10における置換基−Ｃ≡Ｃ−Halを有する対応の化合
    物を得、さらに所望ならば位置17αに水素原子又は基R4
    を有する化合物の位置17βにおけるヒドロキシル基をア
    シル化又はエーテル化する ことを特徴とする、式（Ｉ）を有する化合物の製造方
    法。
  8. 【請求項８】式（II′）： ［式中、Ｋ、Ｒ′及びR2は特許請求の範囲第７項記載の
    意味を有し、R17は水素原子又はヒドロキシル基の保護
    基を示す］ を有する化合物を酸により及び必要に応じヒドロキシル
    基を保護解除する試薬により処理して式（I3A）を有す
    る化合物を製造することを特徴とする特許請求の範囲第
    ７項記載の方法。
  9. 【請求項９】一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒは 水素原子、又は 多くとも８個の炭素原子を有する置換されていてもよい
    アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、又は 置換されていてもよいアリール若しくはアラルキル基、
    又は １〜８個の炭素原子を有するアルコキシ基、エステル化
    されていてもよいカルボキシ基若しくはジアルキルアミ
    ノ基、又は ハロゲン原子、又は トリアルキルシリル基 のいずれかを示し、 R6及びR7はこれらを結合した炭素原子と共にシクロプロ
    ピル基を形成するか、或いはR6は水素原子を示しかつR7
    は基R1を示し、ここでR1は水素原子、又は多くとも６個
    の炭素原子を有する置換されていてもよいアルキル、ア
    ルケニル若しくはアルキニル基、又はアセチルチオ基の
    いずれかを示し、 R2はメチル又はエチル基を示し、 Ｘ及びＹは一緒になって基： を示すか、或いはＸはアシル化又はエーテル化されてい
    てもよいたヒドロキシル基を示しかつＹは水素原子を示
    すか又はR4を示し、ここでR4は多くとも６個の炭素原子
    を有するアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を
    示し、 位置１（２）及び６（７）における点線はこれらを結合
    した炭素原子間に第２の結合が存在し得ることを示し、
    ただし、R6及びR7がこれらを結合した炭素原子と一緒に
    なってシクロプロピル基を形成する場合には位置６
    （７）に第２の結合が存在し得ないものとし、 位置６及び７における波線は置換基R6及びR7が可能な位
    置α又はβのいずれか一方に位置することを示し、 ただし、Ｒは、R6とR7とがそれぞれ水素原子を示し、R2
    がメチル基を示し、Ｘがアシル化又はエーテル化されて
    いてもよいヒドロキシ基を示し、Ｙが水素原子又はR4を
    示しかつ位置１（２）及び６（７）における点線がこれ
    らを結合した炭素原子間に第２の結合を示さない場合に
    は、水素原子を示し得ないものとする］ を有する化合物からなる動脈高血圧症の治療用薬剤。
JP62039317A 1986-02-24 1987-02-24 位置９（１１）が飽和され位置１０が三重結合を含む基により置換された新規なステロイド、その製造方法及び薬剤 Expired - Fee Related JPH0791312B2 (ja)

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