JPH0261480B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 アルドステロンは、副腎の球状帯細胞中で合成
されるステロイド系ホルモンである。この化合物
の主な生物学的機能は塩貯留の調整であり、そし
て特にアルドステロンは腎臓による尿からのナト
リウムイオンの再吸収の調節において主要な役割
を演じている。従つて、アルドステロンの合成に
責任のある酵素の不足が塩損失症候群の患者の特
徴であるが、一方主なアルドステロン過多症は副
腎皮質腫瘍又はある種の薬品の投与によりひきお
こされるアルドステロンの生合成の過多から生じ
うる。アルドステロン過多症は、高血圧症、低カ
リウム血症、アルカローシス（滷性症）、筋肉衰
弱症、多尿症及び多飲多渇症を包含するであろ
う。従つてアルドステロン過多症及びそれに伴な
う症状の治療は、アルドステロンの酵素による合
成を防止することにより可能であろう。 本発明は、18−位置にビニリデン又は１−アル
キニル置換基をもつているか、又は18−位置にエ
チニル及びヒドロキシ置換基の両者を有してお
り、そして任意に11−位置及び21−位置にヒドロ
キシ置換基を有していてもよいプロゲステロン誘
導体である、アルドステロン抑制剤に関するもの
である。 本発明は、式 K0759 〔式中、Ｙは水素又はヒドロキシであり、Ｚは水
素又はヒドロキシであり、そしてＲは１，２−プ
ロバジエニル又は炭素数が６までの２−アルキニ
ル、である〕 の化合物に関するものである。プロバジエニル基
はアレニルとも称され、そして下記の構造： CH₂＝Ｃ＝CH− を有する。本発明の化合物では自由原子価を有す
る炭素はプレグナン骨格の18−炭素であるかもし
れないため、そのような化合物も18−ビニリデン
プレグナンと考えられる。２−アルキニル基は自
由原子価に関して２番目の炭素のところに三重結
合を有しており、そして下記の構造： R′−Ｃ≡Ｃ−CH₂− 〔ここでR′は水素又は炭素数が３までのアルキ
ルである〕 により示される。２−アルキニル基の例は、２−
プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニル又は
２−ヘキシニルであるが、２−プロピニルが好ま
しい。 本発明の化合物は適当なプレグナン−18−アー
ルから製造できる。使用する出発物質中に普通存
在している３−及び20−カルボニル基は、普通ケ
タール、好適にはエチレングリコールを用いて得
られたもの、として保護されている。更に詳しく
のべると、包される保護された化合物は、適当な
プレグナン−３，20−ジオンを根跡量の酸の存在
下でエチレングリコールで処理することにより得
られる。その代りに、３−ケトンを水素化アルミ
ニウムリチウムを用いてアルコールに還元し、そ
の後ｔ−ブチルジメチルシリルクロライドと反応
させて対応するエーテルを与えることにより、３
−位置を保護することもできる。存在しているい
ずれのヒドロキシ基も対応するアセチルエステル
として保護することができるが、11−ヒドロキシ
基を含有している任意の化合物は、18−オキソ基
を有するアセタールの形で存在できるということ
に注意すべきである。 プロパジエニル化合物は、以下図解しうる一連
の反応により、記載されているプレグナン−18−
アールから得られる： K0760 K0761 上記の例は、いかなるヒドロキシ置換基も有し
ていない化合物におけるステロイドのＣ−及びＤ
−環だけを示している。特に、18−アールはエチ
ニルマグネシウムブロマイドと反応して対応する
13−（１−ヒドロキシ−２−プロピニル）化合物
を与える。次にこれを無水酢酸の如き酸無水物を
用いて対応するエステルに転化し、そしてこのエ
ステルをリチウム（ブチル）（１−ペンチニル）
キユプレートで処理して対応する13−（プロバジ
エニル）−化合物を与える。次に20−ケタール基
の如き任意の保護基を、Ｐ−トルエンスルホン酸
及びアセトン又は水性メタノール中の塩化水素を
用いる処理のような標準的な手順により除去し
て、希望するプロバジエニル生成物を与える。保
護用ケタール基も同様な方法で、中間生成物とし
て前記されている13−（１−ヒドロキシ−２−プ
ロピニル）化合物から除去でき、そしてこれによ
り13−位置に同一置換基を有する本発明の化合物
を与える。 13−（２−プロピニル）−化合物を得るために
は、18−カルボキサルデヒドを下記の一連の反応
で使用する： K0762 K0763 ここでも、簡単な分子のＣ−及びＤ−環だけが
示されている。示されている18−カルボキサルデ
ヒドは、対応するニトリルから水素化ジイソブチ
ルアルミニウムを用いる還元により得られるか、
又はそれは前記の18−アールから（メトキシメチ
レン）−トリフエニルホスホランとの反応及び続
いてHg⁺⁺触媒作用による加水分解により得られ
る。18−カルボキサルデヒドを（クロロメチレ
ン）トリフエニルホスホランと反応させて、対応
する13−（３−クロロ−２−プロペニル）−化合物
をシス−及びトランス−異性体の混合物として与
える。次にクロロ−化合物をアンモニア中のリチ
ウムジイソプロピルアミド又はリチウムアミドの
如き強塩基を用いて脱ハロゲン化水素してプロピ
ニル化合物を与え、そして任意の保護ケタール基
を最後に、アセトンの存在下でのｐ−トルエンス
ルホン酸を用いる処理のような標準的手順により
除去する。 上記の方法のあるものを幾らか変更して使用し
て21−ヒドロキシ基を有する対応する化合物を与
えることもできるが、上記の生成物に対してさら
に反応を行なうことによりそんな化合物を得るこ
ともできる。特に、プロバジエニル系では、（11
−ヒドロキシ基をアセテートエステルに転化した
後に）３−ケトンをメタノール中でピロリジンと
反応させて３−（１−ピロリジニル）−３，５−ジ
エンを与え、それを次に四酢酸鉛で処理してアセ
トキシ基を21−位置に導入する。１個もしくは複
数個のエテル基を次に例えば水酸化ナトリウムの
如き塩基で加水分解して希望する生成物を与え
る。 11−ヒドロキシ基を有していない13−（２−プ
ロピニル）−化合物の場合には、21−酸素基を同
様な方法で導入するが、３−位置の酸素は異なる
