JPH0156A - シクロペンタン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

］産業上の利用分野１ 本発明は、シクロペンタン誘導体およびその製造法に関
するものである。 Ｅ従来の技術】 含フッ素糖を有するヌクレオシドは、抗腫瘍剤や抗ウィ
ルス剤として知られている。具体的には、３−デオキシ
−３−フルオロフラノシド誘導体　（特開昭５９−１７
５４９８号公報、Ｊ、＾、■ｒｉｇｈｔ他、Ｃａｒｂｏ
ｈｙｄｒａｔｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　１８．３４５−
３４７（＋９７１）参照）等が知られている。しかし、
多く）場合インビトロに比ベインビボでの活性の低下が
みられる。 本発明者らは、この原因を上記化合物のインビボでの化
学的不安定性に起因するものと結論し鋭意検討を行った
結果、カルボサイクリック誘導体の合成に至った。 カルボサイクリック誘導体は、糖のエーテル部の酸素原
子が炭素原子に置き換わったもので、この置換によりグ
リコシド結合が安定になり、生体内での化学的安定性の
向上、さらにホスホリボシルトランスフェラーゼ等の酵
素に対する安定性が向上することが期待できる。カルボ
サイクリック誘導体としては、アリステロマイシン、ネ
ブラノシンなどが知られているが、現在までに含フツ素
カルボサイクリック誘導体は知られていない。

【発明の解決しようとする問題点１ 本発明は、リボースのカルボサイクリック類似体の含フ
ツ素誘導体のうちリボースの３位（カルボサイクリック
体でも３位とする）の水酸基の立体的位置にフッ素原子
を導入すべく研究検討した結果、新規な含フツ素カルボ
サイクリックヌクレオシド誘導体を見い出すに至った。 本発明は、以下この新規なフッ素原子を有するカルボサ
イクリックヌクレオシド誘導体やその合成中間体とその
製造法である。 ［問題点を解決するための手段］ 下記式［Ｎで表わされる３−フルオロ−２−ヒドロキシ
ート置換−４−ヒドロキシメチルシクロペンタン誘導体
。 ト ただし　Ｂ：核酸塩基類の残基、アジド基、アミノ基、
あるいは保護 基のついたアミノ基。 １１、　ｉｌｌ、水素原子、あるいは保護基。 下記式［１１］で表わされるエポキシドをフッ素化剤で
フッ素化して３位にフッ素原子を導入すること１次いで
必要により脱保護、核酸塩基類の形成などを行うことを
特徴とする下記式［１１で表わされる３−フルオロ−２
−ヒドロキシ−１−置換−４−ヒドロキシメチルシクロ
ペンタン誘導体の製造法。 ただし　ｉ：核酸塩基類の残基、アジド基、アミノ基、
保護基のつい たアミノ基。 ＲＩ、　１１：水素原子、あるいは保護基。 ただし　ＲＩ：水素原子、あるいは保護基。 Ｒ３ニアシト基、アミノ基あるいは 保護基のついたアミノ基。 上記式［１１で表わされる化合物は、含フツ素カルボサ
イクリックヌクレオシド類とその合成中間体の両者を含
む。後者は、Ｂが核酸塩基類骨格の残基の一部またはそ
の前駆体となっている場合である。この場合、Ｂは特に
アミノ基、あるいは保護基のついたアミノ基であること
が好ましい。アミノ基の保護基としては、ベンジル基、
アセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基が好ましい、
Ｂの位置は、カルボサイクリックヌクレオレドの置換基
の立体化学が、アラビノフラノシルヌクレオシドのそれ
と一致するために、４位のヒドロキシメチル基とシス、
つまり、β位になければならない。同様に、２位の水酸
基はβ位に、３位のフッ素原子はα位にある。 −Ｒ１，Ｒ２が水酸基の保護基である場合、それらは公
知の水酸基の保護基が適当である。たとえば、トリオル
ガノシリル基　（有機基はアルキル、アリール、あるい
はアルアルキルなど）、アルアルキル基などがある。ア
リール基やアルアルキル基の芳香族はアルキル基やアル
