JPH08109177A

JPH08109177A - シクロアルキルアルキルアミン誘導体およびその用途

Info

Publication number: JPH08109177A
Application number: JP20940895A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Tonegawa; 健利根川; Yoshihide Nozaki; 誉士秀野崎
Original assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1994-08-18
Filing date: 1995-08-17
Publication date: 1996-04-30

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式（１）【化１】（式中、Ａは炭素数１〜４個のアルキル基で置換されて
いてもよい炭素数２〜６個のアルキレン基を示し、Ｂは
炭素数１〜４個のアルキル基で置換されていてもよい炭
素数１〜６個のアルキレン基を示すか、または単結合を
示し、Ｒ₁は水素原子または炭素数１〜４個のアルキル
基を示し、Ｒ₂およびＲ₃は各々独立に水素原子もしく
は炭素数１〜６個のアルキル基を示すか、またはＲ₂お
よびＲ₃は一緒にて炭素数１〜４個のアルキル基で置換
されていてもよい炭素数１〜４個のアルキレン基を示
し、Ｒ₄は炭素数１〜４個のアルキル基で置換されてい
てもよい炭素数３〜７個のシクロアルキル基を示す）で
表されるシクロアルキルアルキルアミン誘導体またはそ
の酸付加塩並びにそれらを有効成分とすることを特徴と
する医薬。【効果】気管平滑筋弛緩作用およびＩｇＥ抗体産生抑
制作用に優れており、医薬、特に、喘息治療・予防剤、
気管支拡張剤またはＩｇＥ抗体レベルの異常により起こ
る疾病の治療・予防剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なシクロアルキル
（アルキル）アミノ基を含むベンゾチアゾールスルホン
アミド誘導体およびその医薬用途に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】ＷＯ９２―１４７１２号国際公開明細書
（特開平５−１０３７号公報）には、抗ヒスタミン作用
に基づく気管支平滑筋弛緩作用を有するベンゾチアゾー
ルスルホニルアミノエチル誘導体、具体的には、化合物
（２０）として１―（６―ベンゾチアゾールスルホニル
アミノエチル）―４―〔３―（フェノキシ）プロピル〕
ピペラジン、即ち、１―〔２―（６―ベンゾチアゾール
スルホニルアミノ）エチル〕―４―（３―フェノキシプ
ロピル）ピペラジンが開示されているが、その作用は未
だ十分でない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】喘息などの呼吸器疾患
に対する臨床治療薬としてキサンチン系薬物やβ受容体
刺激薬等の気管支拡張薬が繁用されている。これらの薬
物は細胞内のサイクリックアデノシン３’，５’―モ
ノホスフェート（ｃｙｃｌｉｃａｄｅｎｏｓｉｎｅ
３’，５’―ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）濃度を増加
させると考えられている。キサンチン系薬物の代表化合
物としてアミノフィリンを挙げることができ、β受容体
刺激薬としてイソプレテノールを挙げることができる。

【０００４】しかしながら、キサンチン系薬物やβ受容
体刺激薬等は心臓等への副作用、これらの薬物で寛解し
ない耐性型喘息の出現などにより必ずしも臨床家の欲求
を満足させるものではない。また、イムノグロブリンＥ
（ＩｇＥ）の産生異常上昇で惹起される病気として、ア
トピー型喘息、アトピー性皮膚炎、鼻アレルギー等のア
レルギー性疾患が知られている。従来、アレルギー性疾
患の治療は、肥満細胞または好塩基球の脱顆粒および化
学伝達物質の遊離を抑制する方法、および／または遊離
した化学伝達物質によって惹起されるアレルギー反応を
その拮抗作用によって抑える方法などの対症療法が行わ
れているに過ぎなかった。これらの対症療法はアレルギ
ー反応の根本であるＩｇＥ抗体の過度の産生を抑制する
ものではないので、その効果には限界があった。

【０００５】近年ＩｇＥ抗体産生抑制物質が開発・報告
されているが、喘息の治療においてこうした抗アレルギ
ー剤の単独投与では限界があることも周知の事実であ
る。このような状況下、より優れた気管平滑筋弛緩作用
とＩｇＥ抗体産生抑制作用とを合わせ持つ新規化合物を
提供することも好ましいものと思われる。

【０００６】

【課題を解決するための手段】前記課題を解決するため
に、本発明者らは鋭意研究した結果、新規化合物である
後記一般式で示されるシクロアルキルアルキルアミン誘
導体が優れた気管平滑筋弛緩作用およびＩｇＥ産生抑制
作用を有することを見出し、本発明を完成したものであ
る。

【０００７】すなわち、本発明は、一般式（１）

【０００８】

【化２】

【０００９】（式中、Ａは炭素数１〜４個のアルキル基
で置換されていてもよい炭素数２〜６個のアルキレン基
を示し、Ｂは炭素数１〜４個のアルキル基で置換されて
いてもよい炭素数１〜６個のアルキレン基を示すか、ま
たは単結合を示し、Ｒ₁は水素原子または炭素数１〜４
個のアルキル基を示し、Ｒ₂およびＲ₃は各々独立に水
素原子もしくは炭素数１〜６個のアルキル基を示すか、
またはＲ₂およびＲ₃は一緒にて炭素数１〜４個のアル
キル基で置換されていてもよい炭素数１〜４個のアルキ
レン基を示し、Ｒ₄は炭素数１〜４個のアルキル基で置
換されていてもよい炭素数３〜７個のシクロアルキル基
を示す）で表される化合物〔以下、単に「目的化合物
（１）」と称することがある〕またはその酸付加塩を提
供することを目的とするものである。