方法で保護される。すなわち、３，20−ジケトン
の還元その後の３−ケトンの選択的酸化及びケタ
ール化及び20−ヒドロキシ基の酸化により、３，
３−エチレンジオキシ−18−エチニルプレグン−
５−エン−20−オンが得られ、それを次に前記の
方法で四酢酸鉛で処理し、その後塩基で処理す
る。 11β−ヒドロキシ−13−（２−プロピニル）−化
合物を製造するためには、11β−ヒドロキシプレ
グン−４−エン−３，20−ジオンから一連の反応
により11β，21−ジアセトキシ−３，３，20，20
−ビス（エチレンジオキシ）プレグン−５−エン
−18−アールを得て、次に18−アールを一連のそ
んな転化用の前記の反応により２−プロピニル基
に転化させることができる。 本発明の化合物はアルドステロン抑制剤であ
り、すなわちそれらはアルドステロンの合成を抑
制する。従つてそれらはアルドステロン過多症及
び症状に責任のあるアルドステロンの過剰量を減
じることが有利であるような種々の症状の治療に
有用である。より詳細には、それらは体の変調の
結果であるにせよ又はある種の薬品の投与の結果
であるにせよ、アルドステロン過多症及び任意の
関連した浮腫及び／又はナトリウム貯留症の一般
的治療で有用である。浮腫及び／又はナトリウム
貯留症に責任のある要素に対するそれらの効果の
結果、本発明の化合物は利尿剤として有用であろ
う。 アルドステロン抑制剤としての本発明の化合物
の活性は、アルドステロンの合成における酵素の
抑制を測定する下記の方法により実証される。 牛の副腎皮質系粒体のフラクシヨンを示差遠心
により製造し、そして副腎ステロイドヒドロキシ
ラーゼ源として使用した。酵素培養媒体は8.5ミ
リモルのMgCl₂、2.7ミリモルのCaCl₂、3.13ミリ
モルのKCl、7.59ミリモルのNaClを含有してお
り、そして10ミリモルのりん酸塩緩衝液でPH7.0
に緩衝されていた。検定緩衝液中に0.5ミリモル
のNADP⁺、2.5ミリモルのグルコース−６−ホス
フエート及び1.0単位のグルコース−６−ホスフ
エートデヒドロゲナーゼを使用するNADPH発
生系が含まれている。 トリチウムで札付けされたデスオキシコルチコ
ステロン又はコルチコステロン（40−60Ci／ミリ
モルの比放射能）を検定緩衝液中に溶解させて、
100μの緩衝液中で1μCiの検定濃度を与える。
酵素抑制剤として試験しようとする化合物をエタ
ノール又はジメチルスルホキシド中で可溶化さ
せ、そして緩衝液で希釈して、10^-4〜10^-9モルに
変化する検定濃度を与える。 試験化合物を時間依存性酵素抑制に関して評価
する。100μの緩衝液中の化合物を、600μの
NADPH発生系を含有している35mlの遠心管に
加える。700μのミトコンドリアフラクシヨン
（普通２−４mgの蛋白質／ml）の添加により予備
培養を開始する。これらの成分を混合し、そして
ダブノツフ代謝シエーカー中で０、10、20又は40
分間にわたつて、37℃において95：５のO₂：CO₂
雰囲気下で予備培養する。予備培養時間後に、酵
素Kmの少なくとも３倍の濃度の100μのトリチ
ウムでラベルされた基質を検定管に加える。培養
をさらに10分続ける。10mlのメタノール：クロロ
ホルム（１：１、容量／容量）の添加により酵素
反応を停止させる。放射性の札付けをされていな
い担体のデスオキシコルチコステロン、コルチコ
ステロン、18−ヒドロキシ−コルチコステロン及
びアルドステロンを加える。クロロホルム相を除
去し、蒸発乾固し、50μのクロロホルム中に溶
解させ、そしてシリカゲルTLC板に適用する。
標準的クロマトグラフイ法に従つて、ステロイド
のスポツトを紫外線照射により位置づける。各
TLCのスポツトを液体シンチレーシヨン瓶に移
し、液体シンチレーシヨン計数カクテルの添加前
にステロイドをシリカからエタノールを用いて溶
解させる。酵素生成物の放射能をβ−シンチレー
シヨン分光計により測定し、そしてアルドステロ
ン合成の抑制度をそれから計算する。 デスオキシコルチコステロンを検定において基
体として使用して、11β−ヒドロキシラーゼ系に
対する抑制剤の効果を特に評価する。18−オキシ
ゲナーゼ系用の基質は、18−ヒドロキシラーゼ用
にはコルチコステロンでありそして18−ヒドロキ
シデヒドロゲナーゼ用には18−ヒドロキシコルチ
コステロンである。 利尿効果の如き希望する効果を得るためには、
本発明の化合物を治療の必要のある患者に、経口
的に、非経口的に、例えば筋肉内に及び皮下に投
与できる。患者という語は、温血哺乳類、動物、
ねずみ、はつかねずみ、犬、ねこ、馬、豚、牛、
羊及び人間を意味する。本発明の化合物は治療し
ようとする患者に単独で又は適当には製剤の形に
混合されて投与できる。化合物の投与量は症状の
重さにより変化し、そして反復治療が望ましいで
あろう。経口的及び非経口的投与用には、化合物
の投与量すなわち利尿有効量は、１日当り0.1〜
150mg／体重であり、そして好適には１日当り１
〜50mg／体重Kgである。経口的又は非経口的投与
用の単位適量は、例えば５〜200mgの活性成分を
含有できる。化合物は単独で又は互いに組み合わ
せて投与できる。 経口的投与用には、化合物を固体又は液体の製
剤、例えばカプセル、丸薬、錠剤、トローチ、粉
剤、溶液、懸濁液又は乳化液に調合できる。固体
の単位適量形は活性化合物及び担体、例えば滑
剤、及び不活性充填剤、例えば乳糖、庶糖及びコ
ーンスターチ、を有している普通のゼラチン型で
ありうるカプセルであることができる。他の態様
では、本発明の活性化合物を慣用の錠剤ベース、
例えば乳糖、庶糖及びコーンスターチ並びに結合
剤、例えばアラビアゴム、コーンスターチ又はゼ
ラチン、崩壊剤、例えばばれいしよでんぷん又は
アルギン酸、及び滑剤、例えばステアリン酸又は
ステアリン酸マグネシウムと組み合わせたものと
共に錠剤化できる。 非経口的投与用には、化合物を例えば油中の水
の如き無菌液体でありうる製薬学的担体を伴つた
生理学的に認容できる希釈剤中に、表面活性剤及
び他の製薬学的に認容できる佐薬を添加してもし
くは添加せずに、そんな化合物を含んでいる溶液
又は懸濁液の注射できる適量として投与できる。
