JPH0822871B2 - １１β−（４−イソプロペニルフエニル）−エストラ−４，９−ジエン、その製造法および該化合物を含有する抗ゲスタゲン作用剤 - Google Patents
１１β−（４−イソプロペニルフエニル）−エストラ−４，９−ジエン、その製造法および該化合物を含有する抗ゲスタゲン作用剤Info
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- JPH0822871B2 JPH0822871B2 JP62180200A JP18020087A JPH0822871B2 JP H0822871 B2 JPH0822871 B2 JP H0822871B2 JP 62180200 A JP62180200 A JP 62180200A JP 18020087 A JP18020087 A JP 18020087A JP H0822871 B2 JPH0822871 B2 JP H0822871B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、特許請求の範囲に記載された対象、すなわ
ち新規の11β−（４−イソプロペニルフェニル）−4,9
−エストラジエン、その製造法および該化合物を含有す
る抗ゲスタゲン作用剤に関する。
ち新規の11β−（４−イソプロペニルフェニル）−4,9
−エストラジエン、その製造法および該化合物を含有す
る抗ゲスタゲン作用剤に関する。
従来の技術 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−4,9−エス
トラジエンおよびそれらの抗糖質コルチコイド作用は、
米国特許第4540686号明細書から公知である。新規の11
β−（４−イソプロペニルフェニル）−4,9−エストラ
ジエンは、著しい抗ゲスタゲン作用を示す。
トラジエンおよびそれらの抗糖質コルチコイド作用は、
米国特許第4540686号明細書から公知である。新規の11
β−（４−イソプロペニルフェニル）−4,9−エストラ
ジエンは、著しい抗ゲスタゲン作用を示す。
発明を達成するための手段 本発明による化合物は、一般式： ［式中、Ｘは酸素原子またはヒドロキシイミノ原子団 を表わし、R1は水素原子またはメチル基を表わし、R2は
水素原子または１〜10個の炭素原子を有するアシル基を
表わし、R3は水素原子、シアンメチル基、−(CH2)n−CH
2Z、−CH＝CH−(CH2)mZまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｙ（ただしｎ
＝０〜５およびｍ＝１〜４）を表わし、その際Ｚは水素
原子またはOR4基（R4は水素原子、それぞれ１〜４個の
炭素原子を有するアルキル−またはアルカノイル基を表
わす）を表わし、Ｙは水素−、塩素−、フッ素−、ヨウ
素または臭素原子、それぞれアルキル−ないしはアシル
基中に１〜４個の炭素原子を有するアルキル−、ヒドロ
キシアルキル−、アルコキシアルキル−またはアシルオ
キシアルキル基を表わす］により示される。
水素原子または１〜10個の炭素原子を有するアシル基を
表わし、R3は水素原子、シアンメチル基、−(CH2)n−CH
2Z、−CH＝CH−(CH2)mZまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｙ（ただしｎ
＝０〜５およびｍ＝１〜４）を表わし、その際Ｚは水素
原子またはOR4基（R4は水素原子、それぞれ１〜４個の
炭素原子を有するアルキル−またはアルカノイル基を表
わす）を表わし、Ｙは水素−、塩素−、フッ素−、ヨウ
素または臭素原子、それぞれアルキル−ないしはアシル
基中に１〜４個の炭素原子を有するアルキル−、ヒドロ
キシアルキル−、アルコキシアルキル−またはアシルオ
キシアルキル基を表わす］により示される。
R4およびＹに含まれるアルキル−、アルカノイル−お
よびアルコキシ基は、それぞれ１〜４個の炭素原子を有
すべきであり、その際メチル−、エチル−、プロピル
−、アセチル−、プロピオニル−、ブチリル−、メトキ
シ−およびエトキシ基が有利である。
よびアルコキシ基は、それぞれ１〜４個の炭素原子を有
すべきであり、その際メチル−、エチル−、プロピル
−、アセチル−、プロピオニル−、ブチリル−、メトキ
シ−およびエトキシ基が有利である。
R2がアシル基を表わす場合、ホルミル−、アセチル
−、プロピオニル−、ブチリル−およびベンゾイル基が
有利である。
−、プロピオニル−、ブチリル−およびベンゾイル基が
有利である。
一般のアルケニル基のうち、Ｅ−またはＺ配置で存在
することのできるプロペニル−およびブテニル基が有利
である、すなわちR3が−CH＝CH−(CH2)mZを表わす場
合、ｍは有利には１または２を表わすべきである。
することのできるプロペニル−およびブテニル基が有利
である、すなわちR3が−CH＝CH−(CH2)mZを表わす場
合、ｍは有利には１または２を表わすべきである。
一般式Ｉの有利な化合物は： 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒド
ロキシ−4,9−エストラジエン−３−オン、 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−17−（プロプ−１−イニル）−4,9−エストラジ
エン−３−オン、 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−17−（プロプ−１（Ｚ）−エニル）−4,9−エス
トラジエン−３−オン、 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−17−メトキシメチル−4,9−エストラジエン−３
−オン、 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−17−シアノメチル−4,9−エストラジエン−３−
オン、 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−17−（３−ヒドロキシプロプ−１（Ｚ）−エニ
ル）−4,9−エストラジエン−３−オン、 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−17−（４−ヒドロキシブト−１（Ｚ）−エニル）
−4,9−エストラジエン−３−オン、 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−18−メチル−4,9−エストラジエン−３−オン、 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−18−メチル−17−（プロプ−１−イニル）−4,9
−エストラジエン−３−オン、 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−18−メチル−17−（プロプ−１（Ｚ）−エニル）
−4,9−エストラジエン−３−オン、 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−18−メチル−17−（３−ヒドロキシ−プロプ−１
（Ｚ）−エニル）−4,9−エストラジエン−３−オン、 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−18−メチル−17−（４−ヒドロキシ−ブト−１
（Ｚ）−エニル）−4,9−エストラジエン−３−オン、 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−17−（３−ヒドロキシプロピル）−4,9−エスト
ラジエン−３−オン、または 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−18−メチル−17−（３−ヒドロキシプロピル）−
4,9−エストラジエン−３−オンである。
ロキシ−4,9−エストラジエン−３−オン、 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−17−（プロプ−１−イニル）−4,9−エストラジ
エン−３−オン、 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−17−（プロプ−１（Ｚ）−エニル）−4,9−エス
トラジエン−３−オン、 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−17−メトキシメチル−4,9−エストラジエン−３
−オン、 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−17−シアノメチル−4,9−エストラジエン−３−
オン、 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−17−（３−ヒドロキシプロプ−１（Ｚ）−エニ
ル）−4,9−エストラジエン−３−オン、 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−17−（４−ヒドロキシブト−１（Ｚ）−エニル）
−4,9−エストラジエン−３−オン、 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−18−メチル−4,9−エストラジエン−３−オン、 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−18−メチル−17−（プロプ−１−イニル）−4,9
−エストラジエン−３−オン、 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−18−メチル−17−（プロプ−１（Ｚ）−エニル）
−4,9−エストラジエン−３−オン、 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−18−メチル−17−（３−ヒドロキシ−プロプ−１
（Ｚ）−エニル）−4,9−エストラジエン−３−オン、 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−18−メチル−17−（４−ヒドロキシ−ブト−１
（Ｚ）−エニル）−4,9−エストラジエン−３−オン、 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−17−（３−ヒドロキシプロピル）−4,9−エスト
ラジエン−３−オン、または 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−18−メチル−17−（３−ヒドロキシプロピル）−
4,9−エストラジエン−３−オンである。
本発明によれば、一般式Ｉの新規の11β−（４−イソ
プロペニルフェニル）−4,9−エストラジエンは、特許
請求の範囲第３項による方法、すなわち該化合物を製造
するために、一般式II: ［式中、R1は前記のものを表わし、Ｋは酸性加水分解可
能なケト保護基を表わし、R2′およびR3′はR2およびR3
と同じものを表わし、その際存在するヒドロキシ基は場
合により保護されている］で示される化合物に、自体公
知の方法で保護官能基を遊離し、かつ同時に４（５）−
二重結合を形成下に５α−ヒドロキシ基を選択的に脱離
しうる酸性試薬を作用させ、かつ場合により17位および
／またはR3′の遊離ヒドロキシ基をエステル化するか、
またはR3′の遊離ヒドロキシ基をエーテル化する方法に
従い製造される。
プロペニルフェニル）−4,9−エストラジエンは、特許