【００１０】また、本発明は、前記一般式（１）で表さ
れる化合物またはその薬理学上許容される酸付加塩を有
効成分とすることを特徴とする医薬を提供することを目
的とするものである。前記一般式（１）における基Ａ
は、１〜４個のアルキル基で置換されていてもよい炭素
数２〜６個のアルキレン基として定義される。炭素数２
〜６個のアルキレン基としては、例えば、エチレン、ト
リメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサ
メチレン基が挙げられるが、エチレン基およびトリメチ
レン基が特に好ましい。このアルキレン基はそのいずれ
かの置換位置に直鎖または分鎖の炭素数１〜４個のアル
キル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、１―メチルプロピル、ｔ―
ブチル基等で置換されていてもよく、メチル基が好まし
い例として挙げられ、例えばエチレン基の場合は３位に
メチル基が入っている１−（７−ベンゾチアゾールスル
ホニル）―４―シクロヘキシルメチル―３―メチル―
１，４―ジアザブタンなどが好ましい。

【００１１】基Ｂは炭素数１〜４個のアルキル基で置換
されていてもよい炭素数１〜６個のアルキレン基を示す
か、または単結合として定義される。炭素数１〜６個の
アルキレン基としては、例えば、メチレン、エチレン、
トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキ
サメチレン基が挙げられるが、メチレン基およびエチレ
ン基がとくに好ましい。このアルキレン基は、上述の説
明と同様にそのいずれかの置換位置に直鎖または分鎖の
炭素数１〜４個のアルキル基、例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、１
―メチルプロピル、ｔ―ブチル基等で置換されていても
よくメチル基が好ましい例として挙げられる。また基Ｂ
としては、単結合も好ましい。

【００１２】基Ｒ₁において定義される炭素数１〜４個
のアルキル基としては、分鎖を有していてもよく、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、１―メチルプロピル、ｔ―ブチル基等
が挙げられるが、メチル基が好ましい一例である。また
基Ｒ₁としては、水素原子も大変に好ましい。基Ｒ₂お
よびＲ₃において定義される炭素数１〜６個のアルキル
基としては、分鎖を有していてもよく、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、１―メチルプロピル、ｔ―ブチル、ペンチル、ヘ
キシル基等が挙げられるが、メチル、エチル、プロピル
基が好ましい。また基Ｒ₂およびＲ₃としては、各々に
独立した水素原子も大変に好ましい。

【００１３】また基Ｒ₂およびＲ₃は一緒にて炭素数１
〜４個のアルキレン基である場合もある。このアルキレ
ン基としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチ
レン、テトラメチレン基が挙げられるが、エチレン、ト
リメチレン基が好ましい。このアルキレン基はそのいず
れかの置換位置に直鎖または分鎖の炭素数１〜４個のア
ルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、１―メチルプロピル、ｔ
―ブチル基等で置換されていてもよく、メチル基、エチ
ル基が好ましい一例である。

【００１４】更にまた、基Ｒ₄は炭素数１〜４個のアル
キル基で置換されていてもよい炭素数３〜７個のシクロ
アルキル基として定義される。このシクロアルキル基と
しては例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基が挙げら
れるがシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
基が特に好ましい。このシクロアルキル基はそのいずれ
かの置換位置に直鎖または分鎖の炭素数１〜４個のアル
キル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、１―メチルプロピル、ｔ―
ブチル基等で置換されていてもよく、メチル基が好まし
い一例である。