これらの製剤中で使用できる油の例は、石油、動
物、植物又は合成源のもの、例えば落花生油、大
豆油及び鉱油である。一般に、水、食塩水、水性
デキストロース及び関連する砂糖溶液、エタノー
ル及びグリコール、例えばプロピレングリコール
又はポリエチレングリコールが、特に注射溶液用
の、好適な液体担体である。 化合物は、活性成分の持続する放出が可能であ
るような方法で処方できるデポー注射又は移植製
剤の形で投与できる。活性成分を錠剤又は小円筒
に圧縮し、そして皮下又は筋肉内に、デポー注射
又は移植物として移植できる。移植物は不活性物
質、例えば生物での分解可能な重合体及び合成リ
シコーン、例えばダウ・コーニング・コーポレー
シヨン製のシリコンゴムであるシラスチツク
（silastic）を使用できる。 下記のものは、本発明の実施で使用できる経口
的又は非経口的投与用に適している代表的な製薬
学的処方物である。 錠 剤 (a) 18−エチニル−21−ヒドロキシプレグン−
４−エン−３，20−ジオン 75ｇ (b) 乳 糖 1.216Kg (c) コーンスターチ 0.3Kg 活性成分、乳糖及びコーンスターチを均一に混
合せよ。10％スターチペーストを用いて粒状化せ
よ。約2.5％の水分含有量となるまで乾燥せよ。
12号メツシユスクリーン中を通せ。下記の成分： (a) ステアリン酸マグネシウム 0.015Kg (b) コーンスターチ 1.725Kgとなる量 を加え、混合せよ。適当な錠剤機上で圧縮して
0.115ｇの重量／錠剤とせよ。 軟質ゼラチンカプセル (a) 18−エチニル−21−ヒドロキシプレグン−
４−エン−３，20−ジオン 0.25Kg (b) ポリソルベート80 0.25Kg (c) コーン油 25Kgとするに足る量 混合しそして50000個の軟質ゼラチンカプセル
中に充填せよ。 筋肉内デポー注射 各１mlは下記の成分： (a) 18−エチニル−21−ヒドロキシプレグン−
４−エン−３，20−ジオン 5.0mg (b) 無水クロロブタノール 5.0mg (c) モノステアリン酸アルミニウム 50.0mg (d) 落花生油 1.0mlとするに足る量 を含有している。各成分を落花生油中に溶解させ
るか又は分解させよ。 デポー移植物 (a) 18−エチニル−21−ヒドロキシプレグン−
４−エン−３，20−ジオン 5.0mg (b) ジメチルシロキサン 240.0mg (c) 触 媒 十分量 薬剤物質を液体ジメチルシロキサン中に分散さ
せよ。触媒を加え、そして適当な一体構造体状に
成形せよ。 一方、薬剤物質を予備成形されたポリジメチル
シロキサン外皮により包むこともできる。 一方、薬剤物質を適当量のヒドロキシエチルア
クリレート中に分散させ、その後エチレンジメタ
クリレート及び酸化剤の添加により重合しそして
架橋させて、３次元的なエチレングリコメタクリ
レート成形可能なゲル（ヒドロン）を生成するこ
ともできる。 筋肉内注射液 Ａ 油 型 (a) 18−エチニル−21−ヒドロキシプレグン−
４−エン−３，20−ジオン 25mg (b) BHA、BHT各同量 0.01％重量／容量 (c) 落花生油又はゴマ油 １mlとする量 Ｂ 懸濁型 (a) 18−エチニル−21−ヒドロキシプレグン−
４−エン−３，20−ジオン 25mg (b) ナトリウムカルボキシメチルセルロース
0.5％重量／容量 (c) 重亜硫酸ナトリウム 0.02％重量／容量 (d) 注射用の水 １mlとするに足る量 頬又は舌下錠 (a) 18−エチニル−21−ヒドロキシプレグン−
４−エン−３，20−ジオン １％ (b) ステアリン酸カルシウム １％ (c) サツカリンカルシウム 0.02％ (d) 粒状マンニトール 十分量 混合し、そして適当な錠剤機上で圧縮して、
0.115ｇ／錠の重量とせよ。 下記の特定実施例は本発明を例示するために提
出したもので、いかなる場合でも限定するものと
解さるべきではない。実施例中、すべての温度は
摂氏目盛で未補正のまま記されており、断わらな
い限り全ての部及びパーセンテージは重量によ
る。 特定の方法段階が一般的な云い方で記されてい
る場合には、その手順は広く知られている反応に
基いており、そして実施例中の他の部分に詳しく
記されているのと本質的に同じである。従つて、
ケトンのケタールへの転化は実施例３及び10中に
記されているが、ケタールのケトンへ戻る転化は
実施例１中に記されている。（アセテート）エス
テルのアルカリ性加水分解は実施例６中に詳しく
記されているが、実施例10はピリジニウムクロロ
クロメート酸化を記している〔E.J.コレイ
（Corey）及びJ.W.サグス（suggs）、
Tetrahedron Letters、31、2647（1975）〕。実施
例１はまたリチウム（ブチル）（１−ペンチニル）
キユプレートの製造及び使用に関する記載も包含
している〔P.バレツト（Baret）他、
Tetrahedron、35、2931（1979）〕。 実施例 １ 3.0ｇの３，３，20，20−ビス（エチレンジオ
キシ）−プレグン−５−エン−18−アルの35mlの
テトラヒドロフラン溶液を０℃に冷却し、そして
7.2ミリモルのエチルマグネシウムブロマイドの
テトラヒドロフラン溶液を滴々添加する。添加が
完了したときに、混合物を１時間にわたつて加熱
還流し、冷却し、エーテルで希釈し、そして生成
した溶液を塩化アンモニウムの氷冷された飽和水
溶液中に注ぐ。有機層を分離し、水及び食塩水で
充分洗浄し、乾燥し、そして溶媒を蒸発させる。
残渣をシリカゲル上でヘキサン／酢酸エチルを用
いてクロマトグラフイにかけて、３，３，20，20
−ビス（エチレンジオキシ）−18−エチニルプレ
グン−５−エン−18−オールを与える。 上記で得られた18−ヒドロキシ化合物（2.2ｇ）
を25mlのピリジン中に溶解させ、そして次に０℃
に冷却する。無水酢酸（610mg）を加え、そして
混合物を一夜ゆつくり暖めて室温にする。それを
次にエーテルで希釈し、そして1N塩酸、飽和炭
酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄し、次に乾燥
する。溶媒を蒸発させ、そして残渣を高真空下で
