JPH0798778B2 - シクロペンタン誘導体 - Google Patents
シクロペンタン誘導体Info
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- JPH0798778B2 JPH0798778B2 JP62259646A JP25964687A JPH0798778B2 JP H0798778 B2 JPH0798778 B2 JP H0798778B2 JP 62259646 A JP62259646 A JP 62259646A JP 25964687 A JP25964687 A JP 25964687A JP H0798778 B2 JPH0798778 B2 JP H0798778B2
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- Japan
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、シクロペンタン誘導体に関するものである。
［従来の技術］ 含フッ素糖を有するヌクレオシドは、抗腫瘍剤や抗ウイ
ルス剤として知られている。具体的には、３−デオキシ
−３−フルオロフラノシド誘導体（特開昭59−175498号
公報,J.A.Wright他、Carbohydrate Research,18,345−3
47（1971）参照）等が知られている。しかし、多くの場
合インビトロに比べ、インビボでの活性の低下がみられ
る。
ルス剤として知られている。具体的には、３−デオキシ
−３−フルオロフラノシド誘導体（特開昭59−175498号
公報,J.A.Wright他、Carbohydrate Research,18,345−3
47（1971）参照）等が知られている。しかし、多くの場
合インビトロに比べ、インビボでの活性の低下がみられ
る。
本発明者らは、この原因を上記化合物のインビボでの化
学的不安定性に起因するものと結論し鋭意検討を行った
結果、カルボサイクリック誘導体の合成に至った。
学的不安定性に起因するものと結論し鋭意検討を行った
結果、カルボサイクリック誘導体の合成に至った。
カルボサイクリック誘導体は、糖のエーテル部の酸素原
子が炭素原子に置き換わったもので、この置換によりグ
リコシド結合が安定になり、生体内での化学的安定性の
向上、さらにホスホリボシルトランスフェラーゼ等の酸
素に対する安定性が向上することが期待できる。カルボ
サイクリック誘導体としては、アリステロマイシン、ネ
プラノシンなどが知られているが、現在までに含フッ素
カルボサイクリック誘導体は知られていない。
子が炭素原子に置き換わったもので、この置換によりグ
リコシド結合が安定になり、生体内での化学的安定性の
向上、さらにホスホリボシルトランスフェラーゼ等の酸
素に対する安定性が向上することが期待できる。カルボ
サイクリック誘導体としては、アリステロマイシン、ネ
プラノシンなどが知られているが、現在までに含フッ素
カルボサイクリック誘導体は知られていない。
［発明の解決しようとする問題点］ 本発明は、リボースのカルボサイクリック類似体の含フ
ッ素誘導体のうちリボースの３位（カルボサイクリック
体でも３位とする）の水酸基の立体的位置にフッ素原子
を導入すべく研究検討した結果、新規な含フッ素シクロ
ペンタン誘導体を見い出すに至った。この化合物は含フ
ッ素カルボサイクリックヌクレオシド誘導体の合成中間
体として有用である。
ッ素誘導体のうちリボースの３位（カルボサイクリック
体でも３位とする）の水酸基の立体的位置にフッ素原子
を導入すべく研究検討した結果、新規な含フッ素シクロ
ペンタン誘導体を見い出すに至った。この化合物は含フ
ッ素カルボサイクリックヌクレオシド誘導体の合成中間
体として有用である。
［問題点を解決するための手段］ 本発明は、以下のこの新規な含フッ素シクロペンタン誘
導体である。
導体である。
下記式［Ｉ］で表わされる３−フルオロ−２−ヒドロキ
シ−１−置換−４−ヒドロキシメチルシクロペンタン誘
導体。
シ−１−置換−４−ヒドロキシメチルシクロペンタン誘
導体。
ただし、B:アミノ基あるいはアセトアミド基。
R1：水素原子あるいはアセチル基。
R2：水素原子。
上記式［Ｉ］で表わされる化合物は、含フッ素カルボサ
イクリックヌクレオシド類の合成中間体として有用であ
る。すなわち、Ｂを核酸塩基類の残基に変換して含フッ
素カルボサイクリックヌクレオシド類とすることが容易
である。Ｂに位置は、カルボサイクリックヌクレオシド
類の置換基の立体化学が、アラビノフラノシルヌクレオ
シドのそれと一致するために、４位のヒドロキシメチル
基とシス、つまり、β位になければならない。同様に、
２位の水酸基はβ位に、３位のフッ素原子はα位にあ
る。
イクリックヌクレオシド類の合成中間体として有用であ
る。すなわち、Ｂを核酸塩基類の残基に変換して含フッ
素カルボサイクリックヌクレオシド類とすることが容易
である。Ｂに位置は、カルボサイクリックヌクレオシド
類の置換基の立体化学が、アラビノフラノシルヌクレオ
シドのそれと一致するために、４位のヒドロキシメチル
基とシス、つまり、β位になければならない。同様に、
２位の水酸基はβ位に、３位のフッ素原子はα位にあ
る。
前記式［Ｉ］で表わされるシクロペンタン誘導体は、下