請求の範囲第３項による方法、すなわち該化合物を製造
するために、一般式II: ［式中、R1は前記のものを表わし、Ｋは酸性加水分解可
能なケト保護基を表わし、R2′およびR3′はR2およびR3
と同じものを表わし、その際存在するヒドロキシ基は場
合により保護されている］で示される化合物に、自体公
知の方法で保護官能基を遊離し、かつ同時に４（５）−
二重結合を形成下に５α−ヒドロキシ基を選択的に脱離
しうる酸性試薬を作用させ、かつ場合により17位および
／またはR3′の遊離ヒドロキシ基をエステル化するか、
またはR3′の遊離ヒドロキシ基をエーテル化する方法に
従い製造される。
一般式IIの出発化合物の製造は、一般式III: （西ドイツ国特許出願公開第3347126号明細書） ［式中、R1およびＫは前記のものを表わし、その際Ｋは
殊にケタール、チオケタール、オキシムまたはメチルオ
キシムの形であり、R3″は水素原子または−Ｃ＝Ｃ(C
H2)m−OU（ただしｍ＝１〜４でありＵは酸不安定なヒド
ロキシ保護基を表わす）を表わす］で示されるエポキシ
ドから出発する。
殊にケタール、チオケタール、オキシムまたはメチルオ
キシムの形であり、R3″は水素原子または−Ｃ＝Ｃ(C
H2)m−OU（ただしｍ＝１〜４でありＵは酸不安定なヒド
ロキシ保護基を表わす）を表わす］で示されるエポキシ
ドから出発する。
11β−（４−イソプロペニル）−基をΔ9,10−５α−
ヒドロキシ−構造要素の形成下に導入するのは、欧州特
許出願公開第57115号明細書および同第110434号明細書
に記載された方法と同様に、相応するハロゲン化アリー
ルアグネシウムとのClu（Ｉ）触媒の存在でのグルニヤ
ール反応［テトラヘドロン・レタース（Tetrahedron Le
tters）1979巻、第2051頁］によるか、またはAr2CuLiな
いしはAr2Cu(CN)Liタイプの相応するホモ−またはヘテ
ロ銅（II）酸塩の反応［ジャーナル・オブ・ザ・アメリ
カン・ケミカル・ソサエティ（Journal of the America
n Cemical Society）、第103巻（1981年）、第7672頁］
により行なわれる。
ヒドロキシ−構造要素の形成下に導入するのは、欧州特
許出願公開第57115号明細書および同第110434号明細書
に記載された方法と同様に、相応するハロゲン化アリー
ルアグネシウムとのClu（Ｉ）触媒の存在でのグルニヤ
ール反応［テトラヘドロン・レタース（Tetrahedron Le
tters）1979巻、第2051頁］によるか、またはAr2CuLiな
いしはAr2Cu(CN)Liタイプの相応するホモ−またはヘテ
ロ銅（II）酸塩の反応［ジャーナル・オブ・ザ・アメリ
カン・ケミカル・ソサエティ（Journal of the America
n Cemical Society）、第103巻（1981年）、第7672頁］
により行なわれる。
場合によりC-17置換基R3″を、一般式Ｉの最終生成物
中のR2およびR3の最終的に所望されるものを表わすC-17
置換基に変えた後に得られた、一般式II: ［式中、R1およびＫは前記のものを表わし、R2′および
R3′はR2およびR3と同じものを表わし、その際存在する
ヒドロキシ基は場合により保護されている］で示される
化合物は、引き続き４（５）−二重結合の形成下に選択
的に水を脱離し、かつ同時に存在する保護基を除去する
ために、酸または酸性イオン交換体を用いて処理され
る。酸処理は、自体公知の方法で、式IIの化合物を、水
と混合可能な溶剤、たとえば含水メタノール、エタノー
ルまたはアセトンに溶解し、溶液に触媒量の鉱酸または
スルホン酸、たとえば塩酸、硫酸、リン酸、過塩素酸ま
たはｐ−トルオールスルホン酸、または有機酸、たとえ
ば塩酸を、水が脱離されかつ保護基が除去されるまで作
用させることにより行なわれる。温度０〜100℃で進行
する反応は、酸性イオン交換体を用いて行なうこともで
きる。反応の経過は、たとえば薄膜クロマトグラフィー
により取り出された試料の分析法により追跡することが
できる。
中のR2およびR3の最終的に所望されるものを表わすC-17
置換基に変えた後に得られた、一般式II: ［式中、R1およびＫは前記のものを表わし、R2′および
R3′はR2およびR3と同じものを表わし、その際存在する
ヒドロキシ基は場合により保護されている］で示される
化合物は、引き続き４（５）−二重結合の形成下に選択
的に水を脱離し、かつ同時に存在する保護基を除去する
ために、酸または酸性イオン交換体を用いて処理され
る。酸処理は、自体公知の方法で、式IIの化合物を、水
と混合可能な溶剤、たとえば含水メタノール、エタノー
ルまたはアセトンに溶解し、溶液に触媒量の鉱酸または
スルホン酸、たとえば塩酸、硫酸、リン酸、過塩素酸ま
たはｐ−トルオールスルホン酸、または有機酸、たとえ
ば塩酸を、水が脱離されかつ保護基が除去されるまで作
用させることにより行なわれる。温度０〜100℃で進行
する反応は、酸性イオン交換体を用いて行なうこともで
きる。反応の経過は、たとえば薄膜クロマトグラフィー
により取り出された試料の分析法により追跡することが
できる。
一般式IIおよびIII中でＫおよびR3′ないしＫおよびR
3″により包含される保護基は、酸性触媒体中で容易に
脱離可能な基、たとえばエチレンジオキシケタール−、
エチレンジチオケタール−、2,2−ジメチルトリメチレ
ンジオキシケタール−、ヒドロキシイミノ−、メトキシ
イミノ−、テトラヒドロピラニル−、メトキシメチル−
またはメトキシエチル基である。
3″により包含される保護基は、酸性触媒体中で容易に
脱離可能な基、たとえばエチレンジオキシケタール−、
エチレンジチオケタール−、2,2−ジメチルトリメチレ
ンジオキシケタール−、ヒドロキシイミノ−、メトキシ
イミノ−、テトラヒドロピラニル−、メトキシメチル−
またはメトキシエチル基である。
R3′−水素原子をR3′につき記載された他の基により
置換するのは、C-17−側鎖形成の常法に従い、C-17−ヒ
ドロキシ官能基のオペナウアー酸化により得られた17−
ケトンへの求核付加および逐次反応により行なわれる
［“テルペノイズ・アンド・ステロイズ（Terpenoids a
nd Steroids"、専門家定期報告書、ロンドン在、ザ・ケ
ミカル・ソサエティ（The Chemical Society）発行、第
１〜12巻］。
置換するのは、C-17−側鎖形成の常法に従い、C-17−ヒ
ドロキシ官能基のオペナウアー酸化により得られた17−
ケトンへの求核付加および逐次反応により行なわれる
［“テルペノイズ・アンド・ステロイズ（Terpenoids a
nd Steroids"、専門家定期報告書、ロンドン在、ザ・ケ
ミカル・ソサエティ（The Chemical Society）発行、第
１〜12巻］。
Ｙが水素、１〜４個のＣ原子を有するアルキルまたは
ハロゲンを表わすHC≡CYの求核付加は、Ｙが上記のもの
を表わし、Ｍがアルカリ金属を表わす一般式MC≡CYの化
合物を用いて行なわれる。
ハロゲンを表わすHC≡CYの求核付加は、Ｙが上記のもの
を表わし、Ｍがアルカリ金属を表わす一般式MC≡CYの化
合物を用いて行なわれる。
有機金属化合物は、相応するアセチレンを塩基で処理
することによりつくられる。この場合に、アルカリ金属
アセチリドは、たとえば適当な溶剤、好ましくはジアル
キルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベン
ゾールまたはトルオール中でブチル−またはメチルリチ
ウムを相応するアセチレンに作用させることにより生じ
させることができる。
することによりつくられる。この場合に、アルカリ金属
アセチリドは、たとえば適当な溶剤、好ましくはジアル
キルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベン
ゾールまたはトルオール中でブチル−またはメチルリチ
ウムを相応するアセチレンに作用させることにより生じ
させることができる。
17−クロロエチニル化合物を製造するために、有機金
属クロロエチニル化合物を、その場で、1,2−ジクロロ
エチレンとアルカリ金属エーテル溶液、たとえばメチル
−またはブチルリチウム溶液から形成させ、かつ17−ケ
トンとテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのよ
うな溶剤中で反応させる。
属クロロエチニル化合物を、その場で、1,2−ジクロロ
エチレンとアルカリ金属エーテル溶液、たとえばメチル
−またはブチルリチウム溶液から形成させ、かつ17−ケ
トンとテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのよ
うな溶剤中で反応させる。
17−ハロゲンエチニル化合物は、相応するエチニル遊
離体をハロゲン化することにより製造することもでき
る。［“アンゲバンテ・ヒェミー（Angewardte Chemi
e）”第96巻、第720頁（1984年）］。
離体をハロゲン化することにより製造することもでき
る。［“アンゲバンテ・ヒェミー（Angewardte Chemi
e）”第96巻、第720頁（1984年）］。
３−ヒドロキシプロピンないしは−プロペンを17位へ
導入するのは、17−ケトンをプロパルギルアルコールの
ジアニオン、たとえばその場で生じたプロパルギルアル
コールのジカリウム塩と反応させて17−［３−ヒドロキ
シプロプ−１−イニル］−17β−ヒドロキシ化合物に変
えるか、または３−ヒドロキシプロピンの金属化誘導
体、たとえば１−リチウム−３−（テトラヒドロピラン
−２′−イルオキシ）プロプ−１−イン−１−イド）と
反応させて17−［３−（テトラヒドロピラン−２′−イ
ルオキシ）−プロプ−１−イニル］−17β−ヒドロキシ
化合物に変えることにより行なわれ、該化合物は、引き
続き水素添加することができる。これは、たとえば室温
および常圧で、溶剤、たとえばメタノール、エタノー
ル、プロパノール、テトラヒドロフランまたは酢酸エス
テル中で、変性された、たとえば白金またはパラジウム
のような貴金属触媒の添加下に水素添加することにより
達成しうる。
導入するのは、17−ケトンをプロパルギルアルコールの
ジアニオン、たとえばその場で生じたプロパルギルアル
コールのジカリウム塩と反応させて17−［３−ヒドロキ
シプロプ−１−イニル］−17β−ヒドロキシ化合物に変
えるか、または３−ヒドロキシプロピンの金属化誘導
体、たとえば１−リチウム−３−（テトラヒドロピラン
−２′−イルオキシ）プロプ−１−イン−１−イド）と
反応させて17−［３−（テトラヒドロピラン−２′−イ
ルオキシ）−プロプ−１−イニル］−17β−ヒドロキシ
化合物に変えることにより行なわれ、該化合物は、引き
続き水素添加することができる。これは、たとえば室温
および常圧で、溶剤、たとえばメタノール、エタノー
ル、プロパノール、テトラヒドロフランまたは酢酸エス
テル中で、変性された、たとえば白金またはパラジウム
のような貴金属触媒の添加下に水素添加することにより
達成しうる。
同族ヒドロキシアルキン−およびヒドロキシアルケン
基の導入は、相応に、プロパルギルアルコールの同族体
を用いて行なわれる。
基の導入は、相応に、プロパルギルアルコールの同族体
を用いて行なわれる。
ヒドロキシ−アルケニル側鎖中にＺ−配置の二重結合
を有する化合物は、相応するアセチレン構造体を、失活
した貴金属触媒を用いて水素添加することにより生じる
［フリード（J.Fried）、エドワーズ（J.A.Edwards）共