充分乾燥して、18−アセトキシ−３，３，20，20
−ビス（エチレンジオキシ）−18−エチニルプレ
グン−５−エンを与え、それを次の段階で直接使
用する。 6.6ｇの１−ペンチニル銅の110mlのエーテル中
の懸濁液に、ｎ−ブチルリチウム（23mlの2.2M
ヘキサン溶液）を−40℃で加える。生成したリチ
ウム（ブチル）（１−ペンチル）キユプレートの
スラリーをこの温度で１時間保ち、次に−70℃に
冷却する。前記の章で得られた18−アセトキシ化
合物の15mlのエーテル溶液を加える。−70℃にお
いて６分後に、２mlのメタノールを加え、その後
飽和塩化アンモニウム水溶液を加える。次に混合
物をエーテルで希釈し、そしてセライトを通して
過する。次に有機層を分離し、1N塩酸及び飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に乾燥
し、そして濃縮する。生成した残渣をシリカゲル
上で酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラ
フイにかけて、３，３，20，20−ビス（エチレン
ジオキシ）−18−ビニリデンプレグン−５−エン
を与え、それを塩化メチレン／ヘキサンから再結
晶化させる。 1.1ｇの上記の18−ビニリデン化合物の15mlの
アセトン溶液を触媒量のｐ−トルエンスルホン酸
と室温において一夜処理する。生成した溶液を濃
縮し、そして残渣をエーテル中に溶解させる。エ
ーテル溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び
食塩水で洗浄し、乾燥し、そして溶媒を蒸発させ
る。残渣をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサン
を用いてクロマトグラフイにより精製し、その後
塩化メチレン／ヘキサンから再結晶化させて、18
−ビニリデンプレグン−４−エン−３，20−ジオ
ンを与える。この化合物は融点104.5〜106℃を有
し、下記の構造式を有する：
K0764 実施例 ２ 最少量の熱メタノール中の3.3ｇの18−ビニリ
デン−プレグン−４−エン−３，20−ジオンから
溶液を製造し、そして700mgのピロリジンを熱溶
液に加える。生成物が結晶化しはじめたときに、
混合物を氷水中で急速に冷却する。混合物をメタ
ノールで希釈し、そして固体を過により分離し
そして高真空下で乾燥して、３−（１−ピロリジ
ニル）−18−ビニリデンプレグナ−３，５−ジエ
ン−20−オンを与え、それをこれ以上精製するこ
となく次の段階で使用する。 上記で得られたピロリジニル化合物を50mlの氷
酢酸中の4.9ｇの四酢酸塩で70℃において24時間
処理する。次に混合物を冷却し、エーテルで希釈
し、そしてセライトを通して過する。液を水
及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で充分洗浄
し、乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を次にメ
タノール中の５％水酸化ナトリウムを用いてけん
化する。得られた生成物をシリカゲル上で酢酸エ
チル／ヘキサンを用いてクロマトグラフイにかけ
てその後再結晶化させることにより精製して、21
−ヒドロキシ−18−ビニリデンプレグン−４−エ
ン−３，20−ジオンを与える。この化合物は下記
の構造式を有する。 K0765 実施例 ３ 3.5ｇの18−シアノ−３，３−エチレンジオキ
シプレグン−５−エン−20−オン、2.8ｇのエチ
レングリコール、0.2ｇのｐ−トルエンスルホン
酸及び45mlのベンゼンの混合物を、ジーン−スタ
ーク水トラツプを用いて16時間撹拌させる。次に
反応混合物を冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶
液、水及び食塩水で洗浄し、次に乾燥し、そして
溶媒を蒸発させる。残留粗生成物を無水テトラヒ
ドロフラン中に溶解させ、そして−70℃に冷却す
る。ジイソブチルアルミニウムハイドライド
（9.1mlの1M溶液）を滴々添加し、そして溶液を
ゆつくりと室温に暖める。次に反応混合物をエー
テルで希釈し、そして1N塩酸水溶液中に注ぐ。
エーテル層を分離し、1N塩酸、炭酸水素ナトリ
ウム及び食塩水で洗浄し、乾燥し、そして溶媒を
蒸発させる。残渣をシリカゲル上でクロマトグラ
フイにより精製し、そして再結晶化させて、３，
３，20，20−ビス（エチレンジオキシ）プレグン
−５−エン−18−カルボキシアルデヒドを与え
る。 リチウムジイソプロピルアミドの溶液を、10ml
のテトラヒドロフラン中の0.67ｇのジイソプロピ
ルアミン及び2.9mlの2.2Mn−ブチルリチウムの
ヘキサン溶液から製造し、−70℃に冷却し、次に
2.3ｇの（クロロメチル）トリフエニルホスホニ
ウムクロライドの10mlのテトラヒドロフラン溶液
に加える。生成したイリド〔（クロロメチレン）
トリフエニルホスホラン〕溶液を、2.8ｇの３，
３，20，20−ビス（エチレンジオキシ）プレグン
−５−エン−18−カルボキシサルデヒドの10mlの
無水テトラヒドロフラン溶液に加える。混合物を
次に室温まで暖まるまゝにし、その後それを水で
冷却し、そしてエーテルで抽出する。エーテル抽
出物を乾燥し、濃縮し、そして生成物をシリカゲ
ル上でクロマトグラフイにより精製して、18−
（２−クロロエテニル）−３，３，20，20−ビス
（エチレンジオキシ）プレグン−５−エンをシス
及びトランス異性体の混合物で与える。 リチウムジイソプロピルアミドの溶液を、10ml
のテトラヒドロフラン中の0.3ｇのジイソプロピ
ルアミン及びｎ−ブチルリチウムから−70℃にお
いて製造し、そしてこの冷溶液に1.5ｇの上記で
得られた２−クロロエテニル化合物の５mlのテト
ラヒドロフラン溶液を加える。混合物を−70℃で
1.5時間撹拌し、次に塩化アンモニウム飽和水溶
液の添加により停止する。混合物をエーテルで抽
出し、そしてビニエーテル抽出物を1N塩酸、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄す