記式［II］で表わされるシクロペンタンポリオール誘導
体よりフッ素化工程を経て製造することが好ましい。
記式［II］で表わされるシクロペンタンポリオール誘導
体よりフッ素化工程を経て製造することが好ましい。
ただし、R1：水素原子あるいはアセトアミド基。
R3：保護基のついたアミノ基。
式［II］において、R1は水素原子あるいはアセトアミド
基であり、水素原子である場合には反応に先立って保護
基に交換することが好ましい。保護基としては、アセト
アミド基が好ましいが必ずしもこれに限定されない。ア
セトアミド基以外の保護基を用いた場合は、反応終了後
脱保護してR1が水素原子である化合物とすることがで
き、その後アセトアミド基にも変換できる。R3は、アミ
ノ基または保護基のついたアミノ基であり、特に保護基
のついたアミノ基であることが好ましい。最も好ましく
はアセトアミド基である。またその立体位置はβ位でな
ければならない。
基であり、水素原子である場合には反応に先立って保護
基に交換することが好ましい。保護基としては、アセト
アミド基が好ましいが必ずしもこれに限定されない。ア
セトアミド基以外の保護基を用いた場合は、反応終了後
脱保護してR1が水素原子である化合物とすることがで
き、その後アセトアミド基にも変換できる。R3は、アミ
ノ基または保護基のついたアミノ基であり、特に保護基
のついたアミノ基であることが好ましい。最も好ましく
はアセトアミド基である。またその立体位置はβ位でな
ければならない。
アミノ基の保護基としてはベンジル基、アセチル基、ベ
ンゾイル基、ピバロイル基が好ましい。特に、アセチル
基が好ましい。水酸基の保護基としては、アルキル基や
アルアルキル基、アセチル基、ベンゾイル基、ピバロイ
ル基が好ましく、また、ｔ−ブチルジメチルシリル基な
どのシリル基であってもよい。特に好ましい水酸基の保
護基はアセチル基である。
ンゾイル基、ピバロイル基が好ましい。特に、アセチル
基が好ましい。水酸基の保護基としては、アルキル基や
アルアルキル基、アセチル基、ベンゾイル基、ピバロイ
ル基が好ましく、また、ｔ−ブチルジメチルシリル基な
どのシリル基であってもよい。特に好ましい水酸基の保
護基はアセチル基である。
フッ素化は化合物［II］のエポキシドの開環反応によっ
て行われることが好ましい。フッ素化剤としては、無水
フッ化水素−有機塩基系を用いるか、または無水フッ化
水素が単独で用いられる。有機塩基としては、第一級ア
ルキルアミン、第二級アルキルアミン、第三級アルキル
アミンであり、アルキル基としては炭素数１から10まで
の直鎖または分岐鎖のものが好ましい。他に、ピロリジ
ン、ピベラジン、モルホリンなどの環状アミン、またア
ニリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ｍ−フェニレンジ
アミン、ピリジン、メラミン、1,3,5−トリアジン、シ
アヌール酸、塩化シアヌール、2,4,6−トリフェニル1,
3,5−トリアジンなどの芳香族系のものも用いられる。
無水フッ化水素に対する有機塩基の当量比は０％から10
0％まで任意に用いることができる。好ましくは１％か
ら50％までが用いられる。
て行われることが好ましい。フッ素化剤としては、無水
フッ化水素−有機塩基系を用いるか、または無水フッ化
水素が単独で用いられる。有機塩基としては、第一級ア
ルキルアミン、第二級アルキルアミン、第三級アルキル
アミンであり、アルキル基としては炭素数１から10まで
の直鎖または分岐鎖のものが好ましい。他に、ピロリジ
ン、ピベラジン、モルホリンなどの環状アミン、またア
ニリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ｍ−フェニレンジ
アミン、ピリジン、メラミン、1,3,5−トリアジン、シ
アヌール酸、塩化シアヌール、2,4,6−トリフェニル1,
3,5−トリアジンなどの芳香族系のものも用いられる。
無水フッ化水素に対する有機塩基の当量比は０％から10
0％まで任意に用いることができる。好ましくは１％か
ら50％までが用いられる。
溶媒は脂肪族炭化水素溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、ジ
クロロメタン、クロロホルム四塩化炭素、1,1,2−トリ
クロロ−1,2,2−トリフルオロエタンなどのハロゲン系
溶媒が用いられる。好ましくは、ハロゲン系溶媒が用い
られる。
クロロメタン、クロロホルム四塩化炭素、1,1,2−トリ
クロロ−1,2,2−トリフルオロエタンなどのハロゲン系
溶媒が用いられる。好ましくは、ハロゲン系溶媒が用い
られる。
反応温度は、−100℃から溶媒還流温度まで用いられる
が、好ましく、０℃から室温付近までの温度で行われ
る。
が、好ましく、０℃から室温付近までの温度で行われ
る。
前記式［II］は既知化合物であり、（S.Daluge,R.Vinc
e,J.Org.Chem.,43,2311（1978）、立体特異的に合成す
ることができる。
e,J.Org.Chem.,43,2311（1978）、立体特異的に合成す
ることができる。
前記のように本発明の式［Ｉ］で表わされる化合物のＢ
を核酸塩基類の残基に変換して含フッ素カルボサイクリ