コキシ基などの置換基を有してもよい、また、トリオル
ガノシリル基のケイ素原子に結合する３個の上記有機基
は同一でも互いに異なっていてもよい。具体的には、た
とえば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ
−ブチルジメチルシリル基、フエニルジメチルシリル基
、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、トリチル基
、ジメトキシトリチル基、モノメトシキトリチル基など
の保護基がある。さらに、ある場合にはアルキル基を保
護基として使用しつる。このアルキル基としては低級ア
ルキル基、特にメチル基が適当である。 本発明において核酸塩基類とは、核酸塩基あるいはその
誘導体または核酸塩基類縁体をいう一核酸塩基あるいは
その誘導体とは置換基を有していてもよいプリン類およ
びピリジミン類をいい、その残基（Ｂ）とは置換基を有
していてもよい９−プリニル基および１−ピリミジニル
類をいう。置換基としては、アミノ基、オキソ基、メチ
ル基は勿論、他の置換基、たとえばハロゲン原子、アル
コキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルキルアミノ基、
ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、メルカプト基、
アルキルチオ基、シクロアルキル基、アリール基、アリ
ールオキシ基、アルアルキル基などであってもよい。な
お、ここにおいて、ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素をいい、特に言及しない限り以下においても同様
である。これら置換基の結合位置ｉ、プリン類では２位
、６位、および８位の少なくとも１つ、とリミシン類で
は、２位、４位、および５位の少なくとも１つである。 さらに、環の窒素原子に酸素原子が結合したアミノキシ
ドも有用である。具体的な置換基を有するプリン類とし
ては、たとえば、アゾとン、グアニン、ヒボキサンチン
、キサンチン、２，６−シアミツプリン、６−へロブリ
ン、２−ハロプリン、２．６−シハロプリン、６−アル
キルメチルアモノプリン、６−アシルアミノプリン、ア
デニンｌ−オキシト、アデニン−７−オキシドなどがあ
り、置換基を有するピリミジン類としてはたとえば、ウ
ラシル、シトシン、チミン、５−ハロメチルウラシル、
５−ハロチミン、５−ハロメチルチミン、５−β−ブロ
モビニルチミンなどがある。好ましい核酸塩基あるいは
その誘導体は、ν　　　　　　　　　　　　　　　　　
　特に、アゾ°ニン、グアニン、ヒボキサンチン、キサ
ンチン、２−ハロアデニン、Ｎ６−置換アデニン、２゜
６−シアミツプリン、６−へロブリン、２．６−ジ八ロ
ブリン、ウラシル、シトシン、チミン、５−へロウラシ
ルなどが好ましい。 本発明における上記核酸塩基類縁体とは、プリン類ある
いはピリミジン類に対応する環を有する複素環化合物あ
るいはその誘導体をいい、その残基（Ｂ）とは、プリン
類の９位、ピリジミン類の１位に対応する位置に結合手
を有する残基をいう、このような複素環化合物としては
、核酸塩基の類縁体として公知のものが好ましい。具体
的には、プリン類あるいはピリミジン類の環の窒素原子
の少なくとも１つを炭素原子あるいは窒素原子以外のへ
テロ原子に変換するか、環の炭素原子の少なくとも１つ
を窒素原子あるいは他のへテロ原子に変換するか、また
はそれら変換の両方を行なって得られるような複素環化
合物が好ましい、さらに好ましくは、プリン類の環の１
つの窒素原子（特に、１位、３位あるいは７位の窒素原
子）を炭素原子あるいは酸素原子に変換して得られる複
素環化合物、プリン類の環の１つの炭素原子（特に、２
位、５位あるいは“８位の炭素原子）を窒素原子に変換
して得られる複素環化合物およびこの両変換を行なって