る。それを次に乾燥し、そして溶媒を蒸発させ
る。残留粗３，３，20，20−ビス（エチレンジオ
キシ）−18−エチニルプレグン−５−エンを25ml
のアセトン中に溶解させ、触媒量のｐ−トルエン
スルホン酸を加え、そして混合物を室温で一夜撹
拌する。次にアセトンを蒸発させ、そして残渣を
クロロホルム中に溶解させる。クロロホルム溶液
を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥
し、そして溶媒を蒸発させる。得られた残渣をシ
リカゲル上で酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロ
マトグラフイにかけて、18−エチニルプレグン−
４−エン−３，20−ジオンを与え、それを塩化メ
チレン／ヘキサンから再結晶化によりさらに精製
する。この化合物は融点164〜169℃を有し、下記
の構造式を有する： K0766 実施例 ４ 4.2ｇの18−エチニルプレグン−４−エン−３，
20−ジオンの125mlのメタノール中の溶液を０℃
に冷却し、そして950mlの水素化ほう素ナトリウ
ムを加える。生成した混合物を０℃で１時間撹拌
し、次にさらに１時間にわたつて室温に暖める。
酢酸を次に加え、そして溶液を濃縮する。生成し
た残渣を酢酸エチル中に懸濁させ、水、炭酸水素
ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し、
そして溶媒を蒸発させる。残渣を400mlのクロロ
ホルム中に溶解させ、42ｇの活性化された二酸化
マンガンを加え、そして生成した懸濁液を24時間
撹拌する。次に無機固体をセライトを通す過に
より除去し、そしてフイルターケーキを熱いクロ
ロホルムで充分洗浄する。次に液を濃縮し、そ
して残渣をアセトン／ヘキサンからの再結晶化に
より精製して、18−エチニル−４−エン−20−ヒ
ドロキシプレグン−４−エン−３−オンを与え
る。 この化合物をベンゼン中でエチレングリコール
及びｐ−トルエンスルホン酸でまず処理し、そし
て次にピリジニウムクロロクロメートを用いて酸
化して、３，３−エチレンジオキシ−18−エチニ
ルプレグン−５−エン−20−オンを与える。 50mlの酢酸中の3.8ｇの３，３−エチレンジオ
キシ−18−エチニルプレグン−５−エン−20−オ
ン及び4.4ｇの四酢酸鉛の混合物を70℃において
24時間加熱する。次に混合物を冷却し、水中に注
ぎ、次にエーテルで抽出する。エーテル抽出物を
水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄
し、次に乾燥し、そして濃縮する。残渣をシリカ
ゲル上で酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロマト
グラフイにかけて、21−アセトキシ−３，３−エ
チレンジオキシ−18−エチニルプレグン−５−エ
ン−20−オンを与える。 上記の生成物を最初にアセトン及びｐ−トルエ
ンスルホン酸で処理し、次にエタノール中の水酸
化ナトリウムで処理して、18−エチニル−21−ヒ
ドロキシプレグン−４−エン−３，20−ジオンを
与える。この化合物は融点167〜170℃を有し、下
記の構造式を有する： K0767 実施例 ５ ５ｇの３，３，20，20−ビス（エチレンジオキ
シ）−11β−ヒドロキシプレグン−５−エン−18
−アルの15mlのテトラヒドロフラン中の溶液を、
２当量のエチニルマグネシウムブロマイドの45ml
のテトラヒドロフラン中の溶液に、０℃において
滴々添加する。添加の完了後に、混合物を２時間
にわたつて室温に暖める。込混合物を次に氷冷さ
れている0.5N塩酸中に注ぐことにより停止する。
生成した混合物をエーテルで抽出し、抽出物を炭
酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、次
に乾燥し、そして濃縮する。残渣をシリカゲル上
に塩化メチレン／メタノールを用いてクロマトグ
ラフイにかけて、３，３，20，20−ビス−（エチ
レンジオキシ）−18−エチニルプレグン−５−エ
ン−11β，18−ジオールを与える。 3.1ｇの上記で得られたジオールの65mlのピリ
ジン中の溶液を０℃に冷却し、そして1.5ｇの無
水酢酸を滴々添加する。生成した溶液をゆつくり
と室温に暖め、そして16時間撹拌する。メタノー
ル（１ml）を加え、そして溶媒を減圧下で蒸発さ
せる。生成した残渣をエーテル中に溶解させ、そ
して1N塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液及び食
塩水で洗浄する。エーテル溶液を乾燥し、濃縮
し、そして得られた残渣を水性エタノールから再
結晶化させて、11β，18−ジアセトキシ−３，
３，20，20−ビス−（エチレンジオキシ）−18−エ
チニルプレグン−５−エンを与える。 55ミリモルのｎ−ブチルリチウム及び7.2ｇの
ペンチニル銅から製造されたキユプレート試薬を
−70℃に冷却し、そして3.0ｇの上記で得られた
ジアセトキシ化合物の15mlのエーテル中の溶液を
加える。−70℃において６分後に、反応混合物を
停止し、そして上記の如く処理する。生成物をシ
リカゲルクロマトグラフイにより単離して、11β
−アセトキシ−３，３，20，20−ビス−（エチレ
ンジオキシ）−18−ビニリデンプレグン−５−エ
ンを与える。 上記で得られた11β−アセトキシ−３，３，
20，20−ビス−（エチレンジオキシ）−18−ビニリ
デンプレグン−５−エンを最初にエタノール中の
水酸化ナトリウムで処理し、次にｐ−トルエンス
ルホン酸の存在下でアセトンで処理して、11β−
ヒドロキシ−18−ビニリデンプレグン−４−エン
−３，20−ジオンを与える。 実施例 ６ 11β−ヒドロキシ−18−ビニリデンプレグン−
４−エン−３，20−ジオンをピリジン中で無水酢
酸を用いてアセチル化して対応する1β−アセテ
ートを与える。アセテート（2.5ｇ）をメタノー
ル中で0.45ｇのピロリジンで処理し、そして短時
間加熱する。次に溶液を急速に冷却し、そして固
体生成物を結晶化させる。これを過により分離