ックヌクレオシド類とすることができる。この核酸塩基
類とは、核酸塩基あるいはその誘導体または核酸塩基類
縁体をいう。核酸塩基あるいはその誘導体とは置換基を
有していてもよいプリン類およびピリジミン類をいい、
その残基とは置換基を有していてもよい９−プリニル基
および１−ピリミジニル類をいう。
を核酸塩基類の残基に変換して含フッ素カルボサイクリ
ックヌクレオシド類とすることができる。この核酸塩基
類とは、核酸塩基あるいはその誘導体または核酸塩基類
縁体をいう。核酸塩基あるいはその誘導体とは置換基を
有していてもよいプリン類およびピリジミン類をいい、
その残基とは置換基を有していてもよい９−プリニル基
および１−ピリミジニル類をいう。
置換基としては、アミノ基、オキソ基、メチル基は勿
論、他の置換基、たとえばハロゲン原子、アルコキシ
基、ホドロキシアルキル基、アルキルアミノ基、ジアル
キルアミノ基、アシルアミノ基、メルカプト基、アルキ
ルチオ基、シクロアルキル基、アリール基、アリールオ
キシ基、アルアルキル基などであってもよい。なお、こ
こにおいて、ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
をいい、特に言及しない限り以下においても同様であ
る。これら置換基の結合位置は、プリン類では２位、６
位、および８位の少なくとも１つ、ピリミジン類では、
２位、４位、および５位の少なくとも１つである。さら
に、環の窒素原子に酸素原子が結合したアイノキシドも
有用である。
論、他の置換基、たとえばハロゲン原子、アルコキシ
基、ホドロキシアルキル基、アルキルアミノ基、ジアル
キルアミノ基、アシルアミノ基、メルカプト基、アルキ
ルチオ基、シクロアルキル基、アリール基、アリールオ
キシ基、アルアルキル基などであってもよい。なお、こ
こにおいて、ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
をいい、特に言及しない限り以下においても同様であ
る。これら置換基の結合位置は、プリン類では２位、６
位、および８位の少なくとも１つ、ピリミジン類では、
２位、４位、および５位の少なくとも１つである。さら
に、環の窒素原子に酸素原子が結合したアイノキシドも
有用である。
具体的な置換基を有するプリン類としては、たとえば、
アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン、2,
6−ジアミノプリン、６−ハロプリン、２−ハロプリ
ン、2,6−ジハロプリン、６−アルキルメチルアミノプ
リン、６−アシルアミノプリン、アデニン−１−オキシ
ド、アデニン−７−オキシドなどがあり、置換基を有す
るピリミジン類としてはたとえば、ウラシル、シトシ
ン、チミン、５−ハロメチルウラシル、５−ハロチミ
ン、６−ハロメチルチミン、５−β−ブロモビニルチミ
ンなどがある。好ましい核酸塩基あるいはその誘導体
は、２−および／または６−置換プリンであり、アデニ
ン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン、２−ハロ
アデニン、N6−置換アデニン、2,6−ジアミノプリン、
６−ハロプリン、2,6−ジハロプリン、ウラシル、シト
シン、チミン、５−ハロウラシルなどが特に好ましい。
アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン、2,
6−ジアミノプリン、６−ハロプリン、２−ハロプリ
ン、2,6−ジハロプリン、６−アルキルメチルアミノプ
リン、６−アシルアミノプリン、アデニン−１−オキシ
ド、アデニン−７−オキシドなどがあり、置換基を有す
るピリミジン類としてはたとえば、ウラシル、シトシ
ン、チミン、５−ハロメチルウラシル、５−ハロチミ
ン、６−ハロメチルチミン、５−β−ブロモビニルチミ
ンなどがある。好ましい核酸塩基あるいはその誘導体
は、２−および／または６−置換プリンであり、アデニ
ン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン、２−ハロ
アデニン、N6−置換アデニン、2,6−ジアミノプリン、
６−ハロプリン、2,6−ジハロプリン、ウラシル、シト
シン、チミン、５−ハロウラシルなどが特に好ましい。
本発明における上記核酸塩基類縁体とは、プリン類ある
いはピリミジン類に対応する環を有する複素環化合物あ
るいはその誘導体をいい、その残基とは、プリン類の９
位、ピリミジン類の１位に対応する位置に結合手を有す
る残基をいう。このような複素環化合物としては、核酸
塩基の類縁体として公知のものが好ましい。具体的に
は、プリン類あるいはピリミジン類の環の窒素原子の少
なくとも１つを炭素原子あるいは窒素原子以外のヘテロ
原子に変換するか、環の炭素原子の少なくとも１つを窒
素原子あるいは他のヘテロ原子に変換するか、またはそ
れら変換の両方を行なって得られるような複素環化合物
が好ましい。さらに好ましくは、プリン類の環の１つの
窒素原子（特に、１位、３位あるいは７位の窒素原子）
を炭素原子あるいは酸素原子に変換して得られる複素環
化合物、プリン類の環の１つの炭素原子（特に、２位、
５位あるいは８位の炭素原子）を窒素原子に変換して得
られる複素環化合物およびこの両変換を行なって得られ