得られる（即ち１つの窒素原子を炭素原子あるいは酸素
原子に変換し、かつ１つの炭素原子を窒素原子に変換し
て得られる）複素環化合物が好ましい、また、ピリミジ
ン類では同一様に３位の窒素原子を炭素原子に変換する
か、５位あるいは６位の炭素原子を窒素原子に変換して
得られる複素環化合物がより好ましい、これら複素環化
合物の誘導体は、前記と同様の置換基を導入した化合物
であり、置換基としては特にアミノ基、オキソ基、ハロ
ゲン原子、メチル基が好ましい、具体的化合物としては
、たとえばグアニンの類縁体である５−アミノ−３，６
−シヒドロー７）１−１．２．３−　トリアジン［４，
５，−ｄｌピリミジン−７−オン（下記構造式第１番目
参照）がある。さらに核酸塩基類縁体の残基の具体例を
下記に示すが、これらに限られるものではない、なお、
化学式下の（）内に対応する核酸塩基を示す。 前記式　［１１で表わされるシクロペンタン誘導体は、
前記式［ｒｌｌで表わされるシクロペンタンポリオール
誘導体よりフッ素化工程を経て製造されることが好まし
い　Ｒ３は、アミノ基、または保護基のついたアミノ基
であることが好ましい、アミノ基の保護基としてはベン
ジル基、アセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基が好
ましい、またその立体位置はβ位でなければならない、
Ｒ′は前記と同様の水酸基の保護基であり、アルキル基
やアルアルキル基、アセチル基、ベンゾイル基、ピバロ
イル基が好ましく、また、ｔ−ブチルジメチルシリル基
などのシリル基であってもよい。 フッ素化は化合物［ｒｌｌのエポキシドの開環反応によ
って行われることが好ましい、フッ素化剤としては、無
水フッ化水素−有機塩基系を用いるか、または無水フッ
化水素が単独で用いら上る。有機塩基としては、第一級
アルキルアミン、第二級アルキルアミン、第三級アルキ
ルアミンであり、アルキル基としては炭素数１からｌＯ
までの直鎖または分岐鎖のものが好ましい。他に、ピロ
リジン、とペラジン、モルホリンなどの環状アミン、ま
た゛アニリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ｍ−フェニ
レンジアミン、ピリジン、メラミン、１．３．５−トリ
アジン、シアヌール酸、塩化シアヌール、２．４．６−
トリフェニル−１，３，５−トリアジンなどの芳香族系
のものも用いられる。無水フッ化水素に対する有機塩基
の当量比は０％から１００％まで任意に用いることがで
きる。好ましくは１％から５０％が用いられる。 溶媒は脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，１．
２−トリクロロ−１，２，２−トリフルオロエタンなど
のハロゲン系溶媒が用いられる。好ましくは、ハロゲン
系溶媒が用いられる。 彼応温度は、−１００℃から溶媒還流温度まで用いられ
るが、好ましくは、０℃から室温付近の温度で行われる
。 前記式　［１１］は既知化合物であり、（Ｓ。 Ｄａｌｕｇｅ、　Ｒ，Ｖｉｎｃｅ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　
Ｃｈｅｍ、　、　４３．２３１１　（１９７８）、立体
特異的に合成することができる。 核酸塩基類の残基の骨格形成は種々の方法で行いつる。 たとえば、文献　（Ｓ、　Ｄａｌｕｇｅ他、Ｊ、０’ｒ
ｇ、Ｃｈｅｍ、、　４３．２３１１　（＋９７８）、　
Ｙ、Ｆ、Ｓｈｅａｌｙ他、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏ
ｃ、、　９１，３０７５　（１９６９）、Ｙ、　Ｆ。 ５ｈｅａｌｙ他、Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　ｃｈ
ｅｍ、、　　＋３．１０１５（１９７６））記載の方法
などを採用しつる。この方法は、例えばアデノシンの場