著：“オーガニック・リアクションス・イン・ステロイ
ド・ケミストリー（Organic Reactions in Steroid Che
mistry）”、バン・ノストランド・ラインホルト出版社
（Van Nostrand Reinhold Company）1972年、第134頁；
ハウス（H.O.House）著：“モダン・シンセティック・
リアクションス（Modern Synthetic Reactions）"1972
年、第19頁］。失活した貴金属触媒としては、たとえば
アミンの存在での硫酸バリウム上のパラジウム10％また
は酢酸鉛（III）を添加する炭酸カルシウム上のパラジ
ウム５％が挙げられる。水素添加は、当量の水素の吸収
後に中止される。
を有する化合物は、相応するアセチレン構造体を、失活
した貴金属触媒を用いて水素添加することにより生じる
［フリード（J.Fried）、エドワーズ（J.A.Edwards）共
著：“オーガニック・リアクションス・イン・ステロイ
ド・ケミストリー（Organic Reactions in Steroid Che
mistry）”、バン・ノストランド・ラインホルト出版社
（Van Nostrand Reinhold Company）1972年、第134頁；
ハウス（H.O.House）著：“モダン・シンセティック・
リアクションス（Modern Synthetic Reactions）"1972
年、第19頁］。失活した貴金属触媒としては、たとえば
アミンの存在での硫酸バリウム上のパラジウム10％また
は酢酸鉛（III）を添加する炭酸カルシウム上のパラジ
ウム５％が挙げられる。水素添加は、当量の水素の吸収
後に中止される。
アルケニル側鎖中にＥ−配置二重結合を有する化合物
は、アセチレン構造体を自体公知の方法で還元すること
により生成する。文献には、アルキンをトランス−オレ
フィンに変える多数の方法、たとえば水素化リチウムア
ルミニウムを用いる還元［“ジャーナル・オブ・ザ・ア
メリカン・ケミストリー・ソサエティ（Journal of the
American Chemical Society）”、第89巻（1967年）、
第4245頁］水素化ジイソブチルアルミニウムおよびメチ
ルリチウムを用いる還元［“ジャーナル・オブ・ザ・ア
メリカン・ケミストリー・ソサエティ（Journal of the
American Chemical Society）”、第89巻（1967年）、
第5085頁］または弱酸性媒体中で水またはジメチルホル
ムアミドの存在で硫酸クロム（II）を用いる還元［“ジ
ャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミストリー・ソサ
エティ（Journal of the AmericanChemical Societ
y）”、第86巻（1964年）、第4358頁］、ならびに一般
には遷移金属化合物を酸化段階の変動下に作用させるこ
とによる還元が記載されている。
は、アセチレン構造体を自体公知の方法で還元すること
により生成する。文献には、アルキンをトランス−オレ
フィンに変える多数の方法、たとえば水素化リチウムア
ルミニウムを用いる還元［“ジャーナル・オブ・ザ・ア
メリカン・ケミストリー・ソサエティ（Journal of the
American Chemical Society）”、第89巻（1967年）、
第4245頁］水素化ジイソブチルアルミニウムおよびメチ
ルリチウムを用いる還元［“ジャーナル・オブ・ザ・ア
メリカン・ケミストリー・ソサエティ（Journal of the
American Chemical Society）”、第89巻（1967年）、
第5085頁］または弱酸性媒体中で水またはジメチルホル
ムアミドの存在で硫酸クロム（II）を用いる還元［“ジ
ャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミストリー・ソサ
エティ（Journal of the AmericanChemical Societ
y）”、第86巻（1964年）、第4358頁］、ならびに一般
には遷移金属化合物を酸化段階の変動下に作用させるこ
とによる還元が記載されている。
３−ヒドロキシプロパンを17位へ導入するのは、17−
ケトンを３−ハロゲンプロパノールの金属化誘導体（た
だし、ヒドロキシ基は金属化工程においてアルコラート
［“テトラヘドロン・レタース（Tetrahedoron Letter
s）”、第1978巻、第3013頁］か、または保護官能基と
して存在する）と反応させて、17−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−17β−ヒドロキシ化合物ないしは末端のヒド
ロキシ基が保護されている化合物に変えることにより行
なわれる。R3′ないしR3″につき上述したと同じ保護基
が挙げられる。
ケトンを３−ハロゲンプロパノールの金属化誘導体（た
だし、ヒドロキシ基は金属化工程においてアルコラート
［“テトラヘドロン・レタース（Tetrahedoron Letter
s）”、第1978巻、第3013頁］か、または保護官能基と
して存在する）と反応させて、17−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−17β−ヒドロキシ化合物ないしは末端のヒド
ロキシ基が保護されている化合物に変えることにより行
なわれる。R3′ないしR3″につき上述したと同じ保護基
が挙げられる。
同族ヒドロキシアルカン基の導入は、相応に３−ハロ
ゲン化プロパノールの同族体を用いて行なわれる。
ゲン化プロパノールの同族体を用いて行なわれる。
17−シアンメチル側鎖の形成は、自体公知の方法で17
−ケトンから、たとえば17−スピロエポキシドを経て、
スピロエポキシドをHCNを用いて分解することにより行
なわれる［“ツァイトシュリフト・ヒューア・ヒェミー
（Zeitschrift fr Chemie）”第18巻（1978年）、第2
59頁参照］。
−ケトンから、たとえば17−スピロエポキシドを経て、
スピロエポキシドをHCNを用いて分解することにより行
なわれる［“ツァイトシュリフト・ヒューア・ヒェミー
（Zeitschrift fr Chemie）”第18巻（1978年）、第2
59頁参照］。
17位およびR3′の表わす基中の遊離ヒドロキシ基は、
自体公知の方法でエステル化するかまたはエーテル化す
ることができる。
自体公知の方法でエステル化するかまたはエーテル化す
ることができる。
一般式Ｉの新規化合物は、有用な医薬である。それ
で、これらの化合物は、ゲスタゲン受容器に対し、それ
自体ゲスタゲン活性を有することなしに著しい親和力を
有する。これらの化合物は、プロゲステロンの競争的拮
抗体（抗ゲスタゲン）であり、かつ流産を惹起するのに
適当である。その理由は、これらの化合物は、妊娠を維
持するために必要なプロゲステロンを受容器から排除す
るからである。それ故に、これらの化合物は、性交後の
受精能制御のための使用に関して、有用かつ重要であ
る。これらは、またホルモン性異常に対して、月経発生
および分娩誘発のために使用することもできる。
で、これらの化合物は、ゲスタゲン受容器に対し、それ
自体ゲスタゲン活性を有することなしに著しい親和力を
有する。これらの化合物は、プロゲステロンの競争的拮
抗体（抗ゲスタゲン）であり、かつ流産を惹起するのに
適当である。その理由は、これらの化合物は、妊娠を維
持するために必要なプロゲステロンを受容器から排除す
るからである。それ故に、これらの化合物は、性交後の
受精能制御のための使用に関して、有用かつ重要であ
る。これらは、またホルモン性異常に対して、月経発生
および分娩誘発のために使用することもできる。
さらに、これらの化合物は、ホルモン依存性癌の治療
のために使用することができる。
のために使用することができる。
一般式Ｉの本発明による化合物は、抗糖質コルチコイ
ド活性をも有し、したがってコルチコイド誘発性障害
（緑内障）の治療のための医薬として、ならびに糖質コ
ルチコイドを用いる長期の治療の際に出現する副作用
（クッシング症候群）の予防のために使用することがで
きる。したがって、これらの化合物は、糖質コルチコイ
ドの分泌過多に起因する障害、とりわけ脂肪過多症、動
脈硬化症、高血圧症、骨多孔症、糖尿病ならびに不眠症
を予防することができる。
ド活性をも有し、したがってコルチコイド誘発性障害
（緑内障）の治療のための医薬として、ならびに糖質コ
ルチコイドを用いる長期の治療の際に出現する副作用
（クッシング症候群）の予防のために使用することがで
きる。したがって、これらの化合物は、糖質コルチコイ
ドの分泌過多に起因する障害、とりわけ脂肪過多症、動
脈硬化症、高血圧症、骨多孔症、糖尿病ならびに不眠症
を予防することができる。
また、一般式Ｉの新規化合物が意外にも、極めて良好
な抗ゲスタゲンおよび抗糖質コルチコイド作用を示すだ
けではなく、これらの化合物において２つの効果の分離
も観察されることが見い出された。
な抗ゲスタゲンおよび抗糖質コルチコイド作用を示すだ
けではなく、これらの化合物において２つの効果の分離
も観察されることが見い出された。
抗ゲスタゲン作用を明らかにするために、流産作用を
測定した。
測定した。
実験は、体重約200gの雌ネズミにつき実施した。交配
を行なった後に、妊娠開始を膣内容塗抹標本中の精子の
検出により確保した。精子検出日を、妊娠の１日目（＝
d1p.c.）とみなす。
を行なった後に、妊娠開始を膣内容塗抹標本中の精子の
検出により確保した。精子検出日を、妊娠の１日目（＝
d1p.c.）とみなす。
それぞれテストすべき物質ないしは溶剤での動物の処
置は、胞胚の卵着床後にd5p.c.からd7p.c.まで行なっ
た。d9p.c.で動物を殺し、子宮の着床および吸収個所を
調べた。すべての子宮について写真を作成した。着床の
欠如は流産として評価された。
置は、胞胚の卵着床後にd5p.c.からd7p.c.まで行なっ
た。d9p.c.で動物を殺し、子宮の着床および吸収個所を
調べた。すべての子宮について写真を作成した。着床の
欠如は流産として評価された。
テスト物質を安息香酸ベンジル−ヒマシ油混合物（割
合1:9）に溶解した。１回量あたりの賦形剤容量は、0.2
mlであった。処置は、皮下注射（s.c.）で行なった。
合1:9）に溶解した。１回量あたりの賦形剤容量は、0.2
mlであった。処置は、皮下注射（s.c.）で行なった。
本発明による化合物の卓越性は、本発明による化合物
17−（３−ヒドロキシプロプ−１（Ｚ）−エニル）−17
β−ヒドロキシ−11β−（４−イソプロペニルフェニ
ル）−4,9−エストラジエン−３−オン（Ａ）、欧州特
許出願公開第82400025.1号明細書に記載された11β−
（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−ヒドロキシ−
17α−（プロピン−１−イル）−4,9（10）−エストラ
ジエン−３−オンRU38486（Ｂ）、欧州特許出願公開第8
4101721.3号明細書に記載された11β−（４−ジメチル
アミノフェニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒ
ドロキシ−プロピル）−4,9（10）−エストラジエン−
３−オン（Ｃ）および欧州特許出願公開第84730147.0号
明細書に記載された11β−（４−ジメチルアミノフェニ
ル）−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロ
プ−１（Ｚ）−エニル）−4,9（10）−エストラジエン
−３−オン（Ｄ）の生物学的特性の比較により示す。
17−（３−ヒドロキシプロプ−１（Ｚ）−エニル）−17
β−ヒドロキシ−11β−（４−イソプロペニルフェニ
ル）−4,9−エストラジエン−３−オン（Ａ）、欧州特
許出願公開第82400025.1号明細書に記載された11β−
（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−ヒドロキシ−
17α−（プロピン−１−イル）−4,9（10）−エストラ
ジエン−３−オンRU38486（Ｂ）、欧州特許出願公開第8
4101721.3号明細書に記載された11β−（４−ジメチル
アミノフェニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒ
ドロキシ−プロピル）−4,9（10）−エストラジエン−
３−オン（Ｃ）および欧州特許出願公開第84730147.0号
明細書に記載された11β−（４−ジメチルアミノフェニ
ル）−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロ
プ−１（Ｚ）−エニル）−4,9（10）−エストラジエン
−３−オン（Ｄ）の生物学的特性の比較により示す。
表から、用量0.3mgでは本発明による化合物（Ａ）だ
けが流産に十分有効である、すなわち本発明による化合
物は、公知技術の化合物よりも３〜10倍だけ有効である
と認めることができる。
けが流産に十分有効である、すなわち本発明による化合
物は、公知技術の化合物よりも３〜10倍だけ有効である
と認めることができる。
抗糖質コルチコイド作用を明らかにするために、本発
明による物質のチロシン−アミノ−トランスフェラーゼ
に対する影響を測定した。テスト系は、RHC（Rat Hepat
oma Cells）細胞の培養中の肝臓酵素チロシンアミノト
ランスフェラーゼ（TAT）の活性の測定を基礎とする。
酵素は、チロシンの物質代謝における第１工程を接触
し、かつ肝臓中でも肝臓細胞中でも糖質コルチコイドに
より感応可能である。活性は、粗エキス中で容易に測定
可能である［“グラナー・ウント・トムキンス（Granne
runt Tomkins），（1970年）、メト・エンツィモール
（Meth.Enzymol）、第15巻、第633頁］。酵素は、アミ
ノ基をチロシンから２−オキソ−グルタル酸上へ移す。
この場合に、グルタミン酸およびｐ−ヒドロキシフェニ
ルピルベートが生成する。アルカリ性溶液中で、ｐ−ヒ
ドロキシフェニルピルベートから、安定したｐ−ヒドロ
キシベンズアルデヒドを生成し、その吸収率を331nmで
測定する。RHC細胞中のTAT活性は、コルチゾール（10-6
Mで最大活性）またはデキサメタゾン（10-7Mで最大活
性）での用量依存性感応を示す。活性は、基礎値よりも
因子４〜６だけ刺激することができる。コルチコイドお
よび抗糖質コルチコイドを用いて同時に処置するとTAT
活性の減少が生じる。
明による物質のチロシン−アミノ−トランスフェラーゼ
に対する影響を測定した。テスト系は、RHC（Rat Hepat
oma Cells）細胞の培養中の肝臓酵素チロシンアミノト
ランスフェラーゼ（TAT）の活性の測定を基礎とする。
酵素は、チロシンの物質代謝における第１工程を接触
し、かつ肝臓中でも肝臓細胞中でも糖質コルチコイドに
より感応可能である。活性は、粗エキス中で容易に測定
可能である［“グラナー・ウント・トムキンス（Granne
runt Tomkins），（1970年）、メト・エンツィモール
（Meth.Enzymol）、第15巻、第633頁］。酵素は、アミ
ノ基をチロシンから２−オキソ−グルタル酸上へ移す。
この場合に、グルタミン酸およびｐ−ヒドロキシフェニ
ルピルベートが生成する。アルカリ性溶液中で、ｐ−ヒ
ドロキシフェニルピルベートから、安定したｐ−ヒドロ
キシベンズアルデヒドを生成し、その吸収率を331nmで
測定する。RHC細胞中のTAT活性は、コルチゾール（10-6
Mで最大活性）またはデキサメタゾン（10-7Mで最大活
性）での用量依存性感応を示す。活性は、基礎値よりも
因子４〜６だけ刺激することができる。コルチコイドお
よび抗糖質コルチコイドを用いて同時に処置するとTAT
活性の減少が生じる。
本発明による化合物（Ａ）は、このテストでRU38486
（Ｂ）すなわち標準とみなしうる物質［第７回国際内分
泌学会議（7th Int.Congress of Endocrinology）、開
催日1984年７月１日〜７日、開催地カナダ国ケベック
市；イクセルプタ・メデカ（Excerpta Medica）、アム
ステルダム−オックスフォード−プリンストン］の活性
の２％を示す。
（Ｂ）すなわち標準とみなしうる物質［第７回国際内分
泌学会議（7th Int.Congress of Endocrinology）、開
催日1984年７月１日〜７日、開催地カナダ国ケベック
市；イクセルプタ・メデカ（Excerpta Medica）、アム
ステルダム−オックスフォード−プリンストン］の活性
の２％を示す。
化合物（Ａ）が（Ｂ）よりも10倍強く抗ゲスタゲン作
用をするので、これにより抗糖質コルチコイド特性と抗
ゲスタゲン特性との明らかな分離が認められる。
用をするので、これにより抗糖質コルチコイド特性と抗
ゲスタゲン特性との明らかな分離が認められる。
本発明による化合物のもう１つの卓越した特性は公知
技術の化合物と比較してその高い代謝安定性である。
技術の化合物と比較してその高い代謝安定性である。
したがって、本発明は製薬学的に適合した、すなわち
使用される用量で有害でない一般式Ｉの化合物および場
合により常用の助剤および賦形剤を主体とする医薬にも
関する。
使用される用量で有害でない一般式Ｉの化合物および場
合により常用の助剤および賦形剤を主体とする医薬にも
関する。
本発明による化合物は、生薬の自体公知の方法に従い
腸内、経皮、腸管外または局所的適用のための医薬調剤
に加工することができる。これらの医薬調剤は、錠剤、
糖衣丸、ゲルカプセル、坐薬、内移植、注射可能な無菌
の水溶液または油状溶液、懸濁液または乳濁液、軟膏、
クリームまたはゲルの形で投与することができる。
腸内、経皮、腸管外または局所的適用のための医薬調剤
に加工することができる。これらの医薬調剤は、錠剤、
糖衣丸、ゲルカプセル、坐薬、内移植、注射可能な無菌
の水溶液または油状溶液、懸濁液または乳濁液、軟膏、
クリームまたはゲルの形で投与することができる。
この場合に、１つまたは複数の作用物質は、生薬にお
いて常用の助剤、たとえばアラビアゴム、滑石、デンプ
ン、マンニット、メチルセルロース、乳糖、表面活性
剤、たとえばツィーン（Tweens ）またはミリ（Mir
i ）、ステアリン酸マグネシウム、水性または非水性
賦形剤、パラフィン誘導体、架橋剤、分散媒、乳化剤、
防腐剤および味矯正のための芳香族物質（たとえば精
油）と混合することができる。
いて常用の助剤、たとえばアラビアゴム、滑石、デンプ
ン、マンニット、メチルセルロース、乳糖、表面活性
剤、たとえばツィーン（Tweens ）またはミリ（Mir
i ）、ステアリン酸マグネシウム、水性または非水性
賦形剤、パラフィン誘導体、架橋剤、分散媒、乳化剤、
防腐剤および味矯正のための芳香族物質（たとえば精
油）と混合することができる。
したがって本発明は、作用物質として少なくとも１個
の本発明による化合物を含有する医薬組成物にも関す
る。
の本発明による化合物を含有する医薬組成物にも関す
る。
１用量単位は、作用物質約１〜100mgを含有する。本
発明による化合物の用量は、ヒトの場合に１日あたり約
１〜1000mgである。
発明による化合物の用量は、ヒトの場合に１日あたり約
１〜1000mgである。
例１ 17−（３−ヒドロキシプロプ−１（Ｚ）−エニル−17
β−ヒドロキシ−11β−（４−イソプロペニルフェニ
ル）−4,9−エストラジエン−３−オン 70％の水性酢酸20ml中の17−［３−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−プロプ−１（Ｚ）−エニル］
−11β−（４−イソプロペニルフェニル）−3,3−（2,2
−ジメチルトリメチレンジオキシ）−９−エストレン−
５α,17β−ジオール2.21g（3.49ミリモル）の溶液を、
50℃で60分間攪拌する。冷却後、氷水に注入し、アンモ
ニア水溶液の添加により中和し、ジクロロメタンを用い
て抽出する。酢酸エチル／エキサンからなる混合物を用
いるケイ酸ゲルによる粗生成物のクロマトグラフィーに
より、所望の化合物1.02gが得られる。
β−ヒドロキシ−11β−（４−イソプロペニルフェニ
ル）−4,9−エストラジエン−３−オン 70％の水性酢酸20ml中の17−［３−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−プロプ−１（Ｚ）−エニル］
−11β−（４−イソプロペニルフェニル）−3,3−（2,2
−ジメチルトリメチレンジオキシ）−９−エストレン−
５α,17β−ジオール2.21g（3.49ミリモル）の溶液を、
50℃で60分間攪拌する。冷却後、氷水に注入し、アンモ
ニア水溶液の添加により中和し、ジクロロメタンを用い
て抽出する。酢酸エチル／エキサンからなる混合物を用
いるケイ酸ゲルによる粗生成物のクロマトグラフィーに
より、所望の化合物1.02gが得られる。
［α］25D＝207。（ｃ＝0.50;CHCl3） 出発物質の製造は、次の方法で行なう： ａ） 無水テトラヒドロフラン（abs.THF）10ml中のマ
グネシウム0.95g（39ミリモル）の懸濁液に、40℃で、a
bs.THF40ml中の１−ブロム−４−イソプロペニルベンゾ
ール［“ヒェーミッシェ・ベリヒテ（Chemische Berich
te）”、第55巻、1922年、第3406頁］7.69g（39ミリモ
ル）の溶液を添加する。マグネシウムを完全に溶解した
後に、＋５℃に冷却し、塩化銅100mg（１ミリモル）を
反応溶液に加える。15分間、後攪拌し、引き続き５℃
で、abs.THF20ml中の17−［３−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−プロプ−１−イニル］−５α,10
α−エポキシ−3,3−（2,2−ジメチルトリメチレンジオ
キシ）−９（11）−エストレン−17β−オール2g（3.9
ミリモル）の溶液を滴加する。添加を行なった後に、反
応混合物を緩慢に一晩中、室温に上昇させ、次いで氷水
／アンモニア水溶液からなる混合物へ注入し、酢酸エチ
ルを用いて抽出する。こうして得られた油状粗生成物
を、酸化アルミニウムで［メルック（Merck）、段III、
中性］酢酸エチル／ヘキサンを用いて、クロマトグラフ
ィーにかける。17−［３−（テトラヒドロピラン−２−
イル−オキシ）−プロプ−１−エニル］−11β−（４−
イソプロペニルフェニル）−3,3−（2,2−ジメチルトリ
メチレンジオキシ）−９−エストレン−５α,17β−ジ
オール2.4gが得られる。1 H−NMR（CDCl3）：＝0.47ppm（s,3H,H−18）;2.15（s,
3H,CH3−オレフィン。）;4.8（s,（広幅）、1H,H−THP
−エーテル）;5.05および5.4（各s,各1H,H−オレフィ
ン。）。
グネシウム0.95g（39ミリモル）の懸濁液に、40℃で、a
bs.THF40ml中の１−ブロム−４−イソプロペニルベンゾ
ール［“ヒェーミッシェ・ベリヒテ（Chemische Berich
te）”、第55巻、1922年、第3406頁］7.69g（39ミリモ