し、そして高真空下で乾燥して、粗11β−アセト
キシ−３−（１−ピロリジニル）−18−ビニリデン
プレグン−３，５−ジエン−20−オンを与え、そ
れをさらに精製することなく使用する。 上記の反応からのエン−アミン混合物と2.8ｇ
の四酢酸鉛及び50mlの酢酸の混合物をアルゴン下
で18時間にわたつて70℃に加熱する。次に混合物
を冷却し、水中に注ぎ、そして塩化メチレンで抽
出する。抽出物を水で洗浄し、乾燥し、そして濃
縮する。粗生成物を95％エタノール中に溶解さ
せ、そして飽和炭酸水素ナトリウムを加える。室
温で2.5時間撹拌した後に、溶液を0.5N塩酸で中
和し、そして濃縮して少量とする。残渣をエーテ
ルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、乾燥し、そし
て濃縮する。次に残渣をシリカゲル上でクロマト
グラフイにかけて、11β，21−ジアセトキシ−18
−ビニリデンプレグン−４−エン−３，20−ジオ
ンを与える。 上記で得られたジアセテート（500mg）を水酸
化ナトリウムのエタノール中の５％溶液で０℃に
おいて２時間処理する。次に溶液を0.5N塩酸で
中和し、そして濃縮する。得られた残渣を酢酸エ
チル中に溶解させ、炭酸水素ナトリウム水溶液及
び食塩水で洗浄し、次に乾燥し、そして溶媒を蒸
発させる。得られた粗残渣を酢酸エチル／ヘキサ
ンから再結晶化させて、11β，21−ヒドロキシ−
18−エチニルプレグン−４−エン−３，20−ジオ
ンを与える。 実施例 ７ 40ｇの（メトキシメチル）トリフエニルホスホ
ニウムクロライド及び20mlのテトラヒドロフラン
の溶液を、すべてが20mlのテトラヒドロフラン中
の1.2ｇのジイソプロピルアミン及び5.3mlのｎ−
ブチルリチウムのヘキサン中2.2M溶液から製造
されたリチウムジイソプロピルアミドに−70℃に
おいて加える。その温度で10分間撹拌した後に、
20mlのテトラヒドロフラン中の３，３，20，20−
ビス−（エチレンジオキシ）−11β−エチニルプレ
グン−５−エン−18−アール（５ミリモル）を加
える。次に冷却浴を除き、そして溶液を室温に暖
める。反応混合物を次に水の添加により停止し、
その後エーテルで希釈する。エーテル層を分離
し、1N塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液及び食
塩水で洗浄し、次に乾燥し、そして濃縮する。残
渣をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサンを用い
てクロマトグラフイにかけて、３，３，20，20−
ビス−（エチレンジオキシ）−18−（メトキシメチ
レン）プレグン−５−エン−11β−オールを与え
る。 最少量の10：１テトラヒドロフラン：水中の
6.7ｇの酢酸第２水銀から室温において溶液を製
造し、そして3.3ｇの上記で得られたメトキシメ
チレン化合物を加える。混合物を10分間撹拌し、
ヨウ化カリウム飽和水溶液を加え、そして溶液を
酢酸エチルで抽出する。次に抽出物を水、10％重
亜硫酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄する。
次に混合物を乾燥し、そして濃縮して、３，３，
20，20−ビス（エチレンジオキシ）−11β−ヒド
ロキシプレグン−５−エン−18−カルボキサルデ
ヒドを与え、それをさらに精製することなく次の
段階で使用する。 上記で得られた18−ヒドロキサルデヒドを、２
当量の実施例３に記載の（クロロメチレン）トリ
フエニルホスホランとのウイテイツヒ反応にかけ
る。粗生成粉をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキ
サンを用いてクロマトグラフイにかけて、18−
（２−クロロエテニル）−３，３，20，20−ビス−
（エチレンジオキシ）プレグン−５−エン−11β
−オールを与える。 実施例３に記載の方法を用いて、上記で得られ
たクロロエテニル化合物を最初はリチウムジイソ
プロピルアミドと反応させ、そして次にｐ−トル
エンスルホン酸の存在下でアセトンと反応させ
て、18−エチニル−11β−ヒドロキシプレグン−
４−エン−３，20−ジオンを与える。その融点は
183.5〜184.5℃であつた。 実施例 ８ 11β−ヒドロキシプレグン−４−エン−３，20
−ジオンを無水酢酸と反応させて、対応する11β
−アセトキシ化合物を与え、それを次に水素化ほ
う素ナトリウムを用いて還元して、11β−アセト
キシプレグン−５−エン−3β，20−ジオールを
与える。このジオールを二酸化マンガンと反応さ
せて、３−ヒドロキシ基をケトンに酸化させ、そ
してこれを酸の存在下でエチレングリコールと反
応させて、11β−アセトキシ−３，３−エチレン
−ジオキシプレグン−５−エン−20−オールを与
える。この転化の全段階は、関連化合物の製造に
関して上記で詳しく記されている標準的方法を含
んでいる。 1000mlのシクロヘキサン中の21.7ｇの四酢酸鉛
及び9.8ｇの炭酸カルシウムの混合物をアルゴン
下で１時間にわたつて加熱還流し、次に冷却す
る。生成した懸濁液に、8.2ｇの11β−アセトキシ
−３，３−エチレンジオキシプレグン−５−エン
−20−オール及び2.5ｇのヨウ素を加え、そして
生成した紫色の懸濁液を加熱還流し、そしてヨウ
素の色が消えるまで（１−1.5時間）275W太陽灯
を照射する。次に混合物を冷却し、セライトを通
して過し、そして液を重亜硫酸ナトリウム水
溶液、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水
で洗浄する。有機溶液を次に乾燥し、濃縮し、そ
して得られた残渣をアセトン中に溶解し、そして
標準的ジヨーンズ試薬10mlで０℃において１時間
処理する。２−プロパノールの添加により過剰の
ジヨーンズ試薬を分解し、そして生成した混合物
を過して、沈殿した無機塩を除く。次に液を
濃縮して少量とし、そして残渣をエーテル及び水
の間に分配する。水溶液をエーテルで抽出し、そ
してエーテル溶液を一緒にし、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。残