る（即ち１つの窒素原子を炭素原子あるいは酸素原子に
変換し、かつ１つの炭素原子を窒素原子に変換して得ら
れる）複素環化合物が好ましい。
いはピリミジン類に対応する環を有する複素環化合物あ
るいはその誘導体をいい、その残基とは、プリン類の９
位、ピリミジン類の１位に対応する位置に結合手を有す
る残基をいう。このような複素環化合物としては、核酸
塩基の類縁体として公知のものが好ましい。具体的に
は、プリン類あるいはピリミジン類の環の窒素原子の少
なくとも１つを炭素原子あるいは窒素原子以外のヘテロ
原子に変換するか、環の炭素原子の少なくとも１つを窒
素原子あるいは他のヘテロ原子に変換するか、またはそ
れら変換の両方を行なって得られるような複素環化合物
が好ましい。さらに好ましくは、プリン類の環の１つの
窒素原子（特に、１位、３位あるいは７位の窒素原子）
を炭素原子あるいは酸素原子に変換して得られる複素環
化合物、プリン類の環の１つの炭素原子（特に、２位、
５位あるいは８位の炭素原子）を窒素原子に変換して得
られる複素環化合物およびこの両変換を行なって得られ
る（即ち１つの窒素原子を炭素原子あるいは酸素原子に
変換し、かつ１つの炭素原子を窒素原子に変換して得ら
れる）複素環化合物が好ましい。
また、ピリミジン類では同様に３位の窒素原子を炭素原
子に変換するか、５位あるいは６位の炭素原子を窒素原
子に変換して得られる複素環化合物がより好ましい。こ
れら複素環化合物の誘導体は、前記と同様の置換基を導
入した化合物であり、置換基としては特にアミノ基、オ
キソ基、ハロゲン原子、メチル基が好ましい。具体的化
合物としては、たとえばグアニンの類縁体である５−ア
ミノ−3,6−ジヒドロ−7H−1,2,3−トリアジン［4,5−
ｄ］ピリミジン−７−オンなどがある。
子に変換するか、５位あるいは６位の炭素原子を窒素原
子に変換して得られる複素環化合物がより好ましい。こ
れら複素環化合物の誘導体は、前記と同様の置換基を導
入した化合物であり、置換基としては特にアミノ基、オ
キソ基、ハロゲン原子、メチル基が好ましい。具体的化
合物としては、たとえばグアニンの類縁体である５−ア
ミノ−3,6−ジヒドロ−7H−1,2,3−トリアジン［4,5−
ｄ］ピリミジン−７−オンなどがある。
核酸塩基類の残基の導入は種々の方法で行いうる。たと
えば、文献（S.Daluge他,J.Org.Chem.,43,2311（197
8）、Y.F.Shealy他,J.Am.Chem.Soc.,91,3075（1969）、
Y.F.Shealy他,J.Heterocyclic Chem.,13,1015（1976）
記載の方法などを採用しうる。この方法は、例えばアデ
ノシンの場合５−アミノ−4,6−ジクロロピリミジンと
式［Ｉ］（R1とR2が水素原子、Ｂがアミノ基の場合）を
トリエチルアミン存在下反応させジアミノピリミジン誘
導体としたのち、オルトギ酸エチルを用いてプリン骨格
を形成するものである。プリン環６位の塩素原子はアン
モニアで処理してアデノシンに変換できる。
えば、文献（S.Daluge他,J.Org.Chem.,43,2311（197
8）、Y.F.Shealy他,J.Am.Chem.Soc.,91,3075（1969）、
Y.F.Shealy他,J.Heterocyclic Chem.,13,1015（1976）
記載の方法などを採用しうる。この方法は、例えばアデ
ノシンの場合５−アミノ−4,6−ジクロロピリミジンと
式［Ｉ］（R1とR2が水素原子、Ｂがアミノ基の場合）を
トリエチルアミン存在下反応させジアミノピリミジン誘
導体としたのち、オルトギ酸エチルを用いてプリン骨格
を形成するものである。プリン環６位の塩素原子はアン
モニアで処理してアデノシンに変換できる。
［実施例］ 以下本発明を実施例により具体的に説明するが本発明は
これら実施例のみに限定されるものではない。また以下
における参考例は本発明の化合物より含フッ素カルボサ
イクリックヌクレオシド類を製造した例を示す。
これら実施例のみに限定されるものではない。また以下
における参考例は本発明の化合物より含フッ素カルボサ
イクリックヌクレオシド類を製造した例を示す。
実施例１ ４β−アセトアミド−３β−ヒロドキシ−２α−フルオ
ロ−１β−シクロペンタンメチルアセタートの合成。
ロ−１β−シクロペンタンメチルアセタートの合成。
４β−アセトアミド−２β,3β−エポキシシクロペンタ
ン−１β−メチルアセタート［式［II］でR1がアセチル
基、R3がアセトアミド基である化合物］7.0g（32.0mmo
l）をジクロロメタン（100ml）に溶解し、０℃に冷却し
た。70％フッ化水素−ピリジン（18ml）を５分かけて滴
下した。２時間後、反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶
液に加え、ジクロロメタンで抽出した。カラムクロマト
精製し、標記の４β−アセトアミド−３β−ヒロドキシ
−２α−フルオロ−１β−シクロペンタンメチルアセタ
ート5.87g（収率77％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.4−1.6（m,1H）、2.00（s,3
H）、2.07（s,3H）、2.1−2,4（m,2H）、4.07（d,J＝6.
