JPH0799994A

JPH0799994A - 光学活性［４］（１，２）フェロセノファン類の製造方法

Info

Publication number: JPH0799994A
Application number: JP3444592A
Authority: JP
Inventors: Taeko Izumi; 多恵子泉; Akira Kasahara; 晃笠原
Original assignee: Kawaken Fine Chemicals Co Ltd
Current assignee: Kawaken Fine Chemicals Co Ltd
Priority date: 1992-01-24
Filing date: 1992-01-24
Publication date: 1995-04-18

Abstract

(57)【要約】【目的】光学活性［４］（１，２）フェロセノファン
類の製造方法を提供する。【構成】一般式（Ｉ）【化１】（Ｉ）で表されるラセミ体の化合物をエステラーゼまたはリパ
ーゼの存在下カルボン酸エステルと反応させて、ラセミ
体の何れか一方の光学活性体をエステルとし、対掌体の
アルコールをそのまま残し、それらを分離することによ
り、それぞれの光学活性体を得る。また、ラセミ体のエ
ステルをエステラーゼまたはリパーゼの存在下、不斉加
水分解しラセミ体の何れか一方の光学活性体をアルコー
ルとし、対掌体のエステルをそのまま残し、それらを分
離することにより、それぞれの光学活性体を得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】光学活性フェロセン類は、不斉還
元金属錯体触媒の修飾に用いられていることが知られて
いる(T.Hayashi, et. al.,Bull.Chem.Soc. Jpn.,53,113
8(1980).) 光学活性［４］（１，２）フェロセノファン
類においても有機金属錯体触媒の修飾剤としての同様な
利用分野が考えられ、不斉還元、不斉合成の触媒への利
用が期待される。

【０００２】

【従来の技術】光学活性［４］（１，２）フェロセノフ
ァン類として知られているのは、（５Ｒ，９Ｓ）−１−
ｅｎｄｏ−ヒドロキシ［４］（１，２）フェロセノファ
ン、（５Ｒ，９Ｓ）−１−ケト［４］（１，２）フェロ
セノファン，（４Ｓ，９Ｓ）−１−ケト−４−メチル
［４］（１，２）フェロセノファン，（４Ｒ，９Ｓ）−
４−メチル［４］（１，２）フェロセノファン，（５
Ｒ，９Ｓ）［４］（１，２）フェロセノファン−１−エ
ンなどが知られている(H.Falk, K.Schoegl, Monatsch.
Chem.,96,266,1066 (1965).) 。しかし、これらのもの
はいずれも光学活性な（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルフェ
ロセン−１−カルボン酸またはその誘導体を出発原料と
して化学的に合成されたもので(H.Falk, K.Schoegl, M
onatsch. Chem.,96,266,1066 (1965).) 、リパーゼ、エ
ステラーゼなどによる発酵法による製造方法はまだ知ら
れていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従来の光学活性［４］
（１，２）フェロセノファン類の製造方法は、他の光学
活性なフェロセン化合物を出発原料として、数工程に渡
る煩雑な方法によって製造されてきたが、本発明は
（±）−１−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ［４］（１，２）フ
ェロセノファンをエステラーゼまたはリパーゼの存在
下、エステル化することにより、また（±）−１−ｅｎ
ｄｏ−ヒドロキシ［４］（１，２）フェロセノファンの
エステルをエステラーゼまたはリパーゼの存在下、加水
分解することにより、簡便かつ大きな熱エネルギーを必
要としない方法での光学活性［４］（１，２）フェロセ
ノファン類の製造方法を提供するものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、一般
式（Ｉ）

【化７】（Ｉ）で表わされるラセミ体の化合物をエステラーゼまたはリ
パーゼの存在下、一般式（ＩＩ）Ｒ₁ ＣＯ₂ Ｒ₂ （ＩＩ）（式中、Ｒ₁ は炭素数１ないし２４のアルキル基または
アルケニル基、アルキニル基を表し、Ｒ₂ は水素または
炭素数１ないし３のアルキル基またはアルケニル基を表
し、グリセライドも含まれる。）で表されるカルボン酸
エステルと反応させ、一般式（ＩＩＩ）