【００１５】また、一般式（１）において、式中のベン
ゾチアゾール環の４位、５位、６位または７位に基；−
ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ₂）−Ａ−Ｎ（Ｒ₃）−Ｂ−Ｒ₄が結合
すると定義されるが、６位または７位に結合することが
好ましく、特に７位が好ましい。本発明をして好ましい
範囲は、一般式（１）において、Ａはメチル基で置換さ
れていてもよいエチレン基かトリメチレン基を示し、Ｂ
はメチレン基かエチレン基を示すか、または単結合を示
し、Ｒ₁は水素原子かメチル基を示し、Ｒ₂およびＲ₃
は各々独立に水素原子を示し、Ｒ₄は炭素数３〜７個の
シクロアルキル基を示し、該式中のベンゾチアゾール環
の６位または７位に基；−ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ ₂）−Ａ−Ｎ
（Ｒ₃）−Ｂ−Ｒ₄が結合している請求項１に記載の化
合物またはその酸付加塩であるかあるいは、一般式
（１）において、Ａはメチル基で置換されてもよいエチ
レン基かトリメチレン基を示し、Ｂはメチレン基かエチ
レン基を示すか、または単結合を示し、Ｒ₁は水素原子
を示し、Ｒ₂およびＲ₃は一緒にてエチレン基かトリメ
チレン基を示し、Ｒ₄は炭素数３〜７個のシクロアルキ
ル基を示し、該式中のベンゾチアゾール環の６位または
７位に基；−ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ₂）−Ａ−Ｎ（Ｒ₃）−Ｂ
−Ｒ₄が結合している請求項１に記載の化合物またはそ
の酸付加塩である。本発明の目的化合物（１）の具体例
として、以下の化合物を挙げることができる。（１）Ｎ−（７−ベンゾチアゾールスルホニル）―Ｎ’
―シクロヘキシルメチル―エチレンジアミン（２）Ｎ−（７−ベンゾチアゾールスルホニル）―Ｎ’
―シクロペンチルメチル―エチレンジアミン（３）Ｎ−（７−ベンゾチアゾールスルホニル）―Ｎ’
―シクロプロピルメチル―エチレンジアミン（４）Ｎ−（７−ベンゾチアゾールスルホニル）―Ｎ’
―シクロヘプチルメチル―エチレンジアミン（５）Ｎ−（７−ベンゾチアゾールスルホニル）―Ｎ’
―シクロヘキシルメチル―トリメチレンジアミン（６）１−（７−ベンゾチアゾールスルホニル）―４―
シクロヘキシルメチル―３―メチル―１，４―ジアザブ
タン（７）Ｎ−（７−ベンゾチアゾールスルホニル）―Ｎ’
―シクロヘキシル―エチレンジアミン（８）Ｎ−（７−ベンゾチアゾールスルホニル）―Ｎ’
―（２―シクロヘキシルエチル）―エチレンジアミン（９）１−（７−ベンゾチアゾールスルホニル）―４―
シクロヘキシルメチルホモピペラジン（１０）Ｎ−（６−ベンゾチアゾールスルホニル）―
Ｎ’―シクロヘキシルメチル―エチレンジアミン（１１）Ｎ―（７―ベンゾチアゾールスルホニル）―
Ｎ’―シクロペンチル―エチレンジアミン（１２）１−（７−ベンゾチアゾールスルホニル）―４
―シクロプロピルメチル―３―メチル―１，４―ジアザ
ブタン（１３）Ｎ―（７―ベンゾチアゾールスルホニル）―
Ｎ’―シクロブチルメチル―エチレンジアミン（１４）Ｎ−（２―メチル―７―ベンゾチアゾールスル
ホニル）―Ｎ’―シクロヘキシルメチル―エチレンジア
ミン目的化合物（１）の酸付加塩としては、薬学上許容され
る塩が好ましく、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、
硫酸等の無機酸との酸付加塩、酢酸、クエン酸、酒石
酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンス
ルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸と
の酸付加塩を挙げることができる。他の公知の酸との付
加塩も包含されることは言うまでもない。

【００１６】本発明の目的化合物（１）は、種々の方法
で製造することができる。例えば、化合物（１）は、一
般式（２）

【００１７】

【化３】

【００１８】（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ₁は
前記と同じ意味を有する）で表される化合物〔以下、単
に「化合物（２）」と称する〕を不活性溶媒中、一般式
（３）

【００１９】

【化４】

【００２０】（式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、ＡおよびＢは
前記と同じ意味を有する）で表されるアミン（３）〔以
下、単に「アミン（３）」と称する〕を反応させること
により得られる。アミン（３）はそれ自体公知の方法、
例えば実験化学講座第４版２０巻２８４頁（丸善株式会
社、１９９２年発行）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９７
５）１３５―１４６やＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔ
ｔｅｒｓ，２９（１９８８）５０，６６５１―６６５４
およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５８（１９９３）１４，
３７３６―３７４１に記載の方法などに準じて合成でき
る。

【００２１】上記化合物（２）は一般式（４）

【００２２】

【化５】

【００２３】（式中、Ｒ₁は前記と同じ意味を有する）
で表されるスルホン酸（４）を、例えばＪ．Ｍｅｄｉｃ
ａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ３２，４２−４６（１９８
９）等に記載の公知の方法によりスルホニルハロゲナイ
ドに変換することにより得られる。例えば、塩化チオニ
ルでクロル化する方法は好適な一例である。スルホン酸
（４）はそれ自体公知の方法、例えばＢｕｌｌ．Ｓｏ
ｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇｅｓ．８０，４３―５８（１９
７１）に記載の方法などにより合成できる。

【００２４】化合物（２）とアミン（３）との反応で使
用される不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル
類、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムア
ミド、アセトニトリル等が挙げられる。これらは単独、
あるいは混合溶媒として用いることができる。不活性溶
媒の使用量は、化合物（２）に対して重量比で１−１０
０倍、好ましくは５−５０倍が例示される。

【００２５】化合物（２）とアミン（３）との反応は、
酸受容体の存在下で行うのが好ましい。用いられる酸受
容体としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリ
ウム、ナトリウムメチラート等のアルカリ金属化合物、
ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン等の有
機第３級アミンが挙げられる。酸受容体の使用量は、化
合物（２）に対して通常０．３−１０倍モル、好ましく
は１−３倍モルが例示される。

【００２６】上記反応におけるアミン（３）の使用量
は、化合物（２）に対し、１〜２０倍モル、好ましくは
１〜１０倍モルである。酸受容体の非存在下では２．５
〜５倍モルであることが特に好ましく、酸受容体の存在
下では１〜３倍モルであることが特に好ましい。反応温
度は、一般的には―３０〜１２０℃であり、好ましくは
―２０〜５０℃である。反応時間は一般的には０．５〜
４８時間であり、好ましくは０．５〜６時間であるが、
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）等により反応経過を追跡するこ
とが可能であるから、化合物（２）の消失を待って適宜
反応を終了させればよい。

【００２７】このようにして得られた反応液から目的化
合物（１）を遊離塩基の状態で採取するには、反応溶媒
が親水性溶媒である場合には、該溶媒を留去し、残渣を
非親水性溶媒に溶解した後、弱アルカリ水溶液、水等で
洗浄して、溶媒を留去することにより行われる。反応溶
媒が非親水性溶媒である場合には、そのまま弱アルカリ
水溶液、水等で洗浄した後、溶媒を留去することにより
行われる。