ル）の溶液を添加する。マグネシウムを完全に溶解した
後に、＋５℃に冷却し、塩化銅100mg（１ミリモル）を
反応溶液に加える。15分間、後攪拌し、引き続き５℃
で、abs.THF20ml中の17−［３−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−プロプ−１−イニル］−５α,10
α−エポキシ−3,3−（2,2−ジメチルトリメチレンジオ
キシ）−９（11）−エストレン−17β−オール2g（3.9
ミリモル）の溶液を滴加する。添加を行なった後に、反
応混合物を緩慢に一晩中、室温に上昇させ、次いで氷水
／アンモニア水溶液からなる混合物へ注入し、酢酸エチ
ルを用いて抽出する。こうして得られた油状粗生成物
を、酸化アルミニウムで［メルック（Merck）、段III、
中性］酢酸エチル／ヘキサンを用いて、クロマトグラフ
ィーにかける。17−［３−（テトラヒドロピラン−２−
イル−オキシ）−プロプ−１−エニル］−11β−（４−
イソプロペニルフェニル）−3,3−（2,2−ジメチルトリ
メチレンジオキシ）−９−エストレン−５α,17β−ジ
オール2.4gが得られる。1 H−NMR（CDCl3）：＝0.47ppm（s,3H,H−18）;2.15（s,
3H,CH3−オレフィン。）;4.8（s,（広幅）、1H,H−THP
−エーテル）;5.05および5.4（各s,各1H,H−オレフィ
ン。）。
ｂ） エタノール37ml中のａ）で得られた生成物2.35g
（3.73ミリモル）の溶液を、ピリジン2.4mlおよびパラ
ジウム／硫酸バリウム235mg（10％Pd）の添加後に、室
温および常圧で水素添加する。水素吸収の停止後に、触
媒を濾別し、濾液を蒸発濃縮する。17−［３−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロプ−１（Ｚ）−
エニル］−11β−（４−イソプロペニルフェニル）−3,
3−（2,2−ジメチルトリメチレンジオキシ）−９−エス
トレン−５α,17β−ジオール2.2gが得られる。1 H−NMR（CDCl3）：＝0.49ppm（s,3H,H−18）;2.15（s,
3H,CH3−オレフィン）;4.8（s,（広幅）、1H,H−THP−
エーテル）;5.05および5.38（各s,各1H,H−オレフィ
ン）;5.5−5.8（m,2H,H−オレフィン、C-20およびC-2
1）。
（3.73ミリモル）の溶液を、ピリジン2.4mlおよびパラ
ジウム／硫酸バリウム235mg（10％Pd）の添加後に、室
温および常圧で水素添加する。水素吸収の停止後に、触
媒を濾別し、濾液を蒸発濃縮する。17−［３−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロプ−１（Ｚ）−
エニル］−11β−（４−イソプロペニルフェニル）−3,
3−（2,2−ジメチルトリメチレンジオキシ）−９−エス
トレン−５α,17β−ジオール2.2gが得られる。1 H−NMR（CDCl3）：＝0.49ppm（s,3H,H−18）;2.15（s,
3H,CH3−オレフィン）;4.8（s,（広幅）、1H,H−THP−
エーテル）;5.05および5.38（各s,各1H,H−オレフィ
ン）;5.5−5.8（m,2H,H−オレフィン、C-20およびC-2
1）。
例２ 17−（４−ヒドロキシブト−１（Ｚ）−エニル）−17
β−ヒドロキシ−11β−（４−イソプロペニルフェニ
ル）−4,9−エストラジエン−３−オン 例１に記載した酸性分解と同様に、17−（４−ヒドロ
キシブト−１（Ｚ）−エニル）−17β−（４−イソプロ
ペニルフェニル）−3,3−（2,2−ジメチルトリメチレン
ジオキシ）−９−エストレン−５α,17β−ジオール2.5
gから、所望の化合物1.28gが得られる。
β−ヒドロキシ−11β−（４−イソプロペニルフェニ
ル）−4,9−エストラジエン−３−オン 例１に記載した酸性分解と同様に、17−（４−ヒドロ
キシブト−１（Ｚ）−エニル）−17β−（４−イソプロ
ペニルフェニル）−3,3−（2,2−ジメチルトリメチレン
ジオキシ）−９−エストレン−５α,17β−ジオール2.5
gから、所望の化合物1.28gが得られる。
▲［α］25゜D▼＝222°（CHCl3;c＝0.505） 出発物質の製造は、次の方法により行なう： ａ） 保護ガス下に、無水テトラヒドロフラン175ml中
のマグネシウム削り屑13.9gを装入し、順次にジブロム
エタン0.5mlおよび無水テトラヒドロフラン500mlに溶解
した90％の１−クロロ−４−イソプロペニルベンゾール
96gを添加する。引き続き、反応混合物を、グリニャー
ル試薬の生成が完全になるまで還流下に加熱する。その
後に、溶液を０℃に冷却し、塩化銅（Ｉ）1.6gおよび引
き続き緩慢に、無水テトラヒドロフラン250ml中の５α,
10α−エポキシ−3,3−（2,2−ジメチルトリメチレンジ
オキサン）−９（11）−エストレン−17β−オール42.5
gからの溶液を添加する。反応混合物を攪拌下に緩慢に
一晩中、室温に加熱し、その後に０℃に冷却し、飽和塩
化アンモニウム溶液250mlを添加する。有機相と水相と
を分離し、後者を数回、酢酸エステルを用いて抽出す
る。合体した有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮す
る。残分を酸化アルミニウム（中性、段III）でヘキサ
ン／酢酸エステルを用いてクロマトグラフィーにかけ
る。11β−（４−イソプロペニルフェニル）−3,3−
（2,2−ジメチルトリメチレンジオキシ）−９−エスト
レン−５α,17β−ジオール29.6gが、白色気泡として単
離される。1 H−NMR（CDCl2）δ：＝0.33ppm（s,3H,H−18）;2.13
（s,3H,CH3−オレフィン。）;5.03（s,1H,H−オレフィ
ン。）;5.39（s,1H,H−オレフィン。）;7.1−7.5（m,4
H,H−芳香族物質）； ｂ） 保護ガス下に、ａ）で得られた化合物29gを無水
トルオール600mlに溶解し、順次にアルミニウムトリイ
ソプロピラート16gおよびシクロヘキサノン118mlを添加
する。引き続き、反応混合物を還流下に加熱し、その際
にトルオールの約1/3を水分離器により分離する。完全
な反応（薄膜検査）後に、反応溶液を室温に冷却し、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液を添加する。生じた懸濁液
を、セライトに通して濾過し、濾滓を酢酸エステルを用
いて良好に後洗浄する。濾液の有機相を分離し、水相を
酢酸エステルを用いて数回、後抽出する。合した有機相
を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮す
る。残分を、酸化アルミニウム（中性、段III）で、酢
酸エステルとヘキサンとからなる混合物を用いてクロマ
トグラフィーにかける。11β−（４−イソプロペニルフ
ェニル）−５α−ヒドロキシ−3,3−（2,2−ジメチルト
リメチレンジオキシ）−９−エストレン−17−オンが、
白色気泡として単離される。1 H−NMR（CDCl2）δ：＝0.5ppm（s,3H,H−18）;2.13
（s,3H,CH3−オレフィン。）;4.3（dJ＝6.5Hz,1H,H−1
1。）;5.04（s,1H,H−オレフィン。）;5.39（s,1H,H−
オレフィン）;7.17（dJ＝8Hz,2H,H−芳香族物質。）;7.
37（dJ＝8Hz,2H,H−芳香族物質。）； IR（KBr）:1740cm-1五員環ケトン ｃ） ｂ）で得られたステロイド5gを、無水テトラヒド
ロフラン150mlに溶解し、順次にカリウム第三ブチラー
ト17.15gおよび３−ブチン−１−オール5.8mlを、保護
ガス下に０℃で添加する。引き続き、反応混合物を緩慢
に一晩中、室温に昇温させ、飽和塩化アンモニウム溶液
上に注ぎ、水相を酢酸エステルを用いて数回、抽出す
る。合した有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空
中で蒸発濃縮する。残分を、酸化アルミニウム（中性、
段III）で、酢酸エステル／ヘキサンからなる混合物を
用いてクロマトグラフィーにかける。17−（４−ヒドロ
キシブト−１−イニル）−11β−（４−イソプロペニル
フェニル）−3,3−（2,2−ジメチルトリメチレンジオキ
シ）−９−エストレン−５α,17β−ジオール4.2gが、
白色気泡として単離される。
のマグネシウム削り屑13.9gを装入し、順次にジブロム
エタン0.5mlおよび無水テトラヒドロフラン500mlに溶解
した90％の１−クロロ−４−イソプロペニルベンゾール
96gを添加する。引き続き、反応混合物を、グリニャー
ル試薬の生成が完全になるまで還流下に加熱する。その
後に、溶液を０℃に冷却し、塩化銅（Ｉ）1.6gおよび引
き続き緩慢に、無水テトラヒドロフラン250ml中の５α,
10α−エポキシ−3,3−（2,2−ジメチルトリメチレンジ
オキサン）−９（11）−エストレン−17β−オール42.5
gからの溶液を添加する。反応混合物を攪拌下に緩慢に
一晩中、室温に加熱し、その後に０℃に冷却し、飽和塩
化アンモニウム溶液250mlを添加する。有機相と水相と
を分離し、後者を数回、酢酸エステルを用いて抽出す
る。合体した有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮す
る。残分を酸化アルミニウム（中性、段III）でヘキサ
ン／酢酸エステルを用いてクロマトグラフィーにかけ
る。11β−（４−イソプロペニルフェニル）−3,3−
（2,2−ジメチルトリメチレンジオキシ）−９−エスト
レン−５α,17β−ジオール29.6gが、白色気泡として単
離される。1 H−NMR（CDCl2）δ：＝0.33ppm（s,3H,H−18）;2.13
（s,3H,CH3−オレフィン。）;5.03（s,1H,H−オレフィ
ン。）;5.39（s,1H,H−オレフィン。）;7.1−7.5（m,4
H,H−芳香族物質）； ｂ） 保護ガス下に、ａ）で得られた化合物29gを無水
トルオール600mlに溶解し、順次にアルミニウムトリイ
ソプロピラート16gおよびシクロヘキサノン118mlを添加
する。引き続き、反応混合物を還流下に加熱し、その際
にトルオールの約1/3を水分離器により分離する。完全
な反応（薄膜検査）後に、反応溶液を室温に冷却し、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液を添加する。生じた懸濁液
を、セライトに通して濾過し、濾滓を酢酸エステルを用
いて良好に後洗浄する。濾液の有機相を分離し、水相を
酢酸エステルを用いて数回、後抽出する。合した有機相
を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮す
る。残分を、酸化アルミニウム（中性、段III）で、酢
酸エステルとヘキサンとからなる混合物を用いてクロマ
トグラフィーにかける。11β−（４−イソプロペニルフ
ェニル）−５α−ヒドロキシ−3,3−（2,2−ジメチルト
リメチレンジオキシ）−９−エストレン−17−オンが、
白色気泡として単離される。1 H−NMR（CDCl2）δ：＝0.5ppm（s,3H,H−18）;2.13
（s,3H,CH3−オレフィン。）;4.3（dJ＝6.5Hz,1H,H−1
1。）;5.04（s,1H,H−オレフィン。）;5.39（s,1H,H−
オレフィン）;7.17（dJ＝8Hz,2H,H−芳香族物質。）;7.