【化８】（ＩＩＩ）（式中、Ｒ₁ は前記に同じ）で表される光学活性なエス
テルを生成せしめ、一般式（ＩＶ）

【化９】（ＩＶ）で表される対掌体の光学活性なアルコール体とに分割
し、それぞれの光学活性体を分離採取することを特徴と
する光学活性［４］（１，２）フェロセノファン類の製
造方法および、一般式（Ｖ）

【化１０】（Ｖ）（式中、Ｒ₁ は前記に同じ）で表されるラセミ体の化合
物をエステラーゼまたはリパーゼの存在下、不斉加水分
解し、一般式（ＶＩ）

【化１１】（ＶＩ）で表される光学活性なアルコール体を生成せしめ、一般
式（ＶＩＩ）

【化１２】（ＶＩＩ）で表される対掌体の光学活性なエステルとに分割し、そ
れぞれの光学活性体を分離採取することを特徴とする、
光学活性［４］（１，２）フェロセノファン類の製造方
法である。

【０００５】本発明で製造できる［４］（１，２）フェ
ロセノファン類を具体的に例示すれば、（＋）−（５
Ｒ，９Ｓ）−１−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ［４］（１，
２）フェロセノファン、（−）−（５Ｓ，９Ｒ）−１−
ｅｎｄｏ−ヒドロキシ［４］（１，２）フェロセノファ
ン、（４Ｓ，９Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチル
［４］（１，２）フェロセノファン、（４Ｒ，９Ｒ）−
１−ヒドロキシ−４−メチル［４］（１，２）フェロセ
ノファン、などが挙げられる。

【０００６】本発明の出発原料となる一般式（Ｉ）の
（±）-1-endo-ヒドロキシ［４］（１，２）フェロセノ
ファン類は、既に公知の方法で製造できる(H.Falk, O.H
ofer,K.Schoegl, Monatsch. Chem.,95,576 (1964).)。
すなわち、［４］フェロセニル酪酸クロリドをフリーデ
ルクラフツ反応で閉環して１−ケト［４］（１，２）フ
ェロセノファンとした後、水素化アルミニウムリチウム
で還元して製造することができる。

【０００７】本発明で使用されるリパーゼは、市販のリ
パーゼＰＳ、豚膵臓リパーゼ、キャンディダ・シリンド
ラッセのリパーゼＭＹ、リパーゼＭ１０、リパーゼＯ
Ｆ、リパーゼＰ６７９、セルラーゼなどのいずれでも使
用可能であり、リポザイムのような高分子に固定した固
定化リパーゼも使用できる。

【０００８】また、動物、植物エステラーゼを用いるこ
ともでき、これらの具体的エステラーゼとしては、ステ
アブシン、パンクレアチン、豚肝臓エステラーゼ、Wnea
t Germエステラーゼ、が挙げられる。

【０００９】アルコール体のエステル化反応により、原
料の（±）−アルコール（Ｉ）の光学活性体のいずれか
一方がエステル化されて光学活性なエステル（ＩＩＩ）
が反応生成物として生成し、原料化合物のうちの他方の
光学活性体としてのアルコール体（ＩＶ）がエステル化
残としてそのまま残存することになり、結局、エステル
化生成物およびエステル化残としてのアルコール体との
二種の光学活性な化合物が同時に得られる。エステル化
生成物としてのエステル体（ＩＩＩ）をアルカリ加水分
解すると、先に得られた光学活性なエステル化残として
のアルコール体（ＩＶ）とは立体配置が反対な光学活性
アルコール体を容易に得ることができる。

【００１０】このようなエステル化反応の終了後、反応
液をトルエン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、
エチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタンなどの
溶媒により抽出処理し、有機層から溶媒を留去した後、
濾液残さをカラムクロマトグラフィーで処理するなどの
方法により、光学活性なアルコール類とエステル類とに
分離することができる。

【００１１】不斉加水分解反応は、原料のエステル類
（Ｖ）と上記酵素もしくは微生物の混合物を、通常緩衝
液中で激しく攪拌することによって行われる。緩衝液と
しては、通常用いられるリン酸ナトリウム、リン酸カリ
ウムのごとき無機酸塩の緩衝液、または酢酸ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウムのごとき有機酸塩の緩衝液など
が用いられ、そのｐＨは、好アルカリ性菌の培養液やア
ルカリ性エステラーゼではｐＨ８〜１１、好アルカリ性
でないエステラーゼではｐＨ５〜８が好ましい。濃度は
通常０．０５〜２Ｍ、好ましくは０．０５〜０．５Ｍの
範囲である。反応温度は、通常１０〜６０℃であり、反
応時間は一般的には１０〜７０時間であるが、これに限
定されることはない。