【００２８】本発明の目的化合物（１）は公知の方法に
より酸付加塩を形成することができる。例えば、目的化
合物（１）をメタノール、エタノールなどのアルコール
類に溶解し、当量もしくは数倍量の酸を加えることによ
り、それらの酸付加塩を得ることができる。用いられる
酸としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機
酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、フマル
酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、グルタミン酸、ア
スパラギン酸等の有機酸を挙げることができる。勿論、
他の公知の酸も使用できることは言うまでもない。

【００２９】本発明の化合物（１）を酸付加塩とするこ
とにより、保存安定性が向上する；水溶性が高まること
により経口投与がしやすくなる；精製・結晶化が容易に
なり品質・規格を一定に維持しやすくなる等の利点が生
じるが、所望であれば、上記酸付加塩から、例えば実験
化学講座第４版２０巻２８４頁（丸善株式会社、１９９
２年発行）等に記載の公知の方法によりアルカリ処理す
ることにより目的化合物（１）を再び遊離塩基の状態で
得ることもできる。その酸付加塩としては、薬理学的に
許容される酸付加塩が好ましい。得られた目的化合物
（１）またはその酸付加塩をさらに精製する場合には、
公知の方法、例えば、再結晶化、シリカゲル等の公知の
担体を用いるカラムクロマトグラフィーにより行うこと
ができる。

【００３０】本発明の目的化合物（１）およびその薬理
学的に許容される酸付加塩〔以下、単に「本発明化合
物」ということがある〕は、強い気管平滑筋弛緩作用を
示し、またＩｇＥ抗体産生抑制作用を有すること、ラッ
トに３００ｍｇ／ｋｇ経口投与しても死亡例は認められ
なかったことから、医薬として使用しても安全な化合物
であり、医薬品の活性成分として有用な物質である。従
って、本発明の他の態様によれば、本発明化合物の有効
量を薬理学的に投与可能な担体とを含有する医薬組成物
が提供される。この医薬組成物は、喘息予防・治療剤、
気管支拡張剤、またはＩｇＥ抗体レベルの異常上昇（以
下、異常と示すことがある）により起こる疾病の予防・
治療剤として使用することができる。ＩｇＥ抗体レベル
の異常により起こる疾病は、ＩｇＥの産生異常で惹起さ
れる病気であり、例えば、アトピー型喘息、アトピー性
皮膚炎、鼻アレルギー等のアレルギー性疾患が挙げられ
る。

【００３１】上記医薬組成物の製剤化のための剤形とし
ては、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、座剤、懸濁
剤、カプセル剤、注射剤、吸入剤等が挙げられるが、そ
の製造のためには、これらの製剤に応じた各種担体が使
用される。例えば、経口剤の担体としては、乳糖、白
糖、ブドウ糖、でんぷん、結晶セルロース等の賦形剤；
ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセル
ロース、でんぷん、アラビアゴム、ゼラチン、ブドウ
糖、白糖、トラガント、アルギン酸ナトリウム等の結合
剤；カルボキシメチルセルロース、でんぷん、炭酸カル
シウム等の崩壊剤；ステアリン酸、精製タルク、蔗糖脂
肪酸エステル、水素添加植物油、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸カルシウム等の滑沢剤；ラウリル硫
酸ナトリウム、大豆レシチン、蔗糖脂肪酸エステル、ポ
リソルベート８０等の界面活性剤；レシチン、大豆油、
グリセリン等の添加剤、流動性促進剤、着色剤を挙げる
ことができる。

【００３２】本発明化合物を注射剤等の非経口剤とする
場合には、担体としての希釈剤、例えば、注射用蒸留
水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール等を使用す
ることができる。さらに必要に応じて、殺菌剤、防腐
剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤等を加えてもよい。ま
た吸入剤の調製の際には、ポリクロルモノフルオロメタ
ン等を溶媒として用いることができる。

【００３３】本発明化合物をヒトに投与する際には、錠
剤、散剤、顆粒剤、坐剤、懸濁剤、カプセル剤の形で経
口投与することができ、また、点滴を含む注射剤、さら
にはクリームまたはスプレーの形で非経口投与すること
ができる。その投与量は、適用症、投与形態、患者の年
齢、体重、症状の度合いによって異なるが、一般的には
成人１日当たり３〜３００ｍｇを１〜３回に分けて投与
される。投与期間は数日〜２カ月の連日投与が一般的で
あるが、患者の症状により、１日投与量、投与期間共に
増減することができる。

【００３４】

【発明の効果】次に、本発明化合物の薬理作用について
述べる。Ａ．モルモットより摘出した気管標本におけるＫＣｌ収
縮に対する気管平滑筋弛緩作用（１）ＫＣｌ収縮に対する阻害試験方法モルモットの摘
出気管標本を用いる方法（高木、小沢；薬物学実験、１
００―１０２頁、１９６０年、南山堂、藤原、柴田；薬
理学基礎実験法、１３１―１３４頁１９８２年、杏林出
版）に従って、本発明化合物の気管平滑筋弛緩作用を測
定した。

【００３５】３５０〜５００ｇの雄性モルモット（ハー
トレート系、黒田純系動物）の摘出気管標本をクレブス
・ヘンスライト栄養液（インドメタシン３μＭ含有）を
満たしたマグヌス装置（容量２０ｍｌ）に等尺性（初期
負荷１．５ｇ）に吊るし、９５％酸素、５％炭酸ガス通
気下、液温を３７℃に保ちながら、ＫＣｌ水溶液（終濃
度２０ｍＭ）をマグヌス管内に適用して気管標本を収縮
させた。