合５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンと式［１］
　　（Ｒ’とＲ２が水素原子、Ｂがア麺）基の場合）を
トリエチルアミン存在下反応させジアミノピリミジン誘
導体としたのち、オルトギ酸エチルを用いてプリン骨格
を形成するものである。プリン環６位の塩素原子はアン
モニアで処理してアデノシンに変換できる。 ［実−流側１ 実施例１ ４β−アセトアミド−３β−ヒドロキシ−２ａ−フルオ
ロ−１β−シクロペンタン　メチルアセタート　１式［
ＩｌでＲ′がアセチル基、Ｒ２が水素原子、Ｂがアセト
アミド基である化合物】の合成。 ４β−アセトアミド−２β、３β−エポキシシクロベン
タン−１β−メチルアセタート【式［１１１でＲ′がア
セチル基、Ｒ３がアセトアミド基である化合物］　　７
．Ｏｇ（３２，Ｏｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００
ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。 ７０％フッ化水素−ピリジン（１８ｍｌ）を５分かけて
滴下した。２時間後、反応混合物を飽和炭酸カリウム水
溶麹に加え、ジクロロメタンで抽出した。カラムクロマ
ト精製し、標記のα−フルオロアルコール５．８７ｇ（
収率７７％）を得た。 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ　１．４−１．６（
ｍ、Ｉｌ、　２．００（８，３旧、２．０７　（ｓ、　
３旧、２．１−２．４　（ｍ、　２旧、　４．０７（ｄ
、　Ｊ　＝　６．８Ｈｚ、　２旧、４．　ｌ−５，１，
（ｍ、　４旧、６．５２　（ｄ、　ＪＴ＝　７．２Ｈｚ
、　ＩＨＩ　。 ”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ！３）　：　（ＣＦＣｌ、基？ｌ
）　　−１７９，９（ｄｄｄ、Ｊ・５θ、３．２７．８
．　Ｉｌ、７Ｈｚ）。 実施例２ ９−［３ａ−フルオロ−２β−ヒドロキシ−４β−ヒド
ロキシメチル−１β−シクロペンチル］−６−アミノプ
リン１式［１１でＲ１，Ｒ２が水素原子、Ｂがアデノシ
ン残基である化合物ｌの合成。 実施例１で示したα−フルオロアルコール５、８７ｇ　
（２６，３ｍｍｏｌ）をメタノール（１４２ｍ監）に溶
解し、　２Ｎ−ＨＣＩ　（１４２ｍｌ）を加え、１時間
加熱還流した。メタノールを留去し、Ｄｉａｉｏｎ　５
Ａ−２１Ａ　ＯＨ−型（３００ｍ１）を通して中和し、
溶媒を留去してアミノジオール°３．６ｇ　　（収率９
２％）を得た。 ”Ｆ−ＮＭＲ（０１０）　　：　（ＣＣＩＳＦ基準）　
　−１８１，０（ｄｄｄ、　Ｊ−１５，２，２８，８，
５１，８Ｈｚ）　。 上側で得たアミノジオール０．７３ｇ（４，９ｍｍｏｌ
）を！−ブタノール（６０ｍｌ）に溶解し、５−アミノ
−４，６−ジクロロピリジン２．０ｇ（＋２．２　ｍｍ
ｏｌ）、トルエチルアミン３．５ｍｌを加え、２日間加
熱還流した。溶媒を留去し、クロロホルム−水（１：Ｉ
）で抽出し、水層をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＣＧ−１２０
（Ｈ”型）（１（１ｍｌ）に吸着させ、０．３％−アン
モニア水（約３００ｍ１）で溶出し、ジアミノピリジン
０．９７ｇ（収率９７％）を得た。 １’Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ、＋ＯＤ）　　：　（ＣＣ１，Ｆ
基準）　　−１７９，１（ｄｄｄ、Ｊｉ６．ｌ、　２７
．２．４１．５Ｈｚ）。 上で得たジアミノピリジン２５６ｍｇ　（１，０ｍｍｏ
ｌ）をオルトギ酸エチル２５ｍ１に溶解し、濃縮塩酸（
０，６ｍ１）を加えて室温で１８時間攪拌した。溶媒を
留去してクロロプリン体１８２ｍｇ　（収率６８％）を
得た。 ”Ｆ−ＮＭＲ（ａｃｒｔｏｎｅ−ｄａ）　：　（ＣＣＩ