8Hz、SH）、4.1−5.1（m,4H）、6.52（d,J＝7.2Hz,1
H）。19 F−NMR（CDCl3）：（CFCl3基準）−179.9（ddd,J＝5
0.3,27.8,11.7Hz）。
ン−１β−メチルアセタート［式［II］でR1がアセチル
基、R3がアセトアミド基である化合物］7.0g（32.0mmo
l）をジクロロメタン（100ml）に溶解し、０℃に冷却し
た。70％フッ化水素−ピリジン（18ml）を５分かけて滴
下した。２時間後、反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶
液に加え、ジクロロメタンで抽出した。カラムクロマト
精製し、標記の４β−アセトアミド−３β−ヒロドキシ
−２α−フルオロ−１β−シクロペンタンメチルアセタ
ート5.87g（収率77％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.4−1.6（m,1H）、2.00（s,3
H）、2.07（s,3H）、2.1−2,4（m,2H）、4.07（d,J＝6.
8Hz、SH）、4.1−5.1（m,4H）、6.52（d,J＝7.2Hz,1
H）。19 F−NMR（CDCl3）：（CFCl3基準）−179.9（ddd,J＝5
0.3,27.8,11.7Hz）。
実施例２ ３α−フルオロ−２β−ヒドロキシ−４β−ヒドロキシ
メチル−１β−シクロペンチルアミンの合成。
メチル−１β−シクロペンチルアミンの合成。
実施例１で合成した４β−アセトアミド−３β−ヒロド
キシ−２α−フルオロ−１β−シクロペンタンメチルア
セタート5.87g（26.3mmol）をメタノール（142ml）に溶
解し、2N−HCl（142ml）を加え、１時間加熱還流して脱
保護を行った。メタモールを留去し、Diaion SA−21A O
H-型（300ml）を通して中和し、溶媒を留去して標記の
化合物（以下アミノジオルという）3.6g（収率92％）を
得た。19 F−NMR（D20）：（CCl3F基準）−181.0（ddd,J＝15.
2,28.8,51.8Hz）。
キシ−２α−フルオロ−１β−シクロペンタンメチルア
セタート5.87g（26.3mmol）をメタノール（142ml）に溶
解し、2N−HCl（142ml）を加え、１時間加熱還流して脱
保護を行った。メタモールを留去し、Diaion SA−21A O
H-型（300ml）を通して中和し、溶媒を留去して標記の
化合物（以下アミノジオルという）3.6g（収率92％）を
得た。19 F−NMR（D20）：（CCl3F基準）−181.0（ddd,J＝15.