【００３６】収縮が安定した後、蒸留水または生理食塩
水に溶かした後述の実施例に記載の本発明化合物をマグ
ヌス管内に累積的に加え、その弛緩作用を観察し、用量
反応曲線を得た。測定終了後、パパベリン１００μＭ添
加により最大弛緩を求め、その時の弛緩率を１００％と
した。標本数は全て３とした。対照品としてＷＯ９２―
１４７１２号国際公開明細書に記載の１―〔２―（６―
ベンゾチアゾールスルホニルアミノ）エチル〕―４―
（３―フェノキシプロピル）ピペラジン二塩酸塩を用い
た。（２）測定結果測定結果は表１に示す通りである。

【００３７】

【表１】

【００３８】上記表１の結果から明らかな通り、本発明
化合物はモルモット摘出気管におけるＫＣｌ収縮に対す
る気管平滑筋弛緩作用を有するのに対し、ＷＯ９２―１
４７１２号国際公開明細書に記載の対照品は、本試験条
件下においては殆ど気管平滑筋弛緩作用を有さないこと
が認められた。従って、本発明の目的化合物（１）また
はその薬理学上許容される酸付加塩は、モルモット摘出
気管標本におけるＫＣｌ収縮に対する気管平滑筋弛緩作
用を有するので、気管支拡張剤として、ひいては喘息予
防・治療剤として有用である。Ｂ．マウス脾臓細胞におけるＩｇＥ抗体産生抑制効果（１）測定方法ＣｅｌｌｕｌａｒＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１４５，２
９９−３１０（１９９２）またはＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ
Ｌｅｔｔｅｒｓ，３４，９９−１０４（１９９２）に
記載の方法に準じて、本発明化合物のＩｇＥ抗体産生抑
制作用を評価した。すなわち、６―８週齢の雌性ＡＫＲ
マウス（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ社製）の腹腔内に
４ｍｇ水酸化アルミニウムゲル（ＰＩＥＲＣＥ社製）に
吸着させた１０μｇのジニトロフェニル化コンアルブミ
ン（ｄｉｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌｃｏｎａｌｂｕｍｉ
ｎ、ＤＮＰ―ｃｏｎａｌｂｕｍｉｎ）（幅誠二；免疫実
験操作法Ｂ、１１２９頁、日本免疫学会編に従って調製
したもの）を投与した。４週間経過後、脾臓を摘出し、
すりつぶして得た脾臓細胞とＣｌｉｃｋ´ｓＭＥＭ培地
（Ｉｒｖｉｎｅｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）にて浮遊
液を調製した。

【００３９】この脾臓細胞１×１０⁴個及びマウスＴｈ
２クローン細胞（Ｄ１０．Ｇ４．１）（ＡＴＣＣ社製）
２×１０⁵個を２００μｌの１０％牛胎児血清を含むｃ
ｌｉｃｋ′ｓＭＥＭ培地中で１ｎｇ／ｍｌのＤＮＰ―
ｃｏｎａｌｂｕｍｉｎとともに７日間培養後、その上清
を回収した。ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＡｒｃｈｉ
ｖｅｓｏｆＡｌｌｅｒｇｙａｎｄＡｐｐｌｉｅ
ｄＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，８５，４７−５４，（１９
８８）に記載の方法に準じて、本発明化合物のＩｇＥ抗
体産生量を測定した。すなわち、上清中のＩｇＥ抗体は
至適濃度のラット抗マウスＩｇＥモノクローナル抗体
（２μｇ／ｍｌ）とビオチン標識ラット抗マウスＩｇＥ
抗体モノクローナル抗体（２μｇ／ｍｌ）およびアビジ
ンペルオキシダーゼ（２．５μｇ／ｍｌ）（フナコシ社
製）を用いる酵素免疫測定法によって定量した。２種類
のラット抗マウスＩｇＥモノクローナル抗体はＩｎｔｅ
ｒｎａｔｉｏｎａｌＡｒｃｈｉｖｅｓｏｆＡｌｌｅ
ｒｇｙａｎｄＡｐｐｌｉｅｄＩｍｍｕｎｏｌｏｇ
ｙ，８５４７―５４（１９８８）に記載の方法に従って
調製し、そのうちの１種類をビオチン標識キット（米国
ＡｍｅｒｉｃａｎＱｕａｌｅｘ社製）を用いてビオ
チン標識した。本発明化合物は１μｇ／ｍｌの濃度で培
養全期間に渡って培地中に添加した。対照品（１）とし
てＷＯ９２―１４７１２号国際公開明細書に記載の１―
［２―（６―ベンゾチアゾールスルホニルアミノ）エチ
ル］―４―（３―フェノキシプロピル）ピペラジン二塩
酸塩、対照品（２）、（３）としてＷＯ９４―１９３３
６号国際公開明細書に記載の以下の化合物を用いた。対照品（１）１―〔２―（６―ベンゾチアゾールスルホ
ニルアミノ）エチル〕―４―（３―フェノキシプロピ
ル）ピペラジン二塩酸塩対照品（２）Ｎ―［２―（３，４―メチレンジオキシベ
ンジルアミノ）エチル］―７―ベンゾチアゾールスルホ
ンアミド一塩酸塩対照品（３）Ｎ―［２―（３―フルオロベンジルアミ
ノ）エチル］―７―ベンゾチアゾールスルホンアミド一
塩酸塩（２）測定結果測定結果は表２に示す通りである。