【００１２】エステル体の加水分解により、原料の
（±）エステル（Ｖ）の光学活性体のいずれか一方が加
水分解されて光学活性なアルコール（ＶＩ）が加水分解
生成物として生成し、原料化合物のうちの他方の光学活
性体であるエステル（ＶＩＩ）が加水分解残としてその
まま残存することになり、結局加水分解生成物および加
水分解残としてのエステル体との二種の光学活性な化合
物が同時に得られる。加水分解残としてのエステル体
（ＶＩＩ）をアルカリによって加水分解を行うと、先に
得られた酵素加水分解生成物である光学活性なアルコー
ル（ＶＩ）とは立体配置が反対な光学活性アルコールを
容易に得ることができる。なお、この不斉加水分解反応
の際、緩衝液に加えてトルエン、クロロホルム、メチル
イソブチルケトン、ジクロロメタンなどの反応に不活性
な有機溶媒を使用することもでき、これらを使用するこ
とにより不斉加水分解を有利に行うことができる。

【００１３】以下、実施例により本発明をさらに詳細に
説明する。

【実施例】

実施例１（±）−１−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ［４］（１，２）フ
ェロセノファン２．２８ｇ，酢酸ビニルエステル２．８
ｇをジイソプロピルエーテル３０ｍｌに溶かしリパーゼ
ＰＳ（天野製薬製）２．２ｇを加え２３℃にて２４時間
攪拌した。エーテル抽出後、エーテル層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗い、乾燥、溶媒
の留去後、残留物をベンゼン−クロロホルム（２：１）
を溶離液としてカラムクロマトグラフで生成した。第一
溶出液より（＋）−（１Ｒ，５Ｒ，９Ｓ）−１−ｅｎｄ
ｏ−アセトキシ［４］（１，２）フェロセノファン、ｍ
ｐ４６−５０℃，［α］_D ²⁰ ＋２５７．８°（ｃ０．
９２ｉｎＥｔＯＨ），ｅｅ８１％を得た。収率４０
％。第二溶出液より（−）−（１Ｓ，５Ｓ，９Ｒ）−１−ｅ
ｎｄｏ−ヒドロキシ［４］（１，２）フェロセノファ
ン、暗赤色オイル［α］_D ²⁰ −２８．８０、ｅｅ６７％
（ｃ０．９０ｉｎＥｔＯＨ）を得た。収率５６％

【００１４】実施例２（±）−１−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ［４］（１，２）フ
ェロセノファン２．２８ｇ，酢酸ビニルエステル２．８
ｇをジイソプロピルエーテル３０ｍｌに溶かしリポザイ
ム（ノボインダストリー製）２．２ｇを加え、実施例１
と同様に反応させ（２３℃、２４時間）、更に実施例１
と同様に操作し、第一溶出液より（＋）−（１Ｒ，５
Ｒ，９Ｓ）−１−ｅｎｄｏ−アセトキシ［４］（１，
２）フェロセノファン、ｍｐ４６−５０℃，［α］_D ²⁰
＋２９８．２°（ｃ１．３８ｉｎＥｔＯＨ），ｅｅ
８０％を得た。収率３０％。第二溶出液より（−）−（１Ｓ，５Ｓ，９Ｒ）−１−ｅ
ｎｄｏ−ヒドロキシ［４］（１，２）フェロセノファ
ン、暗赤色オイル［α］_D ²⁰ −２１．８３、ｅｅ５１％
（ｃ１．０２ｉｎＥｔＯＨ）を得た。収率５１％