2,28.8,51.8Hz）。
参考例１ ９−［３α−フルオロ−２β−ヒドロキシ−４β−ヒド
ロキシメチル−１β−シクロペンチルアミン］−６−ア
ミノプリンの合成。
ロキシメチル−１β−シクロペンチルアミン］−６−ア
ミノプリンの合成。
実施例２で得たアミノジオール0.73g（4.9mmol）を１−
ブタノール（60ml）に溶解し、５−アミノー4,6−ジク
ロロピリジン2.0g（12.2mmol）、トルエチルアミン3.5m
lを加え、２日間加熱還流した。溶媒を留去し、クロロ
ホルム−水（1:1）で抽出し、水層をAmberlite CG−120
（H+型）（10ml）に吸着させ、0.3％−アンモニア水
（約300ml）で溶出し、ジアミノピリジン0,97g（収率97
％）を得た。19 F−NMR（CD3OD）：（CCl3F基準）−179.1（ddd,J＝1
6.1,27.2,41.5Hz）。
ブタノール（60ml）に溶解し、５−アミノー4,6−ジク
ロロピリジン2.0g（12.2mmol）、トルエチルアミン3.5m
lを加え、２日間加熱還流した。溶媒を留去し、クロロ
ホルム−水（1:1）で抽出し、水層をAmberlite CG−120
（H+型）（10ml）に吸着させ、0.3％−アンモニア水
（約300ml）で溶出し、ジアミノピリジン0,97g（収率97
％）を得た。19 F−NMR（CD3OD）：（CCl3F基準）−179.1（ddd,J＝1
6.1,27.2,41.5Hz）。
上で得たジアミノピリジン256mg（1.0mmol）をオルトギ
酸エチル25mlに溶解し、濃縮塩酸（0.6ml）を加えて室
温で18時間撹拌した。溶媒を留去してクロロプリン体18
2mg（収率68％）を得た。19 F−NMR（acrtone−d6）：（CCl3F基準）−175.3（dd
d,J＝12.3,26.4,50.8Hz）。1 H−NMR（acrtone−d6）：δ 2.0−2.23（m,2H）、2.3
−4.0（m,6H）、4.5−5.5（m,2H）、8.59（s,1H）、8.7
3（s,1H）。
酸エチル25mlに溶解し、濃縮塩酸（0.6ml）を加えて室
温で18時間撹拌した。溶媒を留去してクロロプリン体18
2mg（収率68％）を得た。19 F−NMR（acrtone−d6）：（CCl3F基準）−175.3（dd
d,J＝12.3,26.4,50.8Hz）。1 H−NMR（acrtone−d6）：δ 2.0−2.23（m,2H）、2.3
−4.0（m,6H）、4.5−5.5（m,2H）、8.59（s,1H）、8.7
3（s,1H）。
クロロプリン体125mg（0.47mmol）に１℃で飽和したア
ンモニア−メタノール溶液（10ml）を加え、オートクレ
ーブ中100℃で18時間加熱した後、冷却、低沸点物を留
去した。1N−HCl（5ml）を加え、室温で３時間撹拌の
後、溶媒を留去し、逆相Ｃ−18シリカゲルカラムクロマ
ト精製して、標記したフルオロアデノシン73mg（収率63
％）を得た。
ンモニア−メタノール溶液（10ml）を加え、オートクレ
ーブ中100℃で18時間加熱した後、冷却、低沸点物を留
去した。1N−HCl（5ml）を加え、室温で３時間撹拌の
後、溶媒を留去し、逆相Ｃ−18シリカゲルカラムクロマ
ト精製して、標記したフルオロアデノシン73mg（収率63
％）を得た。
融点 200−210℃（分解）。19 F−NMR（DMSO−d6）：（CCl3F基準）−171.8（ddd,J
＝12.6,22.2,50.0Hz）。1 H−NMR（DMSO−d6）：δ 2.0−3.0（m,3H）、3.0−5.2
（m,6H）、5.4−5.6（m,1H）、7.16（brs,2H）、8.13
（brs,2H）。
＝12.6,22.2,50.0Hz）。1 H−NMR（DMSO−d6）：δ 2.0−3.0（m,3H）、3.0−5.2
（m,6H）、5.4−5.6（m,1H）、7.16（brs,2H）、8.13
（brs,2H）。
参考例２ １−［３α−フルオロ−２β−ヒドロキシ−４β−ヒド
ロキシメチル−１β−シクロペンチル］ウラシルの合
成。
ロキシメチル−１β−シクロペンチル］ウラシルの合
成。
実施例２で得たアミノジオール300mg（2.0mmol）をN,N
−ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、−25℃に冷却し
た。ここに３−エトキシ−２−プロペノイルイソシアナ
ート（0.4M−ベンゼン溶液、5.0ml,2.0mmol）を５分か
けて滴下した。10分後、室温に戻し、さらに湯浴を30℃
にして溶媒を留去した。エタノール（5ml×３）で溶媒
を完全に留去した後、2N−塩酸10mlを加え、20分間加熱
還流した。０℃に冷却後、2N−水酸化ナトリウムで中和
し、湯温40℃で水を留去した。シリカゲルカラムクロマ
トグラフ精製し、標記化合物を340mg（収率70％）を得
た。19 F−NMR（CD3OD，CCl3F基準）：−175.3（ddd,J＝12.
7,28.3,51.0Hz）。1 H−NMR（CD3OD）：δ 1.9−2.8（m,3H）、3.6−4.0
（m,2H）、4.3−5.4（m,3H）、5.85（d,J＝8.6Hz,1
H）、7.98（d,J＝8.6Hz,1H）。
−ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、−25℃に冷却し
た。ここに３−エトキシ−２−プロペノイルイソシアナ
ート（0.4M−ベンゼン溶液、5.0ml,2.0mmol）を５分か
けて滴下した。10分後、室温に戻し、さらに湯浴を30℃
にして溶媒を留去した。エタノール（5ml×３）で溶媒
を完全に留去した後、2N−塩酸10mlを加え、20分間加熱
還流した。０℃に冷却後、2N−水酸化ナトリウムで中和
し、湯温40℃で水を留去した。シリカゲルカラムクロマ
トグラフ精製し、標記化合物を340mg（収率70％）を得
た。19 F−NMR（CD3OD，CCl3F基準）：−175.3（ddd,J＝12.