37（dJ＝8Hz,2H,H−芳香族物質。）； IR（KBr）:1740cm-1五員環ケトン ｃ） ｂ）で得られたステロイド5gを、無水テトラヒド
ロフラン150mlに溶解し、順次にカリウム第三ブチラー
ト17.15gおよび３−ブチン−１−オール5.8mlを、保護
ガス下に０℃で添加する。引き続き、反応混合物を緩慢
に一晩中、室温に昇温させ、飽和塩化アンモニウム溶液
上に注ぎ、水相を酢酸エステルを用いて数回、抽出す
る。合した有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空
中で蒸発濃縮する。残分を、酸化アルミニウム（中性、
段III）で、酢酸エステル／ヘキサンからなる混合物を
用いてクロマトグラフィーにかける。17−（４−ヒドロ
キシブト−１−イニル）−11β−（４−イソプロペニル
フェニル）−3,3−（2,2−ジメチルトリメチレンジオキ
シ）−９−エストレン−５α,17β−ジオール4.2gが、
白色気泡として単離される。
IR（KBr）:2220cm-1三重結合 ｄ） 例１中のｂ）に記載した規定と同様に、ｃ）で製
造された化合物4gを還元する。17−（４−ヒドロキシブ
ト−１（Ｚ）−エニル）−17β−（４−イソプロペニル
フェニル）−3,3−（2,2−ジメチルトリメチレンジオキ
シ）−９−エストレン−５α,17β−ジオール3.95gが気
泡状粗生成物として単離される。1 H−NMR（CDCl2）δ：＝0.53ppm（s,3H,H−18）;2.13
（s,3H,CH3−オレフィン。）;4.26（dJ＝6.5Hz,H−1
1）;5.04（s,1H,H−オレフィン。）;5.38（s,1H,H−オ
レフィン。）;5.5（m,1H,H−オレフィン.C−21）;5.69
（dJ＝11Hz,H−オレフィン.C−20）;7.1−7.45（m,4H,H
−芳香族物質。）； 例３ 17−メトキシメチル−17β−ヒドロキシ−11β−（４
−イソプロペニルフェニル）−4,9−エストラジエン−
３−オン 例１に記載した酸性分解と同様に、17−メトキシメチ
ル−11β−（４−イソプロペニルフェニル）−3,3−
（2,2−ジメエチルトリメチレンジオキシ）−９−エス
トレン−５α,17β−ジオール3gを、所望の化合物1.4g
に変える。1 H−NMR（CDCl2）δ：＝0.56ppm（s,3H,H−18）;2.13
（s,3H,CH3−オレフィン。）;3.22（dJ＝9.5Hz,1H,H−2
0）;3.43（s,3H,CH3−Ｏ）;;3.57（dJ＝9.5Hz,1H,H−2
0）;4.38（dJ＝6.5Hz,1H,H−11）;5.09（s,1H,H−オレ
フィン。）;5.38（s,1H,H−オレフィン。）5.77（s,1H,
H−４）;7.14（dJ＝8Hz,2H,H−芳香族化合物。）;7.39
（dJ＝8Hz,2H,H−芳香族化合物。）； 出発物質の製造は、次の方法により行なう： ａ） 保護ガス下に、例２規定ｂ）で製造された中間生
成物15gを、無水ジメチルホルムアミド300mlに溶解し、
０℃で順次にヨウ化トリメチルスルホニウム31.2gおよ
びカリウム第三ブチラート18gを添加する。引き続き、
反応混合物を緩慢に攪拌下に一晩中室温に加熱し、次い
で飽和塩化アンモニウム溶液上に注ぎ、水相を酢酸エス
テルを用いて数回抽出する。合した有機相を、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮し、残分を酸化ア
ルミニウム（中性、段III）で酢酸エステル／ヘキサン
からなる混合物を用いてクロマトグラフィーにかける。
11β−（４−イソプロペニルフェニル）−3,3−（2,2−
ジメチルトリメチレンジオキシ）−９−エストレン−
［17（β−１）−スピロ−３］−オキシラン−５α−オ
ール13.4gが白色気泡として単離される。1 H−NMR（ピリジン−d5）δ:0.64ppm（s,3H,H−18）;2.
07（s,3H,CH3−オレフィン。）;2.57（dJ＝5Hz,1H,H−2
0）;2.95（dJ＝5Hz,1H,CH3−20）;4.36（dJ＝6Hz,1H,H
−11）;5.01（s,1H,H−オレフィン。）;5.07（s,1H,H−
オレフィン。）7.32（dJ＝8.5Hz,2H,H−芳香族物
質。）;7.53（dJ＝8.5Hz,2H,H−芳香族物質。）； ｂ） 保護ガス下に、ａ）で製造された物質5gを、３モ
ルのメタノール性ナトリウムエチラート溶液100mlに溶
解し、引き続き還流下に３時間加熱する。室温に冷却し
た後に、反応混合物を水上に注ぎ、水相を酢酸エステル
を用いて数回、抽出する。合した有機相を、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、溶媒を真空中で蒸留する。残分を酸化
アルミニウム（中性、段III）で、酢酸エステル／ヘキ
サンからなる混合物を用いてクロマトグラフィーにかけ
る。17−メトキシメチル−11β−（４−イソプロペニル
フェニル）−3,3−（2,2−ジメチルトリメチレンジオキ
シ）−９−エストレン−５α,17β−ジオール4.5gが、
白色気泡として単離される。1 H−NMR（CDCl3）δ:0.5ppm（s,3H,H−18）;2.13（s,3
H,CH3−オレフィン。）;3.48（s,3H,CH3−Ｏ）;4.25（d
J＝6Hz,1H,H−11）;5.04（s,1H,H−オレフィン。）;5.3
8（s,1H,H−オレフィン。）;7.17（dJ＝8.5Hz,2H,H−芳
香族物質。）;7.36（dJ＝8.5Hz,2H,H−芳香族物
質。）； 例４ 17−シアノメチル−17β−ヒドロキシ−11β−（４−
イソプロペニルフェニル）−4,9−エストラジエン−３
−オン 例１に記載された酸性分解と同様に、17−シアノメチ
ル−11β−（４−イソプロペニルフェニル）−3,3−
（2,2−ジメチルトリメチレンジオキシ）−９−エスト
レン−５α,17β−ジオール3gから、所望の化合物1.5g
が得られる。1 H−NMR（CDCl3）δ:0.6ppm（s,3H,H−18）;2.14（s,3
H,CH3−オレフィン。）;4.44（dJ＝6Hz,1H,H−11）;5.0
7（s,1H,H−オレフィン。）;5.38（s,1H,H−オレフィ
ン。）;5.79（s,1H,H−４）;7.13（dJ＝8Hz,2H,H−芳香
族物質。）;7.41（dJ＝8Hz,2H,H−芳香族物質。）； IR（KBr）:2260cm-1ニトリル 出発物質の製造は、次の方法により行なう： ａ） 保護ガス下に、例３規定ａ）で製造された化合物
5gを、エタノール100mlに溶解し、水33ml中のシアン化
カリウム15gの溶液を添加する。引き続き、反応混合物
を一晩中50℃に加熱し、次いで氷水上に注ぎ、水相を酢
酸エステルを用いて数回、抽出する。合した有機相を、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。残
分を、酸化アルミニウム（中性、段III）で酢酸エステ
ルとヘキサンとからなる混合物を用いてクロマトグラフ
ィーにかける。17−シアノメチル−11β−（４−イソプ
ロペニルフェニル）−3,3（2,2−ジメチルトリメチレン
オキシ）−９−エストレン−５α,17β−ジオール4g
が、白色気泡として得られる。1 H−NMR（CDCl3）δ:0.52ppm（s,3H,H−18）;2.13（s,3
H,CH3−オレフィン。）;4.32（dJ＝6.5Hz,1H,H−11）;
5.04（s,1H,H−オレフィン。）;5.39（s,1H,H−オレフ
ィン。）;7.15（dJ＝8Hz,2H,H−芳香族物質。）;7.39
（dJ＝8Hz,2H,H−芳香族物質。）； IR（KBr）:2250cm-1ニトリル 例５ 17−（プロプ−１−イニル）−17β−ヒドロキシ−11
β−（４−イソプロペニルフェニル）−4,9−エストラ
ジエン−３−オン 例１に記載された酸性分解と同様に、17−（プロプ−
１−イニル）−11β−（４−イソプロペニルフェニル）
−3,3−（2,2−ジメチルトリメチレンジオキシ）−９−
エストレン−５α,17β−ジオール2.5gから、所望の化
合物1.36gが得られる。1 H−NMR（CDCl3）δ:0.52ppm（s,3H,H−18）;1.77（s,3
H,H−22）;2.13（s,3H,CH3−オレフィン。）;4.43（dJ
＝6.5Hz,1H,H−11）;5.05（s,1H,H−オレフィン。）;5.
37（s,1H,H−オレフィン。）;5.78（s,1H,H−４）;7.13
（dJ＝8Hz,2H,H−芳香族物質。）;7.4（dJ＝8Hz,2H,H−
芳香族物質。）； 出発物質の製造は、次の方法により行なう： ａ） 無水テトラヒドロフラン150mlを、０℃で30分間
導入することによりメチルアセチレンで飽和する。引き
続き、０〜５℃の温度で、ヘキサン中のｎ−ブチルリチ
ウムの15％の溶液19mlを滴加し、添加後15分間、後攪拌
し、次いで緩慢に、無水テトラヒドロフラン25ml中の例
2b）で得られたケトン3gの溶液を添加する。反応混合物
を２時間、後攪拌し、水上に注ぎ、水相を酢酸エステル
を用いて数回、抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。残分を酸化アル
ミニウム（中性、段III）で、酢酸エステル／ヘキサン
からなる混合物を用いてクロマトグラフィーにかけ、17
−（プロプ−１−イニル）−11β−（４−イソプロペニ
ルフェニル）−3,3−（2,2−ジメチルトリメチレンジオ
キシ）−９−エストレン−５α,17β−ジオール2.73gが
白色気泡として得られる。
造された化合物4gを還元する。17−（４−ヒドロキシブ
ト−１（Ｚ）−エニル）−17β−（４−イソプロペニル
フェニル）−3,3−（2,2−ジメチルトリメチレンジオキ
シ）−９−エストレン−５α,17β−ジオール3.95gが気
泡状粗生成物として単離される。1 H−NMR（CDCl2）δ：＝0.53ppm（s,3H,H−18）;2.13
（s,3H,CH3−オレフィン。）;4.26（dJ＝6.5Hz,H−1
1）;5.04（s,1H,H−オレフィン。）;5.38（s,1H,H−オ
レフィン。）;5.5（m,1H,H−オレフィン.C−21）;5.69
（dJ＝11Hz,H−オレフィン.C−20）;7.1−7.45（m,4H,H
−芳香族物質。）； 例３ 17−メトキシメチル−17β−ヒドロキシ−11β−（４
−イソプロペニルフェニル）−4,9−エストラジエン−
３−オン 例１に記載した酸性分解と同様に、17−メトキシメチ
ル−11β−（４−イソプロペニルフェニル）−3,3−
（2,2−ジメエチルトリメチレンジオキシ）−９−エス
トレン−５α,17β−ジオール3gを、所望の化合物1.4g
に変える。1 H−NMR（CDCl2）δ：＝0.56ppm（s,3H,H−18）;2.13
（s,3H,CH3−オレフィン。）;3.22（dJ＝9.5Hz,1H,H−2
0）;3.43（s,3H,CH3−Ｏ）;;3.57（dJ＝9.5Hz,1H,H−2
0）;4.38（dJ＝6.5Hz,1H,H−11）;5.09（s,1H,H−オレ
フィン。）;5.38（s,1H,H−オレフィン。）5.77（s,1H,
H−４）;7.14（dJ＝8Hz,2H,H−芳香族化合物。）;7.39
（dJ＝8Hz,2H,H−芳香族化合物。）； 出発物質の製造は、次の方法により行なう： ａ） 保護ガス下に、例２規定ｂ）で製造された中間生
成物15gを、無水ジメチルホルムアミド300mlに溶解し、
０℃で順次にヨウ化トリメチルスルホニウム31.2gおよ
びカリウム第三ブチラート18gを添加する。引き続き、
反応混合物を緩慢に攪拌下に一晩中室温に加熱し、次い
で飽和塩化アンモニウム溶液上に注ぎ、水相を酢酸エス
テルを用いて数回抽出する。合した有機相を、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮し、残分を酸化ア
ルミニウム（中性、段III）で酢酸エステル／ヘキサン
からなる混合物を用いてクロマトグラフィーにかける。
11β−（４−イソプロペニルフェニル）−3,3−（2,2−
ジメチルトリメチレンジオキシ）−９−エストレン−
［17（β−１）−スピロ−３］−オキシラン−５α−オ
ール13.4gが白色気泡として単離される。1 H−NMR（ピリジン−d5）δ:0.64ppm（s,3H,H−18）;2.