ａＦ基準）−１７５，３（ｄｄｄ、Ｊｌ１１２．３．２
６．４．５０．８Ｈｚ）。 ’ｆｌ−ＮＭＲ（ａｃｒｔｏｎｅ−ｄａ）　　：δ　２
．０−２．２３　（ｍ、　２旧、２、３−４．０　（ｍ
、　６８）　、　４．５−５．５　（ｍ、　２Ｈ）、８
．５９　（ｓ、　＋８）　。 ８、７３　（ｓ、　ＩＨ）。 クロロプリン体１２５ｍｇ（（１，４７ｍｍｏυに１℃
で飽和したアンモニア−メタノール溶液（１０ｍｌ）を
加〜え、オートクレーブ中１００℃で１８時間加熱した
後、冷却、低沸点物を留去した。　ＩＮ−ＨＣＩ（５ｍ
ｌ）を加え、室温で３時間攪拌の後、溶媒を留去し、逆
相Ｃ−１８シリカゲ、ルカラムクロマト精製して、フル
オロアデノシン７３ｍｇ　（収率６３％）を得た。 融点　２０Ｇ−２１０℃（分解）。 ”Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａｌ　　：　（ＣＣＩ２Ｆ
基準）−１７１，８（ｄｄｄ、Ｊ富１２．６．　２２．
２．　５０．０＋ｌｚ）。 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　　：δ　２．０−３
．０　（ｍ、　３旧、３．０−５．２　（ｍ、　６旧、
５．４−５．６　（ｍ、　１旧、７．１６（ｂｒｓ。 ２１１）　、　　８．１３　（ｂｒｓ、　２Ｈ）　。 実施例３ １−［３ａ−フルオロ−２β−ヒドロキシ−４β−ヒド
ロキシメチル−１β−シクロペンチル１ウラシル［式［
１１でＲ１，Ｒ１が水素原子、Ｂがウラシル残基である
化合物］の合成。 実施例２で示したアミノジオール３００ｍｇ　（２，０
ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍ１に
溶解し、−２５℃に冷却した。ここに３−エトキシ−２
−ブーロベノイルイソシアナート（０，４Ｍ−ベンセン
溶液、５．０ｍｌ、　２．０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴
下した。 １０分後、室温に戻し、さらに湯浴３０℃にして溶媒を
留去した。エタノール（５ｍＬＸ３）で溶媒を完全に留
去した後、２Ｎ−塩酸１０ｍ１を加え、２０分間加熱還
流した。０℃に冷却後、２Ｎ−水酸化ナトリウムで中和
し、湯度４０℃で水を留去した。シリカゲルカラムクロ
ぐトゲラフ精製し。 表掲化合物を３４０ｍｇ　　（収率７０％）得た。 ”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、ＣＣｌ３Ｆ基準）ニー　１
７５．３　　（ｄｄｄ、Ｊ１２．７．　２８．３．　５
１．０１１ｚ）。 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：　δ　１．９−２．８　
（ｍ、３）り、３．６−４．０（ｍ、２１１）、４．３
−５．４（ｍ、３）１１．５．８５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ。 ＩＨ）　、　７．９８　（ｄ、　Ｊ・８．６Ｈｚ、　ｌ
　Ｈ）　。 実施例４ １−【３　ａ−フルオロ−２β−ヒドロキシ−４β−ヒ
ドロキシメチル−１β−シクロペンチルｌチミン［式［
１１でＲ１，Ｒ１が水素原子、Ｂがチミン残基である化
合物１の合成。 実施例２で示したアミノジオール２７０ｍｇ（１，８ｍ
ｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍ１に溶
解し、−２５℃に冷却した。ここに３−メトキシ−２−
メチル−２−プロパノイルイソシアナート（０，４Ｍ−
ベンゼン溶液、４．５ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）を５分か
けて滴下した。１０分後、室温に戻し、さらに湯浴な３
０℃にして溶媒を留去した。エタノール（５ｍｌ×３）
で溶媒を完全に留去した後、２Ｎ−塩酸１０ｍ１を加え