渣を水：ジオキサン（１：９、700ml）中に溶解
させ、そして7.2ｇの酢酸銀を加える。混合物を
撹拌し、60〜65℃に急速に加熱し、次にその温度
に４時間保つ。混合物を次に冷却し、過し、そ
して濃縮する。残渣をエーテル中に溶解させ、再
び過し、そして濃縮する。生成した物質をシリ
カゲル上でクロマトグラフイにかけて、11β−ア
セトキシ−３，３−エテレンジオキシ−18−ヒド
ロキシプレグン−５−エン−20−オンを与える。 上記で得られた生成物をアセトン中でｐ−トル
エンスルホン酸で処理して、エチレンジオキシ基
を除く。得られた生成物を40mlの酢酸中に溶解さ
せ、2.4ｇの四酢酸鉛を加え、そして混合物を室
温で15分間撹拌する。それを次に水中に注ぎ、そ
して水性混合物をエーテルで抽出する。エーテル
抽出物を炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で
洗浄し、次に乾燥し、そして濃縮する。残渣物質
をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサンを用いて
クロマトグラフイにより精製して、11β，21−ジ
アセトキシ−18−ヒドロキシプレグン−４−エン
−３，20−ジオンを与える。 上記で得られた生成物を最初にｐ−トルエンス
ルホン酸の存在下でエチレングリコールで処理し
てビスーケタールを与え、その後ピリジニウムク
ロロクロメートを用いて酸化して、11β，21−ジ
アセトキシ−３，３，20，20−ビス−（エチレン
ジオキシ）プレグン−５−エン−18−アールを与
える。実施例７の方法に従い、このアルデヒドを
（メトキシメチル）トリフエニルホスホニウムク
ロライドから得られたイリドを用いてウイテイツ
ヒ反応にかける。生成物を酢酸水銀を用いて解裂
して、11β，21−ジアセトキシ−３，３，20，20
−ビス−（エチレンジオキシ）プレグン−５−エ
ン−18−カルボキサルデヒドを与える。18−カル
ボキサルデヒドを次に（クロロメチレン）トリフ
エニルホスホランで処理して対応する18−（２−
クロロエテニル）化合物を与え、それを次に４当
量のリチウムジイソプロピルアミドを用いて脱ハ
ロゲン化水素して、11β，21−ジアセトキシ−
３，３，20，20−ビス−（エチレンジオキシ）−18
−エチニルプレグン−５−エンを与える。 上記の反応からの生成粉をエタノール性水酸化
ナトリウムで処理して、エステル基を加水分解す
る。生成物を次にアセトン及びｐ−トルエンスル
ホン酸で処理して、２個のエチレンジオキシ基を
除く。生じた生成物をシリカゲル上でクロマトグ
ラフイにかけその後再結晶化させることにより精
製して、18−エチニル−11β，21−ジヒドロキシ
プレグン−４−エン−３，20−ジオンを与える。 実施例 ９ 11β，21−ジアセトキシ−３，３，20，20−ビ
ス−（エチレンジオキシ）プレグン−５−エン−
18−アールを過剰のエチルマグネシウムブロマイ
ドで処理して、３，３，20，20−ビス−（エチレ
ンジオキシ）−18−エチニルプレグン−５−エン
−11β，18，21−トリオールを与える。トリオー
ルを無水酢酸で処理して対応するトリアセテート
を与え、それを次にリチウム（ブチル）（１−ペ
ンチニル）キユプレートと反応させて、11β，21
−ジアセトキシ−３，３，20，20−ビス−（エチ
レンジオキシ）−18−ビニリデンプレグン−５−
エンを与える。オステル基をエタノール性水酸化
ナトリウムを用いる処理により加水分解し、その
後ケタール基をアセトン及びｐ−トルエンスルホ
ン酸を用いる処理により除去する。生じた生成物
をシリカゲル上で塩化メチレンメタノールを用い
てクロマトグラフイにより精製し、そして次に再
結晶させて、11β，21−ジヒドロキシ−18−ビニ
リデンプレグン−４−エン−３，20−ジオンを与
える。 実施例 10 10mlのベンゼン中の4.2ｇの21−アセトキシ−
18−ビニリデンプレグン−４−エン−３，20−ジ
オン、6.7ｇのエチレングリコール及び0.21ｇの
ｐ−トルエンスルホン酸の混合物を16時間にわた
つて加熱還流する。混合物を冷却し、飽和炭酸水
素カリウム水溶液、水及び食塩水で洗浄し、次に
乾燥し、そして濃縮して、粗21−アセトキシ−
３，３，20，20−ビス−（エチレンジオキシ）プ
レグン−５−エン−18−オールを与え、それをさ
らに精製することなく使用した。 5.0ｇの上記で得られたビス−ケタール及び25
mlの塩化メチレンの溶液を、3.5ｇのピリジニウ
ムクロロクロメートで25℃において2.5時間にわ
たつて処理する。エーテル（125ml）を混合物に
加え、次に傾斜させ、そして残渣をエーテルでさ
らに２回すすぐ。一緒にしたエーテル溶液をフロ
リシルを通して過し、その後濃縮し、そしてシ
リカゲル上でクロマトグラフイにより精製して、
21−アセトキシ−３，３，20，20−ビス−（エチ
レンジオキシ）プレグン−５−エン−18−アール
を与える。 4.3ｇの上記のアルデヒドの50mlの水酸化ナト
リウムのエタノール中５％溶液中の溶液を０℃で
２時間放置する。混合物を次に1N塩酸で中和し、
減圧下で濃縮して少量とし、そして水で希釈す
る。これをクロロホルムで抽出し、そして溶媒を
蒸発させて、３，３，20，20−ビス−（エチレン
ジオキシ）−21−ヒドロキシプレグン−５−エン
−18−アールを与え、それを水性エタノールから
の再結晶化により精製する。 上記で得られた21−ヒドロキシ化合物をテトラ
ヒドロフラン中で２当量のエチルマグネシウムブ
ロマイドと反応させて、３，３，20，20−ビス−
（エチレンジオキシ）−18−エチニルプレグン−５
−エン−18，21−ジオールを与える。ピリジンの
存在下でジオールを無水酢酸と反応させて、18，
21−ジアセトキシ−３，３，20，20−ビス−（エ
チレンジオキシ）−18−エチニルプレグン−５−
エンを与える。ジアセテートを次にエーテル中で
−70℃においてリチウム（ブチル）（１−ペンチ
ニル）キユプレートと反応させて、21−アセトキ
シ−３，３，20，20−ビス−（エチレンジオキシ）