7,28.3,51.0Hz）。1 H−NMR（CD3OD）：δ 1.9−2.8（m,3H）、3.6−4.0
（m,2H）、4.3−5.4（m,3H）、5.85（d,J＝8.6Hz,1
H）、7.98（d,J＝8.6Hz,1H）。
参考例３ １−［３α−フルオロ−２β−ヒドロキシ−４β−ヒド
ロキシメチル−１β−シクロペンチル］チミンの合成。
ロキシメチル−１β−シクロペンチル］チミンの合成。
実施例２で得たアミノジオール270mg（1.8mmol）をN,N
−ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、−25℃に冷却し
た。ここに３−メトキシ−２−メチル−２−プロパノイ
ルイソシアナート（0.4M−ベンゼン溶液、4.5ml,1.8mmo
l）を５分かけて滴下した。10分後、室温に戻し、さら
に湯浴を30℃にして溶媒を留去した。エタノール（5ml
×３）で溶媒を完全に留去した後、2N−塩酸10mlを加
え、20分間加熱還流した。０℃に冷却後、2N−水酸化ナ
トリウムで中和し、湯温40℃で水を留去した。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフ精製し、標記化合物を380mg
（収率82％）を得た。19 F−NMR（CD3OD，CCl3F基準）：−175.0（ddd,J＝12.
7,28.3,51.0Hz）。1 H−NMR（CD3OD）：δ 1.8−2.8（ｍ＋s,δ 2.02（s,3
H）,totally 6H）、3.7−4.0（m,3H）、4.2−4.6（m,2
H）、7.80（br s,1H）。
−ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、−25℃に冷却し
た。ここに３−メトキシ−２−メチル−２−プロパノイ
ルイソシアナート（0.4M−ベンゼン溶液、4.5ml,1.8mmo
l）を５分かけて滴下した。10分後、室温に戻し、さら
に湯浴を30℃にして溶媒を留去した。エタノール（5ml
×３）で溶媒を完全に留去した後、2N−塩酸10mlを加
え、20分間加熱還流した。０℃に冷却後、2N−水酸化ナ
トリウムで中和し、湯温40℃で水を留去した。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフ精製し、標記化合物を380mg
（収率82％）を得た。19 F−NMR（CD3OD，CCl3F基準）：−175.0（ddd,J＝12.
7,28.3,51.0Hz）。1 H−NMR（CD3OD）：δ 1.8−2.8（ｍ＋s,δ 2.02（s,3
H）,totally 6H）、3.7−4.0（m,3H）、4.2−4.6（m,2
H）、7.80（br s,1H）。
参考例４ ［３α−フルオロ−２β−ヒドロキシ−４β−ヒドロキ
シメチル−１β−シクロペンチル］−［2,5−ジアミノ
−６−クロロ−４−ピリミジニル］アミンの合成。
シメチル−１β−シクロペンチル］−［2,5−ジアミノ
−６−クロロ−４−ピリミジニル］アミンの合成。
実施例２で得たアミノジオールの412mg（2.76mmol）を
１−ブタノール（58ml）に溶解し、２−アミノ−4,6−
ジクロロピリミジン906mg（５。52mmol）、トリエチル
アミン770μｌ（5.52mmol）を加え、15時間加熱還流し
た。（反応液を氷冷し、生じた沈殿を濾去して、母液を
減圧下濃縮した。この残渣を酢酸（14ml）に懸濁し、酢
酸ナトリウム三水和物（5.52g）、４−クロロベンゼン
ジアゾニウムクロリド6.4ml（3.2mmol）を加え室温で15
時間撹拌し、生じた沈殿を濾取乾燥した。この沈殿にエ
タノール（2.2ml）、亜鉛末（2.2g）を加え70℃で１時
間撹拌した。反応液を濾過し、母液を減圧下後に水（50
ml）に溶解しエーテルで洗浄した。この水層をアンバー
ライトCG−120（H+型）に吸着させ、水洗した後５％ア
ンモニア水で溶出し、溶出液を減圧下濃縮して標記化合
物を得た（収量120mg）。
１−ブタノール（58ml）に溶解し、２−アミノ−4,6−
ジクロロピリミジン906mg（５。52mmol）、トリエチル
アミン770μｌ（5.52mmol）を加え、15時間加熱還流し
た。（反応液を氷冷し、生じた沈殿を濾去して、母液を
減圧下濃縮した。この残渣を酢酸（14ml）に懸濁し、酢
酸ナトリウム三水和物（5.52g）、４−クロロベンゼン
ジアゾニウムクロリド6.4ml（3.2mmol）を加え室温で15
時間撹拌し、生じた沈殿を濾取乾燥した。この沈殿にエ
タノール（2.2ml）、亜鉛末（2.2g）を加え70℃で１時
間撹拌した。反応液を濾過し、母液を減圧下後に水（50
ml）に溶解しエーテルで洗浄した。この水層をアンバー
ライトCG−120（H+型）に吸着させ、水洗した後５％ア
ンモニア水で溶出し、溶出液を減圧下濃縮して標記化合
物を得た（収量120mg）。
IR（比フィルム）:3300cm-1。
参考例５ ９−［３α−フルオロ−２β−ヒドロキシ−４β−ヒド
ロキシメチル−１β−シクロペンチル］グアニンの合
成。
ロキシメチル−１β−シクロペンチル］グアニンの合
成。
参考例４で製造したピリミジン体300mg（1.03mmol）を
N,N−ジメチルホルムアミド（2ml）に溶解し、トリエチ
ルオルトギ酸エステル（15ml）、濃塩酸（0.5ml）を加
え、室温で15時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に2N
塩酸（20ml）を加え、３時間加熱還流した。この反応液
をアンバーライトCG−120（H+型）に吸着させ、水洗後
５％アンモニア水で溶出し、減圧下濃縮して標記化合物