【００１５】実施例３（±）−１−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ［４］（１，２）フ
ェロセノファン４００ｍｇ、ｎ−酪酸無水物０．２４ｍ
ｌ、ジイソプロピルエーテル２０ｍｌ、リパーゼＰＳ８
００ｍｇをモレキュラシーブＡ４００ｍｇの存在下、
実施例１と同様に反応させ（２３℃、２４時間）、更に
実施例１と同様に操作し、第一溶出液より（＋）−（１
Ｒ，５Ｒ，９Ｓ）−１−ｅｎｄｏ−ブチリルオキシ
［４］（１，２）フェロセノファン、黄赤色オイル、
［α］_D ²⁰ ＋２７１．８°（ｃ０．７８ｉｎＥｔ
ＯＨ）収率３８％、光学純度９９％ｅｅ｛加水分解し
（＋）−（１Ｒ，５Ｒ，９Ｓ）−１−ｅｎｄｏ−ヒドロ
キシ［４］（１，２）フェロセノファン、［α］_D ²⁰ ＋
４２．４５°（ｃ０．６４ｉｎＥｔＯＨ）に導き
光学純度を決定した。（文献値［α］_D ²⁰ ＋４３°）｝
を得た。第二溶出液より（−）−（１Ｓ，５Ｓ，９Ｒ）
−１−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ［４］（１，２）フェロセ
ノファン、［α］_D ²⁰ −３０．７°、光学純度７１％ｅ
ｅ｛文献値［α］_D ²⁰−４３°｝を得た。

【００１６】実施例４原料の１−ｅｎｄｏ−アセトキシ［４］（１，２）フェ
ロセノファン２４８mgを、リン酸バッファー（ｐＨ７．
２）４０ｍｌ、ヘキサン５ｍｌ，ポリビニルアルコール
０．８ｇ、および豚肝臓エステラーゼ２００単位（０．
０３ｍｌ）と共に２０℃にて激しく攪拌した。反応終了
後、反応混合物をクロロホルム３００ｍｌにて抽出し
た。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水の順で洗い、乾燥後、溶媒を減圧下で濃縮し、残さを
ベンゼン−クロロホルム（１：２）混合溶媒を溶離液と
してカラムクロマトグラフ法により精製して、第一溶離
液より（−）−（１Ｓ，５Ｓ，９Ｒ）−１−ｅｎｄｏ−
アセトキシ［４］（１，２）フェロセノファン｛橙赤色
結晶、ｍｐ４６−４９℃，［α］_D ²⁰ −２６６°（ｃ
０．７８ｉｎＥｔＯＨ）、収率３４％｝を得た。第二溶離液より（＋）−（１Ｒ，５Ｒ，９Ｓ）−１−ｅ
ｎｄｏ−ヒドロキシ［４］（１，２）フェロセノファン
｛暗赤色オイル、［α］_D ²⁰ ＋３２．８°（ｃ０．８１
ｉｎＥｔＯＨ）、ｅｅ７６．３％（文献値［α］_D
²⁰ ＋４３°）、収率２３％を得た。

【００１７】

【発明の効果】本発明により、一段階の反応で、有機金
属錯体触媒の修飾剤として有用な、光学活性純度の高い
［４］（１，２）フェロセノファン類を容易に製造する
ことが可能となった。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】（Ｉ）で表わされるラセミ体の化合物をエステラーゼまたはリ
パーゼの存在下、一般式（ＩＩ）Ｒ₁ ＣＯ₂ Ｒ₂ （ＩＩ）（式中、Ｒ₁ は炭素数１ないし２４のアルキル基または
アルケニル基、アルキニル基を表し、Ｒ₂ は水素または
炭素数１ないし３のアルキル基またはアルケニル基を表
し、グリセライドも含まれる。）で表されるカルボン酸
エステルと反応させ、一般式（ＩＩＩ）【化２】（ＩＩＩ）（式中、Ｒ₁ は前記に同じ）で表される光学活性なエス
テルを生成せしめ、一般式（ＩＶ）【化３】（ＩＶ）で表される対掌体の光学活性なアルコール体とに分割
し、それぞれの光学活性体を分離採取することを特徴と
する光学活性［４］（１，２）フェロセノファン類の製
造方法。
【請求項２】一般式（Ｖ）【化４】（Ｖ）（式中、Ｒ₁ は前記に同じ）で表されるラセミ体の化合
物をエステラーゼまたはリパーゼの存在下、不斉加水分
解し、一般式（ＶＩ）【化５】（ＶＩ）で表される光学活性なアルコール体を生成せしめ、一般
式（ＶＩＩ）【化６】（ＶＩＩ）で表される対掌体の光学活性なエステルとに分割し、そ
れぞれの光学活性体を分離採取することを特徴とする、
光学活性［４］（１，２）フェロセノファン類の製造方
法。