−18−ビニリデンプレグン−５−エンを与える。 アセテートエステルを水酸化ナトリウムのエタ
ノール中５％溶液を用いる０℃における処理によ
り加水分解し、そして２個のケタール基をアセト
ン中のｐ−トルエンスルホン酸との反応により解
裂する。得られた粗生成物をシリカゲル上のクロ
マトグラフイ及び再結晶化により精製して、21−
ヒドロキシ−18−ビニリデンプレグン−４−エン
−３，20−ジオンを与える。 実施例 11 400mgの３，３，20，20−ビス−（エチレンジオ
キシ）−18−エチニルプレグン−５−エンの４ml
のテトラヒドロフラン中溶液に、室温においてメ
チルリチウム（1.1mlのエーテル中1.0M溶液）を
加える。10分後に、200mgのヨウ化メチルを加え、
そして混合物を室温で約８時間撹拌する。混合物
を次にエーテルで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥
し、そして溶媒を蒸発させて残渣を与え、それは
18−（１−プロピニル）−３，３，20，20−ビス−
（エチレンジオキシ）プレグン−５−エンである。
次にエチレンジオキシ基をアセトン及び触媒量の
ｐ−トルエンスルホン酸を用いる処理により除去
して、18−（１−プロピニル）プレグン−４−エ
ン−３，20−ジオンを与える。 参考例 ３，３，20，20−ビス−（エチレンジオキシ）−
18−エチニルプレグン−５−エン−18−オール、
３，３，20，20−ビス−（エチレンジオキシ）−18
−エチニルプレグン−５−エン−11β，18−ジオ
ール、３，３，20，20−ビス−（エチレンジオキ
シ）−18−エチニルプレグン−５−エン−18，21
−ジオール及び３，３，20，20−ビス−（エチレ
ンジオキシ）−18−エチニルプレグン−５−エン
−11β，18，21−トリオールをそれぞれアセトン
及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸と室温にお
いて処理して、それぞれ18−エチニル−18−ヒド
ロキシプレグン−４−エン−３，20−ジオン、18
−エチニル−11β，18−ジヒドロキシプレグン−
４−エン−３，20−ジオン、18−エチニル−18，
21−ジヒドロキシプレグン−４−エン−３，20−
ジオン及び18−エチニル−11β，18，21−トリヒ
ドロキシプレグン−４−エン−３，20−ジオンを
与える。 実施例１、３、４及び７の化合物を前記の酵素
抑制評価手順に記載されるように牛副腎皮質ミト
コンドリアフラクシヨンを用いる検定で試験した
とき、次の結果が得られた。 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 K0753 の化合物。但し式中、Ｙは水素又はヒドロキシ；
   Ｚは水素又はヒドロキシで、Ｒは１，２−プロパ
   ジエニル又は炭素原子６迄を含んでいる２−アル
   キニルである。 ２ 式 K0754 を有する特許請求の範囲１の化合物。但しＹは水
   素又はヒドロキシで、Ｚは水素又はヒドロキシで
   ある。 ３ 18−エチニルプレグン−４−エン−３，20−
   ジオンである特許請求の範囲１の化合物。 ４ 18−エチニル−21−ヒドロキシプレグン−４
   −エン−３，20−ジオンである特許請求の範囲１
   の化合物。 ５ 18−エチニル−11β−ヒドロキシプレグン−
   ４−エン−３，20−ジオンである特許請求の範囲
   １の化合物。 ６ 18−エチニル−11β，21−ジヒドロキシプレ
   グン−４−エン−３，20−ジオンである特許請求
   の範囲１の化合物。 ７ 18−ビニリデンプレグン−４−エン−３，20
   −ジオンである特許請求の範囲１の化合物。 ８ 21−ヒドロキシ−18−ビニリデンプレグン−
   ４−エン−３，20−ジオンである特許請求の範囲
   １の化合物。 ９ 11β−ヒドロキシ−18−ビニリデンプレグン
   −４−エン−３，20−ジオンである特許請求の範
   囲１の化合物。 １０ 11β，21−ジヒドロキシ−18−ビニリデン
   プレグン−４−エン−３，20−ジオンである特許
   請求の範囲１の化合物。 １１ 18−エチニル−18−ヒドロキシプレグン−
   ４−エン−３，20−ジオンである特許請求の範囲
   １の化合物。 １２ 18−エチニル−11β，18−ヒドロキシプレ
   グン−４−エン−３，20−ジオンである特許請求
   の範囲１の化合物。 １３ (a) 適当な13−（１−アセトキシ−２−プ
   ロピニル）−ステロイドをリチウム（ブチル）
   （１−ペンチニル）キユプレートと反応させて
   13−アレニル基を得、 (b) 続いて酸で処理して任意のケタール保護基を
   除き、アルカリ加水分解によつて任意のエステ
   ル保護基を除くこと、 からなる式 K0755 の化合物の製法。但し式中Ｙは水素又はヒドロキ
   シで、Ｚは水素又はヒドロキシである。 １４ (a) 適当な13−（３−クロロ−２−プロペ
   ニル）−ステロイドを強塩基と反応させて13−
   （２−プロピニル）基を得、 (b) 続いて酸での処理によつて任意のケタール保
   護基を除去し、又アルカリ加水分解によつて任
   意のエステル保護基を除去すること、 からなる式 K0756 の化合物の製法。但し式中、Ｙは水素又はヒドロ
   キシで、又Ｚは水素又はヒドロキシである。 １５ アルドステロン過多症の症状を有する病人
   に投与するための、式 K0757 〔式中、Ｙは水素又はヒドロキシで；Ｚは水素又
   はヒドロキシであり、又、Ｒは１，２−プロパジ
   エニル又は６個までの炭素原子を含有している２
   −アルキニルである〕の化合物の治療的有効量か
   らなる、アルドステロン過多症治療組成物。 １６ 式 K0758 〔式中、Ｙは水素又はヒドロキシ；Ｚは水素又は
   ヒドロキシで、Ｒは１，２−プロパジエニル又は
   ６個までの炭素原子を含有している２−アルキニ
   ルである〕の化合物の有効量を含み、アルドステ
   ロン過多症に由来する利尿治療を必要とする病人
   に投与して利尿効果を生ずる特許請求の範囲第１
   ５項に記載の組成物。