を得た。収量126mg（43％）。19 F−NMR（CD3OD，CCl3F基準）：−174.2ppm（ddd,J＝1
1.43Hz,32.57Hz,52.00Hz）。1 H−NMR（CD3OD）：δ 1.22−1.83（m,1H）、2.05−2.9
5（m,3H）、3.88（m,2H）、4.35−5,25（m,3H）、9.11
（s,1H）。
N,N−ジメチルホルムアミド（2ml）に溶解し、トリエチ
ルオルトギ酸エステル（15ml）、濃塩酸（0.5ml）を加
え、室温で15時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に2N
塩酸（20ml）を加え、３時間加熱還流した。この反応液
をアンバーライトCG−120（H+型）に吸着させ、水洗後
５％アンモニア水で溶出し、減圧下濃縮して標記化合物
を得た。収量126mg（43％）。19 F−NMR（CD3OD，CCl3F基準）：−174.2ppm（ddd,J＝1
1.43Hz,32.57Hz,52.00Hz）。1 H−NMR（CD3OD）：δ 1.22−1.83（m,1H）、2.05−2.9
5（m,3H）、3.88（m,2H）、4.35−5,25（m,3H）、9.11
（s,1H）。
参考例６ ９−［３α−フルオロ−２β−ヒドロキシ−４β−ヒド
ロキシメチル−１β−シクロペンチル］−2,6−ジアミ
ノプリンの合成。
ロキシメチル−１β−シクロペンチル］−2,6−ジアミ
ノプリンの合成。
参考例４で製造したピリミジン体300mg（1.03mmol）を
N,N−ジメチルホルムアミド（2ml）に溶解し、トリエチ
ルオルトギ酸エステル（15ml）、濃塩酸（0.5ml）を加
え、室温で15時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残
渣に飽和アンモニア−メタノール溶液（10ml）を加え、
70℃で15時間放置した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を
水（5ml）に溶解してアンバーライトCG−120（H+型）に
吸着させ、水洗後５％アンモニア水で溶出した。溶出液
を減圧下濃縮して標記化合物を得た。収量138mg（47
％）。19 F−NMR（CD3OD，CCl3F基準）：−189.13ppm（ｍ）。
N,N−ジメチルホルムアミド（2ml）に溶解し、トリエチ
ルオルトギ酸エステル（15ml）、濃塩酸（0.5ml）を加
え、室温で15時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残
渣に飽和アンモニア−メタノール溶液（10ml）を加え、
70℃で15時間放置した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を
水（5ml）に溶解してアンバーライトCG−120（H+型）に
吸着させ、水洗後５％アンモニア水で溶出した。溶出液
を減圧下濃縮して標記化合物を得た。収量138mg（47
％）。19 F−NMR（CD3OD，CCl3F基準）：−189.13ppm（ｍ）。
Claims (1)
- 【請求項１】下記式［Ｉ］で表わされる３−フルオロ−
２−ヒドロキシ−１−置換−４−ヒドロキシメチルシク
ロペンタン誘導体。 ただし、B:アミノ基あるいはアセトアミド基。 R1：水素原子あるいはアセチル基。 R2：水素原子。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62259646A JPH0798778B2 (ja) | 1987-02-10 | 1987-10-16 | シクロペンタン誘導体 |
| EP88101269A EP0277599A3 (en) | 1987-01-30 | 1988-01-28 | Fluorine containing cyclopentane derivatives and processes for their production |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2729087 | 1987-02-10 | ||
| JP62-27290 | 1987-02-10 | ||
| JP62259646A JPH0798778B2 (ja) | 1987-02-10 | 1987-10-16 | シクロペンタン誘導体 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0156A JPH0156A (ja) | 1989-01-05 |
| JPS6456A JPS6456A (en) | 1989-01-05 |
| JPH0798778B2 true JPH0798778B2 (ja) | 1995-10-25 |
Family
ID=26365195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62259646A Expired - Lifetime JPH0798778B2 (ja) | 1987-01-30 | 1987-10-16 | シクロペンタン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0798778B2 (ja) |
-
1987
- 1987-10-16 JP JP62259646A patent/JPH0798778B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6456A (en) | 1989-01-05 |
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