【００４０】

【表２】

【００４１】上記表２の結果から明らかな通り、本試験
条件下において本発明化合物はＷＯ９２―１４７１２号
国際公開明細書に記載の対照品、ＷＯ９４―１９３３６
号国際公開明細書に記載の対照品に比べて著しく強いＩ
ｇＥ抗体産生抑制作用を有することが認められた。従っ
て、本発明の目的化合物（１）またはその薬理学上許容
される酸付加塩はＩｇＥ抗体産生抑制作用を有するの
で、ＩｇＥ抗体産生抑制剤、あるいはＩｇＥ抗体レベル
の異常により起こる疾病の予防・治療剤として有用であ
る。また喘息治療・予防剤としても有用である。

【００４２】以上の通り本発明化合物は、従来公知のＷ
Ｏ９２―１４７１２号に開示される化合物に比較して顕
著に強い気管平滑筋弛緩作用を示し、末端にシクロアル
キルアルキルアミド基を有さないベンゾチアゾールスル
ホンアミド誘導体にはない強いＩｇＥ抗体産生抑制作用
を有することから、新規且つ進歩性を有する物質である
ことが認められた。

【００４３】

【実施例】次に、実施例を挙げて、本発明化合物の製造
例について更に詳細に説明する。尚、以下の実施例で得
られた目的化合物（１）の塩酸塩の核磁気共鳴スペクト
ル（ＮＭＲ）および質量分析スペクトル（ＦａｂＭＳ）
は後記の表３及び表４に記載する。実施例１Ｎ−（７−ベンゾチアゾールスルホニル）―Ｎ’―シク
ロヘキシルメチル―エチレンジアミン（化合物１）およ
びその塩酸塩７−ベンゾチアゾールスルホン酸１２ｇに塩化チオニル
１２０ｍｌとジメチルホルムアミド１．２ｍｌを加え３
時間加熱還流した。反応後、減圧下、塩化チオニルを留
去した。残渣を氷水１００ｍｌで溶解し、飽和炭酸ナト
リウム水溶液でｐＨ６に調整し、ジクロロメタン１００
ｍｌで抽出した。このジクロロメタン層を氷冷下、Ｎ―
シクロヘキシルメチル―エチレンジアミン２６．１ｇを
含むジクロロメタン１００ｍｌの溶液に３０分で滴下
し、０〜５℃で１時間撹拌した。

【００４４】反応終了後、反応混合液を水２００ｍｌで
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶
媒を留去した。残渣をシリカゲル（和光ゲルＣ−２０
０、和光純薬社製、日本国、６００ｇ）カラムにチャー
ジし、溶出溶媒としてメタノール−クロロホルム混合溶
媒（５〜１０％メタノール）を用いるカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、表題の化合物１を得た。収量１
０．８ｇ（収率５５％）。