、２０分間加熱還流した。Ｏ’Ｃに冷却後、２Ｎ−水酸
化ナトリウムで中和し、湯温４０’Ｃで水を留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフ精製し、表掲化合物を
３８０ｍｇ　　（収率８２％）得た。 ’　”Ｆ４ＭＲ（ＣＤｓＯＤ、　ＣＣ１５Ｆ基準）ニー
１７５．０　（ｄｄｄ、Ｊ嵩１２．７．２８．３．５１
．０１（ｚ）。 鳳）１−ＮＭＲ（ＣＤｓ　ｏｏ＋　：　δ　１．８−２
．８　（ｍｉｓ、　　δ　２．０２　（ｓ、　３　旧。 ｔｏｔａｌｌｙ　６旧、３．７−４．０　（ｍ、３Ｈ）
、４．２−４．６（ｍ、　２１１）　、　７．８０　（
ｂｒ　ｓ、　ＩＨＩ　。 実施例５ １−［３ａ−フルオロ−２β−ヒドロキシ−４β−ヒド
ロキシメチル−１β−シクロペンチル］−５−ヨードウ
ラシル［式［１１でＲ１，Ｒ＊が水素原子、Ｂ−６１５
−ヨードウラシル残基である化合物ｌの合成。 実施例３で製造したウラシル誘導体８２０ｍｇ（３，４
ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（１０ｍｌ）に溶解し、４−
ジメチルアミノビリジン（５ｍｇ）　、無水酢酸（１ｍ
ｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。反応液を０．５Ｍ
リン酸二水素カリウム水溶液（６０ｍｌ）にあけ、クロ
ロホルム（６０ｍｌ）で抽出した。クロロホルム層を硫
酸マグネシウムで乾燥した後に減圧上濃縮し、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製した。収量１．１３
ｇ（＋００　）％。 このアセチル体５６０ｍｇ（１，７ｍｍａｌｌを酢酸（
１０ｍｌ）に溶解し、ヨウ素２２０ｍｇ　（０，８７ｍ
ｍｏｌ）を加え、ヨウ素の色が消振するまで発煙硝酸を
加えた。この反応液を減圧上濃縮し、残渣をクロロホル
ム（５０ｍｌ）に溶解し、飽和重曹水（５０ｍｌ）で２
回洗浄した。クロロホルム層を減圧上濃縮した後にエタ
ノール（３０ｍｌ）溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム（
３０ｍｌ）を加え水冷下で２０分間攪拌した０反応液−
は２Ｎ−塩酸で中和した後に減圧上濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフ精製し、表掲化合物を得た。収量
（３５％）。 ”　”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ、　ＣＣ１１Ｆ基準）ニ
ー１９２．７ｐｐｍ　（ｄｔ、Ｊ−２０，００Ｈｚ、　
５４．８６Ｈｚ）。 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：δ１．２４−１．９６
　（ｍ、　３Ｈ）　、　３．９２（ｂｄ、　Ｊｌ１４．
６３）１ｚ、　２Ｈ）　、　４．４３　（ｍ、　ＩＨ）
　。 ４、５０−５．５２　（ｍ、　２Ｈ）　、　７．９５　
（ｄ、　Ｊ麿１．８０Ｈｚ、　ＩＨＩ　。 実施例６ １−［３α−フルオロ−２β−ヒドロキシ−４β−ヒド
ロキシメチル−１β−シクロペンチルアミンシン［式［
１１でＲ１，Ｒ１が水素原子、Ｂがシトシン残基である
化合物ｌの合成。 上記実施例５の製造過程で生成したしたアセチル体５６
０ｍｇ　’（１，７ｍｍｏ１）を無水アセトニトリル（
１０ｍｌ）に溶解し、２−メシチレンスルホニルクロリ
ド１．０８ｇ　（５，１ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分
間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後に飽和アンモニ
ア−メタノール溶液（１０ｍｌ）を加え室温で１５時間
攪拌した。この反応液を減圧下濃縮し、５０％メタンー