07（s,3H,CH3−オレフィン。）;2.57（dJ＝5Hz,1H,H−2
0）;2.95（dJ＝5Hz,1H,CH3−20）;4.36（dJ＝6Hz,1H,H
−11）;5.01（s,1H,H−オレフィン。）;5.07（s,1H,H−
オレフィン。）7.32（dJ＝8.5Hz,2H,H−芳香族物
質。）;7.53（dJ＝8.5Hz,2H,H−芳香族物質。）； ｂ） 保護ガス下に、ａ）で製造された物質5gを、３モ
ルのメタノール性ナトリウムエチラート溶液100mlに溶
解し、引き続き還流下に３時間加熱する。室温に冷却し
た後に、反応混合物を水上に注ぎ、水相を酢酸エステル
を用いて数回、抽出する。合した有機相を、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、溶媒を真空中で蒸留する。残分を酸化
アルミニウム（中性、段III）で、酢酸エステル／ヘキ
サンからなる混合物を用いてクロマトグラフィーにかけ
る。17−メトキシメチル−11β−（４−イソプロペニル
フェニル）−3,3−（2,2−ジメチルトリメチレンジオキ
シ）−９−エストレン−５α,17β−ジオール4.5gが、
白色気泡として単離される。1 H−NMR（CDCl3）δ:0.5ppm（s,3H,H−18）;2.13（s,3
H,CH3−オレフィン。）;3.48（s,3H,CH3−Ｏ）;4.25（d
J＝6Hz,1H,H−11）;5.04（s,1H,H−オレフィン。）;5.3
8（s,1H,H−オレフィン。）;7.17（dJ＝8.5Hz,2H,H−芳
香族物質。）;7.36（dJ＝8.5Hz,2H,H−芳香族物
質。）； 例４ 17−シアノメチル−17β−ヒドロキシ−11β−（４−
イソプロペニルフェニル）−4,9−エストラジエン−３
−オン 例１に記載された酸性分解と同様に、17−シアノメチ
ル−11β−（４−イソプロペニルフェニル）−3,3−
（2,2−ジメチルトリメチレンジオキシ）−９−エスト
レン−５α,17β−ジオール3gから、所望の化合物1.5g
が得られる。1 H−NMR（CDCl3）δ:0.6ppm（s,3H,H−18）;2.14（s,3
H,CH3−オレフィン。）;4.44（dJ＝6Hz,1H,H−11）;5.0
7（s,1H,H−オレフィン。）;5.38（s,1H,H−オレフィ
ン。）;5.79（s,1H,H−４）;7.13（dJ＝8Hz,2H,H−芳香
族物質。）;7.41（dJ＝8Hz,2H,H−芳香族物質。）； IR（KBr）:2260cm-1ニトリル 出発物質の製造は、次の方法により行なう： ａ） 保護ガス下に、例３規定ａ）で製造された化合物
5gを、エタノール100mlに溶解し、水33ml中のシアン化
カリウム15gの溶液を添加する。引き続き、反応混合物
を一晩中50℃に加熱し、次いで氷水上に注ぎ、水相を酢
酸エステルを用いて数回、抽出する。合した有機相を、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。残
分を、酸化アルミニウム（中性、段III）で酢酸エステ
ルとヘキサンとからなる混合物を用いてクロマトグラフ
ィーにかける。17−シアノメチル−11β−（４−イソプ
ロペニルフェニル）−3,3（2,2−ジメチルトリメチレン
オキシ）−９−エストレン−５α,17β−ジオール4g
が、白色気泡として得られる。1 H−NMR（CDCl3）δ:0.52ppm（s,3H,H−18）;2.13（s,3
H,CH3−オレフィン。）;4.32（dJ＝6.5Hz,1H,H−11）;
5.04（s,1H,H−オレフィン。）;5.39（s,1H,H−オレフ
ィン。）;7.15（dJ＝8Hz,2H,H−芳香族物質。）;7.39
（dJ＝8Hz,2H,H−芳香族物質。）； IR（KBr）:2250cm-1ニトリル 例５ 17−（プロプ−１−イニル）−17β−ヒドロキシ−11
β−（４−イソプロペニルフェニル）−4,9−エストラ
ジエン−３−オン 例１に記載された酸性分解と同様に、17−（プロプ−
１−イニル）−11β−（４−イソプロペニルフェニル）
−3,3−（2,2−ジメチルトリメチレンジオキシ）−９−
エストレン−５α,17β−ジオール2.5gから、所望の化
合物1.36gが得られる。1 H−NMR（CDCl3）δ:0.52ppm（s,3H,H−18）;1.77（s,3
H,H−22）;2.13（s,3H,CH3−オレフィン。）;4.43（dJ
＝6.5Hz,1H,H−11）;5.05（s,1H,H−オレフィン。）;5.
37（s,1H,H−オレフィン。）;5.78（s,1H,H−４）;7.13
（dJ＝8Hz,2H,H−芳香族物質。）;7.4（dJ＝8Hz,2H,H−
芳香族物質。）； 出発物質の製造は、次の方法により行なう： ａ） 無水テトラヒドロフラン150mlを、０℃で30分間
導入することによりメチルアセチレンで飽和する。引き
続き、０〜５℃の温度で、ヘキサン中のｎ−ブチルリチ
ウムの15％の溶液19mlを滴加し、添加後15分間、後攪拌
し、次いで緩慢に、無水テトラヒドロフラン25ml中の例
2b）で得られたケトン3gの溶液を添加する。反応混合物
を２時間、後攪拌し、水上に注ぎ、水相を酢酸エステル
を用いて数回、抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。残分を酸化アル
ミニウム（中性、段III）で、酢酸エステル／ヘキサン
からなる混合物を用いてクロマトグラフィーにかけ、17
−（プロプ−１−イニル）−11β−（４−イソプロペニ
ルフェニル）−3,3−（2,2−ジメチルトリメチレンジオ
キシ）−９−エストレン−５α,17β−ジオール2.73gが
白色気泡として得られる。
IR（KBr）:2230cm-1三重結合
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジイビレ・バイアー ドイツ連邦共和国ベルリン31・ウーラント シユトラーセ 121 (72)発明者 ヴアルター・エルガー ドイツ連邦共和国ベルリン33・シヨルレー マー・アレー 12ベー (72)発明者 デヴイツド・ヘンダーソン ドイツ連邦共和国ベルリン28・ヤーンシユ トラーセ 17
Claims (4)
- 【請求項１】一般式I: ［式中、Ｘは酸素原子またはヒドロキシイミノ原子団 を表わし、R1は水素原子またはメチル基を表わし、R2は
水素原子または１〜10個の炭素原子を有するアシル基を
表わし、R3は水素原子、シアンメチル基、−(CH2)n−CH
2Z、−CH＝CH−(CH2)mZまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｙ（ただしｎ
＝０〜５およびｍ＝１〜４）を表わし、その際Ｚは水素
原子またはOR4基（R4は水素原子、それぞれ１〜４個の
炭素原子を有するアルキル−またはアルカノイル基を表
わす）を表わし、Ｙは水素−、塩素−、フッ素−、ヨウ
素または臭素原子、それぞれアルキル−ないしはアシル
基中に１〜４個の炭素原子を有するアルキル−、ヒドロ
キシアルキル−、アルコキシアルキル−またはアシルオ
キシアルキル基を表わす］で示される11β−（４−イソ
プロペニルフェニル）−エストラ−4,9−ジエン。 - 【請求項２】11β−（４−イソプロペニルフェニル）−
17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−３−オン、 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−17−（プロプ−１−イニル）−4,9−エストラジ
エン−３−オン、 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−17−（プロプ−１（Ｚ）−エニル）−4,9−エス
トラジエン−３−オン、 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−17−メトキシメチル−4,9−エストラジエン−３
−オン、 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−17−シアノメチル−4,9−エストラジエン−３−
オン、 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−17−（３−ヒドロキシプロプ−１（Ｚ）−エニ
ル）−4,9−エストラジエン−３−オン、 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−17−（４−ヒドロキシブト−１（Ｚ）−エニル）
−4,9−エストラジエン−３−オン、 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−18−メチル−4,9−エストラジエン−３−オン、 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−18−メチル−17−（プロプ−１−イニル）−4,9
−エストラジエン−３−オン、 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−18−メチル−17−（プロプ−１（Ｚ）−エニル）
−4,9−エストラジエン−３−オン、 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−18−メチル−17−（３−ヒドロキシ−プロプ−１
（Ｚ）−エニル）−4,9−エストラジエン−３−オン、 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−18−メチル−17−（４−ヒドロキシ−ブト−１
（Ｚ）−エニル）−4,9−エストラジエン−３−オン、 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−17−（３−ヒドロキシプロピル）−4,9−エスト
ラジエン−３−オンまたは 11β−（４−イソプロペニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−18−メチル−17−（３−ヒドロキシプロピル）−
4,9−エストラジエン−３−オンである特許請求の範囲
第１項記載の11β−（４−イソプロペニルフェニル）−
エストラ−4,9−ジエン。 - 【請求項３】一般式I: ［式中、Ｘは酸素原子またはヒドロキシイミノ原子団 を表わし、R1は水素原子またはメチル基を表わし、R2は
水素原子または１〜10個の炭素原子を有するアシル基を
表わし、R3は水素原子、シアンメチル基、−(CH2)n−CH
2Z、−CH＝CH−(CH2)mZまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｙ（ただしｎ
＝０〜５およびｍ＝１〜４）を表わし、その際Ｚは水素
原子またはOR4基（R4は水素原子、それぞれ１〜４個の
炭素原子を有するアルキル−またはアルカノイル基を表
わす）を表わし、Ｙは水素−、塩素−、フッ素−、ヨウ
素または臭素原子、それぞれアルキル−ないしはアシル
基中に１〜４個の炭素原子を有するアルキル−、ヒドロ
キシアルキル−、アルコキシアルキル−またはアシルオ
キシアルキル基を表わす］で示される11β−（４−イソ
プロペニルフェニル）−エストラ−4,9−ジエンを製造
する方法において、自体公知の方法で一般式II: ［式中、R1は前記のものを表わし、Ｋは酸性加水分解可
能なケト保護基を表わし、R2′およびR3′はR2およびR3
と同じものを表わし、その際存在するヒドロキシ基は場
合により保護されている］で示される化合物に、保護官
能基を遊離しかつ４（５）−二重結合の同時形成下に５
α−ヒドロキシ基を選択的に脱離しうる酸性試薬を作用
させ、かつ場合により17位および／またはR3′の遊離ヒ
ドロキシ基をエステル化するか、またはR3′の遊離ヒド
ロキシ基をエーテル化することを特徴とする11β−（４
−イソプロペニルフェニル）−エストラ−4,9−ジエン
の製造法。 - 【請求項４】一般式I: ［式中、Ｘは酸素原子またはヒドロキシイミノ原子団 を表わし、R1は水素原子またはメチル基を表わし、R2は
水素原子または１〜10個の炭素原子を有するアシル基を
表わし、R3は水素原子、シアンメチル基、−(CH2)n−CH
2Z、−CH＝CH−(CH2)mZまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｙ（ただしｎ
＝０〜５およびｍ＝１〜４）を表わし、その際Ｚは水素
原子またはOR4基（R4は水素原子、それぞれ１〜４個の
炭素原子を有するアルキル−またはアルカノイル基を表
わす）を表わし、Ｙは水素−、塩素−、フッ素−、ヨウ
素または臭素原子、それぞれアルキル−ないしはアシル
基中に１〜４個の炭素原子を有するアルキル−、ヒドロ
キシアルキル−、アルコキシアルキル−またはアシルオ
キシアルキル基を表わす］で示される11β−（４−イソ
プロペニルフェニル）−エストラ−4,9−ジエンを含有
することを特徴とする抗ゲスタゲン作用剤。
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| BE1004905A4 (fr) * | 1987-12-30 | 1993-02-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives 17beta-oh 19-nor steroides substitues en 17alpha, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| DE3822770A1 (de) * | 1988-07-01 | 1990-01-04 | Schering Ag | 13-alkyl-11ss-phenylgonane |
| WO1990002781A1 (en) * | 1988-09-16 | 1990-03-22 | Lithium Corporation Of America | Thermally stable, reactive organometallic compositions containing copper |
| US5316856A (en) * | 1988-12-03 | 1994-05-31 | Ngk Spark Plug Co., Ltd. | Silicon nitride base sintered body |
| DE4000777C2 (de) * | 1989-01-12 | 2000-06-15 | Ngk Spark Plug Co | Sinterkörper auf Siliziumnitridbasis |
| ATE172469T1 (de) * | 1989-08-04 | 1998-11-15 | Schering Ag | 11 beta-aryl-gona-4,9-dien-3-one |
| US5100575A (en) * | 1989-09-08 | 1992-03-31 | Fmc Corporation | Thermally stable, reactive organometallic compositions containing copper |
| FR2659233B1 (fr) * | 1990-03-06 | 1994-01-21 | Roussel Uclaf | Nouvelle utilisation de composes anti-progestomimetiques chez les animaux d'elevage. |
| DE4042004A1 (de) * | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Schering Ag | 14(beta)-h-, 14- u. 15-en-11(beta)-aryl-4-estrene |
| US5407928A (en) * | 1990-08-15 | 1995-04-18 | Schering Aktiengesellschaft | 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones |
| US5439913A (en) | 1992-05-12 | 1995-08-08 | Schering Aktiengesellschaft | Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein |
| US5468741A (en) * | 1993-05-28 | 1995-11-21 | The Regents Of The University Of California | Use of low levels of mifepristone to treat leiomyomata |
| US6407082B1 (en) * | 1996-09-13 | 2002-06-18 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound |
| US5504074A (en) | 1993-08-06 | 1996-04-02 | Children's Medical Center Corporation | Estrogenic compounds as anti-angiogenic agents |
| US6908910B2 (en) | 1993-08-06 | 2005-06-21 | The Children's Medical Center Corporation | Estrogenic compounds as anti-mitotic agents |
| US5780220A (en) * | 1994-05-19 | 1998-07-14 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and compositions for inhibiting HIV replication |
| DE69500542T2 (de) * | 1994-05-19 | 1998-01-02 | Akzo Nobel Nv | 11,21-Bisphenyl-19-nor-pregnan Derivate |
| US5639598A (en) * | 1994-05-19 | 1997-06-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method and kit for identification of antiviral agents capable of abrogating HIV Vpr-Rip-1 binding interactions |
| DE4434488A1 (de) * | 1994-09-14 | 1996-03-21 | Schering Ag | Steroidester und -amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
| IL118974A (en) * | 1995-08-17 | 2001-09-13 | Akzo Nobel Nv | History 11 - (Transformed Phenyl) - Astra - 4, 9 - Diane, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| US6346510B1 (en) | 1995-10-23 | 2002-02-12 | The Children's Medical Center Corporation | Therapeutic antiangiogenic endostatin compositions |
| AU710139B2 (en) * | 1996-05-01 | 1999-09-16 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The | 21-substituted progesterone derivatives as new antiprogestational agents |
| US6900193B1 (en) * | 1996-05-01 | 2005-05-31 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Structural modification of 19-norprogesterone I: 17-α-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents |
| US6034074A (en) | 1996-09-13 | 2000-03-07 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound |
| US6511970B1 (en) | 1996-09-13 | 2003-01-28 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6028064A (en) | 1996-09-13 | 2000-02-22 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products |
| US6765002B2 (en) | 2000-03-21 | 2004-07-20 | Gustavo Rodriguez | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6090798A (en) * | 1997-12-19 | 2000-07-18 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of GLC1A glaucoma with glucocorticoid antagonists |
| US6020328A (en) * | 1998-03-06 | 2000-02-01 | Research Triangle Institute | 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| US5962444A (en) * | 1998-05-29 | 1999-10-05 | Research Triangle Institute | 17β-nitro-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| US6262042B1 (en) | 1998-05-29 | 2001-07-17 | Research Triangle Institute | 17β-amino and hydroxylamino-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| EP1124545B1 (en) | 1998-08-11 | 2004-12-15 | EntreMed, Inc. | Use of 2-methoxyestradiol as anti-fungal agents |
| US7087592B1 (en) | 1999-08-23 | 2006-08-08 | Entre Med, Inc. | Compositions comprising purified 2-methoxyestradiol and methods of producing same |
| CN1117759C (zh) * | 1999-09-02 | 2003-08-13 | 上海中西药业股份有限公司 | 甾体化合物,其制备方法和其药物组合物及其应用 |
| US20010044431A1 (en) * | 2000-03-21 | 2001-11-22 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
| US7135581B2 (en) | 2000-08-18 | 2006-11-14 | Entremed, Inc. | Antiangiogenic agents |
| US6995278B2 (en) | 2000-08-18 | 2006-02-07 | Entre Med, Inc. | Antiangiogenic agents |
| AU2004217988C1 (en) * | 2003-02-28 | 2010-06-03 | Southwest Foundation For Biomedical Research | Method for preparing 17 alpha-acetoxy-11beta-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates thereof, and methods for the preparation of such intermediates |
| EP1633367A2 (en) | 2003-05-28 | 2006-03-15 | EntreMed, Inc. | Antiangiogenic agents |
| JP2007537131A (ja) * | 2003-06-20 | 2007-12-20 | ヴァイラル・ジェノミックス・インコーポレーテッド | 抗ウイルス組成物および同一物を使用する方法 |
| CA2558014A1 (en) | 2004-03-12 | 2005-09-29 | Entremed, Inc. | Antiangiogenic agents |
| CA2646065C (en) | 2006-03-20 | 2014-01-14 | Entremed, Inc. | Disease modifying anti-arthritic activity of 2-methoxyestradiol |
| WO2008039482A2 (en) * | 2006-09-26 | 2008-04-03 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for cancer prevention and treatment |
| US9517240B2 (en) | 2006-09-26 | 2016-12-13 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for cancer prevention and treatment |
| AU2007327707B2 (en) | 2006-10-24 | 2012-07-12 | Allergan pharmaceuticals International Ltd. | Compositions and methods for suppressing endometrial proliferation |
| TWI539953B (zh) | 2008-04-28 | 2016-07-01 | 瑞波若斯治療學公司 | 用於治療乳癌之組成物和方法 |
| DE102009034367A1 (de) * | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| CN107260745A (zh) | 2010-03-22 | 2017-10-20 | 利普生物药剂公司 | 用于抗孕酮的非毒性递送的组合物和方法 |
| EP2576582B1 (en) | 2010-05-26 | 2019-09-18 | Corcept Therapeutics, Inc. | Treatment of muscular dystrophy |
| CN107530435A (zh) | 2015-03-02 | 2018-01-02 | 科赛普特治疗学股份有限公司 | 使用糖皮质激素受体拮抗剂和生长抑素治疗acth分泌型肿瘤 |
| WO2016160969A1 (en) | 2015-03-30 | 2016-10-06 | Corcept Therapeutics, Inc. | Use of glucocorticoid receptor antagonists in combination with glucocorticoids to treat adrenal insufficiency |
| ES2865334T3 (es) | 2015-08-13 | 2021-10-15 | Corcept Therapeutics Inc | Método de diagnóstico diferencial de síndrome de Cushing dependiente de ACTH |
| CA3011728A1 (en) | 2016-01-19 | 2017-07-27 | Corcept Therapeutics, Inc. | Differential diagnosis of ectopic cushing's syndrome |
| CA3055076C (en) | 2017-03-31 | 2022-02-22 | Corcept Therapeutics, Inc. | Glucocorticoid receptor modulators to treat cervical cancer |
| AU2018289307B2 (en) | 2017-06-20 | 2024-02-01 | Corcept Therapeutics, Inc. | Methods of treating neuroepithelial tumors using selective glucocorticoid receptor modulators |
| AU2020239920A1 (en) | 2019-03-18 | 2021-11-04 | Arnold L. Newman | Method of improving insulin sensitivity |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2377419A1 (fr) * | 1977-01-13 | 1978-08-11 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides 11b-substitues 1,3,5 (10) trieniques, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| FR2377418A1 (fr) * | 1977-01-13 | 1978-08-11 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides 4,9-dieniques 11b-substitues, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| ZA8231B (en) * | 1981-01-09 | 1982-11-24 | Roussel Uclaf | New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained |
| FR2528434B1 (fr) * | 1982-06-11 | 1985-07-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| DE3205686A1 (de) * | 1982-02-17 | 1983-08-25 | Robert Bosch Gmbh, 7000 Stuttgart | Hoergeraet |
| FR2522328B1 (fr) * | 1982-03-01 | 1986-02-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| DE3231827A1 (de) * | 1982-08-24 | 1984-03-01 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11ss-aryl-17(alpha)-alkinyl-17ss-hydroxy-4,9(10)- estradien-3-on-derivate, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| EP0116974B1 (de) * | 1983-02-18 | 1986-10-29 | Schering Aktiengesellschaft | 11-Beta-Aryl-Estradiene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE3347126A1 (de) * | 1983-12-22 | 1985-07-11 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
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