【００４５】得られた化合物１（１０．８ｇ）をメタノ
ール１００ｍｌに溶解し、当量の塩酸水を加え１０分間
撹拌した。減圧下溶媒を留去して化合物１の塩酸塩を得
た。収量１１．２ｇ（収率９４％）。実施例２１―（７―ベンゾチアゾールスルホニル）―４―シクロ
ヘキシルメチル―３―メチル―１，４―ジアザブタン
（化合物６）およびその塩酸塩実施例１において、Ｎ―シクロヘキシルメチル―エチレ
ンジアミン２６．１ｇの代わりに１―シクロヘキシルメ
チル―２―メチル―１，４―ジアザブタン２８．２ｇを
用いる以外は実施例１と実質的に同様の方法で、表題の
化合物６を得た。収量１０．２ｇ（収率５０％）また、
化合物６の塩酸塩を実施例１と同様にして得た。収量１
０．１ｇ（収率９０％）実施例３Ｎ―（７―ベンゾチアゾールスルホニル）―Ｎ’―（２
―シクロヘキシルエチル）―エチレンジアミン（化合物
８）およびその塩酸塩実施例１において、Ｎ―シクロヘキシルメチル―エチレ
ンジアミン２６．１ｇの代わりにＮ―２―シクロヘキシ
ルエチル―エチレンジアミン２８．２ｇを用いる以外は
実施例１と実質的に同様の方法で、表題の化合物８を得
た。収量９．４ｇ（収率４６％）また、化合物８の塩酸
塩を実施例１と同様にして得た。収量８．５ｇ（収率８
２％）実施例４Ｎ―（６―ベンゾチアゾールスルホニル）―Ｎ’―シク
ロヘキシルメチル―エチレンジアミン（化合物１０）お
よびその塩酸塩実施例１において、７―ベンゾチアゾールスルホン酸１
２ｇの代わりに６―ベンゾチアゾールスルホン酸１２ｇ
を用いる以外は実施例１と実質的に同様の方法で、表題
の化合物１０を得た。収量９．６ｇ（収率４９％）ま
た、化合物１０の塩酸塩を実施例１と同様にして得た。
収量１０．１ｇ（収率９３％）実施例５Ｎ―（７―ベンゾチアゾールスルホニル）―Ｎ’―シク
ロペンチルメチル―エチレンジアミン（化合物２）およ
びその塩酸塩実施例１において、Ｎ―シクロヘキシルメチル―エチレ
ンジアミン２６．１ｇの代わりにＮ―シクロペンチルメ
チル―エチレンジアミン２３．８ｇを用いる以外は実施
例１と実質的に同様の方法で、表題の化合物２を得た。
収量９．４ｇ（収率４９％）また、化合物２の塩酸塩を
実施例１と同様にして得た。収量１０．０ｇ（収率９６
％）実施例６Ｎ―（７―ベンゾチアゾールスルホニル）―Ｎ’―シク
ロプロピルメチル―エチレンジアミン（化合物３）およ
びその塩酸塩実施例１において、Ｎ―シクロヘキシルメチル―エチレ
ンジアミン２６．１ｇの代わりにＮ―シクロプロピルメ
チル―エチレンジアミン１９．１ｇを用いる以外は実施
例１と実質的に同様の方法で、表題の化合物３を得た。
収量８．８ｇ（収率５１％）また、化合物３の塩酸塩を
実施例１と同様にして得た。収量８．６ｇ（収率８７
％）実施例７Ｎ―（７―ベンゾチアゾールスルホニル）―Ｎ’―シク
ロヘプチルメチル―エチレンジアミン（化合物４）およ
びその塩酸塩実施例１において、Ｎ―シクロヘキシルメチル―エチレ
ンジアミン２６．１ｇの代わりにＮ―シクロヘプチルメ
チル―エチレンジアミン２８．４ｇを用いる以外は実施
例１と実質的に同様の方法で、表題の化合物４を得た。
収量１１．４ｇ（収率５６％）また、化合物４の塩酸塩
を実施例１と同様にして得た。収量１１．２ｇ（収率８
９％）実施例８Ｎ―（７―ベンゾチアゾールスルホニル）―Ｎ’―シク
ロヘプチルメチル―トリメチレンジアミン（化合物５）
およびその塩酸塩実施例１において、Ｎ―シクロヘキシルメチル―エチレ
ンジアミン２６．１ｇの代わりにＮ―シクロヘキシルメ
チル―トリメチレンジアミン２８．４ｇを用いる以外は
実施例１と実質的に同様の方法で、表題の化合物５を得
た。収量９．７ｇ（収率４７％）また、化合物５の塩酸
塩を実施例１と同様にして得た。収量１０．２ｇ（収率
９６％）実施例９Ｎ―（７―ベンゾチアゾールスルホニル）―Ｎ’―シク
ロヘキシル―エチレンジアミン（化合物７）およびその
塩酸塩実施例１において、Ｎ―シクロヘキシルメチル―エチレ
ンジアミン２６．１ｇの代わりにＮ―シクロヘキシル―
エチレンジアミン２３．８ｇを用いる以外は実施例１と
実質的に同様の方法で、表題の化合物７を得た。収量
９．９ｇ（収率５２％）また、化合物７の塩酸塩を実施
例１と同様にして得た。収量９．７ｇ（収率８８％）実施例１０１−（７−ベンゾチアゾールスルホニル）―４―シクロ
ヘキシルメチルホモピペラジン（化合物９）およびその
塩酸塩実施例１において、Ｎ―シクロヘキシルメチル―エチレ
ンジアミン２６．１ｇの代わりに４―シクロヘキシルメ
チルホモピペラジン３２．８ｇを用いる以外は実施例１
と実質的に同様の方法で、表題の化合物９を得た。収量
１２．９ｇ（収率５９％）また、化合物９の塩酸塩を実
施例１と同様にして得た。収量１２．７ｇ（収率９０
％）実施例１１Ｎ―（７―ベンゾチアゾールスルホニル）―Ｎ’―シク
ロペンチル―エチレンジアミン（化合物１１）およびそ
の塩酸塩実施例１において、Ｎ―シクロヘキシルメチル―エチレ
ンジアミン２６．１ｇの代わりにＮ―シクロペンチル―
エチレンジアミン２１．４ｇを用いる以外は実施例１と
実質的に同様の方法で、表題の化合物１１を得た。収量
１０．２ｇ（収率５６％）また、化合物１１の塩酸塩を
実施例１と同様にして得た。収量９．７ｇ（収率８５
％）実施例１２１−（７−ベンゾチアゾールスルホニル）―４―シクロ
プロピルメチル―３―メチル―１，４―ジアザブタン
（化合物１２）およびその塩酸塩実施例１において、Ｎ―シクロヘキシルメチル―エチレ
ンジアミン２６．１ｇの代わりに１―シクロプロピルメ
チル―２―メチル―１、４―ジアザブタン２１．４ｇを
用いる以外は実施例１と実質的に同様の方法で、表題の
化合物１２を得た。収量９．９ｇ（収率５４％）また、
化合物１２の塩酸塩を実施例１と同様にして得た。収量
９．３ｇ（収率８４％）実施例１３Ｎ―（７―ベンゾチアゾールスルホニル）―Ｎ’―シク
ロブチルメチル―エチレンジアミン（化合物１３）およ
びその塩酸塩実施例１において、Ｎ―シクロヘキシルメチル―エチレ
ンジアミン２６．１ｇの代わりにＮ―シクロブチルメチ
ル―エチレンジアミン２１．４ｇを用いる以外は実施例
１と実質的に同様の方法で、表題の化合物１３を得た。
収量１０．５ｇ（収率５８％）また、化合物１３の塩酸
塩を実施例１と同様にして得た。収量９．９ｇ（収率８
５％）実施例１４Ｎ―（２―メチル―７―ベンゾチアゾールスルホニル）
―Ｎ’―シクロヘキシルメチル―エチレンジアミン（化
合物１４）およびその塩酸塩実施例１において、７−ベンゾチアゾールスルホン酸１
２ｇの代わりに２―メチル―７−ベンゾチアゾールスル
ホン酸１２．８ｇを用いる以外は実施例１と実質的に同
様の方法で、表題の化合物１４を得た。収量１１ｇ（収
率５４％）また、化合物１４の塩酸塩を実施例１と同様
にして得た。収量９．９ｇ（収率８２％）