ル水（１０ｍｌ）に溶解した後にアンバーライトＣＧ−
１２０（）ｌ”型）に吸着させ、水洗後５％アンモニア
水で溶出した。溶出液を減圧下濃縮し、表掲化合物を得
た。収量３１０ｍｇ　（７７％）。 ”　Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、　ＣＣ１５Ｆ基準）ニー
１７４．３ｐｐｍ　（ｄｄｄ、Ｊ＝ＩＩ２．０ＯＨｚ、
２９．７１Ｈｚ。 ５２、５７Ｈｚ）　。 ’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ）　：　　５１．９６−２
．６８　（ｍ、　３Ｈ）　、　３．８８　（ｂｄ。 Ｊ□４．９７Ｈｚ、　２Ｈ）　、　４．２８−４．６４
　（ｍ、　ＩＩＩ）　。 ５、００−５．４２　（ｍ、　２１１）　、　６．０８
　（ｄ、　Ｊ雪５．１４Ｈｚ、　Ｉｌｌ　。 ？、　９８　（ｄ、　Ｊｌ１５．１４Ｈｚ、　［１）　
。 実施例７ ［３α−フルオロ−２０−ヒドロキシ−４β−ヒドロキ
シメチル］−［２，５−ジアミノ−６−クロロ−４−ピ
リミジニル］アミンの合成。 ３ａ−フルオロ−２β−ヒドロキシ−４β−ヒドロキシ
メチル−１β−シクロペンチルアミン（実施例２）　４
１２ｍｇ（２，７６ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（５８
ｍｌ）に溶解し、２−アミン−４，６−ジクロロピリミ
ジン９０６ｍｇ（５，５２ｍｍａｌｌ　、トリエチルア
ミン７７″０μｌ　（５，５２ｍｍｏｌ）を加え、　１
５時間加熱還流した。反応液を水冷し、生じた沈殿を濾
去して、母液を減圧下濃縮した。この残渣を酢酸（１４
ｍｌ）　。 水（１４ｍｌ）に懸濁し、酢酸ナトリウム３水和物（５
，５２ｇ）　、　４−クロロペンセンジアゾニウムクロ
リド６、４ｍｌ　（３，２ｍｍｏｌ）を加え室温で１５
時間攪拌し、生じた沈殿を濾取乾燥した。この沈殿にエ
タノ−（２，２ｍ１）　、　　亜鉛末（２，２ｇ）を加
え７０℃で１時間攪拌した。反応液を濾過し、母液を減
圧上後に水（５０ｍｌ）に溶解しエーテルで洗浄した。 この水層をアンバーライトＣＧ−１２０（）ｌ”型）に
吸着させ、水洗した後５％アンモニア水で溶出し、溶出
液を減圧下濃縮して表掲化合物を得た。 収量１２０ｍｇ。 ＩＲ（フィルム）　３３００ｃｍ−’ 実施例８ ９−［３ａ−フルオロ−２β−ヒドロキシ−４β−ヒド
ロキシメチル−１β−シクロペンチルコグアニン［式［
１１でＲ’、　Ｒ”が水素原子、Ｂがグアニン残基であ
る化合物１の合成。 演流側７で製造したピリミジン体３００ｍｇ　（１，０
３ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ
）に溶解し、トリエチルオルトギ酸エステル（１５ｍｌ
）、濃塩酸（０，５ｍ１）を加え、室温で１５時間攪拌
した。反応液を濃縮し、残渣に２Ｎ塩酸（２０ｍｌ）を
加え、３時間加熱還流した。この反応液をアンバーライ
トＣＧ−１２０（）Ｉ”型）に吸着させ、水洗後５％ア
ンモニア水で溶出し、減圧下濃縮して表掲化合物を得た
。 収ｆｆｉ　１２６ｍｇ　（４３％）。 ”　Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、　ＣＣＩＩＦ基準）ニー
１７４．２ｐｐｍ（ｄｄｄ、Ｊ−１１，４３１１ｚ、３
２．５７）１ｚ。 ５２．００Ｈｚ）。 ’１１−ＮＭＲ（ＣＤ３００）：　　６１．２２−１．
８３　（ｍ、　Ｉ　）Ｉ）　。 ２、０５−２：９５　（ｍ、　３旧、　３．８８　（ｍ
、　２）１）　、　４．３５−５．２５（ｍ、　３）１
）　、　　９．１１　（ｓ、　ＩＨ）実施例９ ９−【３α−フルオロ−２β−ヒドロキシ−４β−ヒド
ロキシメチル−１β−シクロペンチル］−２，６−ジア
ミツプリン［式［１１でＨｔ、　Ｈｚが原素原子、Ｂが
２．６−シアミツブリン残基である化合物１の合成。 実施例７で製造したピリミジン体３００ｍｇ　（１，０
３ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ
ｌ　に溶解し、トリエチルオルトギ酸エステル（１５ｍ
ｌ）１、濃塩酸（０，５ｍ１）を加え、室温で１５時間
攪拌した。こ９反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和アン
モニア−メタノール溶液（１０ｍｌ）を加え、７０℃で
１５時間放置した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を水（
５ｍｌ）に溶解してアンバーライトＣＧ−１２０（ＨＩ
型）に吸着させ、水洗後５％アンモニア水で溶出した。 溶出液を減圧上濃縮して表掲゛化合物を得た。 収量１３８ｍｇ　（４７％）。 Ｉ″Ｆ−ＮＭＲｔｃｔ＋Ｌｏｏ、　ＣＣＩ、Ｆ基準）　
：　−ｌ　８９．１３ｐｐｍ　（ｍ）実施例１０ ５−アミノ−３，６−シヒドロー３−［３α−フルオロ
−２β−ヒドロキシ−４β−ヒドロキシメチル−１β−
シクロペンチル］　−７８−１，２，３−トリアゾロ［
４，５−ｄ　］ピリミジン−７−オンの合成洟流側７で
製造したピリミジン体３００ｍｇ　（１，０３ｍｍｏ１
）をＩＮ塩酸（２，５ｍ１）に溶解し、亜硝酸ナトリウ
ム（６５ｍｇ）を加え水冷下で１時間攪拌した。反応液
をダイヤイオン５Ａ−２１４（ＯＨ型）に通し、ここへ
２Ｎ塩酸を加え３時間加熱還流した。この反応液をアン
バーライトＣＧ−１２０（Ｈ”型）に吸着させ、水洗後
５％アンモニア水で溶出した。溶出液を減圧上濃縮して
表掲化合物を得た。収量１２１ｍｇ。 １　”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ２０Ｄ、　ＣＣｌ３Ｆ基準）ニ
ーｌ？８．８ｐｐｍ（ｄｄｄ、　　、ｌ’１４．２９１
１ｚ、３２．００）１ｚ。 ５４．５７Ｈｚ）。 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：　　δ２．　ｌ　２−
２．８９　（ｍ、　３１１）　。 ３、８２　［ｄ、　Ｊ１１６．１７Ｈｚ、　２Ｈ）　、
　４．１０−４．３８（ｍ、　１）１）　、’　４．６
２−５．５４　（ｍ、　２旧。 ［発明の効果］ 本発明の製造法により含フツ素ヌクレオシドのカルボサ
イクリック体を立体特異的に合成することができる。ま
た、カルボサイクリック体にすることにより含フツ素ヌ
クレオシドが有して−いる化学的安定性の低さを改善す
ることができる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式［ I ］で表わされる３−フルオロ−２−
   ヒドロキシ−１−置換−４−ヒドロキシメチルシクロペ
   ンタン誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ただしＢ：核酸塩基類の残基、アジド 基、アミノ基、あるいは保護 基のついたアミノ基。 Ｒ＾１、Ｒ＾２：水素原子、あるいは保護基。
2. （２）下記式［II］で表わされるエポキシドをフッ素化
   剤でフッ素化して３位にフッ素原子を導入すること、次
   いで必要により脱保護、核酸塩基類骨格の形成などを行
   うことを特徴とする下記式［ I ］で表わされる３−フ
   ルオロ−２−ヒドロキシ−１−置換−４−ヒドロキシメ
   チルシクロペンタン誘導体の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［ I ］ ただしＢ：核酸塩基類の残基、アジド 基、アミノ基、あるいは保護 基のついたアミノ基。 Ｒ＾１、Ｒ＾２：水素原子、あるいは保護基。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［II］ ただしＲ＾１：水素原子、あるいは保護基。 Ｒ＾３：アジド基、アミノ基あるいは 保護基のついたアミノ基。