【００４６】

【表３】

【００４７】

【表４】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）【化１】（式中、Ａは炭素数１〜４個のアルキル基で置換されて
いてもよい炭素数２〜６個のアルキレン基を示し、Ｂは
炭素数１〜４個のアルキル基で置換されていてもよい炭
素数１〜６個のアルキレン基を示すか、または単結合を
示し、Ｒ₁は水素原子または炭素数１〜４個のアルキル
基を示し、Ｒ₂およびＲ₃は各々独立に水素原子もしく
は炭素数１〜６個のアルキル基を示すか、またはＲ₂お
よびＲ₃は一緒にて炭素数１〜４個のアルキル基で置換
されていてもよい炭素数１〜４個のアルキレン基を示
し、Ｒ₄は炭素数１〜４個のアルキル基で置換されてい
てもよい炭素数３〜７個のシクロアルキル基を示す）で
表される化合物またはその酸付加塩。
【請求項２】一般式（１）において、Ａはメチル基で
置換されていてもよいエチレン基かトリメチレン基を示
し、Ｂはメチレン基かエチレン基を示すか、または単結
合を示し、Ｒ₁は水素原子かメチル基を示し、Ｒ₂およ
びＲ₃は各々独立に水素原子を示し、Ｒ₄は炭素数３〜
７個のシクロアルキル基を示し、該式中のベンゾチアゾ
ール環の６位または７位に基；−ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ₂）−
Ａ−Ｎ（Ｒ₃）−Ｂ−Ｒ₄が結合している請求項１に記
載の化合物またはその酸付加塩。
【請求項３】一般式（１）において、Ａはメチル基で
置換されてもよいエチレン基かトリメチレン基を示し、
Ｂはメチレン基かエチレン基を示すか、または単結合を
示し、Ｒ₁は水素原子を示し、Ｒ₂およびＲ₃は一緒に
てエチレン基かトリメチレン基を示し、Ｒ₄は炭素数３
〜７個のシクロアルキル基を示し、該式中のベンゾチア
ゾール環の６位または７位に基；−ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ₂）
−Ａ−Ｎ（Ｒ₃）−Ｂ−Ｒ₄が結合している請求項１に
記載の化合物またはその酸付加塩。
【請求項４】一般式（１）で表される化合物が、Ｎ−
（７−ベンゾチアゾールスルホニル）―Ｎ’―シクロヘ
キシルメチル―エチレンジアミン；Ｎ−（７−ベンゾチ
アゾールスルホニル）―Ｎ’―シクロペンチルメチル―
エチレンジアミン；Ｎ−（７−ベンゾチアゾールスルホ
ニル）―Ｎ’―シクロプロピルメチル―エチレンジアミ
ン；Ｎ−（７−ベンゾチアゾールスルホニル）―Ｎ’―
シクロヘプチルメチル―エチレンジアミン；Ｎ−（７−
ベンゾチアゾールスルホニル）―Ｎ’―シクロヘキシル
メチル―トリメチレンジアミン；１−（７−ベンゾチア
ゾールスルホニル）―４―シクロヘキシルメチル―３―
メチル―１，４―ジアザブタン；Ｎ−（７−ベンゾチア
ゾールスルホニル）―Ｎ’―シクロヘキシル―エチレン
ジアミン；Ｎ−（７−ベンゾチアゾールスルホニル）―
Ｎ’―（２―シクロヘキシルエチル）―エチレンジアミ
ン；および、Ｎ−（６−ベンゾチアゾールスルホニル）
―Ｎ’―シクロヘキシルメチル―エチレンジアミン；か
らなる群より選ばれた化合物である請求項１または２に
記載の化合物または酸付加塩。
【請求項５】一般式（１）で表される化合物が、Ｎ―
（７―ベンゾチアゾールスルホニル）―Ｎ’―シクロペ
ンチル―エチレンジアミン；１−（７−ベンゾチアゾー
ルスルホニル）―４―シクロプロピルメチル―３―メチ
ル―１，４―ジアザブタン；および、Ｎ―（７―ベンゾ
チアゾールスルホニル）―Ｎ’―シクロブチルメチル―
エチレンジアミン；からなる群より選ばれた化合物であ
る請求項１または２に記載の化合物または酸付加塩。
【請求項６】Ｎ−（７−ベンゾチアゾールスルホニ
ル）―Ｎ’―シクロヘキシルメチル―エチレンジアミン
またはその酸付加塩である請求項１または２または４に
記載の化合物またはその酸付加塩。
【請求項７】請求項１から６に記載のいずれか１つの
化合物またはその薬理学上許容される酸付加塩を有効成
分とすることを特徴とする医薬。
【請求項８】請求項１から６に記載のいずれか１つの
化合物またはその薬理学上許容される酸付加塩を有効成
分とすることを特徴とする喘息予防・治療剤、気管支拡
張剤またはＩｇＥ抗体レベルの異常により起こる疾病の
予防・治療剤。